Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux indazoles spécifiques présentant une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de protéines, en particulier des kinases.

A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines.

Les protéines kinase sont une famille d'enzyme qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxy de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, sérine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines ; ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, la différentiation cellulaire, la migration cellulaire ou la survie cellulaire. Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles t'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter les maladies cancéreuses ainsi que d'autres maladies.

Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis-

à-vis de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, FAK (Focal Adhesion Kinase) est préférée.

FAK est une tyrosine kinase cytoplasmique jouant un rôle important dans la transduction du signal transmis par les intégrines, famille de récepteurs hétérodimériques de l'adhésion cellulaire. FAK et les intégrines sont colocalisés dans des structures périmembranaires appelées plaques d'adhérence. II a été montré dans de nombreux types cellulaires que l'activation de FAK ainsi que sa phosphorylation sur des résidus tyrosine et en particulier son autophosphorylation sur la tyrosine 397 étaient dépendantes de la liaison des intégrines à leurs ligands extracellulaires et donc induites lors de l'adhésion cellulaire [Kornberg L, et al. J. Biol. Chem.

267 (33) : 23439-442. (1992)]. L'autophosphorylation sur la tyrosine 397 de FAK représente un site de liaison pour une autre tyrosine kinase, Src, via son domaine SH2 [Schaller eta/. Mol. Cell. Biol. 14 : 1680-1688.1994 ; Xing etal.

Mol. Cell. Biol. 5 : 413-421.1994]. Src peut alors phosphoryler FAK sur la tyrosine 925, recrutant ainsi la protéine adaptatrice Grb2 et induisant dans certaines cellules l'activation de la voie ras et MAP Kinase impliquée dans le contrôle de la prolifération cellulaire [Schlaepfer et a/. Nature ; 372 : 786-791.

1994 ; Schlaepfer et al. Prog. Biophy. Mol. Biol. 71 : 435-478.1999 ; Schlaepfer and Hunter, J. Biol. Chem. 272 : 13189-13195. 1997]. L'activation de FAK peut aussi induire la voie de signalisation jun NH2-terminal kinase (JNK) et résulter dans la progression des cellules vers la phase G1 du cycle cellulaire [Oktay et a/., J. Cell. Biol. 145 : 1461-1469.1999]. Phosphatidylinositol-3-OH kinase (P13-kinase) se lie aussi à FAK sur la tyrosine 397 et cette interaction pourrait être nécessaire à l'activation de P13-kinase [Chen and Guan, Proc. Nat. Acad.

Sci. USA. 91 : 10148-10152.1994 ; Ling et al. J. Cell. Biochem. 73 : 533-544.

1999]. Le complexe FAK/Src phosphoryle différents substrats comme la paxilline et p130CAS dans les fibroblastes [Vuori et al. Mol. Cell. Biol. 16 : 2606-2613.1996].

Les résultats de nombreuses études soutiennent l'hypothèse que les inhibiteurs de FAK pourraient être utiles dans le traitement du cancer. Des études ont suggéré que FAK puisse jouer un rôle important dans la prolifération et/ou la survie cellulaire in vitro. Par exemple, dans les cellules CHO, certains auteurs ont démontré que la surexpression de p125FAK conduit à une accélération de la transition G1 à S, suggérant que p125FAK favorise la prolifération cellulaire [Zhao J.-H eta/. J. Cell Biol. 143 : 1997-2008.

1998]. D'autres auteurs ont montré que des cellules tumorales traitées avec des oligonucleotides anti-sens de FAK perdent leur adhésion et entrent en apoptose (Xu et al, Cell Growth Differ. 4 : 413-418.1996). Il a également été démontré que FAK promeut la migration des cellules in vitro. Ainsi, des fibroblastes déficients pour l'expression de FAK (souris « knockout » pour FAK) présentent une morphologie arrondie, des déficiences de migration cellulaire en réponse à des signaux chimiotactiques et ces défauts sont supprimés par une réexpression de FAK [DJ. Sieg et a/., J. Cell Science.

112 : 2677-91.1999]. La surexpression du domaine C-terminal de FAK (FRNK) bloque l'étirement des cellules adhérentes et réduit la migration cellulaire in vitro [Richardson A. and Parsons J. T. Nature. 380 : 538-540. 1996]. La surexpression de FAK dans des cellules CHO, COS ou dans des cellules d'astrocytome humain favorise la migration des cellules. L'implication de FAK dans la promotion de la prolifération et de la migration des cellules dans de nombreux types cellulaires in vitro, suggère le rôle potentiel de FAK dans les processus néoplasiques. Une étude récente a effectivement démontré l'augmentation de la prolifération des cellules tumorales in vivo après induction de l'expression de FAK dans des cellules d'astrocytome humain [Cary L. A. et al. J. Cell Sci. 109 : 1787-94. 1996 ; Wang D eta/. J. Cell Sci. 113 : 4221-4230.

2000]. De plus, des études immunohistochimiques de biopsies humaines ont démontré que FAK était surexprimé dans les cancers de la prostate, du sein, de la thyroïde, du colon, du mélanome, du cerveau et du poumon, le niveau d'expression de FAK étant directement corrélé aux tumeurs présentant le phénotype le plus agressif [Weiner TM, et a/. Lancet. 342 (8878) : 1024-1025.

1993 ; Owens et a/. Cancer Research. 55 : 2752-2755.1995 ; Maung K. et a/.

Oncogene. 18 : 6824-6828.1999 ; Wang D et a/. J. Cell Sci. 113 : 4221-4230.

2000].

Les indazoles sont relativement peu représentés parmi les produits pharmaceutiques commercialisés. Parmi les indazoles substitués en position 5, on trouve essentiellement des acides sulfoniques, qui sont largement utilisés dans le domaine de la photosensibilisation, avec une prédilection dans le domaine de la photographie. Par ailleurs, un sulfonamide est connu de JP 62025747, qui revendique le N-(1H-indazol-5-yl)-méthanesulfonamide en tant que conservateur de films et inhibiteur de formation de voile. Une utilisation thérapeutique n'est ni décrite, ni envisagée ici.

Les documents suivants proposent l'utilisation thérapeutique d'indazoles substitués en position 5 : La demande de brevet WO 99/64004 divulgue des dérivés de quinazoline dont quelques-uns contiennent un substituant N-(1 H-indazol-5-yl)- sulfonamido. Ces produits sont réputés utiles pour inhiber une phosphodiestérase à cGMP, et pour le traitement de maladies cardiovasculaires. L'utilisation de ces produits en oncologie n'est pas envisagée.

Le brevet US 5 880 151 revendique des dérivés de pentafluoro- phénylsulfonamides pour traiter l'athérosclérose. Ce brevet présente un exemple d'indazole substitué en position 5 par un groupement pentafluorophénylsulfonamide. La même série de produits est revendiquée dans la demande WO 98/05315 pour une utilisation comme agents anti- prolifératifs, et aussi pour traiter les maladies inflammatoires, l'infarctus du myocarde, la néphrite glomérulaire, les rejets de greffes, et les maladies infectieuses telles que les infections à HIV et la malaria. En particulier, le produit 15, dont la préparation est décrite à la page 37, est le seul indazole figurant dans la demande de brevet. L'utilisation de ces produits comme inhibiteurs de kinases n'est pas mentionnée. Au contraire, ces produits visent à inhiber la polymérisation de tubuline, ce qui relève de mécanismes d'inhibition de prolifération cellulaire différents.

La demande de brevet WO 00/73264 revendique des inhibiteurs de prolifération cellulaire, et en particulier des inhibiteurs de polymérisation de tubuline. Cette demande de brevet présente la préparation de nombreux produits, dont un seul indazole (page 42, exemple 34 : N-(1H-indazol-5-yl)- 3,4, 5-triméthoxybenzènesulfonamide). Ce produit est testé (page 20) à une concentration de 100 uM à l'encontre de cellules NCI-H460 (18,5 % d'inhibition de croissance) et HCT-15 (47,6 % d'inhibition de croissance).

L'activité de ce produit est très modeste par rapport à celle obtenue pour les autres composés testés. En outre, il convient de noter que l'utilisation de ces produits comme inhibiteurs de kinases n'est ni décrite ni suggérée, le demandeur insistant particulièrement sur le groupement 3,4, 5- triméthoxybenzènesulfonamide sur lequel il est possible d'ajouter une grande quantité de substituants dont un indazole.

La demande de brevet WO 01/53268 revendique des indazoles 3,5- disubstitués comme inhibiteurs de kinase CDK, et pour inhiber la prolifération cellulaire. Les substituants en position 5 sont toujours des chaînes hydrocarbonées ou des groupements cycliques aromatiques ou hétéroaromatiques.

La demande de brevet WO 02/10137 revendique des indazoles substitués en positions 3 et 5 par de nombreux groupements différents. Sur les 438 exemples d'indazoles décrits, seul l'exemple 42 présente un indazole substitué en position 5 par un groupement phénylsulfonylamino. Les produits décrits ici sont utiles pour inhiber la protéine JNK.

La demande de brevet WO 02/083648, publiée le 24 octobre 2002, revendique des indazoles inhibiteurs de protéine JNK. Dans cette demande, seuls les produits 1-18 à 1-20 et 1-64 à 1-71 sont des 5-sulfonylamino-indazoles substitués en 3-par un groupement aryle.

La demande de brevet WO 03/004488, publiée le 16 janvier 2003, divulgue des 2- (3-benzimidazolyl)-indazoles utiles comme inhibiteurs de tyrosine et sérine/thréonine kinases. Ces produits sont substitués indifféremment sur les positions 4 à 7 de l'indazole et/ou de l'imidazole. Les exemples 843 à 854 sont des indazoles substitués en position 3 par un substituant benzimidazol- 2-yl, et en position 5 par un substituant (alkyl/aryl)-sulfonamido-. Tous ces benzimidazoles sont substitués en position 6 par des substituants N, N-dialkyl- amino. Aucun test sur FAK n'est présenté. Aucune relation entre l'activité des composés et leur structure n'est discutée.

Or, de façon surprenante, il a été trouvé que des indazoles substitués en position 5 par un enchaînement de substituants Z-X-comme définis ci-après, et éventuellement substitués en position 3, présentaient une activité inhibitrice de kinases importante, en particulier à l'encontre de FAK.

Un autre des mérites de l'invention est d'avoir trouvé que la substitution de l'indazole en position 5 par un groupement approprié entraîne une inhibition importante de la kinase FAK, même lorsque l'indazole n'est substitué sur aucune autre position, en particulier en position 3.

Un autre des mérites de l'invention est d'avoir trouvé que la substitution du noyau indazole sur une position autre que la position 5 entraînait

systématiquement une chute d'activité à l'encontre des kinases testées ici : Ainsi, lorsqu'un enchaînement de substituants Z-X-est placé sur une des positions 1,4, 6 ou 7 du noyau indazole, cela se traduit par une perte d'activité très importante qui rend alors le produit impropre à une utilisation comme inhibiteur de kinase, particulièrement pour FAK. En outre, dans la mesure où l'indazole est substitué en position 5 par un groupement approprié Z-X-tel que revendiqué, il est possible de substituer l'indazole en position 6 par un petit substituant, tel qu'un groupement C1-C3 alkyle, bien que ce ne soit pas préféré.

De plus, un autre des mérites de l'invention est d'avoir démontré que même lorsque l'indazole est correctement substitué par un groupement X approprié, il est indispensable que l'azote en position 1 de l'indazole ne soit pas substitué afin de conserver une activité inhibitrice satisfaisante.

Ces produits répondent à la formule (I) suivante : Formule (I) dans laquelle : a) R1 est sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, CN, O (R2), OC (O) (R2), OC (O) N (R2) (R3), OS (02) (R2), N (R2) (R3), N=C (R2) (R3), N (R2) C (O) (R3), N (R2) C (O) O (R3), N (R4) C (O) N (R2) (R3), N (R4) C (S) N (R2) (R3), N (R2) S (02) (R3), C (O) (R2), C (O) O (R2), C (O) N (R2) (R3), C (=N (R3)) (R2), C (=N (OR3)) (R2), S (R2), S (O) (R2), S (02) (R2), S (02) N (R2) (R3), dans lequel chaque R2, R3, R4 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué ;

b) X est sélectionné dans le groupe constitué par S (02)-NH ; S (O2)-O ; NH-S (02) ; 0-S (02) ; c) Z est sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué ; sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants :

dans lequel alkyl est n-propyl, et dans lequel Ra et Rb sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par NH2, NO2, Cl, ou Ra et Rb forment un cycle-NH-CH=N- ;

X pourra être avantageusement S (02)-NH, ou S (02)-O.

II a été observé que, contre toute attente, des produits de formule générale (I) dans laquelle Z-X-est Z-S020-, présentent des niveaux d'activité similaires à ceux observés lorsque Z-X-est Z-SO2NH-.

De manière préférée, R1 ne sera pas H.

En effet, un autre des mérites de l'invention est d'avoir découvert que la substitution de l'indazole en position 3 par un groupement R1 autre que H améliorait significativement les propriétés inhibitrices à l'encontre de kinases.

Z pourra être avantageusement aryle substitué. De manière plus préférée, Z pourra être phényle substitué par un à trois substituants.

Selon une variante très préférée, Z pourra être phényle substitué par un ou plusieurs substituants sélectionnés dans le groupe constitué par : 3-fluor ; 3, 4-dichloro ; 3, 4-difluor ; 2-sulfonylméthyl.

De préférence, R1 pourra être sélectionné dans le groupe constitué par H, CH3, alkyle en C2-C6, Cl, Br, I, CN, C (O) NH (R2), NHC (O) (R2), aryle, aryle substitué, alkylène, alkylène substitué.

Des produits selon l'invention pourront être avantageusement choisis dans le groupe constitué par <BR> <BR> <BR> N- (3-Chloro-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide<BR&g t; <BR> <BR> <BR> <BR> N- (3-Chloro-1 H-indazol-5-yl)-3, 4-dichlorobenzènesulfonamide N- (3-Chloro-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide ; <BR> <BR> <BR> N- (3-Cyano-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (3-Cyano-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; 3-Fluoro-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 2-Méthylsulfonyl-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 3, 4-Dichloro-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide 3-Fluoro-N- (3-méthyl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 2-Méthylsulfonyl-N- (3-méthyl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; N- (3-Fluorophényl)- (1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide ; <BR> <BR> <BR> 3-Fluoro-N- (3-iodo-1 H-indazol-5-yl)-benzènesuifonamide ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Méthylsulfonyl-N- (1 H-indazol-5-yi)-benzènesulfonamide ; 3, 4-Dichloro-N- (1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 3-Fluoro-N-(1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; 3-Fluoro-N- (3-hydroxy-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 3-Fluorobenzènesulfonate de (1 H-indazole-5-yle) ; N-Phényl-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3- carboxamide ; N-Méthyl-5- (3-fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide ;

5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-car boxamide ; 5- (3-Fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide ; N-Phényl-5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-ca rboxamide ; N-[5-(3-Fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-benzam ide.

Plus généralement, la liste des produits ci-dessous est représentative de l'invention : N-(1H-Indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide <BR> <BR> <BR> N- (3-Chloro-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide<BR&g t; <BR> <BR> <BR> N- (3-Hydroxy-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide<BR&g t; <BR> <BR> <BR> N- (3-Cyano-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide<BR&g t; <BR> <BR> <BR> N- (3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide<BR&g t; <BR> <BR> <BR> N- (3-Méthyl-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide<BR&g t; <BR> <BR> <BR> N- (3-lodo-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide<BR&g t; <BR> <BR> <BR> N- [5- (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]-benzamide<BR> <BR> <BR> <BR> N-Phényl-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3- carboxamide N-Méthyl-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-inda zole-3- carboxamide ; 5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-car boxamide <BR> <BR> <BR> N- (1 H-Indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide<BR> <BR> <BR> <BR> N- (3-Chloro-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide<BR> <BR> <BR> N- (3-Hydroxy-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide<BR> <BR> <BR> <BR> N- (3-Cyano-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide<BR> <BR> <BR> <BR> N- (3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide<BR> <BR> <BR> <BR> N- (3-Méthyl-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesuifonamide<BR> <BR> <BR> <BR> N- (3-lodo-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide<BR> <BR> <BR> <BR> N- [5- (3-fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]-benzamide<BR> <BR> <BR> <BR> N-Phényl-5- (3-fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide N-Méthyl-5- (3-fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide ; 5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide <BR> <BR> <BR> N- (l H-Indazol-5-yl)-3, 4-dichlorobenzènesulfonamide<BR> <BR> <BR> <BR> N- (3-Chloro-1 H-indazol-5-yl)-3, 4-dichlorobenzènesulfonamide<BR> <BR> <BR> <BR> N- (3-Hydroxy-1 H-indazol-5-yl)-3, 4-dichlorobenzènesulfonamide<BR> <BR> <BR> <BR> N- (3-Cyano-1 H-indazol-5-yl)-3, 4-dichlorobenzènesulfonamide<BR> <BR> <BR> <BR> N- (3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-3, 4-dichlorobenzènesulfonamide

N- (3-Méthyl-1 H-indazol-5-yl)-3, 4-dichlorobenzènesulfonamide<BR> <BR> <BR> <BR> N- (3-lodo-1 H-indazol-5-yi)-3, 4-dichlorobenz6nesulfonamide<BR> <BR> <BR> <BR> N- [5- (3, 4-dichlorobenz6nesulfonylamino)-l H-indazol-3-yl]-benzamide<BR> <BR> <BR> <BR> N-Phényl-5- (3, 4-dichlorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide<BR> <BR> <BR> <BR> N-Méthyl-5- (3, 4-dichlorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide<BR> <BR> <BR> <BR> 5- (3, 4-dichlorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide N- (2-méthylsulfonylphényl)- (1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide <BR> <BR> <BR> 3-Chloro-N- (2-méthylsulfonylphényl)- (1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide<BR> <BR> <BR> <BR> 3-Hydroxy-N- (2-méthylsulfonylphényl)- (1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide<BR> <BR> <BR> <BR> 3-Cyano-N- (2-méthylsulfonylphényl)- (1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide<BR> <BR> <BR> <BR> N- (2-méthylsulfonylphényl)-3-phényl- (1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide N- (2-méthylsulfonylphényl)-3-méthyl- (1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide 3-lodo-N- (2-méthylsulfonylphényl)- (1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide N-[5-(2-méthylsulfonylphénylaminosulfonyl)-1H-indazol-3-yl ]-benzamide N-Phényl-5-(2-méthylsulfonylphénylaminosulfonyl)-1 H-indazole-3- carboxamide N-Méthyl-5-(2-méthylsulfonylphénylaminosulfonyl)-1 H-indazole-3- carboxamide 5-(2-méthylsulfonylphénylaminosulfonyl)-1H-indazole-3-carb oxamide N- (3-fluorophényl)- (1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide <BR> <BR> <BR> 3-Chloro-N- (3-fluorophényl)- (1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide<BR> <BR> <BR> <BR> 3-Hydroxy-N- (3-fluorophényl)- (1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide<BR> <BR> <BR> <BR> 3-Cyano-N- (3-fluorophényl)- (1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide<BR> <BR> <BR> <BR> N- (3-fluorophényl)-3-phényl- (1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide<BR> <BR> <BR> <BR> N- (3-fluorophényl)-3-méthyl- (1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide 3-Iodo-N-(3-fluorophényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide <BR> <BR> <BR> N- [5- (3-fluorophénylaminosulfonyl)-1 H-indazol-3-yl]-benzamide<BR> <BR> <BR> <BR> N-Phényl-5- (3-fluorophénylaminosulfonyl)-1 H-indazole-3-carboxamide N-méthyl-5-(3-fluorophénylaminosulfonyl)-1H-indazole-3-car boxamide 5- (3-fluorophénylaminosulfonyl)-1 H-indazole-3-carboxamide N- (3, 4-dichlorophényl)- (1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide <BR> <BR> <BR> 3-Chloro-N- (3, 4-dichlorophényl)- (1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide<BR> <BR> <BR> <BR> 3-Hydroxy-N- (3, 4-dichlorophényl)- (1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide<BR> <BR> <BR> <BR> 3-Cyano-N- (3, 4-dichlorophényl)- (1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide N- (3, 4-dichlorophényl)-3-phényl- (1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide N- (3, 4-dichlorophényl)-3-méthyl- (1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide

3-lodo-N- (3, 4-dichlorophényl)- (1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide N-[5-(3,4-dichlorophénylaminosulfonyl)-1H-indazol-3-yl]-ben zmide N-Phényl-5- (3, 4-dichlorophénylaminosulfonyl)-1 H-indazole-3-carboxamide <BR> <BR> <BR> N-Méthyl-5- (3, 4-dichlorophénylaminosulfonyl)-1 H-indazole-3-carboxamide<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5- (3, 4-dichlorophénylaminosulfonyl)-1 H-indazole-3-carboxamide 1 H-Indazol-5-yl-sulfonate de 2-méthylsulfonylphényle 3-Chloro-1 H-Indazol-5-yl-sulfonate de 2-méthylsulfonylphényle 3-Hydroxy-1 H-Indazol-5-yl-sulfonate de 2-méthylsulfonylphényle 3-Cyano-1H-Indazol-5-yl-sulfonate de 2-méthylsulfonylphényle 3-Phényl-1 H-Indazol-5-yl-sulfonate de 2-méthylsulfonylphényle 3-Méthyl-1 H-Indazol-5-yl-sulfonate de 2-méthylsulfonylphényle 3-Iodo-1H-Indazol-5-yl-sulfonate de 2-méthylsulfonylphényle N- [5- (2-méthylsulfonylphényloxysulfonyl)-1 H-indazol-3-yl]-benzamide N-Phényl-5-(2-méthylsulfonylphényloxysulfonyl)-1 H-indazole-3-carboxamide N-méthyl-5-(2-méthylsulfonylphényloxysulfonyl)-1H-indazol e-3-carboxamide 5-(2-méthylsulfonylphényloxysulfonyl)-1 H-indazole-3-carboxamide 1 H-Indazol-5-yl-sulfonate de 3-fluorophényle 3-Chloro-1 H-Indazol-5-yl-sulfonate de 3-fluorophényle 3-Hydroxy-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3-fluorophényle 3-Cyano-1 H-Indazol-5-yl-sulfonate de 3-fluorophényle 3-Phényl-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3-fluorophényle 3-Méthyl-1 H-Indazol-5-yl-sulfonate de 3-fluorophényle 3-lodo-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3-fluorophényle N- [5- (3-fluorophényloxysulfonyl)-l H-indazol-3-yl]-benzamide N-Phényl-5- (3-fluorophényloxysulfonyl)-1 H-indazole-3-carboxamide N-méthyl-5-(3-fluorophényloxysulfonyl)-1H-indazole-3-carbo xamide 5- (3-fluorophényloxysulfonyl)-1 H-indazole-3-carboxamide 1 H-Indazol-5-yl-sulfonate de 3, 4-dichlorophényle 3-Chloro-1 H-Indazol-5-yl-sulfonate de 3, 4-dichlorophényle 3-Hydroxy-lH-Indazol-5-yl-sulfonate de 3, 4-dichlorophényle 3-Cyano-1 H-Indazol-5-yl-sulfonate de 3, 4-dichlorophényle 3-Phényl-1 H-Indazol-5-yl-sulfonate de 3, 4-dichlorophényle 3-Méthyl-1 H-Indazol-5-yl-sulfonate de 3, 4-dichlorophényle 3-lodo-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3, 4-dichlorophényle N- [5- (3, 4-dichlorophényloxysulfonyl)-1 H-indazol-3-yl]-benzamide N-Phényl-5- (3, 4-dichlorophényloxysulfonyl)-1 H-indazole-3-carboxamide

N-Méthyl-5- (3, 4-dichlorophényloxysuifonyl)-1 H-indazole-3-carboxamide<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5- (3, 4-dichlorophényloxysulfonyl)-1 H-indazole-3-carboxamide 2-Méthylsulfonylbenzènesulfonate de 1 H-indazol-5-yle 2-Méthylsulfonylbenzènesulfonate de 3-chloro-1 H-indazol-5-yle 2-Méthylsulfonylbenzènesulfonate de 3-hydroxy-1 H-indazol-5-yle 2-Méthylsulfonylbenzènesulfonate de 3-cyano-1 H-indazol-5-yle 2-Méthylsulfonylbenzènesulfonate de 3-phényl-1 H-indazol-5-yle 2-Méthylsulfonylbenzènesulfonate de 3-méthyl-1 H-indazol-5-yle 2-Méthylsulfonylbenzènesulfonate de 3-iodo-1 H-indazol-5-yle N- [5- (2-méthylsulfonylphénylsulfonyloxy)-1 H-indazol-3-yl]-benzamide <BR> <BR> <BR> N-Phényl-5-(2-méthylsulfonylphénylsulfonyloxy)-1 H-indazole-3-carboxamide<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N-Méthyl-5-(2-méthylsulfonylphénylsulfonyloxy)-1 H-indazole-3-carboxamide<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5-(2-méthylsulfonylphénylsulfonyloxy)-1 H-indazole-3-carboxamide 3-fluorobenzènesulfonate de 1 H-indazol-5-yle 3-fluorobenzènesulfonate de 3-chloro-1 H-indazol-5-yle 3-fluorobenzènesulfonate de 3-hydroxy-1 H-indazol-5-yle 3-fluorobenzènesulfonate de 3-cyano-1 H-indazol-5-yle 3-fluorobenzènesulfonate de 3-phényl-1 H-indazol-5-yle 3-fluorobenzènesulfonate de 3-méthyl-1 H-indazol-5-yle 3-fluorobenzènesulfonate de 3-iodo-1 H-indazol-5-yle N- [5- (3-fluorophénylsulfonyloxy)-1 H-indazol-3-yl]-benzamide N-Phényl-5- (3-fluorophénylsulfonyloxy)-1 H-indazole-3-carboxamide <BR> <BR> <BR> <BR> N-Méthyl-5- (3-fluorophénylsulfonyloxy)-1 H-indazole-3-carboxamide<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5- (3-fluorophénylsulfonyloxy)-1 H-indazole-3-carboxamide 3, 4-dichlorobenzènesulfonate de 1 H-indazol-5-yle 3, 4-dichlorobenzènesulfonate de 3-chloro-1 H-indazol-5-yle 3, 4-dichlorobenzènesulfonate de 3-hydroxy-1 H-indazol-5-yle 3, 4-dichlorobenzènesulfonate de 3-cyano-1 H-indazol-5-yle 3, 4-dichlorobenzènesulfonate de 3-phényl-1 H-indazol-5-yle 3, 4-dichlorobenzènesulfonate de 3-méthyl-1 H-indazol-5-yle 3, 4-dichlorobenzènesulfonate de 3-iodo-1 H-indazol-5-yle <BR> <BR> <BR> <BR> N- [5- (3, 4-dichlorophénylsulfonyloxy)-1 H-indazol-3-yl]-benzamide<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N-Phényl-5- (3, 4-dichlorophénylsulfonyloxy)-1 H-indazole-3-carboxamide<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N-Méthyl-5- (3, 4-dichlorophénylsulfonyloxy)-1 H-indazole-3-carboxamide 5- (3, 4-dichlorophénylsulfonyloxy)-1 H-indazole-3-carboxamide Selon un deuxième aspect, l'invention concerne des produits répondant à la formule (I) suivante :

Formule (I) dans laquelle : d) R1 est sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, CN, O (R2), OC (O) (R2), OC (O) N (R2) (R3), OS (02) (R2), N (R2) (R3), N=C (R2) (R3), N (R2) C (O) (R3), N (R2) C (O) O (R3), N (R4) C (O) N (R2) (R3), N (R4) C (S) N (R2) (R3), N (R2) S (02) (R3), C (O) (R2), C (O) O (R2), C (O) N (R2) (R3), C (=N (R3)) (R2), C (=N (OR3)) (R2), S (R2), S (O) (R2), S (02) (R2), S (02) N (R2) (R3), dans lequel chaque R2, R3, R4 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, aryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, aryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué ; e) X est sélectionné dans le groupe constitué par S (02) -NH ; S (02)-O ; NH-S (02) ; 0-S (02) ; f) Z est sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, alcényle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alcényle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué ; g) R est choisi parmi H, C1-C3 alkyle ; sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants : Aryl Subst NN //% % nez i-) H

dans lequel (i) Aryl est 3-fluorophényle et Subst est choisi parmi méthyle, 2,2, 2- COOH ,.,,' trifluorométhyle, 4-méthylphényle,, H zur 0 (ii) Aryl est choisi parmi 6- (2-diméthylaminométhyl-5-méthyl-morpholin- 4-yl)-1 H-benzimidazol-2-yle, 6- (4-méthyl-pipérazin-1-yl)-1 H- benzimidazol-2-yle, 6- (1, 4'-bipipéridin-1'-yl)-1 H-benzimidazol-2-yle, 6-(N,N-dialkylamino)-1-H-benzimidazol-2-yle et Subst est indépendamment choisi parmi méthyle, éthyle, trifluorométhyle, phényl, 4-méthoxyphényle, thien-2-yle, (iii) Aryl est 4-fluorophényle et Subst est phényle, (iv) Aryl est 4-trifluorométhyl-phényle et Subst est N, N-diméthylamino, (v) Aryl est thien-2-yle et Subst est 3, 5-bis-(trifluorométhyl)-phényle, (vi) Aryl est 3, 4-méthylènedioxy-phényle et Subst est 1-méthyl-éthyle, (vii) Aryl est 3, 5-bis- (trifluorométhyl)-phényle et Subst est 5-(pyrid-2-yl)- thien-2-yle, (viii) Aryl est 4-méthoxyphényle et Subst est 4-phénylsulfonyl-thien-2- yle, 2°) dans lequel Subst est choisi parmi 3,4, 5-triméthoxyphényle, 2,3, 4,5, 6-pentafluorophényle, 0 Ra 1 N Rb méthyle, et dans lequel Ra et Rb sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par NH2, NO2, Cl, ou Ra et Rb forment un cycle-NH-CH=N-.

Selon son deuxième aspect, un produit conforme à l'invention est avantageusement un produit de formule (I) dans laquelle Z-X est choisi parmi Z-S (02) -NH et Z-S (02)-O.

Selon son deuxième aspect, R est de préférence un atome d'hydrogène.

Selon son deuxième aspect, l'invention concerne un produit de formule (I) dans lequel Z est aryle substitué, de préférence phényle substitué par un à trois substituants. Z est particulièrement avantageusement choisi parmi 2- méthylsulfonylphényle, 3-fluorophényle, et 3, 5-difluorophényle. Ce produit est particulièrement utile pour inhiber FAK.

Selon son deuxième aspect, R1 est avantageusement sélectionné dans le groupe constitué par NH2, NHCOPh, NHCOMe, CONH2, CONHPh, phenyle, 3-cyanophényle, 3-CO2MePh, 3-(Me3SiC_C-) Ph, 3-nitrophényle, 3- aminophényle, 3-méthylphényle, 3-chlorophényle, 3-fluorophényle, 3- bromophényle, 4-carboxyphényle, 4-méthoxyphényle, 4-aminophényle, 4- <BR> <BR> <BR> hydroxyphényle, 4-diméthylaminophényle, thiophèn-2-yle, 5-méthoxy-1 H-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> indol-2yle, benzofuran-2-yle, 1H-indol-2-yle, pyrrol-2-yle, 1H-benzimidazol-2- yle, pyrid-4-yle, pyrid-3-yle. Ce produit est particulièrement utile pour inhiber FAK.

Selon son deuxième aspect, l'invention concerne un produit de formule (I) dans lequel Z est aryle substitué, de préférence phényle substitué par un à trois substituants. Z est particulièrement avantageusement choisi parmi 2- méthylsulfonylphényle, 3-fluorophényle, 2-trifluorométhoxyphényle, thiophèn- 2-yle, quinoléin-8-yle, et phényle. Ce produit est particulièrement utile pour inhiber Aurora2.

Selon son deuxième aspect, R1 est avantageusement sélectionné dans le groupe constitué par 4-carboxyphényle, 4-hydroxyphényle, 4- diméthylaminophényle, 5-méthoxy-1 H-indol-2yle, 1 H-indol-2-yle, 1 H- benzimidazol-2-yle, pyrid-4-yle, pyrid-3-yle, benzothiophèn-2-yle, stiryle, 4- fluorophényléthylèn-2-yle, et 4-chlorophényléthylèn-2-yle. Ce produit est particulièrement utile pour inhiber Aurora2.

Des produits selon l'invention pourront être avantageusement choisis dans le groupe constitué par :

N- (1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide ; 3, 4-Dichloro-N-(3-méthyl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide ; N- (3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide ; 3-Fluoro-N- (3-méthylsulfonylamino-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide ; N- [5- (3-Fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl)-acétamide ; N-Cyclohexyl-5-(2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-1H- indazole-3- carboxamide ; N-[3-(4-Chlorophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylben zènesulfonamide ; N- [3- (4-Méthoxyphényl)-1 H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide ; N- [3- (4-Méthoxyphényl)-1 H-indazol-5-yl]-2- méthylsulfonbenzènesulfonamide ; N- [3- (4-Fluorophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; N- [3- (4-Hydroxyphényl)-1 H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide ; N- [3- (4-Hydroxyphényl)-1 H-indazol-5-yl]-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; N- (3-Benzylamino-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; N- (3-Méthylamino-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; N- (3-Bromo-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; N- (3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; N- (3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-2, 6-difluorobenzènesulfonamide ; N- (3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-2, 6-dichlorobenzènesulfonamide ; N- (3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-3, 5-difluorobenzènesulfonamide ; N-[5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-y l)-acétamide ; N-[5-(3,5-Difluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)ac� �tamide ; N-[5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-y l) benzamide ; N- [5- (3, 5-Difluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl) benzamide ; N-{2-[5-(3-fluoro-benzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-ph ényl}acétamide;

N-{2-[5-(2-Méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-1H-indazol -3-yl]-phényl}- acétamide ; N- [3- (2-Aminophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; 2-Méthylsulfonyl-N- (3-thiophen-2-yl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide ; 2-Méthylsulfonyl-N-(3-thiophen-3-yl-1H-indazol-5-yl)benzèn esulfonamide ; N- (3-Furan-3-yl-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; N- (3-Furan-2-yl-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; 2-Méthylsulfonyl-N- (3-pyridin-4-yl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide ; 3- [5- (2-Méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yl] benzoate de méthyle ; Acide 3- [5- (2-Méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1H-indazol-3-yl] benzoïque ; 2-Méthylsulfonyl-N-[3-(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl)-1 H-indazol-5- yl] benzènesulfonamide ; 2-Méthylsulfonyl-N- [3- (5-méthoxy-1 H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide ; 2-Méthylsulfonyl-N- (3-pyridin-3-yl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide ; 2-Méthylsulfonyl-N- [3- (1 H-pyrrol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide ; N-[3-(1H-Indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenz� �nesulfonamide ; N- [3- (3-Aminophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; N-[3-(4-Diméthylaminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; N- (3-Benzo [b] thiophen-3-yl-1 H-indazol-5-yl)-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; N- (3-Benzo [b] thiophen-2-yl-1 H-indazol-5-yl)-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; N-[3-(4-Nitrophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenz ènesulfonamide ; 2-Méthylsulfonyl-N- (3-quinolin-8-yl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide ; 4- [5- (2-Méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yl] benzoate de méthyle ;

Acide 4- [5- (2-méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yl] benzoïque ; N-[3-(4-Aminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenz ènesulfonamide ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- [3- (3-Cyanophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; 2-Méthylsulfonyl-N- (3-naphtalen-1-yl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide ; 2-Méthylsulfonyl-N- (3-naphtalen-2-yl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide ; N-{3-[(E)-2-(4-Fluorophényl)vinyl]-1H-indazol-5-yl}-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; N-{3-[2-(4-Fluorophényl)éthyl]-1H-indazol-5-yl}-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; N-{3-[(E)-2-(4-Chlorophényl)vinyl]-1H-indazol-5-yl}-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; N-{3-[2-(4-Chlorophényl)éthyl]-1H-indazol-5-yl]-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; 2-Méthylsulfonyl-N- [3- ( (E)-styryl)-1 H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide ; (E)-3- [5 (2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]-acrylate de méthyle ; Acide (E)-3- [5 (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]- acrylique ; N- [3- (1 H-Benzimidazol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; N- [3- (1 H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide ; 2-Méthylsulfonyl-N- (3-phénylamino-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide ; n-[3-(1H-Indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-2-trifluorométhoxy-be nzènesulfonamide ; 3-Fluoro-N- [3- (1 H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide ; 4-Diméthylamino-2, 3,5, 6-tétrafluoro-N- [3- (1 H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5- yl]benzènesulfonamide ; {N-[3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]}thiophène-2-sulfonam ide ; 2-Méthylsulfonyl-N- (3-phénylsulfanyl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide ; 2-Méthylsulfonyl-N- (3-phényléthynyl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide ;

2-Méthylsulfonyl-N- (3-phénéthyl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide ; 2-Méthylsulfonyl-N- [3- (3-triméthylsilanyléthynyl-phényl)-1 H-indazol-5- yl]benzènesulfonamide ; 2-Méthylsulfonyl-N-(6-méthyl-3-phényl-1H-indazol-5-yl)ben zènesulfonamide ; 5-Fluoro-2-méthylsulfonyl-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide ; 4-Amino-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide ; N- [4- (3-Phényl-1 H-indazol-5-ylsulfamoyl)-phényl] acétamide ; N- (3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-pyridine-3-sulfonamide ; <BR> <BR> <BR> <BR> 3-Nitro-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3-Amino-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide ; N- (3-Phényl-1 H-indazol-5-yl) cyclohexanesulfonamide ; N- (3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-pipéridine-4-sulfonamide ; N- [3- (3, 5-bis-trifluorométhylphényl)-1 H-indazol-5-yl]-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; N- [3- (3, 5-difluorophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; 2-méthylsulfonyl-N- [3- (2-méthylsulfanylphényl)-1 H-indazol-5- yl] benzènesulfonamide ; <BR> <BR> <BR> <BR> N- [3- (1 H-indol-5-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Méthylsulfonyl-N- (3-o-tolyl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide ; N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)- naphthalène-1-sulfonamide ; <BR> <BR> <BR> <BR> 5-Diméthylamino-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-naphthalène-1-sulfonamide ; N- (3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-naphthalène-2-sulfonamide ; N- (3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-2-trifluorométhyl-benzènesulfonamide ; N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)- thiophène-2-sulfonamide ; N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)-quinoléine-8-sulfonamide ; N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 2-Nitro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;

2,4, 6-Triisopropyl-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 2,4, 6-Triméthyl-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 4-Bromo-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 4-Fluoro-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; N- [4- (3-Phényl-1 H-indazol-5-ylsulfamoyl)-phényl]-acétamide ; 4-Nitro-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 4-Méthoxy-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 4- tert-Butyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 4-Méthyl-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 1-Méthyl-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-éthanesulfonamide ; N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)-méthanesulfonamide; 1-Phényl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-méthanesulfonamide ; (E)-2-Phényl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-éthylènesulfon amide; N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)- éthanesulfonamide; N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)- propanesulfonamide; N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)- butanesulfonamide ; 3-Trifluorométhyl-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 2, 5-Diméthoxy-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 2-Méthyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; Acide 3- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl-sulfamoyl)-benzoïque ; 2-Fluoro-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 5-Chloro-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-thiophène-2-sulfonamide ; 3-Chloro-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 3, 5-Dichloro-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 3-Méthyl-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 2-Bromo-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; N-[5-(3-phenyl-1H-indazol-5-ylsulfamoyl)-thiophèn-2-ylméth yl]-benzamide ;

3-Bromo-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; N- (3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-2-trifluorométhoxy-benzènesulfonamide ; 4-Cyano-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 2-Canyo-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 4-Butoxy-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; N- [2-Chloro-4- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl-sulfamoyl)-phényl]-acétamide ; <BR> <BR> <BR> <BR> 5-Dibutylamino-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-naphthalène-1-sulfonamide ; C-(7, 7-Diméthyl-2-oxo-bicyclo [2.2. 1] hept-1-yl)-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)- méthanesulfonamide ; N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzo [1,2, 5] oxadiazole-4-sulfonamide ; N- (3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)- (5-isoxazol-3-yl-thiophène)-2-sulfonamide ; C- (2-Nitro-phényl)-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-méthanesulfonamide ; 3, 4-Difluoro-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; N- (3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)- (5-chloro-3-méthyl-benzo [b] thiophène)-2- sulfonamide ; 3-Canyo-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 4-Méthanesulfonyl-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 3-Méthoxy-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)- biphényl-3-sulfonamide ; 3, 5-Difluoro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 2-Amino-4, 6-difluoro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 4-Trifluorométhoxy-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesu lfonamide; N-[3-(4-Bromo-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ; 2-Méthanesulfonyl-N- [3- (3-nitro-phényl)-1 H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide ; N-[3-(2,4-Dichloro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfo nyl- benzènesulfonamide ;

2-Méthanesulfonyl-N- (3-p-tolyl-1 H-indazol-5-yi)-benzènesulfonamide ; 2-Méthanesulfonyl-N- (3-m-tolyl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; N-{3-[5-(2-méthanesulfonyl-benzènesulfonylamino)-1H-indazo l-3-yl]-phényl}- 5-diméthylamino-naphthalène-1-sulfonamide ; N-[3-(3-Chloro-4-fluoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthane sulfonyl- benzènesulfonamide ; N- [3- (3, 5-Dichloro-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ; N-(3-(Dibenzofuran-4-yl)-1H-indazol-5-yl)-2-méthanesulfonyl - benzènesulfonamide ; N- (3-Biphényl-4-yl-1 H-indazol-5-yl)-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide ; 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(4-phénoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl ]- benzènesulfonamide ; 2-Méthanesulfonyl-N- [3- (4-méthylsulfanyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide ; N- (3-Biphényl-2-yl-1 H-indazol-5-yl)-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide ; 2-Méthanesulfonyl-N-(3-thiophèn-2-yl-1H-indazol-5-yl)-benz ènesulfonamide; N- [3- (3-Trifluorométhyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ; N- [3- (4-Trifluorométhyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ; N- [3- (3-Chloro-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ; 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3-méthoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl ]- benzènesulfonamide ; 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3,5-diméthyl-phényl)-1H-indazol-5 -yl]- benzènesulfonamide ; N-(3-Benzofuran-2-yl-1H-indazol-5-yl)-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ;

N-[3-(5-Chloro-thiophèn-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesu lfonyl- benzènesulfonamide ; N- [3- (3-Fluoro-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ; 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(2-méthoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl ]- benzènesulfonamide ; N-[3-(3-Bromo-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ; 2-Méthanesulfonyl-N- [3- (4-vinyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide ; N-[3-(3-Ethoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ; N-[3-(2-Chloro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ; N-[3-(2-Fluoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ; N-[3-(2-Ethoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ; N- [3- (4-Ethoxy-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ; N-[3-(4-Hydroxyméthyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanes ulfonyl- benzènesulfonamide ; N-[3-(3,4-Difluoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfo nyl- benzènesulfonamide ; N-[3-(4-Ethyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ; N-[3-(4-Benzyloxy-3-fluoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méth anesulfonyl- benzènesulfonamide ; 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3,4-diméthyl-phényl)-1H-indazol-5 -yl]- benzènesulfonamide ;

N- [3- (Benzo [1,3] dioxol-5-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ; N-[3-(4-tert-Butyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfo nyl- benzènesulfonamide ; 2-Méthanesulfonyl-N- [3- (3, 4-diméthoxy-phényl)-1 H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide ; 2-Méthanesulfonyl-N- [3- (2, 4-diméthoxy-phényl)-1 H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide ; N- [3- (3-Hydroxy-ph6nyl)-l H-indazol-5-yl]-2-m6thanesulfonyl- benzènesulfonamide ; N-[3-(4-Isopropyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfon yl- benzènesulfonamide ; N-[3-(4-Hydroxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl - benzènesulfonamide ; N-[3-(3-Isopropyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfon yl- benzènesulfonamide ; <BR> <BR> <BR> N- [3- (3-Amino-4-méthyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ; N-[3-(3,4-Dichloro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfo nyl- benzènesulfonamide ; N- [3- (4-Trifluorométhoxy-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ; N-[3-(4-Acétyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl - benzènesulfonamide ; N-[3-(2,3-Dichloro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfo nyl- benzènesulfonamide ; N-[3-(4-Benzyloxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfon yl- benzènesulfonamide ; N-[3-(2-Fluoro-biphényl-4-yl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesu lfonyl- benzènesulfonamide ;

N- [3- (3, 5-Dibromo-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- [3- (4-Bromo-2-fluoro-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ; N- [3- (4-Ethylsulfanyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ; 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(2, 3, 4-triméthoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- [3- (5-Chloro-2-méthoxy-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ; N- [3- (4-Cyano-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ; N- [3- (2, 4-Difluoro-phényi)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ; N-[3-(4-lodo-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- [3- (3-Trifluorométhoxy-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Méthanesulfonyl-N- [3- (4-méthanesulfonyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide ; N- [3- (2, 3-Difluoro-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ; N-[3-(4-Fluoro-3-méthyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthan esulfonyl- benzènesulfonamide ; N- [3- (3-Benzyloxy-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ; <BR> <BR> <BR> <BR> N- [3- (3-Fluoro-4-méthyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide ; N-[3-(2,5-Dichloro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfo nyl- benzènesulfonamide.

Un produit conforme à l'invention pourra se présenter sous forme :

1) non chirale, ou 2) racémique, ou 3) enrichie en un stéréoisomère, ou 4) enrichie en un énantiomère ; et pourra être éventuellement salifié.

Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer.

La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques comprenant un produit selon l'invention, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.

Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants.

Les formes liquides seront, de préférence, injectables et de ce fait auront une formulation acceptable pour une telle utilisation.

Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant habituellement préférée.

La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration au patient et de l'état de ce dernier.

Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer :

les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine # les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoïdes (paclitaxel et docétaxel) # les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone les inhibiteurs de topoisomérases des groupes I et Il telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex les fluoropyrimidines telles que la 5-fluorouracile, l'UFT, la floxuridine les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6- thioguanine les analogues d'adénosine tels que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine le méthotrexate et l'acide folinique # les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptine ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques 'tes agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchicine et leurs prodrogues.

II est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter.

Les produits de l'invention sont utiles comme agents inhibiteurs d'une réaction catalysée par une kinase. FAK est une kinase pour laquelle les produits de l'invention seront particulièrement utiles en tant qu'inhibiteurs. Les produits de l'invention peuvent aussi être utiles comme inhibiteurs des kinases Aurora et/ou KDR. Plus généralement, les produits de l'invention peuvent aussi être utiles comme inhibiteurs des kinases Src, Tie2, IGF1R, CDK2 et CDK4, de préférence Src et Tie2.

Des raisons pour lesquelles ces kinases sont choisies sont données ci-après : KDR KDR (Kinase insert Domain Receptor) aussi appelée VEGF-R2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2), est exprimé uniquement dans les cellules endothéliales. Ce récepteur se fixe au facteur de croissance angiogénique VEGF, et sert ainsi de médiateur à un signal transductionnel via l'activation de son domaine kinase intracellulaire. L'inhibition directe de l'activité kinase de VEGF-R2 permet de réduire le phénomène d'angiogénèse en présence de VEGF exogène (Vascular Endothelial Growth Factor : facteur de croissance vasculaire endothélial) (Strawn et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p. 3540-3545). Ce processus a été démontré notamment à l'aide de mutants VEGF-R2 (Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p. 1615- 1620). Le récepteur VEGF-R2 semble n'avoir aucune autre fonction chez l'adulte que celle liée à l'activité angiogénique du VEGF. Par conséquent, un inhibiteur sélectif de l'activité kinase du VEGF-R2 ne devrait démontrer que peu de toxicité.

En plus de ce rôle central dans le processus dynamique angiogénique, des résultats récents suggèrent que l'expression de VEGF contribue à la survie des cellules tumorales après des chimio-et radio-thérapies, soulignant la synergie potentielle d'inhibiteurs de KDR avec d'autres agents (Lee et al.

Cancer Research, 2000, vol. 60, p. 5565-5570).

Aurora2

De nombreuses protéines impliquées dans la ségrégation des chromosomes et l'assemblage du fuseau ont été identifiées dans la levure et la drosophile.

La désorganisation de ces protéines conduit à la non-ségrégation des chromosomes et à des fuseaux monopolaires ou désorganisés. Parmi ces protéines, certaines kinases, dont Aurora et Ipl1, provenant respectivement de S. cerevisiae et de drosophile, sont nécessaires pour la ségrégation des chromosomes et la séparation du centrosome. Un analogue humain de Ipl1 de levure a été récemment cloné et caractérisé par différents laboratoires.

Cette kinase, nommée aurora2, STK15 ou BTAK appartient à la famille des kinases à serine/thréonine. Bischoff et al. ont montré que Aurora2 est oncogène, et est amplifié dans les cancers colorectaux humains (EMBO J, 1998,17, 3052-3065). Cela a également été exemplifié dans des cancers impliquant des tumeurs épithéliales telles que le cancer du sein.

Src II a été constaté que la kinase Src, impliquée dans de nombreuses cascades de signalisation, est souvent activée ou surexprimée dans de nombreux types de cancer tels que le cancer du colon ou du sein (Moasser MM et a/. Cancer Res. 1999.59 : 6245-6152 ; Wiener et al. Clin. Cancer Res. 1999.5 : 2164- 2170). De plus Src semble jouer un rôle prépondérant dans le développement de métastases osseuses, de par son implication dans le développement du tissu osseux (Soriano P. et a/. Cell 1991.64 : 693-702 ; Nakagawa et al, Int. J.

Cancer 2000.88 : 384-391).

Tie2 Tie-2 (TEK) est un membre d'une famille de récepteurs à tyrosine kinase, spécifique des cellules endothéliales. Tie2 est le premier récepteur à activité tyrosine kinase dont on connaît à la fois l'agoniste (angiopoïetine 1 ou Ang1) qui stimule l'autophosphorylation du récepteur et la signalisation cellulaire [S.

Davis et al (1996J Cell 87, 1161-1169] et l'antagoniste (angiopoïetine 2 ou Ang2) [P. C. Maisonpierre et al. (1997) Science 277,55-60]. L'angiopoïetine 1 peut synergiser avec le VEGF dans les derniers stades de la néo- angiogénèse [AsaharaT. Circ. Res. (1998) 233-240]. Les expériences de knock-out et les manipulations transgéniques de l'expression de Tie2 ou de Ang1 conduisent à des animaux qui présentent des défauts de vascularisation [D. J. Dumont et al (1994) Genes Dev. 8, 1897-1909 et C. Suri (1996) Ce//87, 1171-1180]. La liaison d'Ang1 à son récepteur conduit à

l'autophosphorylation du domaine kinase de Tie2 qui est essentielle pour la néovascularisation ainsi que pour le recrutement et l'interaction des vaisseaux avec les péricytes et les cellules musculaires lisses ; ces phénomènes contribuent à la maturation et la stabilité des vaisseaux nouvellement formés [P. C. Maisonpierre et al (1997) Science 277,55-60]. Lin et al (1997) J. Clin. Invest 100, 8 : 2072-2078 et Lin P. (1998) PNAS 95, 8829-8834, ont montré une inhibition de la croissance et de la vascularisation tumorale, ainsi qu'une diminution des métastases de poumon, lors d'infections adénovirales ou d'injections du domaine extracellulaire de Tie-2 (Tek) dans des modèles de xénogreffes de tumeur du sein et de mélanome.

Les inhibiteurs de Tie2 peuvent être utilisés dans les situations où une néovascularisation se fait de façon inappropriée (c'est-à-dire dans la rétinopathie diabétique, l'inflammation chronique, le psoriasis, le sarcome de Kaposi, la néovascularisation chronique due à la dégénération maculaire, t'arthrite rhumatoïde, l'hémoangiome infantile et les cancers).

IGF1 R Le récepteur de type 1 pour l'insulin-like growth factor (IGF-I-R) est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase qui se lie en premier lieu à l'IGFI mais aussi à l'IGFII et à l'insuline avec une plus faible affinité. La liaison de l'IGF1 à son récepteur entraîne une oligomérisation du récepteur, l'activation de la tyrosine kinase, l'autophosphorylation intermoléculaire et la phosphorylation de substrats cellulaires (principaux substrats : IRS1 and Shc). Le récepteur activé par son ligand induit une activité mitogenique dans les cellules normales. Cependant IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance dite anormale.

Plusieurs rapport clinique souligne le rôle important de la voie IGF-I dans le développement des cancers humains : -IGF-I-R est souvent trouvé sur exprimé dans de nombreux types tumoraux (sein, colon, poumon, sarcome...) et sa présence est souvent associée à un phénotype plus agressif.

- De fortes concentrations d'IGF1 circulant sont fortement corrélées à un risque de cancer de la prostate, poumon et sein.

De plus, il a été largement documenté que IGF-I-R est nécessaire à l'établissement et au maintient du phenotype transformé in vitro comme in vivo [Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999,253, pages 1-6]. L'activité kinase d'IGF-I-R est essentielle à l'activité de transformation de plusieurs oncogènes : EGFR, PDGFR, l'antigène grand T du virus SV40, Ras activé, Raf, et v-Src. L'expression d'IGF-I-R dans des fibroblastes normaux induit un phénotype néoplasique, qui peut ensuite entraîner la formation de tumeur in vivo. L'expression d'IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance indépendante du substrat. IGF-I-R a également été montré comme un protecteur dans l'apoptose induite par chimiothérapie-, radiation-, et l'apoptose induite par des cytokines. De plus, l'inhibition d'IGF-I-R endogène par un dominant negatif, la formation de triple hélice ou l'expression d'un antisens provoque une suppression de l'activité transformante in vitro et la diminution de la croissance de tumeurs dans les modèles animaux.

CDK2 et CDK4 Les cyclin dependent kinases (CDKs) constituent une famille de protéine kinases qui sont impliquées majoritairement dans le contrôle de la progression entre les différentes phases du cycle cellulaire. Durant la phase G1, CDK4 s'associe à la cycline D et phosphoryle la protéine Rb, ce qui a pour effet de l'inactiver, et d'induire la dissociation des facteurs de transcription E2F et DP1. Ces facteurs de transcription vont alors dans le noyau, où ils contrôlent l'expression de gènes requis pour la transition G1/S et la progression dans la phase S. Le complexe CDK2-Cycline E est aussi responsable de la transition G1/S et de plus, régule la duplication du centrosome. La dérégulation de l'activité kinase des CDKs dans de nombreuses tumeurs a stimulé une recherche intensive d'inhibiteurs, à visée antiproliférative. (voir, par exemple TRENDS in Pharmacological Sciences Vol. 23 No. 9 September 2002) Définitions Le terme « halogène » fait référence à un élément choisi parmi F, CI, Br, et 1.

Le terme « alkyle » fait référence à un substituant hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Les substituants méthyle, éthyle, propyl, 1-méthyléthyl, butyle, 1-méthylpropyl, 2-méthylpropyle, 1, 1-diméthyléthyle, pentyl, 1-méthylbutyle, 2-méthylbutyle,

3-méthylbutyle, 1, 1-diméthylpropyle, 1, 2-diméthylpropyle, 2, 2-diméthyl- propyle, 1-éthylpropyle, hexyle, 1-méthylpentyle, 2-méthylpentyle, 1-éthyl- butyle, 2-éthylbutyle, 3, 3-diméthylbutyle, heptyl, 1-éthylpentyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, et dodécyle sont des exemples de substituant alkyle.

Le terme « alkylène » fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant une ou plusieurs insaturations, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthylènyle, 1-méthyléthylènyle, prop-1-ènyle, prop- 2-ènyle, Z-1-méthylprop-1-ènyle, E-1-méthylprop-1-ènyle, Z-1, 2-diméthyl- prop-1-ènyle, E-1, 2-diméthylprop-1-ènyle, but-1, 3-diényle, 1-méthylidènyl- prop-2-ènyle, Z-2-méthylbut-1, 3-diényle, E-2-méthylbut-1, 3-diényle, 2-méthyl- 1-méthylidènylprop-2-ènyle, undéc-1-ènyle et undéc-10-ènyle sont des exemples de substituant alkylène.

Le terme « alkynyle » fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant au moins deux insaturations portées par une paire d'atomes de carbone vicinaux, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthynyle ; prop-1-ynyle ; prop-2-ynyle ; et but-1-ynyle sont des exemples de substituant alkynyle.

Le terme « aryle » fait référence à un substituant aromatique mono-ou polycyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone. Les substituants phényle, napht-1-yle ; napht-2-yle ; 1,2, 3, 4-tétrahydronapht-5-yle ; et 1,2, 3,4- tétrahydronapht-6-yle sont des exemples de substituant aryle.

Le terme « hétéroaryle » fait référence à un substituant hétéroaromatique mono-ou polycyclique ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. Les substituants pyrrol-1-yle ; pyrrol2-yle ; pyrrol3-yle ; furyle ; thienyle ; imidazolyle ; oxazolyl ; thiazolyl ; isoxazolyle ; 1,2, 4-triazolyle ; oxadiazolyle ; thiadiazolyle ; tétrazolyle ; pyridyl ; pyrimidyl ; 1,3, 5- triazinyl ; indolyle ; benzo [b] furyle ; benzo [b] thiényle ; indazolyle ; benzimidazolyle ; azaindolyle ; quinoléyle ; isoquinoléyle ; et carbazolyle sont des exemples de substituant hétéroaryle.

Le terme « hétéroatome » fait référence ici à un atome au moins divalent, différent du carbone. N ; O ; S ; et Se sont des exemples d'hétéroatome.

Le terme « cycloalkyle » fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 3 à 12 atomes de carbone. Les substituants cyclopropyle ; cyclobutyle ; cyclopentyle ; cyclopentènyle ; cyclopentadiényle ; cyclohexyle ; cyclohexènyle ; cycloheptyle ; bicyclo [2.2. 1] heptyle ; cyclooctyle; bicyclo [2.2. 2] octyle ; adamantyle ; et perhydronapthyle sont des exemples de substituant cycloalkyle.

Le terme « hétérocyclyle » fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. De préférence, le substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé sera monocyclique et comportera 4 ou 5 atomes de carbone et 1 à 3 hétéroatomes.

Le terme « substitué » fait référence à un substituant différent de H, par exemple halogène ; alkyle ; aryle ; hétéroaryle, cycloalkyle ; hétérocyclyle ; alkylène ; alkynyle ; OH ; O-alkyle ; O-alkylène ; 0-aryle ; O-hétéroaryle ; NH2 ; NH-alkyle ; NH-aryle ; NH-hétéroaryle ; SH ; S-alkyle ; S-aryle ; S (02) H ; S (02)- alkyle ; S (02)-aryle ; S03H ; S03-alkyle ; S03-aryle ; CHO ; C (O)-alkyle ; C (O)- aryle ; C (O) OH ; C (O) 0-alkyle ; C (O) 0-aryle ; OC (O)-alkyle ; OC (O)-aryle ; C (O) NH2 ; C (O) NH-alkyle ; C (O) NH-aryle ; NHCHO ; NHC (O)-alkyle ; NHC (O)- aryle ; NH-cycloalkyle ; NH-hétérocyclyle ; CN.

La présente invention a encore pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I).

Les composés de formule (I) pour lesquels X est sélectionné dans le groupe constitué par S (02) -NH et S (O2)-O peuvent être préparés par réaction d'un dérivé de formule (II) dans laquelle R et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) avec un chlorure de sulfonyl Z-S (02) CI pour lequel Z a la même signification que dans la formule (I) et A représente une fonction hydroxyle (OH) ou amine (NH2) :

Ri ri A Z-S02CI 1 1 Il, H TEA/THF H ou (H) pyridine Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte (tétrahydrofuranne, dichlorométhane, éther diéthylique ou diméthylformamide par exemple) en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une alkylamine (triéthylamine, cyclohexylamine par exemple) ou en présence d'une base telle que la pyridine, la soude ou un hydrure (hydrure de sodium par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu ou par application ou adaptation des méthodes décrites par L. Z. FLORES- LOPEZ et coll., Synth. Comm. 2000,30 (1), 147, J. BOSCH et coll., Synthesis, 2000, (5), 721, G THEODORIDIS et coll., Tetrahedron Lett., 1998,39 (51), 9365, T. COHEN et coll., Tetrahedron, 1997,53 (28), 9487, T. B. GRINDLEY et coll., Tetrahedron Lett., 1993,34 (33), 5231.

Dans certains cas, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amines afin d'éviter des réactions secondaires. Ces groupes sont ceux qui permettent d'être éliminés sans toucher au reste de la molécule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction amine, on peut citer le carbamate de tert-butyle qui peut être régénéré au moyen d'iodotriméthylsilane ou en milieu acide (acide trifluoroacétique, ou acide chlorhydrique dans un solvant tel que le dioxanne par exemple), l'acétyle qui peut être régénéré en milieu acide (acide chlorhydrique par exemple), le benzoyle qui peut être régénéré en milieu acide (acide chlorhydrique par exemple), le 2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyle qui peut être régénéré en présence de fluorure de tétrabutylammonium ou en milieu acide par exemple (acide chlorhydrique par exemple). D'autres groupes protecteurs utilisables sont décrits par T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, 1999, Wiley-Interscience. R1 R1 ,, A) 3f N Z-SO2CI (TEA/THF ou pyridine) Z/=/R1 j N----------------- N R N déprotection R N ZU (IIA) (I) Des composés de formule (IIB) pour lesquels A représente NH2 et R et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) peuvent être commerciaux ou préparés par réduction des composés de formule (III) : 0 RI RI han réduction R/H R/H (bill) (III) (IIB)

Cette réaction de réduction peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple à l'aide de formiate d'ammonium en présence de palladium sur charbon (S. RAM et coll., Tetrahedron Lett., 1984,25, 3415) ou à l'aide de sulfate ferreux (S. CASTELLANO et coll., J. Heterocycl., Chem., 2000,37 (6), 949) au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol par exemple), ou en présence de fer et d'acide chlorhydrique au sein d'un solvant tel qu'un mélange d'alcool et d'eau (éthanol-eau par exemple) (S. A. MAHOOD et coll., Org. Synth. Coll.

Vol 2,1943, 160), ou bien à l'aide d'hydrogène en présence de palladium sur charbon ou de nickel de Raney au sein d'un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle ou l'éthanol, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les composés de formule (III) pour lesquels R et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) peuvent être commerciaux ou préparés par nitration de composés de formule (IV) R1 0'ci R1 1° R1 1+ R<N nitration oa XN i R/N / H R H R H (IV) (III)

La réaction de nitration peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple à l'aide d'acide nitrique ou de nitrate d'un métal alcalin (potassium par exemple) en présence d'acide sulfurique (G. A. OLAH et coll., Nitration : Methods and Mecanisms, VCH : NY, 1989) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les composés de formule (III) pour lesquels R et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) peuvent également être préparés par cyclisation de composés de formule (V) en présence d'hydrazine, hydrate ou chlorhydrate ou par application ou adaptation des méthodes décrites pour la préparation des produits (IV). 0 ru R1 1°3 NH NH2 N (V) alcool R NH (V) H (111) (III) La réaction de cyclisation des composés (V) s'effectue au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les composés de formule (IV) pour lesquels R et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) peuvent être commerciaux ou préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par A. P. KRAPCHO et coll., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000,10 (3), 305 et J. Heterocycl. Chem., 1997,34 (5), 1637, A. VARVARESOU et coll., J. Heterocycl. Chem., 1996, 33 (3), 831, F. HALLEY et coll., Synth. Commun., 1997,27 (7), 1199, R. F.

KALTENBACH et coll., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999,9 (15), 2259.

Les composés de formule (IV) pour lesquels R et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) peuvent également être préparés par

cyclisation des composés de formule (VA) en présence de nitrite R'ONO (nitrite de sodium, nitrite de tert-butyle, nitrite d'isoamyl par exemple) en présence d'acide (acide acétique par exemple) ou d'anhydride (anhydride acétique par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel (C. RUECHARDT et coll., Synthesis, 1972,375, Ann. Chem., 1980,6, 908).

Les composés de formule (V) pour lesquels R et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) peuvent être commerciaux ou préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par E. KUMAZAWA et coll., Chem. Pharm. Bull., 1997,45 (9), 1470, F. D. BELLAMY et coll., J. Med.

Chem., 1991,34 (5), 1545, J. DEUTSCH et coll., Synth. Commun., 1991, 21 (4), 505, A. VARVARESOU et coll., J. Heterocycl. Chem., 1996,33 (3), 831, dans le brevet W09322287 et par D. M. McKINNON et coll., J. Heterocycl.

Chem., 1991,28 (2), 347.

Des composés de formule (IIC) pour lesquels A = OH et R et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) peuvent être préparés comme les composés (III) par cyclisation des composés (VB) ou par application ou adaptation des méthodes décrites par H. RAPOPORT et coll., J. Am. Chem.

Soc., 1951,73, 2718 et D. THANG et coll., C. R. Acad. Sci., Ser. C, 1971, 272,1571. R1 R1 HO 0 NH2-NH2 HO N (VB) (J) C) H dock (pic) Les composés de formule (VB) peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par B. BENNETAU et coll., Tetrahedron, 1994,50, 1179, J. J. PARLOW et coll., J. Org. Chem., 1997,62, 5908, S. A.

HERMITAGE et coll., Tetrahedron, 2001,57, 7765, T. KAMETANI et coll., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1978 (5), 460 et R. E. BOLTON et coll., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1988 (8), 2491.

Les composés de formule (I) pour lesquels X est sélectionné dans le groupe constitué par NH-S (02) et O-S (02) peuvent être préparés par réaction d'un dérivé de formule (VI) dans laquelle R et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) avec une amine Z-NH2 ou un alcool Z-OH pour lesquels Z a la même signification que dans la formule (I) : Cette réaction s'effectue dans les mêmes conditions que celles utilisées pour la préparation des composés de formule (I) à partir des composés de formule (II).

Les composés de formule (VI) peuvent être préparés par diazotation suivie d'une réaction de sulfochloration des dérivés de formule (IIB) : RI ci RI HLN . (S 7 t diazotation I N N R H R ', H R N sulfochloration R H R N (IIB) (Vl) Ces réactions s'effectuent selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. La réaction de diazotation s'effectue par exemple à l'aide de nitrite de sodium en présence d'acide (acide chlorhydrique et acide acétique par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. La réaction de sulfochloration s'effectue par exemple à

l'aide de dioxyde de soufre en présence de sel de cuivre (comme CuCI ou Cucul2). Ces composés peuvent être également préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par A. E. WEBER et coll., Bioorg. Med.

Chem. Lett., 1999,9 (9), 1251, E. F. ELSLAGER et coll., J. Med. Chem., 1984, 27 (12), 1740, R. V. HOFFMAN et coll., Org. Synth., 1981,60, 121.

Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement O (R2) peuvent également être préparés par réaction d'un agent d'alkylation R2-Hal avec des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement OH. Cette réaction s'effectue généralement en présence d'une base (hydrure de sodium, carbonate de potassium par exemple) dans un solvant inerte (éther diéthylique, diméthylformamide, tétrahydrofuranne par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel ou par application ou adaptation des méthodes décrites par V. J. FLORES et coll., Liebigs Ann., 1996,5, 683 et M. YAMAGUCHI et coll., Chem. Pharm. Bull., 1995,43 (2), 332.

Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement OC (O) (R2) peuvent également être préparés par acylation des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement OH. Ces composés peuvent être obtenus par réaction d'un chlorure d'acide (R2) C (O) CI en présence d'une base comme la pyridine, la triéthylamine par exemple (J. K.

GAWRONSKI et coll., J. Am. Chem. Soc., 1987,109, 6726, J. B. LAMBERT et coll. J. Am. Chem. Soc., 1987,109, 7838, C. J. BLANKEY et coll., Org.

Synth. Coll. Vol. 5,1973, 258. ), par réaction d'un anhydride ((R2) C (0)) po en présence d'un acide (l'acide para-toluènesulfonique par exemple, A. C.

COPE et coll., Org. Syn. Coll. Vol. 4,1963, 304) ou en présence d'une base (la pyridine par exemple, J. B. LAMBERT et coll. J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 7838) ou par réaction avec un acide carboxylique (R2) C (O) OH selon les méthodes bien connues d'estérification (E. HASLAM et coll., Tetrahedron, 1980,36, 2409).

Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement OC (O) N (R2) (R3) peuvent également être préparés par acylation des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement OH.

Ces composés peuvent être obtenus par réaction avec un chlorure de carbamoyl (R2) (R3) NC (O) CI en présence d'une base comme la pyridine (A.

BORIONI, Heterocycl. Chem., 2000,37 (4), 799) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu. Les composés de formule (I) pour lesquels X a la même signification que dans la formule (I) et R1 représente un groupement OC (O) N (R2) (R3) dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène peuvent également être préparés par réaction d'un isocyanate (R2)-N=C=O en présence d'une base comme la triéthylamine ou la pyridine (R. C. REYNOLDS, J. Med. Chem., 200,43 (8), 1484) Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement OS (02) (R2) peuvent également être préparés par sulfonation des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement OH. Ces composés peuvent être obtenus par réaction d'un dérivé (R2) S (02) CI comme décrit pour la préparation des composés de formule (I) à partir des composés de formule (IIC).

Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement C (O) (R2) peuvent également être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement CN ou bien (C=O) N (OMe) Me par addition d'un organométallique (un réactif de Grignard R2MgX par exemple, M. B. SMITH et J. MARCH, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry, 5th edition, 1217 ; A. ALBEROLA et coll., Tetrahedron 1999,55, 13211, ou un alkyllithien M. KRATZEL et coll. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997,7, 1009 ; J. SINGH et coll., J. Prakt. Chem. 2000,342 (4), 340. ) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu.

Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement C (=N (R3)) (R2) peuvent également être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement C (O) (R2) par addition d'amines (R3) NH2 (M. B. SMITH et J. MARCH, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry, 5th edition, 1185) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu.

Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement C (=N (OR3)) (R2) peuvent également être préparés à partir des composés de

formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement C (O) (R2) par addition d'hydroxylamines NH20 (R3) (M. B. SMITH et J. MARCH, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry, 5th edition, 1194) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu.

Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 est sélectionné dans le groupe constitué par C (O) O (R2) et C (O) N (R2) (R3) peuvent être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement CN selon le schéma suivant : L'hydrolyse de la fonction nitrile (étape a) peut s'effectuer en milieu acide ou basique par les méthodes connues de l'homme de métier. Par exemple, cette réaction peut s'effectuer en présence de soude aqueuse à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu (P. L.

COMPAGNON et coll., Ann. Chem. (Paris), 1970,14 (5), 11 et 23).

La réaction d'estérification (étape b) peut s'effectuer par les méthodes connues de l'homme de métier, comme par exemple en présence d'un acide et par réaction avec un alcool (R2) OH (E. HASLAM et coll., Tetrahedron, 1980,36, 2409).

Les dérivés de formule (ID) peuvent être obtenus par réaction (étape c) d'une amine (R2) (R3) NH en présence d'un agent d'activation (hexafluorophosphate de 0- (7-azabenzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tétraméthyluronium (HATU), ou

hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) /chlorhydrate de 1-éthyl-3- [3- (diméthylamino) propyl]-carbodiimide (EDCI) par exemple), en présence d'une base (diisopropyléthylamine ou triéthylamine par exemple) au sein d'un solvant inerte (diméthylformamide ou mélange diméthylformamide/ dichlorométhane ou diméthylformamide/1-méthyl-2-pyrrolidinone par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu, ou selon les méthodes bien connues de couplage de la chimie peptidique (M. BODANSZKY et coll., Principles of Peptide Synthesis, Spinger-Verleg, New York, NY, 1984,9-58) ou de la formation d'un amide.

Alternativement, les dérivés de formule (IB) pour lesquels X représente S02NH peuvent être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement (C=O) N (OMe) Me selon le schéma suivant : La nitration (étape a) peut s'effectuer tel que décrit précédemment. La synthèse de l'intermédiaire amide IIIB (étape b) peut s'effectuer à l'aide de N, O-diméthyl-hydroxylamine, en présence d'un agent d'activation (hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT)/chlorhydrate de 1-éthyl-3- [3- (diméthylamino) propyl]-carbodiimide (EDCI) par exemple), en présence d'une base (triéthylamine par exemple) au sein d'un solvant inerte (dichlorométhane par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu, ou selon les méthodes bien connues de couplage de la

chimie peptidique (M. BODANSZKY et coll., Principles of Peptide Synthesis, Spinger-Verleg, New York, NY, 1984,9-58) ou de la formation d'un amide.

L'étape de réduction (étape c) et l'étape d peuvent s'effectuer tel que décrit précédemment. L'hydrolyse de la fonction amide (étape e) peut s'effectuer en milieu acide ou basique par les méthodes connues de l'homme de métier. Par exemple, cette réaction peut s'effectuer en présence de soude aqueuse à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu.

Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement N (R2) (R3) peuvent également être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement NH2. Ces composés peuvent être obtenus par réaction d'alkylation à partir d'un dérivé (R2) (R3)- Hal en présence d'une base à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu par application ou adaptation des méthodes décrites par H. KAWAKUBO et coll., Chem. Pharm. Bull., 1987,35 (6), 2292.

Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente le groupement N (R2) (R3) dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical alkyle disubstitué peuvent également être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement NH2. Ces composés peuvent être obtenus par réaction d'un aldéhyde ou d'une cétone en présence d'un agent réducteur (M. B. SMITH et J. MARCH, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry, 5th edition, 1185) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu.

Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement N=C (R2) (R3) peuvent également être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement NH2. Ces composés peuvent être obtenus par réaction d'un dérivé (R2) (R3) C (O) (M. B. SMITH et J. MARCH, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry, 5th edition, 1185) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu.

Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement

N (R2) C (O) (R3) dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène peuvent également être préparés par acylation à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement NH2, à l'aide d'un chlorure d'acide (R3) C (O) CI en présence d'une base comme la pyridine, la triéthylamine, la diisopropyléthylamine au sein d'un solvant inerte (diméthylformamide, tétrahydrofuranne par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu (G. DAIDONE et coll, Heterocycles, 1996,43 (11), 2385). à l'aide d'un anhydride ((R3) CO) 20 au sein d'un solvant inerte (diméthylformamide, tétrahydrofuranne, dichlorométhane par exemple) ou dans l'anhydride lui-même à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu (F. ALBERICIO, Synth. Commun., 2001, 31 (2), 225, G. PROCTER, Tetrahedron, 1995,51 (47), 12837). à l'aide d'un acide (R3) C (O) OH en présence d'un agent d'activation (hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) /chlorhydrate de 1-éthyl-3- [3- (diméthylamino) propyl]-carbodiimide (EDCI), ou hexafluorophosphate de O-benzotriazol-1-yl-N, N, N', N',-tétraméthyluronium (HBTU) par exemple), en présence d'une base (diisopropyléthylamine ou triéthylamine par exemple) au sein d'un solvant inerte (diméthylformamide par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu, ou selon les méthodes bien connues de couplage de la chimie peptidique (M. BODANSZKY et coll., Principles of Peptide Synthesis, Spinger-Verleg, New York, NY, 1984,9-58) ou de la formation d'un amide.

Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement N (R2) C (O) O (R3) dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène peuvent également être préparés par acylation des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement NH2. Ces composés peuvent être obtenus par réaction d'un chloroformiate (R3) (0) C (O) CI en présence d'une base à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu par application ou adaptation des méthodes décrites par B.

BARAGATTI et coll., Eur. J. Med. Chem. 2000,35 (10), 949 ou par réaction d'un dicarbonate ((R3 (O) C (O)) 20 par application ou adaptation des méthodes décrites par T. ERKER et coll., Heterocycles 2001,55 (2), 255-264.

Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement N (R4) C (O) N (R2) (R3) dans lequel R4 et R2 représentent un atome d'hydrogène peuvent également être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement NH2. Ces composés peuvent être obtenus par réaction d'un isocyanate (R3)-N=C=O à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu par application ou adaptation des méthodes décrites dans les références citées par D. P. N. SATCHELL et coll., Chem. Soc. Rev., 1975,4, 231.

Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement N (R4) C (S) N (R2) (R3) dans lequel R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène peuvent également être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement NH2. Ces composés peuvent être obtenus par réaction d'un isothiocyanate (R3) -N=C=S par application ou adaptation des méthodes décrites par M. PALKO et coll., J.

Heterocycl. Chem. 2000,37 (4), 779.

Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement N (R2) S (02) (R3) dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène peuvent également être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement NH2. Ces composés peuvent être obtenus par réaction d'un dérivé (R3) S (02) CI comme décrit pour la préparation des composés de formule (I) à partir des composés de formule (II).

Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 est sélectionné dans le groupe constitué par S (O) (R2) et S (O2) (R2) peuvent également être préparés par oxydation des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement S (R2) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu par application ou adaptation des méthodes décrites par (M. B. SMITH et J. MARCH, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry, 5th edition, 1541).

Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement S (02) N (R2) (R3) peuvent également être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente le groupement NH2 comme décrit

pour la préparation des composés (I) pour lesquels X représente un groupement NH-S (02) à partir des composés (IIB).

Les composés pour lesquels R1 représente les groupements alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, CN, O (R2), N (R2) (R3), N (R2) S (02) (R3), N (R2) C (O) (R3), N (R2) C (O) O (R3), S (R2), C (O) (R2), C (O) O (R2), C (O) N (R2) (R3) peuvent être également obtenus par des réactions mettant en jeu la chimie du palladium : SUZUKI (A. SUZUKI, Pure Appl. Chem., 1991,63, 419), STILLE (J. STILLE, Angew. Chem. Int. Ed., 1986,25, 508), HECK (R. F. HECK, Org. React., 1982,27, 345), SONOGASHIRA (K. SONOGASHIRA, Synthesis, 1977,777), BUCHWALD (S. L. BUCHWALD, Acc. Chem. Res., 1998,31, 805 ; S. L.

BUCHWALD, J. Org. Chem., 2001,66, 2560) ou par des réactions mettant en jeu la chimie du cuivre (BUCHWALD, Organic Letters, 2002,4 (4), 581) à partir des dérivés halogénés, triflates et mésylates correspondants. Les dérivés (IG) et (IH) pour lesquels X représente SO2NH, R1 représente un groupement iodo et pour lesquels R et Z ont la même signification que dans la formule (I), par exemple, peuvent être obtenus à partir des composés de formule (IIIC) pour lesquels R1 représente un groupement iodo et R a la même signification que dans la formule (I) selon le schéma suivant : L'étape de réduction du groupe nitro (étape a) et l'étape b peuvent s'effectuer tel que décrit précédemment. Les étapes de protection (étapes c et d) peuvent s'effectuer à l'aide de di-tert-butyldicarbonate en présence d'une base telle que la triéthylamine au sein d'un solvant inerte (dichlorométhane par exemple) à une température comprise entre-10°C et la température

d'ébullition du milieu ou ou selon les méthodes bien connues de protection de la fonction amine (T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, 1999, Wiley-lnterscience). Le dérivé de formule (IIIC) pour lequel R représente un atome d'hydrogène est décrit par S. RAULT (S.

RAULT et coll. Tetrahedron Lett., 2002,43, 2695). Les dérivés de formule (IIIC) pour lesquels R a la même signification que dans la formule (I) et R représente un atome autre que l'hydrogène peuvent être préparés à partir des dérivés de formule (III) correspondants pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, par application ou adaptation de la méthode décrite par S. RAULT (S. RAULT et coll. Tetrahedron Lett., 2002,43, 2695).

Les dérivés de formule (IIH) pour lesquels R1 représente un groupement iodo et pour lesquels R a la même signification que dans la formule (I), par exemple, peuvent être obtenus à partir des composés de formule (IIF) pour lesquels R a la même signification que dans la formule (I) selon le schéma suivant : L'étape de iodation (étape a) peut s'effectuer à l'aide d'iode en présence d'une base telle que la potasse au sein d'un solvant inerte (diméthylformamide par exemple) à une température comprise entre 25°C et la température d'ébullition du milieu par application ou adaptation de la méthode décrite par S. RAULT (S. RAULT et coll. Tetrahedron Lett., 2002, 43,2695). L'étape de protection b peut s'effectuer tel que décrit précédemment. Les dérivés de formule (IIF) pour lesquels R a la même signification que dans la formule (I) peuvent être préparés tel que décrit précédemment.

Les composés de formule (I) pour lesquels X représente S02NH, R1 représente un groupement 1 H-benzimidazol-2-yle et R a la même signification que dans la formule (I) peuvent être préparés à partir des composés de formule (IIIA) correspondants selon le schéma suivant :

La protection (étape a) peut s'effectuer à l'aide de chlorure de 2- (triméthylsilyl) éthoxyméthyle en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium au sein d'un solvant inerte (diméthylformamide par exemple) à une température comprise entre-10°C et la température d'ébullition du milieu ou ou selon les méthodes bien connues de protection de la fonction amine (T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, 1999, Wiley-Interscience). La synthèse de l'intermédiaire amide IIIE (étape b) peut s'effectuer à l'aide de N, O-diméthyl-hydroxylamine, en présence d'un agent d'activation (hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT)/ chlorhydrate de 1-éthyl-3- [3- (diméthylamino) propyl]-carbodiimide (EDCI) par exemple), en présence d'une base (triéthylamine par exemple) au sein d'un solvant inerte (dichlorométhane par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu, ou selon les méthodes bien connues de couplage de la chimie peptidique (M. BODANSZKY et coll., Principles of Peptide Synthesis, Spinger-Verleg, New York, NY, 1984,9-58) ou de la formation d'un amide. L'étape de réduction de la fonction amide (étape c) peut s'effectuer à l'aide d'hydrure de diisobutylaluminium au sein d'un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne par exemple) à une température comprise entre-10°C et la température d'ébullition du milieu ou selon les méthodes bien connues de réduction de cette fonction (J. SINGH et coll., J. Prakt. Chem., 2000,342 (4), 340). L'étape d peut s'effectuer à l'aide de 1,2-diamino-benzène, en présence de soufre (0) au sein d'un solvant inerte (diméthylformamide par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu ou selon les méthodes bien

connues de synthèse des benzimidazoles (P. N. PRESTON, Chem.

Rev., 1974,74, 279 ; P. N. PRESTON et coll., Chem. Rev., 1972,72, 627 ; J. B.

WRIGHT, Chem. Rev., 1951,48, 397. L'étape de réduction du groupe nitro (étape e) et l'étape f peuvent s'effectuer tel que décrit précédemment. L'étape de déprotection (étape g) peut s'effectuer en milieu acide (acide chlorhydrique par exemple) au sein d'un alcool (éthanol par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu ou selon les méthodes bien connues de déprotection de la fonction amine (T. W.

GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, 1999, Wiley-lnterscience).

Les composés de formule (IK) pour lesquels X représente S020, R1 représente un groupement 1H-benzimidazol-2-yle, et Z et R ont la même signification que dans la formule (I), peuvent être préparés à partir de composés de formule (II I) correspondants selon le schéma suivant : Le composé (II I) dans lequel R = H peut être préparé selon la méthode décrite dans EP-A-708105, pp. 13-15. De manière analogue, des dérivés de formule (II I) pour lesquels R a la même signification que dans la formule (I) peuvent être préparés à partir de précuseurs appropriés. L'étape a peut s'effectuer à l'aide de 1,2-diaminobenzène en présence d'un agent d'activation (N, N'-diisopropylcarbodiimide par exemple), au sein d'un solvant inerte (diméthylformamide par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu, ou selon les méthodes bien connues de couplage de la chimie peptidique (M. BODANSZKY et coll., Principles of Peptide Synthesis, Spinger-Verleg, New York, NY, 1984,9-58) ou de la formation d'un amide. L'étape de déprotection b peut s'effectuer par exemple au moyen d'hydrogène ou d'un donneur d'hydrogène tel que le cyclohexène, en présence d'un catalyseur (palladium sur charbon par exemple), au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol par exemple) à une temprérature comprise entre 25°C et la température d'ébullition du milieu, ou selon les méthodes bien connues de déprotection de la fonction

alcool (T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, 1999, Wiley-interscience La dernière étape (étape c) peut s'effectuer tel que décrit précédemment.

II est entendu pour l'homme du métier que, d'une manière générale et pour des facilités de synthèse, on pourra d'abord introduire le groupement R1 puis l'enchaînement de substituants Z-X sur l'indazole, ou inversement, on pourra d'abord introduire l'enchaînement de substituants Z-X puis le groupement R1 sur l'indazole selon le schéma suivant avec B et R'1 comme précurseurs appropriés de l'enchaînement de substituants Z-X et du groupement R1 respectivement : II est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amine, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires. Ces groupes sont ceux qui permettent d'être éliminés sans toucher au reste de la molécule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction amine, on peut citer le carbamate de tert-butyle qui peut être régénéré au moyen d'iodotriméthylsilane ou en milieu acide (acide trifluoroacétique, ou acide chlorhydrique dans un solvant tel que le dioxanne par exemple), le carbamate de benzyle qui peut être régénéré en présence d'hydrogène ou en présence d'un mélange d'un thiol (benzènethiol par exemple) et d'un acide de Lewis (éthérate de trifluorure de bore par exemple), l'acétyle qui peut être régénéré en milieu acide (acide chlorhydrique par exemple), le benzoyle qui peut être régénéré en milieu acide (acide chlorhydrique par exemple), le 2-

triméthylsilanyl-éthoxyméthyle qui peut être régénéré en présence de fluorure de tétrabutylammonium ou en milieu acide par exemple (acide chlorhydrique par exemple). Comme groupes protecteurs de la fonction carboxyle, on peut citer les esters (méthoxyméthylester, benzylester, méthylester par exemple) qui peuvent être régénérés par les méthodes décrites par T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, 1999, Wiley- Interscience. Comme groupes protecteurs de la fonction alcool, on peut citer les esters (benzoylester par exemple) qui peuvent être régénérés en milieu acide ou par hydrogénation catalytique, ou bien les éthers tels que le méthyléther, par exemple, qui peut être régénéré en présence de tribromure de bore. D'autres groupes protecteurs utilisables sont décrits par T. W.

GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, 1999, Wiley-interscience.

Les composés de formule (I) sont isolés et peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.

Les énantiomères, diastéréoisomères des composés de formule (I) font également partie de l'invention.

Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un sel minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.

Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent être éventuellement transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec des bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une amine ou d'un sel d'amine sur un composé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles.

Ces sels font également partie de l'invention.

Lorsqu'un produit selon l'invention présente au moins une fonction basique libre, des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par réaction entre ledit produit et un acide minéral ou organique. Des sels pharmaceutiquement acceptables incluent les chlorures, nitrates, sulfates, hydrogénosulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, phosphates, monohydrogénophosphates, dihydrogénophosphates, métaphosphates,

pyrophosphates, acétates, propionates, acrylates, 4-hydroxybutyrates, caprylates, caproates, décanoates, oxalates, malonate, succinates, glutarates, adipates, pimélates, maléates, fumarates, citrates, tartrates, lactates, phénylacétates, mandélates, sébacates, subérates, benzoates, phtalates, méthanesulfonates, propanesulfonates, xylènesulfonates, salicylates, cinnamates, glutamates, aspartates, glucuronates, galacturonates.

Lorsqu'un produit selon l'invention présente au moins une fonction acide libre, des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par réaction entre ledit produit et une base minérale ou organique. Des bases pharmaceutiquement acceptables incluent des hydroxydes de cations de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que Li, Na, K, Mg, Ca, des composés aminés basiques tels qu'ammoniac, arginine, histidine, pipéridine, morpholine, pipérazine, triéthylamine.

L'invention est également décrite par les exemples suivants, donnés à titre d'illustration de l'invention.

Exemple1 : N- (3-Chloro-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide Le N- (3-chloro-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,22 g de 5-amino-3- chloro-1 H-indazole, de 15 ml de tétrahydrofuranne et de 0,37 ml de triéthylamine refroidie à 0°C, est ajoutée goutte à goutte une solution de 0, 36 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle et de 3,6 ml de tétrahydrofuranne. Après 30 minutes de réaction à une température voisine de 0°C et 18 heures à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est additionné de 30 ml d'eau distillée. Le milieu est extrait par 30 ml et 15 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. Le solide ainsi obtenu est recristallisé dans 45 ml d'isopropanol. On obtient ainsi, après séchage sous pression réduite à 60°C, 0,05 g de N- (3-chloro-1H- indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de solide blanc fondant au-dessus de 260°C (Analyse C14 H12 Ci N3 04 S2 % calculé C :

43, 58, H : 3,13, CI : 9,19, N : 10,89, O : 16,59, S : 16, 62 ; % trouvé C : 43,72, H : 2, 88, CI : 7,94, N : 10,63, S : 16,80).

Le 5-amino-3-chloro-1H-indazole peut être préparé comme décrit par G.

BOYER et coll. dans J. Chem. Res., Synop., (11), 350 (1990).

Exemple2 : N- (3-Chloro-1 H-indazol-5-yl)-3, 4-dichlorobenzène- sulfonamide Le N- (3-chloro-1 H-indazol-5-yl)-3, 4-dichlorobenzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,75 g de 5-amino-3-chloro- 1H-indazole et de 14 ml de pyridine refroidie à 0°C, est ajoutée goutte à goutte une solution de 1,1 g de chlorure de 3, 4-dichlorobenzènesulfonyle.

Après 10 minutes de réaction à une température voisine de 0°C et 2 heures 30 minutes à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est additionné de 50 ml d'eau distillée. Le milieu est extrait par 50 ml et 25 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant.

L'huile jaune ainsi obtenue est purifiée à nouveau par chromatographie sur colonne de silice avec le dichlorométhane comme éluant. On obtient ainsi 0,08 g de N- (3-chloro-1H-indazol-5-yl)-3, 4-dichlorobenzènesulfonamide sous forme d'une huile épaisse blanche (Analyse C13 H8 Cl3 N3 02 S % calculé C : 41,46, H : 2,14, CI : 28,24, N : 11,16, O : 8,50 ; S : 8.51 % trouvé C : 41,43, H : 2,58, N : 10,81, S : 7,84).

Exemple 3 : N- (3-Chloro-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide Le N- (3-chloro-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 0,18 g de 5-amino-3-chloro-1H- indazole, de 20 ml de tétrahydrofuranne, de 0,25 mi de triéthylamine et de 0,23 g de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,13 g de N- (3-chloro-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide sous forme d'une meringue jaune se décomposant vers 80°C (Analyse C13 H9 CI F N3 02 S % calculé C : 47,93, H : 2,78, CI : 10,88, F : 5,83, N : 12,90, 0 : 9,82, S : 9, 84 % trouvé C : 48,11, H : 2,64, F : 5,14, N : 13,14, S : 8,22).

Exemple 4 : N- (3-Cyano-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide Le N- (3-cyano-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 0,6 g de 5-amino-3-cyano-1H- indazole, de 12 ml de pyridine et de 0,73 g de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 1 g de N- (3-cyano-1H-indazol-5- yl)-3-fluorobenzènesulfonamide sous forme de solide jaune fondant à 227°C (Analyse C14 H9 F N4 02 S % calculé C : 53,16, H : 2,87, F : 6,01, N : 17,71, O : 10,12, S : 10, 14 % trouvé C : 52,86, H : 2,63, F : 5,67, N : 16,04).

Le 5-amino-3-cyano-1H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : à une suspension de 3,1 g de 3-cyano-5-nitro-1H-indazole et de 145 ml d'éthanol, est ajoutée par portions une suspension de 33 g de sulfate ferreux et de 52 ml d'eau distillée. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à une température voisine de 20°C pendant 30 minutes, puis 39 ml d'ammoniaque à 32% sont ajoutés goutte à goutte en 10 minutes. La suspension noire ainsi obtenue est portée au reflux pendant deux heures, puis ramenée à une température voisine de 20°C. Le milieu réactionnel est additionné de 300 ml d'eau distillée et extrait par 300 ml et 150 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est filtrée sur carcel, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée par évaporation sous pression réduite. Le solide marron ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes). On obtient ainsi après séchage sous pression réduite 1,1 g de 5-amino-3-cyano-1H- indazole sous forme de solide marron fondant à 211°C.

Le 3-cyano-5-nitro-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit par N. V.

SAVITSKAYA et coll. dans J. Gen. Chem. USSR, (31), 3037 (1961).

Exemple 5 : N- (3-Cyano-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide Le N- (3-cyano-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 0,55 g de 3-cyano-5- amino-1H-indazole, de 10 ml de pyridine et de 0,88 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,15 g de N- (3-cyano-1H- indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de poudre jaune fondant à 272°C (Analyse C15 H12 N4 04 S2,0, 85 H20, % calculé C :

47,87, H : 3,21, N : 14,88, S : 17,04, % trouvé C : 47,88, H : 3,01, N : 14,75, S : 17,45).

Exemple 6 : 3-Fluoro-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide Le 3-fluoro-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : une solution de 0, 4 g de N- (N-tert butoxycarbonyl-3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide, de 3,5 ml de chloroforme et de 0,127 ml de iodotriméthylsilane est maintenue sous agitation pendant 18 heures à une température voisine de 20°C. Le milieu réactionnel est additionné de 10 mi d'ammoniaque à 5% et extrait par 40 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes). Le solide gris ainsi obtenu est recristallisé dans 25 ml de dichlorométhane en présence de noir 3 S. On obtient ainsi 0,1 g de 3-fluoro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)- benzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 200°C (Analyse C19 H14 F N3 02 S % calculé C : 62,11, H : 3,84, F : 5,17, N : 11, 44 ; % trouvé C : 62,09, H : 3,69, F : 4, 88, N : 11,44).

R. M. N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, a en ppm) : 7,15 (dd, J = 9 et 1,5 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,70 (mt : 8H) ; 7,61 (s large : 1 H) ; 7,78 (d large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 10,21 (mf : 1H) ; 13,27 (s large : 1H).

Le N- (N-tert-butoxycarbonyl-3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzène- sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 0,4 g de 5-amino-N-tert-butoxycarbonyl-3-phényl-1 H-indazole, de 15 ml de tétrahydrofuranne, de 0,36 ml de triéthylamine et de 0,27 g de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,45 g de N- (N-tert butoxycarbonyl-3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide sous forme d'un solide ocre fondant à 100°C.

Le 5-amino-N-tert-butoxycarbonyl-3-phényl-1H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0, 8 g de N-tert-butoxycarbonyl-5-nitro- 3-phényl-1H-indazole et de 14 mi de méthanol, on ajoute 0,12 g de palladium sur charbon à 10% et 0,68 g de formiate d'ammonium. La suspension est maintenue sous agitation pendant 18 heures à une température voisine de

20°C. Le milieu réactionnel est additionné de 50 ml d'eau distillée et extrait par 50 ml et 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec le dichlorométhane comme éluant. On obtient ainsi 0, 6 g de 5-amino-N-teff-butoxywarbonyl-3-phényl-1 H-indazole sous forme d'un solide blanc-cassé fondant à 191°C.

Le N-tert-butoxycarbonyl-5-nitro-3-phényl-1H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 5 g de 5-nitro-3-phényl-1 H-indazole, de 100 ml de dichlorométhane, de 5,9 mi de triéthylamine et de 0,6 g de 4-diméthylaminopyridine, refroidie à une température voisine de 0°C, sont ajoutés goutte à goutte 6, 8 g de di-tert-butyldicarbonate en solution dans 70 ml de dichlorométhane en 30 minutes. L'agitation est maintenue pendant 18 heures à une température voisine de 20°C. Le milieu réactionnel est additionné de 200 ml d'eau distillée et extrait par 100 ml de dichlorométhane.

Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec le dichlorométhane comme éluant. On obtient ainsi 6,9 g de N-tert-butoxycarbonyl-5-nitro-3- phényl-1 H-indazole sous forme de solide blanc fondant à 110°C.

Le 5-nitro-3-phényl-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit dans le brevet WO 0153268.

Exemple 7 : 2-Méthylsulfonyl-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzène- sulfonamide Le 2-méthylsulfonyl-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut être préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 0,5 g de 5-amino-3- phényl-1 H-indazole, de 26 ml de tétrahydrofuranne, de 0,67 ml de triéthylamine et de 0,66 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle.

Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant.

Après recristallisation dans 35 ml d'isopropanol en présence de noir 3 S, on obtient 0,6 g de 2-méthylsulfonyl-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)- benzènesulfonamide sous forme de solide marron fondant à 223°C (Analyse :

C20 H17 N3 04 S2, % calculé C : 56,19, H : 4, 01 N : 9,83, O : 14,97, S : 15,00 % trouvé C : 56,22, H : 4,08, N : 9,72, S : 14, 48).

R. M. N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, D en ppm) : 3,53 (s : 3H) ; 7,13 (dd, J = 9 et 1,5 Hz : 1H); 7,43 (tlarge, J=7, 5Hz : 1H) ; 7,50 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 7,53 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,67 (d, J = 1, 5 Hz : 1H) ; 7,77 (dlarge, J=7, 5Hz : 2H) ; de 7,75 à 8,00 (mt : 3H) ; 8,26 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; 9,36 (mf : 1H) ; 13,27 (s large : 1 H).

Le 5-amino-3-phényl-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 4 à partir de 5 g de 5-nitro-3-phényl-1 H-indazole, de 75 ml d'éthanol, de 77,5 g de sulfate ferreux, de 65 ml d'eau et de 50 ml d'ammoniaque à 32%. On obtient ainsi 2,1 g de 5-amino-3-phényl-1H- indazole sous forme d'une poudre blanche fondant à 62°C.

Exemple 8 : 3, 4-Dichloro-N- (3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzène- sulfonamide Le 3, 4-dichloro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut être préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 1 g de 5-amino-3-phényl- 1 H-indazole, de 52 mi de tétrahydrofuranne, de 1,34 ml de triéthylamine et de 1,29 g de chlorure de 3, 4-dichlorobenzènesulfonyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. Après recristallisation dans 35 ml d'éther diisopropylique en présence de noir 3 S, on obtient 0,3 g de 3, 4-dichloro-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)- benzènesulfonamide sous forme de solide gris clair fondant à 216°C (Analyse C19 H13 Cl2 N3 02 S % calculé C : 54,56, H : 3,13, CI : 16,85, N : 10,05, O : 7,65, S : 7,67, % trouvé C : 54,67, H : 2,90, Ci : 16,85, N : 10,08, S : 7,21).

Exemple 9 : 3-Fluoro-N- ^benzènesulfonamide Le 3-fluoro-N- (3-méthyl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 6, à partir de 1,35 g de N- (N-tert- butoxycarbonyl-3-méthyl-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide, de 13,5 ml de chloroforme et de 0,47 ml de iodotriméthylsilane. On obtient ainsi 0,6 g de 3-fluoro-N- (3-méthyl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide sous forme de meringue blanche, fondant à 120°C (Analyse : C14 H12 F N3 02 S,

0,39 CH2CI2 % calculé, C : 55,07, H : 3,96, F : 6,22, N : 13,76, O : 10,48, S : 10, 50 % trouvé C : 54,99, H : 2,70, N : 13,81, S : 10,18).

Le N- (N-tert-butoxycarbonyl-3-méthyl-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzène- sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 1, à partir de 0, 9g de 5-amino-N-tert-butoxycarbonyl-3-méthyl-1 H-indazole, de 40 ml de tétrahydrofuranne, de 1 ml de triéthylamine et de 0,78 g de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,1 g de N- (N-tert-butoxycarbonyl- 3-méthyl-1H-indazol-5-yl)-3-fluoro-benzènesulfonamide sous forme de solide crème fondant à 195°C.

Le 5-amino-N-tert-butoxycarbonyl-3-méthyl-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 6, à partir de 3,4 g de N-tert-butoxycarbonyl-3- méthyl-5-nitro-1 H-indazole, de 50 ml de méthanol, de 0,61 g de palladium sur charbon à 10 % et de 3,53 g de formiate d'ammonium. On obtient ainsi 2,7 g de 5-amino-N-tert-butoxycarbonyl-3-méthyl-1 H-indazole sous forme de solide crème fondant à 185°C.

Le N-tert-butoxycarbonyl-3-méthyl-5-nitro-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 6, à partir de 1,9 g de 3-méthyl-5-nitro-1H- indazole, de 85 ml de dichlorométhane, de 3 ml de triéthylamine, de 0,31 g de 4-diméthylaminopyridine et de 3,5 g de di-tert butyldicarbonate. On obtient ainsi 3,5 g de N-tert-butoxycarbonyl-3-méthyl-5-nitro-1H-indazole sous forme de solide crème fondant à 171 °C.

Le 3-méthyl-5-nitro-1H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 16,3 g de 2-bromo-5-nitro-acétophénone et de 400ml d'éthanol, sont ajoutés 13 mi d'hydrate d'hydrazine. Le milieu est maintenu sous agitation pendant 8 heures au reflux puis ramené à une température voisine de 20°C. Après avoir additionné 600 ml d'eau distillée, la phase aqueuse est extraite par 600 ml et 300 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec des mélanges dichlorométhane- méthanol (100-0 à 98-2 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 1,9 g de 3-méthyl-5-nitro-1 H-indazole sous forme de solide ocre fondant à 220°C.

La 2-bromo-5-nitro-acétophénone peut être obtenue comme décrit dans le brevet WO 9322287.

Exemple 10 : 2-Méthylsulfonyl-N- (3-méthyl-1H-indazol-5-yl)-benzène- sulfonamide Le 2-méthylsulfonyl-N- (3-méthyl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesuifonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 6, à partir de 1,45 g de N- (N-tert butoxycarbonyl-3-méthyl-1 H-indazol-5-yl)-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide, de 12,6 ml de chloroforme et de 0,44 ml d'iodotriméthylsilane. On obtient ainsi 0,35 g de 2-méthylsulfonyl-N- (3-méthyl- 1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide sous forme de solide blanc fondant au- dessus de 260°C (Analyse : C15 H15 N3 04 S2 % calculé C : 49,30, H : 4,14, N : 11,50, O : 17,51, S : 17,55 % trouvé C : 48,99, H : 4,45, N : 11,67, S : 17,23) Le N- (N-tert-butoxycarbonyi-3-méthyl-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsuifonyl- benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 0,9 g de 5-amino-N-tert-butoxycarbonyl-3-méthyl-1 H-indazole, de 55 ml de tétrahydrofuranne, de 1 ml de triéthylamine et de 1,02 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. On obtient ainsi 1,5 g de N- (N-tert butoxycarbonyl-3-méthyl-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide sous forme de solide rose fondant à 228°C.

Exemple 11 : N- (3-Fluorophényl)- (1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide Le N- (3-fluorophényl)- (1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 2,57 g de chlorure de (1H-indazol-5- yl) sulfonyl dans 40 ml de pyridine, refroidie à température voisine de 0°C, est ajoutée goutte à goutte 0,98 ml de 3-fluoroaniline. L'agitation est maintenue 2 heures à une température voisine de 0°C puis à une température voisine de 20°C pendant 18 heures. Le milieu est concentré par évaporation sous pression réduite, et le résidu obtenu est repris par 50 ml d'acétate d'éthyle et 40 ml d'eau. La phase organique est lavée par 2 fois 20 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée par évaporation sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice dans un mélange acétate d'éthyle-

cyclohexane (1-3 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 8 mg de N- (3- fluorophényl)- (1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide sous forme d'un solide orange.

R. M. N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, 6 en ppm) : 6,79 (ddd, J = 9-8 et 2,5 Hz : 1 H) ; de 6,90 à 7,00 (mt : 2H) ; 7,23 (td, J = 8 et 7,5 Hz : 1 H) ; 7,71 (mt : 2H) ; 8,27 (s : 1H) ; 8,34 (s large : 1 H).

Le chlorure de (1 H-indazol-5-yl) sulfonyle peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 1,37 g de 5-amino-1H-indazole dans 7 ml d'acide acétique à 100% et 8 ml d'acide chlorhydrique (d=1, 18), refroidie à environ - 5°C est ajoutée goutte à goutte une solution de 762 mg de nitrite de sodium dans 1,2 ml d'eau distillée et l'agitation est maintenue 20 minutes à une température voisine de-10 °C. Au milieu réactionnel saturé par du dioxyde de soufre, est ajoutée une solution de 1 g de chlorure de cuivre Il en solution dans 1 ml d'eau distillée, et ce tout en poursuivant l'introduction de dioxyde de soufre. Le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20°C, puis tiédi à une température voisine de 30°C jusqu'à la fin du dégagement de dioxyde de soufre. Le milieu est concentré par évaporation sous pression réduite. On obtient ainsi 2,57 g d'un solide couleur brique, utilisé tel quel dans l'étape suivante.

Exemple 12 : 3-Fluoro-N- (3-iodo-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide Le 3-fluoro-N- (3-iodo-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 230 mg de 5-amino-3-iodo-1H- indazole, de 5 ml de pyridine et de 173 mg de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 40 mg de 3-fluoro-N- (3-iodo-1H- indazol-5-yl)-benzènesulfonamide sous forme de solide crème, fondant à 189°C.

R. M. N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, s en ppm) : 7,05 (d, J = 2 Hz : 1H) ; 7,17 (dd, J = 9 et 2 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,70 (mt : 5H) ; 10,40 (mf étalé : 1H) ; 13,50 (s large : 1H).

Le 5-amino-3-iodo-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 4 à partir de 1 g de 3-iodo-5-nitro-1H-indazole, 20 ml d'éthanol, 6, 9 g de sulfate ferreux, 10,8 ml d'eau distillée et 8,2 ml d'ammoniaque à 32 %. On obtient ainsi 230 mg de 5-amino-3-iodo-1 H-indazole sous forme de

meringue jaune (Rf = 0,12, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : acétate d'éthyle-dichlorométhane (2-8 en volumes)).

Le 3-iodo-5-nitro-1H-indazole peut être obtenu comme décrit décrit par U.

WRZECIONO et coll. dans Pharmazie, 34 (1), 20 (1979).

Exemple 13 : 2-Méthylsulfonyl-N-(1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide Le 2-méthylsulfonyl-N- (1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 1 g de 5-amino-1 H- indazole, de 20 mi de pyridine et de 1,91 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,64 g de 2- méthylsulfonyl-N-(1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide sous forme de solide blanc fondant à 245°C (Analyse C14 H13 N3 04 S2 % calculé C : 47,85, H : 3,73, N : 11,96, O : 18,21 ; S : 18,25 % trouvé C : 47,42, H : 3,72, N : 11,64, S : 17,97).

Exemple 14 : 3, 4-Dichloro-N-(1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide Le 3, 4-dichloro-N- (1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 1 g de 5-amino-1H-indazole, de 20 ml de pyridine et de 1,84 g de chlorure de 3, 4-dichlorobenzènesulfonyle.

On obtient ainsi 0,55 g de 3, 4-dichloro-N- (1 H-indazol-5-yl)- benzènesulfonamide sous forme de solide vert fondant à 209°C (Analyse C13 H9 Cl2 N3 02 S % calculé C : 45, 63, H : 2, 65, CI : 20, 72, N : 12, 28, O : 9,35 ; S : 9, 37 % trouvé C : 45,87, H : 2, 72, CI : 21, 10, N : 12, 27, S : 9, 21 %).

Exemple 15 : 3-Fluoro-N-(1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide Le 3-fluoro-N-(1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 0,4 g de 5-amino-1 H-indazole, de 20 ml de tétrahydrofuranne, de 0,83 ml de triéthylamine et de 0, 88 g de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,32 g de 3-fluoro-N-(1H-indazol- 5-yl)-benzènesulfonamide sous forme de solide crème.

R. M. N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, il en ppm) : 7,08 (dd, J = 9 et 2 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,70 (mt : 6H) ; 8,02 (s : 1H) ; 10,20 (s large : 1H) ; 13,06 (s large : 1H).

Exemple 16 : 3-Fluoro-N- (3-hydroxy-1H-indazol-5-yl)-benzène- sulfonamide Le 3-fluoro-N- (3-hydroxy-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 51 mg de 5-amino-3- hydroxy-1H-indazole, de 1,5 ml de pyridine et de 69 mg de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 6 mg de 3-fluoro-N- (3-hydroxy-1 H- indazol-5-yl)-benzènesulfonamide sous forme de solide blanc.

R. M. N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, 6 en ppm) : 7,03 (dd, J = 9 et 2 Hz : 1 H) ; 7,19 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 7,30 (d, J = 2 Hz : 1H) ; de 7,40 à 7,70 (mt : 4H) ; 10,07 (mf : 1 H) ; 10,50 (mf très étalé 1 H) ; 11,43 (mf très étalé : 1H).

Le 5-amino-3-hydroxy-1 H-indazole peut être préparé comme décrit dans l'exemple 4 à partir de 360 mg de 3-hydroxy-5-nitro-1 H-indazole, de 20 ml d'éthanol, de 4,25 g de sulfate ferreux, de 5 ml d'ammoniaque à 32 % et de 6,7 ml d'eau distillée. On obtient ainsi 40 mg de 5-amino-3-hydroxy-1H- indazole sous forme d'une pâte verdâtre utilisée telle quelle dans l'étape suivante.

Exemple 17 : 3-Fluorobenzènesulfonate de (1H-indazole-5-yle) Le 3-fluorobenzènesulfonate de (1 H-indazole-5-yle) peut être obtenu de la manière suivante : une suspension de 193 mg de 3-fluorobenzènesulfonate de (1-acétyl-1H-indazole-5-yle), de 0,19 ml d'acide chlorhydrique (d=1,18) dans 1,65 mi d'eau distillée est portée 16 heures au reflux. Après retour à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est alcalinisé à un pH voisin de 8 par une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et extrait par deux fois 10 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont séchés sur chlorure de calcium, filtrés et concentrés par évaporation sous pression réduite. L'huile translucide obtenue est reprise par 2 ml d'éther diisopropylique et concrétée par trituration. Le solide obtenu est séparé par filtration, lavé par deux fois 1 ml d'éther diisopropylique et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 100 mg de 3-fluorobenzènesulfonate de (1 H-indazole-5-yle) sous forme d'un solide blanchâtre fondant à 104°C. (Analyse C13 H9 F N2 03 S, % calculé C : 53,42, H : 3,10, F : 6,50, N : 9, 58, O : 16,42, S : 10,97, % trouvé C : 53,5, H : 2,9, F : 6,2, N : 9,6).

Le 3-fluorobenzènesulfonate de (1-acétyl-1 H-indazole-5-yle) peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 132 mg de 1-acétyl-5-hydroxy-1 H- indazole dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre et de 0,2 ml de triéthylamine, refroidie à une température voisine de 0°C, on coule goutte à goutte une solution de 0,15 g de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle dans 2 ml de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 3 heures à une température voisine de 0°C puis ramené à une température voisine de 20°C, hydrolysé par 15 ml d'eau distillée et extrait par trois fois 15 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite. On obtient ainsi une poudre blanche qui est remise en suspension dans de l'éther diisopropylique, séparée par filtration, lavée par de l'éther diisopropylique et séchée sous pression réduite. On obtient ainsi 193 mg de 3-fluorobenzènesulfonate de (1-acétyl-1H-indazole-5-yle) sous forme d'un solide blanc. (Rf = 0,50, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : cyclohexane-dichlorométhane (1-9 en volumes)).

Le 1-acétyl-5-hydroxy-1H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : une suspension de 467 mg de 1-acétyl-5-benzyloxy-1H-indazole, 525 mg de formiate d'ammonium, 1 g de palladium sur charbon à 10 % et de 50 ml d'acétone est portée au reflux pendant 3 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est filtré sur un lit de Célite 535. Le filtrat est concentré par évaporation sous pression réduite et l'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichloromethane-méthanol (98-2 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 132 mg de 1-acétyl-5-hydroxy-1H-indazole sous forme d'un solide blanc (Rf = 0,32, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : méthanol-dichlorométhane (2-98 en volumes)).

Le 1-acétyl-5-benzyloxy-1 H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 500 mg de 4-benzyloxy-2-méthyl-aniline dans 3 ml de toluène, on coule 0,8 ml d'anhydride acétique et le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 90°C pendant 1 heure. A cette solution à environ 90°C, on coule 0,55 mi de tert-butylnitrite goutte à goutte.

Le chauffage est poursuivi pendant 1 heure 30 minutes puis le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C et concentré à sec sous pression réduite. L'extrait sec est repris avec 5 mi de chloroforme et la

phase organique est lavée par 4 ml d'une solution aqueuse à 5 % de carbonate de potassium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée par évaporation sous pression réduite. Le solide ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane-cyclohexane (9-1 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 467 mg de 1-acétyl-5-benzyloxy-1H-indazole sous forme d'une poudre marron (Rf = 0,54, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : cyclohexane-dichlorométhane (1-9 en volumes)).

La 4-benzyloxy-2-méthyl-aniline peut être préparée comme décrit par T. GRAYBILL et coll. dans Bioorg. Med. Chem. Lett., 5 (4), 387 (1995).

Exemple 18 : N-Phényl-5- (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H- indazole-3-carboxamide Le N-phényl-5- (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3- carboxamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 40 mg de N-phényl-5-amino-1H-indazole-3-carboxamide, de 4 ml de pyridine et de 40 mg de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. On obtient ainsi 50 mg de N-phényl-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H- indazole-3-carboxamide sous forme de solide jaune pâle, fondant à 258°C (Analyse C21 H18 N4 05 S2,0, 48 H20, % calculé C : 53,61, H : 3,86, N : 11,91, 0 : 17,00, S : 13,63, % trouvé C : 53,17, H : 3,48, N : 11,58, S : 14,08).

Le N-phényl-5-amino-1 H-indazole-3-carboxamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 0,5 g d'acide 5-amino-1H-indazole-3- carboxylique dans 24 ml de diméthylformamide, sont ajoutés 1,18 g d'héxafluorophosphate de 0- (7-azabenzotriazole-1-yl)-N, N, N', N'-tétraméthyl- uronium, 1,1 ml de diisopropyléthylamine et 0,28 ml d'aniline. Le milieu est maintenu sous agitation à une température voisine de 20°C pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est additionné de 100 ml d'eau distillée et extrait par 100 ml et 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane- méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 40 mg de

N-phényl-5-amino-1 H-indazole-3-carboxamide sous forme de solide vert fondant à 242°C.

L'acide 5-amino-1 H-indazole-3-carboxylique peut être préparé comme décrit par G. BISTOCCHI et coll. dans Farmaco., 36 (5), 315 (1981).

Exemple 19 : N-Méthyl-5- H-indazole-3- carboxamide Le N-méthyl-5- (3-fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 40 mg de N-méthyl-5-amino-1H-indazole-3-carboxamide, de 1,2 ml de pyridine et de 40 mg de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 20 mg de N-méthyl-5- (3-fluoro-benzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide sous forme de solide blanc cassé, fondant au-dessus de 260°C (Analyse C15 H13 N4 03 S, 0,74 H20 % calculé C : 51,72, H : 3,76, F : 5,45, N : 16,08, O : 13,78, S : 9,20, % trouvé C : 51,74, H : 3, 31, N : 15, 71, S : 8,36).

Le N-méthyl-5-amino-1 H-indazole-3-carboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 18 à partir de 0,5 g d'acide 5-amino-1 H-indazole-3- carboxylique, de 24 ml de diméthylformamide, de 1, 18 g d'héxafluoro- phosphate de 0- (7-azabenzotriazole-1-yl)-N, N, N', N'-tétraméthyluronium, de 1,6 ml de diisopropyléthylamine et de 0,2 g de monochlorhydrate de méthylamine. On obtient ainsi 60 mg de N-méthyl-5-amino-1H-indazole-3- carboxamide sous forme de solide marron fondant à 173°C.

Exemple 20 : 5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3- carboxamide et 5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazole- 3-carboxylate de sodium Le 5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide peut être obtenu de la manière suivante : une solution de 6 ml d'hydroxyde de sodium à 10 % et de 0,23 g de N- (3-cyano-1 H-indazol-5-yl)-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide est chauffée pendant 3 heures à une température voisine de 100°C. Le milieu réactionnel est additionné de glace et acidifié vers 5°C par une solution d'acide chlorhydrique 2N, jusqu'à un pH d'environ 3, puis extrait par 2 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont filtrées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées à

nouveau et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (97,5-2, 5 en volumes) comme éluant.

On obtient un premier lot de 200 mg de cristaux jaunes qui, repris par 5 ml d'éther diisopropylique, donnent, après filtration sur fritté, lavage par 2 x 2 ml d'éther diisopropylique, et séchage à 50 °C sous pression réduite, 100 mg de 5-(2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide sous forme de solide jaune fondant au-dessus de 260°C (Analyse C15 H14 N4 05 S2,0, 52 H20, % calculé C : 45,68, H : 3,58, N : 14,20, O : 20,28, S : 16,26, % trouvé C : 45,67, H : 3,39, N : 13,79, S : 16,06).

En poursuivant la chromatographie avec un mélange dichlorométhane- méthanol (9-1 en volumes) comme éluant, on obtient un second lot de 100 mg de cristaux blancs, qui, repris dans un mélange de méthanol (5 ml) et de dichlorométhane (2,5 ml) bouillant, filtrés sur fritté, lavés par 2 x 2,5 ml de méthanol et séchés à 50 °C sous pression réduite, conduisent à 30 mg de 5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxylate de sodium sous forme de solide blanc cassé fondant au-dessus de 260°C (Analyse C15 H12 N3 Na 06 S2,0, 36 MeOH, % calculé C : 43,16, H : 2,90, N : 10,07, Na : 5,51, O : 23,00, S : 15,36, % trouvé C : 40,80, H : 2,30, N : 9,39, S : 15,41).

Exemple 21 : 5- (3-Fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3- carboxamide et acide 5- (3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3- carboxylique Le 5- (3-fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide peut être obtenu comme dans l'exemple 20 à partir de 6 mi d'hydroxyde de sodium à 10 % et de 0, 4 g de N- (3-cyano-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzène- sulfonamide. On obtient ainsi 0,2 g de 5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H- indazole-3-carboxamide sous forme de solide jaune fondant à 272°C (Analyse C14 H11 F N4 03 S, 0,23 H20,0. 48 CH3CO2C2H5 % calculé C : 50,29, H : 3,32, F : 5,68, N : 16,76, 0 : 14,36, S : 9,59, % trouvé C : 50,42, H : 3,25, F : 5,57, N : 16,31, S : 9,14).

On obtient également 0,21 g d'acide 5- (3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H- indazole-3-carboxylique sous forme de solide blanc fondant au-dessus de

260°C (Analyse C14 H10 F N3 04 S, 0,71 CH2CI2 % calculé C : 50,14, H : 3,01, F : 5,67 N : 12,53, O : 19,96, S : 9,56 % trouvé C : 50,13, H : 2,66, F : 4,85, N : 12,96, S : 9,65).

Exemple 22 : N-Phényl-5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3- carboxamide Le N-phényl-5- (3-fluorobenzènesulfonylamino)-l H-indazole-3-carboxamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 18, à partir de 0,45 g d'acide 5- (3-fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxylique, de 11 ml de diméthylformamide, de 0, 56 g d'héxafluorophosphate de 0- (7-azabenzo- triazole-1-yl)-N, N, N', N'-tétraméthyluronium, de 0, 38 g de diisopropyléthyl- amine et de 0,14 g d'aniline. On obtient ainsi 70 mg de N-phényl-5- (3- fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide sous forme de solide marron fondant au-dessus de 260°C (Analyse : C20 H15 F N4 03 S, 0,73 H20 % calculé C : 58,54, H : 3,68, F : 4,63, N : 13,65, O : 11,69, S : 7,81, % trouvé C : 58,09, H : 3,18, N : 13,58, S : 7,43).

Exemple 23 : N-[5-(3-Fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]- benzamide Le N- [5- (3-fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]-benzamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 0,45 g de N- (5-amino-1 H- indazol-3-yl)-benzamide, de 10 ml de pyridine et de 0,35 g de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,6 g de N- [5- (3- fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]-benzamide sous forme de solide blanc fondant à 225°C (Analyse C20 H15 F N4 03 S, % calculé C : 58,53, H : 3,68, F : 4,63, N : 13,65, 0 : 11,69, S : 7,81, % trouvé C : 58,38, H : 3,42, N : 13,56, S : 7,44).

R. M. N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, 8 en ppm) : 7,10 (dd, J = 9 et 2 Hz : 1 H) ; 7,39 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,70 (mt : 7H) ; 7,42 ((s large : 1 H) ; 8,07 (d large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 10,20 (mf étalé : 1H) ; 10,72 (s large : 1H); 12,77 (s large : 1H).

Le N- (5-amino-1 H-indazol-3-yl)-benzamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 4 à partir de 0,6 g de N- (5-nitro-1 H-indazol-3-yl)-benzamide, de 21 mi d'éthanol, de 4,2 g de sulfate ferreux, de 6,6 ml d'eau et de 5,1 ml

d'ammoniaque à 32 %. On obtient ainsi 0,4 g de N- (5-amino-1 H-indazol-3-yi)- benzamide sous forme d'une poudre jaune fondant à 116°C.

Le N- (5-nitro-1 H-indazol-3-yl)-benzamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,6 g de 3-amino-5-nitro-1H-indazole et de 5 ml de pyridine refroidie à 0°C est ajouté goutte à goutte 0,39 ml de chlorure de benzoyle. Le milieu est ramené à une température voisine de 20°C et maintenu sous agitation pendant 18 heures. Après addition de 20 ml d'eau distillée, le milieu est extrait par 20 ml et 10 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 0,9 g de N- (5-nitro-1 H-indazol-3-yl)-benzamide sous forme d'un solide orange fondant à 231 °C.

Exemple 24 : N- (1H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide Le N-(1H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 0,5 g de 5-amino-1 H-indazole, de 25 ml de tétrahydrofuranne, de 1,05 ml de triéthylamine et de 0,73 g de chlorure de benzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,6 g de N- (1 H-indazol-5- yl) benzènesulfonamide sous forme de solide crème fondant à 179°C (Analyse C13 H11 N3 02 S % calculé C : 57,13, H : 4,06, N : 15,37, O : 11, 71 ; S : 11, 73 % trouvé C : 56,90, H : 4,24, N : 14,21, S : 10,67).

Exemple 25 : 3, 4-Dichloro-N- (3-méthyl-1H-indazol-5-yl) benzène- sulfonamide Le 3, 4-dichloro-N- (3-méthyl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 6, à partir de 0,8 g de N- (N-tert butoxycarbonyl-3-méthyl-1 H-indazol-5-yl)-3, 4-dichlorobenzènesulfonamide, de 7,1 ml de chloroforme et de 0,25 ml de iodotriméthylsilane. On obtient ainsi 0,5 g de 3, 4-dichloro-N- (3-méthyl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide sous forme de solide blanc fondant à 184°C (Analyse : C14 H11 C12 N3 02 S, 0,04 CH2CI2 % calculé, C : 47,21, H : 3, 11, CI : 19,90, N : 11, 80, O : 8,98, S : 9, 00 % trouvé C : 47,65, H : 2,56, CI : 19, 97, N : 11,89, S : 8, 92).

Le N- (N-tert-butoxycarbonyl-3-méthyl-1 H-indazol-5-yl)-3, 4-dichlorobenzène- sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 1, à partir de 1 g de 5-amino-N-tert-butoxycarbonyl-3-méthyl-1 H-indazole, de 50 ml de tétrahydrofuranne, de 1,15 ml de triéthylamine et de 1,1 g de chlorure de 3, 4-dichlorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,8 g de N- (N-tert butoxycarbonyl-3-méthyl-1 H-indazol-5-yl)-3, 4-dichlorobenzènesulfonamide sous forme de solide blanc fondant à 171°C.

Exemple 26 : N- (3-Amino-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide Le N- (3-amino-lH-indazol-5-yl)- 3-fluorobenzènesuifonamide peut être obtenu de la manière suivante : une solution de 0,3 g de N- [5- (3- fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-benzamide, de 24 ml d'éthanol et de 1,08 ml d'acide chlorhydrique à 37 % est chauffée à une température voisine de 100°C pendant 30 heures. Le milieu réactionnel refroidi est concentré sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est additionné de 20 ml d'eau et de soude aqueuse, jusqu'à un pH voisin de 11, puis extrait par trois fois 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont filtrées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées à nouveau et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane- méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. Le solide ainsi obtenu est recristallisé dans 5 ml d'isopropanol. On obtient ainsi, après séchage sous pression réduite à 60°C, 0, 1 g de N- (3-amino-1H-indazol-5-yl)-3- fluorobenzènesulfonamide sous forme de solide fondant à 216°C (Analyse C13 H11 F N4 02 S % calculé C : 50,97, H : 3,62, F : 6,20, N : 18,29, O : 10,45, S : 10,47 ; % trouvé C : 50, 80, H : 3,72, N : 18,14, S : 10,21).

Exemple 27 : 3-Fluoro-N- (3-méthylsulfonylamino-1H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide Le 3-fluoro-N- (3-méthylsulfonylamino-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 0,1 g de 5-amino- 3-méthylsulfonylamino-1H-indazole, de 5 ml de pyridine et de 83 mg de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 30 mg de 3-fluoro-N- (3-méthylsulfonylamino-1H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide sous forme de solide beige fondant à 230°C (Analyse C14 H13 F N4 04 S2,0, 57 H20 %

calculé C : 43,75, H : 3,41, F : 4,94, N : 14,57, O : 16,65, S : 16, 68 ; % trouvé C : 43,75, H : 2,86, N : 14,77, S : 15,93).

Le 5-amino-3-méthylsulfonylamino-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 4 à partir de 256 mg de 3-méthylsulfonylamino-5-nitro- 1 H-indazole, de 10 ml d'éthanol, de 2 g de sulfate ferreux, de 3,2 ml d'eau et de 2,4 ml d'ammoniaque à 32 %. On obtient ainsi 0,1 g de 5-amino-3- méthylsulfonylamino-1H-indazole sous forme d'huile utilisée telle quelle dans l'étape suivante.

Le 3-méthylsulfonylamino-5-nitro-1H-indazole peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 0,7 g de 3-amino-5-nitro-1H-indazole, de 23 ml de pyridine et de 0,455 g de chlorure de méthylsulfonyle. On obtient ainsi 0, 85 g de 3-méthylsulfonylamino-5-nitro-1H-indazole sous forme de poudre orange utilisée telle quelle dans l'étape suivante.

Le 3-amino-5-nitro-1 H-indazole peut être préparé comme décrit par E. PARNELL dans Journal of Chemical Society, 2363 (1959).

Exemple 28 : N- [5- (3-Fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)- acétamide Le N- [5- (3-fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-y )-acétamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution refroidie à 0°C de 0,16 g de 3-fluoro-N- (3-amino-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide et de 3,2 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte 0,037 ml de chlorure d'acétyle. Le milieu réactionnel est ensuite gardé sous agitation à une température voisine de 25°C pendant une nuit. Après addition de 20 ml d'eau, le milieu est extrait par trois fois 10 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (97,5-2, 5 en volumes) comme éluant. Le solide obtenu est recristallisé dans 6 mi d'isopropanol. On obtient ainsi, après séchage sous pression réduite à 60°C, 0,1 g de N- [5- (3-fluorobenzènesulfonylamino)-IH-indazol-3-yl)-acétamide sous forme de solide blanc fondant à 246°C (Analyse C15 H13 F N4 03 S, 0,2 H20 % calculé C : 51, 73, H : 3,76, F : 5,45, N : 16, 08, O : 13,78, S : 9,20 ; % trouvé C : 51,75, H : 2, 82, F : 5,07, N : 16,04, S : 8, 13).

Exemple 29 : N-Cyclohexyl-5- (2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)- 1 H-indazole-3-carboxamide.

Le N-cyclohexyl-5- (2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3- carboxamide peut être préparé comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 0,25 g de 5-amino-N-cyclohexyl-1 H-indazole-3-carboxamide, de 5 ml de pyridine et de 246 mg de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. On obtient ainsi 38 mg de N-cyclohexyl-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonyl- amino)-1 H-indazole-3-carboxamide sous forme de solide blanc cassé fondant à une température supérieure à 260°C (Analyse C21 H24 N4 05 S2 % calculé C : 52,93, H : 5,08, N : 11,76, O : 16,79, S : 13,46, % trouvé C : 52,62, H : 5,05, N : 11,19, S : 12,44).

Le 5-amino-N-cyclohexyl-1H-indazole-3-carboxamide peut être obtenu de la manière suivante : une suspension de 1,57 g de N-cyclohexyl-5-nitro-1H- indazole-3-carboxamide, de 80 ml de méthanol, de 1,37 g de formiate d'ammonium et de 0,314 g d'hydroxyde de palladium est portée au reflux pendant deux heures. Le milieu réactionnel est ensuite ramené à une température voisine de 25°C et filtré sur Célite (E) sur verre fritté. Le solide obtenu est lavé au méthanol et le filtrat est concentré par évaporation sous pression réduite. L'huile ainsi obtenue est reprise par 80 mi de dichlorométhane et 80 mi d'eau. La phase organique est lavée par deux fois 60 ml d'eau distillée et les phases aqueuses ainsi obtenues sont extraites par 80 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées par évaporation sous pression réduite. On obtient ainsi 1,17 g de 5-amino-N-cyclohexyl-1H-indazole-3- carboxamide sous forme de solide rose pâle (Rf = 0,40, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : dichlorométhane-méthanol (9-1 en volumes)).

Le N-cyclohexyl-5-nitro-1 H-indazole-3-carboxamide peut être obtenu de la manière suivante : une solution de 2,5 g d'acide 5-nitro-1 H-indazole-3- carboxylique, de 150 ml de dichlorométhane, 75 ml de diméthylformamide, de 0,16 g de 1-hydroxybenzotriazole et de 2,75 g de chlorhydrate de 1-éthyl-3- [3- (diméthylamino) propyl] carbodiimide est agitée pendant 15 minutes à une température de 25°C. Sont ajoutés alors 1,7 ml de cyclohexylamine et 1,7 ml de triéthylamine. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant

70 heures et concentré par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est repris par 50 ml de dichlorométhane et 50 ml d'éther diisopropylique. Après filtration, la pâte obtenue est reprise par 80 ml d'eau distillée et le solide formé est filtré sur verre fritté, lavé par deux fois 50 ml d'eau puis séché sous pression réduite. Le solide résultant est repris par 50 ml d'acétate d'éthyle, filtré sur verre fritté, lavé par deux fois 25 mi d'acétate d'éthyle et séché à 50°C sous pression réduite. On obtient ainsi 1,57 g de N-cyclohexyl-5-nitro-1 H-indazole-3-carboxamide sous forme de solide beige (Rf = 0,90, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque 20 % (12-3-0,5 en volumes)).

L'acide 5-nitro-1 H-indazole-3-carboxylique peut être préparé comme décrit par G. BISTOCCHI et coll. dans Farmaco, 36 (5), 315 (1981).

Exemple 30 : N- [3- (4-Chlorophényl)-lH-indazol-5-yll-2-méthylsuifonyl- benzènesulfonamide Le N- [3- (4-chlorophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène - sulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0, 45g de 5-amino-3-(4-chlorophényl)-1H-indazole, de 15 ml de tétrahydro- furanne et de 0,165 ml de pyridine refroidie à 0°C, est ajoutée goutte à goutte une solution de 0,515 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle dans 3 ml de tétrahydrofuranne. Après 30 minutes de réaction à une température voisine de 0°C et 2 heures à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est additionné de 50 mi d'eau distillée. Le milieu est extrait par 30 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée par 3 fois 20 mi d'eau distillée et la phase aqueuse est extraite à nouveau par 30 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (99-1 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi, 0,79 g de N- [3- (4-chlorophényl)-lH-indazol- 5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de poudre blanche fondant à 242°C (Analyse C20 H16 CI N3 04 S2,0, 65 CH30H % calculé C : 52,01, H : 3, 49, CI : 7, 67, N : 9, 10, 0 : 13,85, S : 13,88 ; % trouvé C : 52,02, H : 3,78, CI : 7, 91, N : 9, 21, S : 13, 45).

Le 5-amino-3- (4-chlorophényl)-1 H-indazole peut être préparé comme décrit dans l'exemple 4 à partir de 1 g de 3- (4-chlorophényl)-5-nitro-1 H-indazole, de 15 ml d'éthanol, de 13,5 g de sulfate ferreux, de 13 ml d'eau distillée et de 10ml d'ammoniaque à 32 %. On obtient ainsi 0,45 g de 5-amino-3- (4- chlorophényl)-1 H-indazole sous forme d'une poudre saumon fondant à 163°C.

Le 3- (4-chlorophényl)-5-nitro-1H-indazole peut être préparé de la manière suivante : une solution de 5,9 g de 2, 4'-dichloro-5-nitrobenzophénone, de 4, 8 ml d'hydrate d'hydrazine et 140 ml d'éthanol est portée au reflux pendant 20 heures. Le milieu réactionnel est ensuite ramené à une température voisine de 20°C et le précipité formé est filtré sur verre fritté et lavé avec de l'éther diisopropylique. La poudre ainsi obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice avec le dichlorométhane comme éluant. On obtient ainsi 3,5 g de 3- (4-chlorophényl)-5-nitro-1H-indazole sous forme de poudre jaune fondant à 212°C.

La 2, 4'-dichloro-5-nitrobenzophénone peut être obtenue comme décrit par F. D. BELLAMY et coll. dans J. Med. Chem., 1991,34 (5), 1545.

Exemple 31 : N- [3- (4-Méthoxyphényl)-1H-indazol-5-ylbenzène- sulfonamide Le N- [3- (4-méthoxyphényl)-1 H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide peut être préparé comme dans l'exemple 2 à partir de 3,47 g de 5-amino-3- (4- méthoxyphényl)-1 H-indazole, de 1,29 ml de pyridine et de 2,03 ml de chlorure de benzènesulfonyle. On obtient ainsi 1,7 g de N- [3- (4-méthoxyphényl)-1H- indazol-5-yl] benzènesulfonamide sous forme de solide blanc fondant à 172°C (Analyse C20 H17 N3 03 S, 0,2 CH2CI2 % calculé C : 63,31, H : 4,52, N : 11,07, O : 12,65 ; S : 8,45 % trouvé C : 62,90, H : 4,40, N : 11,00, S : 8,02).

Le 5-amino-3- (4-méthoxyphényl)-l H-indazole peut être préparé comme décrit dans le brevet WO 0210137.

Exemple 32 : N-l3-(4-Méthoxyphényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide

Le N- [3- (4-méthoxyphényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylbenzènesulfonamide peut être préparé comme dans l'exemple 2 à partir de 2,3 g de 5-amino-3- (4- méthoxyphényl)-1 H-indazole, de 0,94 ml de pyridine, de 50 ml de tétrahydrofuranne et de 2,93 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzène- sulfonyl. On obtient ainsi 1,62 g de N- [3- (4-méthoxyphényl)-1 H-indazol-5-yl]- 2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de solide jaune pâle fondant à 244°C (Analyse C21 H19 N3 05 S2 % calculé C : 55,13, H : 4,19, N : 9,18, 0 : 17,48 ; S : 14, 02 % trouvé C : 54,71, H : 4,19, N : 9,18, S : 13,87).

Exemple 33 : N-13-(4-Fluorophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide Le N- [3- (4-fluorophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylbenzènesulfonamide peut être préparé comme dans l'exemple 2 à partir de 0,7 g de 5-amino-3- (4- fluorophényl)-1 H-indazole, de 0,27 ml de pyridine, de 18 ml de tétrahydrofuranne et de 866 mg de chlorure de 2-méthylsulfonyl- benzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,54 g de N- [3- (4-fluorophényl)-1 H- indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de solide rose fondant à 209°C (Analyse C20 H16 F N3 04 S2,0, 62 CH2CI2 % calculé C : 53,93, H : 3,62, F : 4,26, N : 9,43, 0 : 14,37 ; S : 14, 39 % trouvé C : 53,93, H : 3,65, N : 9,44, S : 14,39).

Le 5-amino-3-(4-fluorophényl)-1H-indazole peut être préparé comme décrit dans le brevet WO 0210137.

Exemple 34 : N- [3- (4-Hydroxyphényl)-1H-indazol-5-yl] benzène- sulfonamide Le N- [3- (4-hydroxyphényl)-1 H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide peut être préparé de la manière suivante : à une suspension refroidie à-60°C de 0,8 g de N- [3- (4-méthoxyphényl)-1 H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide, et de 150 ml de dichlorométhane, on ajoute 6,56 ml de tribromure de bore. Le milieu réactionnel est ensuite agité à une température voisine de-60°C pendant une heure, puis une nuit à une température voisine de 25°C. La solution ainsi obtenue est versée dans 300 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est lavée par trois fois 200 ml d'eau distillée. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec par évaporation sous

pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (6-4 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 20 mg de N- [3- (4-hydroxyphényi)- 1 H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide sous forme de solide blanc se décomposant à 190°C.

R. M. N. 1H (400 MHz, (CD3) 2SO d6, # en ppm) : 6,91 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,11 (dd, J = 9 et 1,5 Hz : 1H); 7,43 (d, J = 9 Hz : 1H) ; de 7,50 à 7,70 (mt : 6H) ; 7,72 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 9,64 (s : 1H) ; 10,05 (mf : 1 H) ; 13,01 (s large : 1H).

Exemple 35 : N- [3- (4-Hydroxyphényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide Le N- [3- (4-hydroxyphényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzèn e- sulfonamide peut être préparé comme décrit dans l'exemple 34 à partir de 2 g de N- [3- (4-méthoxyphényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide, de 1 I de dichlorométhane et de 21 ml de tribromure de bore. On obtient ainsi 395 mg de N- [3- (4-hydroxyphényl)-1 H-indazol-5-yl]-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de solide blanc se décomposant à 150°C (Analyse C20 H17 N3 05 S2,0, 26 CH2CI2 % calculé C : 54, 17 H : 3,86, N : 9,47, 0 : 18,04 ; S : 14, 46 % trouvé C : 54,20, H : 3,76, N : 9,47, S : 14,26).

Exemple 36 : N- (3-Benzylamino-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide Le N- (3-be, nzylamino-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peut être préparé comme dans l'exemple 2 à partir de 0,12 g de 5-amino-3- benzylamino-1H-indazole, de 10 ml de pyridine et de 0,13 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,1 g de N- (3- benzylamino-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de solide jaune fondant à 226°C (Analyse C21 H20 N4 04 S2,0, 62 CH2CI2 % calculé C : 55,25, H : 4,42, N : 12,27, O : 14,02 ; S : 14, 05 % trouvé C : 55,35, H : 4,22, N : 12,12, S : 14,10).

Le 5-amino-3-benzylamino-1H-indazole peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 4 à partir de 0,6 g de 3-benzylamino-5-nitro-1H-indazole, de 22 mi d'éthanol, de 4,5 g de sulfate ferreux, de 7 ml d'eau et de 5,4 mi

d'ammoniaque à 32 %. On obtient ainsi 0,15 g de 5-amino-3-benzylamino- 1 H-indazole sous forme d'une poudre marron fondant à 196°C.

Le 3-benzylamino-5-nitro-1 H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : une solution de 0,5 g de 3-amino-5-nitro-1 H-indazole, de 10 ml de méthanol, de 0,33 ml de benzaldéhyde et de 0,24 g de sodium cyanoborhydrure est portée au reflux pendant 4 heures. Le milieu réactionnel refroidi à une température voisine de 25°C est additionné de 30 ml d'eau distillée, puis extrait par 3 fois 15 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est dissout dans 25 ml de méthanol et 0,24 g de sodium cyanoborhydrure sont ajoutés. Le pH de cette solution est ajusté à environ 2 par ajout de méthanol chlorhydrique et agitée pendant 24 heures à une température voisine de 25°C. La suspension ainsi obtenue est concentrée par évaporation sous pression réduite et le résidu obtenu est additionné de 30 ml d'eau. Cette phase aqueuse est neutralisée par 0,5 ml d'ammoniaque jusqu'à pH 10 et extraite par 3 fois 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane- méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 250 mg de 3-benzylamino-5-nitro-1H-indazole sous forme de solide orange fondant à 222°C.

Exemple 37 : N- (3-Méthylamino-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide Le N- (3-méthylamino-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peut être préparé comme dans l'exemple 2 à partir de 0,21 g de 5-amino-3- méthylamino-IH-indazole, de 25 ml de pyridine et de 0,33 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,3 g de N- (3- méthylamino-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de solide crème fondant à 220°C (Analyse C15 H16 N4 04 S2 % calculé C : 47,36, H : 4,24, N : 14,73, O : 16,82 ; S : 16,86 % trouvé C : 47,58, H : 4,35, N : 14,34, S : 16,52).

Le 5-amino-3-méthylamino-1H-indazole peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 4 à partir de 0,5 g de 3-méthylamino-5-nitro-1 H-indazole, de 25 ml d'éthanol, de 5,2 g de sulfate ferreux, de 8 ml d'eau et de 6,2 ml d'ammoniaque à 32 %. On obtient ainsi 0,1 g de 5-amino-3-méthylamino-1 H- indazole sous forme d'une poudre crème fondant à 215°C.

Le 3-méthylamino-5-nitro-1 H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 5 mi d'anhydride acétique refroidie à 0°C, sont ajoutés goutte à goutte 2,4 ml d'acide formique. La solution est ensuite portée à 50°C pendant une heure puis refroidie à nouveau à-20°C. On ajoute alors 3,5 g de 3-amino-5-nitro-1 H-indazole en solution dans 150 ml de tétrahydrofuranne et on maintient l'agitation à-20°C pendant une heure. Le milieu réactionnel est concentré par évaporation sous pression réduite et le résidu ainsi obtenu est dissout dans 50 ml de tétrahydrofuranne. La solution ainsi obtenue est refroidie à 0°C et 25 ml de complexe borane-diméthylsulfure (solution 2M dans le tétrahydrofuranne) sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est amené lentement à une température voisine de 25°C puis porté au reflux pendant 3 heures et à nouveau amené à une température voisine de 0°C. Après addition de 100 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte 50 ml de méthanol chlorhydrique 3M et on porte au reflux une heure.

Le milieu est amené à une température voisine de 25°C et concentré sous pression réduite par évaporation. Le résidu ainsi obtenu est repris par 100 mi d'eau et neutralisé jusqu'à pH 11 par addition d'ammoniaque, puis extrait par 3 fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 1,1 g de 3-méthylamino-5-nitro-1H- indazole sous forme de solide orange fondant à 252°C.

Exemple 38 : N- (3-Bromo-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide Le N- (3-bromo-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peut être préparé comme dans l'exemple 2 à partir de 3,7 g de 5-amino-3-bromo- 1 H-indazole, de 75 mi de pyridine et de 4,54 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,88 g de N- (3-bromo-1 H-

indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de solide beige fondant à une température supérieure à 260°C (Analyse C14 H12 Br N3 04 S2 % calculé C : 39,08, H : 2,81, Br : 18,57, N : 9, 77, O : 14,87 ; S : 14,9 % trouvé C : 39,58, H : 2,87, Br : 18,23, N : 9,38, S : 14, 53.

Le 5-amino-3-bromo-1H-indazole peut être préparé comme décrit par M.

BENCHIDMI et coll. dans Journal of Heterocyclic Chemistry, 16 (8), 1599 (1979).

Exemple 39 : N- (3-Amino-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide Le N- (3-amino-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 240 mg de 3, 5-diamino-1 H-indazole, de 2 mi de pyridine et de 3 ml de tétrahydrofuranne refroidie à-10°C, sont ajoutés par portions 391 mg de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. Le milieu est maintenu sous agitation pendant deux heures à une température de-10°C puis ramené à une température voisine de 25°C. Après ajout de 60 ml d'eau, d'ammoniaque (32 %), de 30 ml d'acétate d'éthyle et décantation, la phase aqueuse est extraite par 3 fois 30 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange chloroforme- méthanol-ammoniaque 20 % (12-3-0,5 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 150 mg d'une meringue qui est reprise par 5 ml d'acétate d'éthyle et filtrée sur verre fritté. On obtient ainsi 40 mg de N- (3-amino-1H- indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de solide blanc fondant à 246°C (Analyse C14 H14 N4 04 S2,0, 21 AcOEt % calculé C : 45,89, H : 3,85, N : 15,29, O : 17,47, S : 17,50 ; % trouvé C : 46,00, H : 3,79, N : 15,28, S : 17,68).

Le 3, 5-diamino-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit dans le brevet DE1301319.

Exemple 40 : N- (3-Amino-1H-indazol-5-yl)-2, 6-difluorobenzène- sulfonamide Le N- (3-amino-1 H-indazol-5-yl)-2, 6-difluorobenzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 39 à partir de 1 g de 3, 5-diamino-1H- indazole, de 10 ml de pyridine, de 10 ml de tétrahydrofuranne et de 1,4 g de chlorure de 2, 6-difluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 179 mg de N- (3- amino-1 H-indazol-5-yl)-2, 6-difluorobenzènesulfonamide sous forme de solide gris fondant à 241°C (Analyse C13 H10 F2 N4 02 S % calculé C : 48,15, H : 3,11, F : 11,72, N : 17,28, O : 9,87, S : 9,89 ; % trouvé C : 47,81, H : 3,18, F : 11,64, N : 17,00, S : 9,67).

Exemple 41 : N-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-2, 6-dichlorobenzène- sulfonamide Le N- (3-amino-1 H-indazol-5-yl)-2, 6-dichlorobenzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 39 à partir de 0, 8 g de 3, 5-diamino-1 H- indazole, de 8 ml de pyridine, de 8 ml de tétrahydrofuranne et de 1,29 g de chlorure de 2, 6-dichlorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 350 mg de N- (3- amino-1 H-indazol-5-yl)-2, 6-dichlorobenzènesulfonamide sous forme de solide jaune pâle fondant à 250°C (Analyse C13 H10 Cl2 N4 02 S % calculé C : 43,71, H : 2,82, CI : 19,85, N : 15,68, O : 8,96, S : 8,98 ; % trouvé C : 43,39, H : 2,92, CI : 19,45, N : 15,31, S : 8, 73).

Exemple 42 : N- (3-Amino-1H-indazol-5-yl)-3, 5-difluorobenzène- sulfonamide Le N- (3-amino-1 H-indazol-5-yl)-3, 5-difluorobenzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 39 à partir de 2,1 g de 3, 5-diamino-1 H- indazole, de 20 ml de pyridine, de 20 ml de tétrahydrofuranne et de 1,47 g de chlorure de 3, 5-difluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,727 g de N- (3- amino-1 H-indazol-5-yl)-3, 5-difluorobenzènesulfonamide sous forme de solide blanc fondant à 232°C (Analyse C13 H10 F2 N4 02 S % calculé C : 48,15, H : 3,11, F : 11,72, N : 17,28, O : 9,87, S : 9,89 ; % trouvé C : 47,95, H : 3,14, F : 11,79, N : 17,06, S : 9,52).

Exemple 43 : N- [5- (2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol- 3-yl)-acétamide.

Le N- [5- (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl)-acétamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 28 à partir de 0,5 g de N- (3- amino-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide, de 3 ml de pyridine et de 98 gul de chlorure d'acétyle. On obtient ainsi 338 mg de N- [5- (2- méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)-acét amide sous forme de solide blanc se décomposant autour de 145°C (Analyse C16 H16 N4 05 S2 % calculé C : 47,05, H : 3,95, N : 13,72, O : 19,59, S : 15,7 ; % trouvé C : 46,96, H : 4,27, N : 13,23, S : 14,91).

Exemple 44 : N- [5- (3, 5-Difluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3- yl) acétamide Le N- [5- (3, 5-difluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl) acétamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 28 à partir de 0,1 g de N- (3-amino- 1H-indazol-5-yl)-3, 5-difluorobenzènesulfonamide, de 9 ml de pyridine et de 0,024 ml de chlorure d'acétyle. On obtient ainsi 338 mg de N- [5- (3, 5- difluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl)-acétamide sous forme de solide crème fondant à 268°C.

R. M. N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, 6 en ppm) : 2,10 (s : 3H) ; 7,05 (dd large, J = 9 et 2 Hz : 1 H) ; de 7, 25 à 7, 45 (mt : 3H) ; 7,54 (s large : 1 H) ; 7,60 (tt, J = 9 et 2,5 Hz : 1 H) ; de 10,10 à 10,40 (mf étalé : 1H); 10,36 (s large : 1H); 12,67 (s large : 1 H).

Exemple 45 : N- [5- (2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazol- 3-yl) benzamide Le N- [5- (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl) benzamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 28 à partir de 0,5 g de N- (3- amino-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide, de 3 ml de pyridine et de 0,158 ml de chlorure de benzoyle. On obtient ainsi 435 mg de N- [5- (2-méthylsulfonylbenzènesuifonylamino)-l H-indazol-3-yl) benzamîde sous forme de solide rose se décomposant autour de 200°C (Analyse C21 H18 N4 05 S2,0, 22 CH2CI2 % calculé C : 53,60, H : 3,86, N : 11,91, O : 17,00, S : 13,63 ; % trouvé C : 53,59, H : 3,89, N : 12,10, S : 13,53).

Exemple 46 : N- [5- (3, 5-Difluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3- yl) benzamide Le N- [5- (3, 5-difluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl) benzamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 28 à partir de 0,15 g de N- (3- amino-1 H-indazol-5-yl)-3, 5-difluorobenzènesulfonamide, de 13,5 ml de pyridine et de 0,06 ml de chlorure de benzoyle. On obtient ainsi 30 mg de N- [5- (3, 5-difluorobenzènesulfonylamino)-l H-indazol-3-yl) benzamîde sous forme de solide crème fondant à 246°C (Analyse C20 H14 F2 N4 03 S, 1,33 H20 % calculé C : 56,08, H : 3, 29, F : 8 ; 87, N : 13,08, O : 11,20, S : 7,48 ; % trouvé C : 56,49, H : 3,38, N : 11, 90, S : 6,95).

Exemple 47 : N- {2- [5- (3-fluoro-benzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]- phényl} acétamide Le N- {2- [5- (3-fluoro-benzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]-phényl} acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une suspension, maintenue sous atmosphère d'argon, de 528 mg 3-iodo-5- (N-tert butoxycarbonyl-3-fluoro-benzènesulfonylamino)-indazole-1-ca rboxylate de tert-butyle et de 200 mg d'acide 2-(acétylaminophényl) boronique dans 15 ml de diméthylformamide on ajoute successivement 1,86 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et 29,7 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium [0] et on maintient le tout au reflux pendant 4 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. La meringue brune ainsi obtenue est reprise avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol et l'insoluble subsistant est éliminé par filtration. Le filtrat est concentré à sec par évaporation sous pression réduite et le résidu ainsi isolé est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes) comme éluant. Après trituration de la meringue ainsi obtenue avec de l'éther diisopropylique, filtration et séchage, on obtient 83,4 mg de N- {2- [5- (3-fluoro- benzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]-phényl}-acétamide, hémihydrate, sous forme d'un solide blanc fondant à 135°C (Analyse C21 H17 F N4 03 S, 0, 5H20 % calculé C : 58, 18, H : 4,19, F : 4,38, N : 12, 93, O : 12,92, S : 7,40 % trouvé C : 58,26, H : 4, 18, F : 4,60, N : 12,90, S : 7, 25).

Le 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-3-fluoro-benzènesulfonylamino)-indaz ole- 1-carboxylate de tert-butyle peut être obtenu de la manière suivante : à un mélange de 3,9 g de 3-fluoro-N- (3-iodo-1H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide dans 140 ml de dichlorométhane sous argon, on ajoute 2,45 ml de triéthylamine puis 269 mg de 4- (diméthylamino)-pyridine. Le mélange est refroidi à une température voisine de 0°C, puis on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 4,55 g de di-tert-butyldicarbonate dans 20 mi de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 0°C pendant 0,5 heure puis à une température voisine de 20°C pendant 5 heures. Après ajout de 40 ml d'eau distillée et décantation, la phase organique est lavée avec 2 fois 20 ml d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, décolorée avec du noir 3S, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu d'évaporation est repris dans de l'éther diisopropylique, trituré, filtré sur verre fritté puis essoré et séché sous pression réduite (3 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 3,6 g de 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-3- fluoro-benzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide jaune pâle.

R. M. N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, 6 en ppm) : 1,29 (s : 9H) ; 1,69 (s : 9H) ; 7,61 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,70 (dd, J = 9 et 2 Hz : 1 H) ; de 7,70 à 7,95 (mt : 4H) ; 8,19 (d, J = 9 Hz : 1 H).

Exemple 48 : N-{2-[5-(2-Méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-1H- indazol-3-yl]-phényl}-acétamide Le N- {2- [5- (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]-phényl}- acétamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de 1,35 g de 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonylbenzènesulfonyl- amino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle, 467 mg d'acide 2- (acétylamino- phényl) boronique, 40 ml de diméthylformamide, 4,34 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 69 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 360 mg de N- {2- [5- (2- méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]-phényl}-acétamide sous forme d'un solide blanc fondant à 245°C (Analyse C22 H20 N4 05 S2 % calculé C : 54,53, H : 4,16, N : 11,56, O : 16,51, S : 13,24 % trouvé C : 54,54, H : 4,15, N : 11,34, S : 13,14).

Le 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamin o)- indazole-1-carboxylate de tert-butyle peut être obtenu de la manière suivante : à un mélange de 63,6 g de N- (3-iodo-1 H-indazol-5-yl)-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide dans 1,8 I de dichlorométhane sous argon, on ajoute 37 ml de triéthylamine puis 3,9 g de 4- (diméthyl- amino) pyridine. Le mélange est refroidi à une température voisine de 0°C, puis on ajoute goutte à goutte en 1 heure une solution de 69,6 g de di-terf- butyldicarbonate dans 740 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 0°C pendant 0,5 heure puis à une température voisine de 20°C pendant 18 heures. Après ajout de 1 I d'eau et décantation, la phase organique est lavée avec 3 fois 700 ml d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 40-63 sum), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu est repris dans de l'éther diisopropylique, trituré, filtré sur verre fritté puis essoré et séché sous pression réduite (3 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 65 g de 3-iodo-5- (N-tert butoxycarbonyl-2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indaz ole-1- carboxylate de tert-butyle sous forme d'une poudre rose (Analyse Masse : IE : m/z 677 (M+), m/z 477, m/z 303, m/z 258).

Le N- (3-iodo-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 25,7 g de 5-amino-3-iodo- 1 H-indazole, de 440 ml de pyridine et de 25,3 g de chlorure de 2- (méthylsulfonyl) benzènesulfonyle. On obtient ainsi 39 g de N- (3-iodo-1 H- indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide marron (Analyse Masse : IC : m/z 478 (M+H) +, m/z 495 (M+NH4) +, m/z 260 (pic de base)).

Exemple 49 : N-l3-(2-Aminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide Le N- [3- (2-aminophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : au reflux d'une solution

de 280 mg de N- [3- (2-nitrophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide, 10 ml d'éthanol, 82 pl d'eau distillée et de 51 lli d'acide chlorhydrique 12 N, on ajoute par petites fractions 59 mg de fer en poudre et le milieu réactionnel est ensuite porté au reflux pendant 3 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, la suspension est filtrée, lavée avec de l'éthanol. Le filtrat est dilué à l'eau et amené au voisinage de pH 10 par une solution de soude 1 N. Le filtrat est extrait avec de l'acétate d'éthyle et l'insoluble subsistant éliminé par filtration. La phase organique est lavée à l'eau distillée, séchée avec du sulfate de magnésium, traitée avec du noir 3S, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. La meringue ainsi obtenue est triturée avec de l'éther diisopropylique, filtrée et séchée. On obtient ainsi 40 mg de N- [3- (2-aminophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide sous forme d'un solide amorphe blanc solvaté avec 1 mole d'éther diisopropylique (Analyse C20 H18 N4 04 S2, C6 H14 O % calculé C : 57,33, H : 5,92, N : 10,29, O : 14,69, S : 11,77 % trouvé C : 57,41, H : 5,96, N : 10,01, S : 11,26).

Le N- [3- (2-nitrophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de 620 mg de 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamin o)- indazole-1-carboxylate de tert-butyle, 202 mg d'acide 2-nitrophényl boronique, 2 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, 31,7 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium [0] et de 20 ml de diméthylformamide. On obtient ainsi 70 mg de N- [3- (2-nitrophényl)-1 H- indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide jaune (Rf=0,53 chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : dichlorométhane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes)).

R. M. N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, 8 en ppm) : 3,54 (s : 3H) ; 7,15 (dd, J = 9 et 2 Hz : 1H) ; 7,35 (s large : 1H) ; 7,51 (d, J = 9 Hz : 1H) ; de 7, 60 à 8, 10 (mt : 7H) ; 8,25 (dd, J = 7, 5 et 1, 5 Hz : 1 H) ; 9,45 (mf étalé : 1H) ; 13,42 (mf : 1H).

Exemple 50 : 2-Méthylsulfonyl-N- (3-thiophen-2-yl-1H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide Le 2-méthylsulfonyl-N- (3-thiophen-2-yl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de 1,5 g de 3-iodo- <BR> <BR> <BR> 5- (N-tert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamin o) indazole-1-

carboxylate de tert-butyle, de 339 mg d'acide 2-thiophène boronique, de 50 ml de diméthylformamide, de 4,8 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 64 mg de tétrakis (triphényl- phosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 350 mg de 2-méthylsulfonyl-N- (3- thiophen-2-yl-1H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide sous forme d'un solide ocre fondant à 246°C (Analyse C18 H15 N3 04 S3 % calculé C : 49,87, H : 3,49, N : 9,69, O : 14,76, S : 22,19 % trouvé C : 49,82, H : 3,67, N : 9,08, S : 20,42).

Exemple 51 : 2-Méthylsulfonyl-N- (3-thiophen-3-yl-1H-indazol-5- yl) benzènesulfonamide Le 2-méthylsulfonyl-N- (3-thiophen-3-yl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de 1 g de 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylami no)-indazole-1- carboxylate de tert-butyle, de 376 mg d'acide 3-thiophène boronique, de 40 ml de diméthylformamide, de 3,2 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 42,7 mg de tétrakis (triphényl- phosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 108 mg de 2-méthylsulfonyl-N- (3- thiophen-3-yl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 249°C (Analyse C18 H15 N3 04 S3 % calculé C : 49, 87, H : 3,49, N : 9,69, O : 14,76, S : 22,19 % trouvé C : 49,76, H : 3,53, N : 10, 03, S : 21,78).

Exemple 52 : N- (3-Furan-3-yl-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide Le N- (3-furan-3-yl-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de 2 g de 3-iodo-5- (N- tert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino) -indazole-1- carboxylate de tert-butyle, de 660 mg d'acide 3-furanne boronique, de 80 ml de diméthylformamide, de 6,4 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 85,4 mg de tétrakis (triphényl- phosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 440 mg de N- (3-furan-3-yl-1H- indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 249°C (Analyse C18 H15 N3 05 S2 % calculé C : 51,79, H :

3,62, N : 10,07, O : 19,16, S : 15,36 % trouvé C : 51,63, H : 3,55, N : 10,00, S : 15,13).

Exemple 53 : N- (3-Furan-2-yl-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide Le N- (3-furan-2-yl-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de 1 g de 3-iodo-5- (N- tert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino) -indazole-1- carboxylate de tert-butyle, de 330 mg d'acide 2-furanne boronique, de 40 ml de diméthylformamide, de 3,2 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 42,7 mg de tétrakis (triphényl- phosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 200 mg de N- (3-furan-2-yl-1 H- indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 248°C (Analyse C18 H15 N3 05 S2 % calculé C : 51,79, H : 3,62, N : 10,07, 0 : 19,16, S : 15, 36 % trouvé C : 51,95, H : 3,75, N : 9,68, S : 14,75).

Exemple 54 : 2-Méthylsulfonyl-N-(3-pyridin-4-yl-1H-indazol-5-yl) benzène- sulfonamide Le 2-méthylsulfonyl-N- (3-pyridin-4-yl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de 1 g de 3-iodo-5- <BR> <BR> <BR> (N-tert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylami no)-indazole-1- carboxylate de tert-butyle, de 380 mg d'acide 4-pyridyl boronique, de 40 ml de diméthylformamide, de 3,2 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 42,7 mg de tétrakis (triphényl- phosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 100 mg de 2-méthylsulfonyl-N- (3- pyridin-4-yl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 265°C (Analyse C19 H16 N4 04 S2 % calculé C : 53,26, H : 3,76, N : 13, 08, O : 14,94, S : 14,97 % trouvé C : 52,59, H : 3,30, N : 12,89, S : 15,14).

Exemple 55 : 3-l5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1H-indazol-3 yl] benzoate de méthyle.

Le 3- [5- (2-méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yl] benzoate de méthyle peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de 1 g de

3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-2-méthylsuifonyl-benzènesulfonylami no)- indazole-1-carboxylate de tert-butyle, de 530 mg d'acide 3-méthoxycarbonyl- phényl boronique, de 30 ml de diméthylformamide, de 3,2 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 42 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 239 mg de 3- [5- (2- méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yl] benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc cassé fondant à 202°C (Analyse Masse : IE : m/z 485 (Ms), m/z 266 (pic de base)).

Exemple 56 : Acide 3-[5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1H- indazol-3-yllbenzolque L'acide 3- [5- (2-méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yl] benzoïque peut être obtenu de la manière suivante : à une suspension de 220 mg de 3- [5- (2-méthylsulfonylbenzènesuifonamino)-l H-indazol-3-yl] benzoate de méthyle, 2 ml de tétrahydrofuranne et 2 ml de méthanol on ajoute successivement 64,7 mg d'hydroxyde de lithium monohydrate et 2 ml d'eau distillée, le milieu réactionnel est agité 16 heures à une température voisine de 20°C. Le milieu est ensuite concentré à sec sous pression réduite et le résidu d'évaporation est repris par de l'eau distillée et les neutres sont extraits par de l'éther diéthylique puis de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 1 N au voisinage de pH = 2. Le précipité formé est isolé par filtration, lavé avec de l'eau distillée puis de l'éther diéthylique, séché sous pression réduite en étuve à une température voisine de 50°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 153 mg d'acide 3- [5- (2- méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yl] benzoïque sous forme d'un solide blanc rosé fondant à une température supérieure à 260°C (Analyse C21 H17 N3 06 S2 % calculé C : 53,50, H : 3, 63, N : 8, 91, O : 20,36, S : 13,60 % trouvé C : 52,59, H : 3,74, N : 8, 68, O : 18,20, S : 13, 02).

Exemple 57 : 2-Méthylsulfonyl-N-13-(1 H-pyrrolol213-bipyridin-2-yl)-1 H- indazol-5-yl] benzènesulfonamide Le 2-méthylsulfonyl-N- [3- (l H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl)-1 H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de 157,7 mg de 3-iodo-5-(N-teff-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle, de 122 mg

d'acide 1- (tert-butoxycarbonyl)-7-azaindole-2-boronique, de 7 ml de diméthyl- formamide, de 500 pi de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 6,7 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 50 mg de 2-méthylsulfonyl-N- [3- (lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl)- 1 H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide sous forme d'un solide jaune crème se décomposant vers 200°C (Analyse LC/MS : Tr 2,88 minutes MH+= 468).

L'acide 1- (tert-butoxycarbonyl)-7-azaindole-2-boronique peut être préparé comme décrit par E. Vasquez et coll. dans Journal of Organic Chemistry, 67, 7551-7552, (2002).

Exemple 58 : 2-Méthylsulfonyl-N"l3-(5-méthoxy-1H-indol-2-yl)-1H- indazol-5-yll benzènesulfonamide.

Le 2-méthylsulfonyl-N- [3- (5-méthoxy-1 H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl] benzène- sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de 1,77 g de 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonyl-benzènesulfonyl- amino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle, de 1,52 g d'acide 1- (tert butoxycarbonyl)-5-méthoxy-indole-2-boronique, de 70 ml de diméthyl- formamide, de 5,65 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 151 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 250 mg de 2-méthylsulfonyl-N- [3- (5-méthoxy-1 H-indol-2-yl)-1H- indazol-5-yl] benzénesulfonamide sous forme d'un solide amorphe crème (Analyse LC/MS : Tr 3,52 minutes MH+= 497).

L'acide 5-méthoxy-1- (tert-butoxycarbonyl)-7-azaindole-2-boronique peut être obtenu de la manière suivante : à une solution, maintenue sous atmosphère d'argon et refroidie au bain de glace entre 0°C et 5°C, de 2 g de 5-méthoxy-1- tert-butoxy-7-azaindole dans 10 ml de tétrahydrofuranne et de 2,85 ml de triisopropyl borate, on coule 2,85 ml d'une solution 1,5 M dans le cyclohexane de complexe lithiumdiisopropylamide-tétrahydrofuranne en 1 heure et en maintenant la température inférieure à 5°C. On maintient au voisinage de 0°C pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite amené à un pH compris entre 2 et 3 par addition de 1,5 mi d'acide chlorhydrique 2M. Le mélange réactionnel est ensuite décanté, et la phase aqueuse est extraite par 3 fois 5 mi d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite

(2kPa). On obtient 1,95 g du dimère de l'acide 5-méthoxy-1- (tert butoxycarbonyl)-7-azaindole-2-boronique sous forme d'un solide amorphe crème (Analyse LC/MS : Tr 3,29 minutes MH+ = 435 UV % = 95 (correspondant au dimère de l'acide boronique)).

Exemple 59 : 2-Méthylsulfonyl-N- (3-pyridin-3-yl-1H-indazol-5-yl) benzène- sulfonamide Le 2-méthylsulfonyl-N- (3-pyridin-3-yl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide peut être préparé de la manière suivante : à une suspension, maintenue sous atmosphère d'argon, de 1 g de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonyl- amino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle et de 200 mg d'acide 3-pyridylboronique dans 40 ml de diméthylformamide on ajoute successivement 3,75 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et 49 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium [0] et on maintient le tout au reflux pendant 5 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, on jette le milieu réactionnel sur 30 ml d'eau distillée et on extrait par de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés avec de l'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium, traités au noir 3S, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. L'huile brune obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. La meringue ainsi obtenue est recristallisée dans 4 ml d'acétonitrile bouillant. On obtient ainsi 120 mg de 2-méthylsulfonyl-N- (3- pyridin-3-yl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide sous forme d'un solide beige fondant au dessus de 260°C (Analyse C19 H16 N4 04 S2 % calculé C : 53,26, H : 3,76, N : 13,08, O : 14,94, S : 14,97 % trouvé C : 52,31, H : 3,76, N : 12,94, S : 14,35).

Le 3-iodo-5- (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxyl ate de tert-butyle peut être obtenu de la manière suivante : à une suspension de 38, 8 g de N- (3-iodo-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide dans 1,1 I de dichlorométhane sous argon, on ajoute 22,6 ml de triéthylamine puis 2,4 g de 4- (diméthylamino) pyridine. Le mélange est refroidi à une température voisine de 0°C, puis on ajoute goutte à goutte en 45 minutes une solution de 42,5 g de di-tert-butyldicarbonate dans 450 mi de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 0°C pendant 30 minutes puis à une température voisine de 20°C pendant

16 heures. Après ajout de 500 ml d'eau distillée et décantation, la phase organique est lavée par 3 fois 300 ml d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 25°C. Le résidu ainsi obtenu est trituré dans de l'éther diisopropylique puis filtré sur verre fritté. Le solide est essoré, séché, puis purifié par chromatographie sur une colonne de 1,2 kg de gel de silice (granulométrie 40-63 um), en éluant successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 ; 70-30 ; 50-50 en volumes) puis par de l'acétate d'éthyle pur. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 35°C. Le résidu est repris et trituré dans de l'éther diisopropylique, filtré sur verre fritté puis essoré et séché. On obtient ainsi 31 g de 3-iodo-5- (2- méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide blanc cassé (Rf = 0,46, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes)).

Exemple 60 : 2-Méthylsulfonyl-N- [3- (1H-pyrrol-2-yl)-1H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide.

Le 2-méthylsulfonyl-N- [3- (1 H-pyrrol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 0,5 g de 3-iodo- 5- (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxyl ate de teff- butyle, de 365 mg d'acide 1-(tert-butyloxycarbonyl)-pyrrole-2-boronique, de 20 mi de diméthylformamide, de 1, 87 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 24,5 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 108 mg de 2-méthylsulfonyl-N- [3- (1 H-pyrrol-2- yl)-1H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide sous forme d'un solide vert pâle fondant à 255°C (Analyse C18 H16 N4 04 S2 % calculé : C : 51,91, H : 3,87, N : 13,45, O : 15,37, S : 15,40 % trouvé C : C : 51,63, H : 3, 87, N : 13,27, S : 15,21).

Exemple 61 : N- [3- (1 H-Indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide.

Le N- [3- (l H-indol-2-yl)-l H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 1 g de 3-iodo-5-

(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxyl ate de tert- butyle, de 900 mg d'acide 1-(tert-butyloxycarbonyl)-indole-2-boronique, de 40 ml de diméthylformamide, de 3,2 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 50 mg de tétrakis (triphényl- phosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 330 mg de N- [3- (1H-indo !-2-y))-1H- indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant au dessus de 260°C (Analyse C22 H18 N4 04 S2 % calculé C : 56,63, H : 3,89, N : 12,01, O : 13,72, S : 13,75% trouvé C : 56,87 H : 4,10 : N : 13,81, S : 12,65).

Exemple 62 : N- [3- (3-Aminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide.

Le N- [3- (3-aminophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 0,5 g de 3-iodo-5- (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1- carboxylate de tert-butyle, de 276 mg d'acide 3-aminophénylboronique, de 20 ml de diméthylformamide, de 1,6 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 25 mg de tétrakis (triphényl- phosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 102 mg de N- [3- (3-aminophényi)- 1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 220°C (Analyse C20 H18 N4 04 S2 % calculé C : 54,29, H : 4,10, N : 12,66, O : 14,46, S : 14,49 trouvé C : 53,48 H : 4,11 : N : 12,50, S : 13,95).

Exemple 63 : N- [3- (4-Diméthylaminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthyl- sulfonylbenzènesulfonamide.

Le N- [3- (4-diméthylaminophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 1 g de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1 -carboxylate de tert-butyle, de 570 mg d'acide 4-diméthylaminophénylboronique, de 40 ml de diméthylformamide, de 3,2 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 50 mg de tétrakis (triphényl- phosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 200 mg de N- [3- (4- <BR> <BR> <BR> diméthylaminophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide jaune fondant au dessus de 260°C (Analyse C22 H22

N4 04 S2 % calculé C : 56,15, H : 4,71, N : 11,91, O : 13,60, S : 13,63 trouvé C : 55,74, H : 4, 81, N : 12,03, S : 13,34). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Exemple64 : N-(3-Benzolb] thiophen-3-yl-1H-indazol-5-yl)-2-méthyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> sulfonylbenzènesulfonamide.

Le N- (3-benzo [b] thiophen-3-yl-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 0,5 g de 3-iodo-5- (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1- carboxylate de tert-butyle, de 300 mg d'acide thionaphtène-3-boronique, de 20 ml de diméthylformamide, de 1,9 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 25 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 150 mg de N- (3-benzo [b] thiophen-3-yl-1 H- indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 235°C (Analyse C22 H17 N3 04 S3 % calculé C : 54,64, H : 3,54, N : 8,69, O : 13,23, S : 19,89 trouvé C : 54,35 H : 3,68 : N : 8,68, S : 20,12).

Exemple 65 : N-(3-Benzolb] thiophen-2-yl-1H-indazol-5-yl)-2-méthyl- sulfonylbenzènesulfonamide.

Le N- (3-benzo [b] thiophen-2-yl-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 0,5 g de 3-iodo-5- (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1- carboxylate de tert-butyle, de 300 mg d'acide thionaphtène-2-boronique, de 20 ml de diméthylformamide, de 1,9 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 25 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 150 mg de N- (3-benzo [b] thiophen-2-yl-1H- indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 270°C (Analyse C22 H17 N3 04 S3 % calculé C : 54,64, H : 3,54, N : 8,69, O : 13,23, S : 19,89 trouvé C : 54,59 H : 3,47 : N : 8,79, S : 19, 98).

Exemple 66 : N-13-(4-Nitrophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide.

Le N- [3- (4-nitrophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 5 g de 3-iodo-5-

(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxyl ate de tert- butyle, de 2,9 g d'acide 4-nitrophénylboronique, de 200 ml de diméthylformamide, de 19 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 250 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 2,5 g d'une poudre jaune. 100 mg de cette poudre sont recristallisés dans 20 mi d'acétonitrile. La poudre résultante est lavée par 2 fois 1 ml d'acétonitrile et 5 ml d'éther diisopropylique. Après séchage à 50°C sous pression réduite, on obtient 80 mg de N- [3- (4- nitrophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide jaune pâle fondant au dessus de 260°C (Analyse C20H16 N4 06 S2 % calculé C : 50,84, H : 3,41, N : 11,86, O : 20,32, S : 13,57 trouvé C : 50,11 H : 3,35 : N : 11,69, S : 13,14).

Exemple 67 : 2-Méthylsulfonyl-N- (3-quinolin-8-yl-1H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide Le 2-méthylsulfonyl-N- (3-quinolin-8-yl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 2 g de 3-iodo-5- (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxyl ate de tert- butyle, de 1,17 g d'acide 8-quinolineboronique, de 80 ml de diméthyl- formamide, de 7,5 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 98 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 30 mg de 2-méthylsulfonyl-N- (3-quinolin-8-yl-1 H-indazol-5-yl) benzène- sulfonamide sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 219°C (Analyse C23 H18 N4 04 S2% calculé C : 57, 73, H : 3, 79, N : 11,71, O : 13,37, S : 13,4 trouvé C : 57,10, H : 4,11 : N : 11, 19, S : 11, 94).

Exemple 68 : 4- [5- (2-Méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1H-indazol-3- yl] benzoate de méthyle Le 4- [5- (2-méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yl] benzoate de méthyle peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 1 g de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1 -carboxylate de tert-butyle, de 631 mg d'acide 4-méthoxycarbonylphénylboronique, de 40 ml de diméthylformamide, de 3,75 mi de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 49 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 190 mg de 4- [5- (2-méthylsuifonyi-

benzènesulfonamino)-1H-indazol-3-yl] benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc fondant à 244°C (Analyse C22 H19 N3 06 S2 % calculé C : 54,42, H : 3,94, N : 8,65, O : 19,77, S : 13,21 trouvé C : 54,48, H : 3,63 : N : 8,83, S : 13,17).

Exemple 69 : Acide 4- [5- (2-méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1H- indazol-3-yl] benzoïque L'acide 4- [5- (2-méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yl] benzoïque peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 56 à partir de 166 mg de 4- [5- (2-méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1H-indazol-3-yl]- benzoate de méthyle, de 2 ml de tétrahydrofuranne, de 2 ml de méthanol, de 48,7 mg d'hydroxyde de lithium monohydrate et 2 ml d'eau distillée. On obtient ainsi 52,5 mg d'acide 4- [5- (2-méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1H- indazol-3-yl] benzoïque, hexahydrate sous forme d'un solide blanc fondant à 199°C (Analyse C21 H17 N3 06 S2,6H20 % calculé C : 43, 52, H : 5,04, N : 7,25, 0 : 33,12, S : 11, 06 % trouvé C : 42,86, H : 4,62, N : 7, 04, S : 10,97).

Exemple 70 : N- [3- (4-Aminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide Le N- [3- (3-aminophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 49 à partir de 200 mg de N- [3- (3-nitrophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide, de 6 ml d'éthanol, de 73 mg de fer en poudre, de 100 ml d'eau distillée et de 40 ul d'acide chlorhydrique 12 N. On obtient ainsi 70 mg de <BR> <BR> <BR> N- [3- (3-aminophényl)-l H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de cristaux jaunes clairs fondant à 154°C (Analyse C20 H18 N4 04 S2 % calculé C : 54,29, H : 4,10, N : 12,66, O : 14,46, S : 14,49 % trouvé C : 53,03, H : 4,26, N : 11,63, S : 13,22).

Exemple 71 : N- [3- (3-Cyanophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide Le N- [3- (3-cyanophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 0,75 g de 3-iodo-5- (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1- carboxylate de terf-butyle, de 380 mg d'acide 3-cyanophénylboronique, de

30 ml de diméthylformamide, de 2,85 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 37 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 20 mg de N- [3- (3-cyanophényl)-1 H-indazol-5- yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 240°C (Analyse C21 H16 N4 04 S2, H20 % calculé C : 53, 61, H : 3,86, N : 11,91, 0 : 17,00, S : 13, 63 trouvé C : 53,95, H : 3,85 : N : 11, 68, S : 13,18).

Exemple 72 : 2-Méthylsulfonyl-N- (3-naphtalen-1-yl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide.

Le 2-méthylsulfonyl-N- (3-naphtalen-1-yl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 0,5 g de 3-iodo- 5- (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxyl ate de tert- butyle, de 298 mg d'acide 1-naphtalèneboronique, de 20 ml de diméthylformamide, de 1,9 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 24,5 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 240 mg de 2-méthylsulfonyl-N- (3-naphtalen-1-yl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 186°C (Analyse C24 H19 N3 04 S2 % calculé C : 60,36, H : 4, 01, N : 8,80, O : 13,40, S : 13,43 trouvé C : 59,78, H : 4,05 : N : 8,76, S : 13,34).

Exemple 73 : 2-Méthylsulfonyl-N- (3-naphtalen-2-yl-1H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide.

Le 2-méthylsulfonyl-N- (3-naphtalen-2-yi-1 H-indazol-5-yl) benzènesuifonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 0,5 g de 3-iodo- 5- (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxyl ate de test- butyle, de 298 mg d'acide 2-naphtalèneboronique, de 20 ml de diméthylformamide, de 1,88 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 24,5 mg de tétrakis (triphényl phosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 120 mg de 2-méthylsuifonyl-N- (3- naphtalen-2-yl-1H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 221°C (Analyse C24 H19 N3 04 S2 % calculé C : 60,36, H : 4,01, N : 8,80, O : 13,40, S : 13,43 trouvé C : 60,09, H : 4,06 : N : 8,55, S : 13,51).

Exemple 74 : N- 3- [ (E)-2- (4-Fluorophényl) vinyl]-1H-indazol-5-yl}-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide.

Le N-{3-[(E)-2-(4-fluorophényl) vinyl]-1H-indazol-5-yl}-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 1 g de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1 - carboxylate de tert-butyle, de 575 mg d'acide trans-2- (4- fluorophényl) vinylboronique, de 28 ml de diméthylformamide, de 3,25 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 41 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 240 mg de N- {3- [(E)-2-(4-fluorophényl)vinyl]-1H-indazol-5-yl}-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc cassé fondant à 248°C (Analyse C22 H18 F N3 04 S2 % calculé C : 56,04, H : 3, 85, F : 4,03, N : 8,91, O : 13,57, S : 13,60 % trouvé C : 56,21, H : 4,09, F : 3, 95, N : 8,64, S : 13,31).

Exemple 75 : N- 3- [2- (4-Fluorophényl) éthyl]-1H-indazol-5-yl}-2-méthyl- sulfonylbenzènesulfonamide Le N-{3-[2-(4-fluorophényl)éthyl]-1H-indazol-5-yl}-2-méthyls ulfonylbenzène- sulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : un mélange de 300 mg de N- 3- [ (E)-2- (4-fluorophényl) vinyl]-1 H-indazol-5-yl}-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide, de 30 mg de palladium sur charbon à 10 % et de 8 ml de diméthylformamide sont mis en autoclave sous une pression de 10 bars d'hydrogène et le tout est agité à une température voisine de 20°C pendant 1 heure jusqu'à absorption complète d'hydrogène. Le milieu est ensuite filtré sur un lit de Célitee 535, celui-ci est lavé par du diméthylformamide et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu solide est repris par du dichlorométhane et l'insoluble est isolé par filtration, lavé avec du dichlorométhane puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi 220 mg de N- 3- [2- (4-fluorophényl) éthyl]-1 H-indazol-5-yl}-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide sous forme d'un solide blanc cassé fondant à 234°C (Analyse C22 H20 F N3 04 S2 % calculé C : 55,81, H : 4, 26, F : 4, 01, N : 8,87, O : 13,51, S : 13, 54 % trouvé C : 55,80, H : 4,45, F : 3, 85, N : 8, 97, S : 12, 80).

Exemple 76 : N- 3- [ (E)-2- (4-Chlorophényl) vinyl]-1 H-indazol-5-yl}-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide

Le N-{3-[(E)-2-(4-chlorophényl) vinyl]-1 H-indazol-5-yl}-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 1 g de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1 - carboxylate de tert-butyle, de 631 mg d'acide trans-2- (4-chlorophényl) vinylboronique, de 28 ml de diméthylformamide, de 3,25 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 48 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 556 mg de N- {3- [(E)-2-(4-chlorophényl)vinyl]-1H-indazol-5-yl}-2-méthylsul fonylbenzène- sulfonamide sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 247°C (Analyse C22 H18 Cl N3 04 S2 % calculé C : 54, 15, H : 3,72, CI : 7, 27, N : 8,61, O : 13,11, S : 13,14 % trouvé C : 54,32, H : 4, 40, CI : 5,65, N : 7, 83, S : 11,93).

Exemple 77 : _N- {3- [2- (4-Chlorophényl) éthyl]-1 H-indazol-5-yl}-2-méthyl- sulfonylbenzènesulfonamide.

Le N- 3- [2- (4-chlorophényl) éthyl]-1 H-indazol-5-yl}-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide peut être décrit comme dans l'exemple 75 à partir de 465 mg de <BR> <BR> <BR> N- {3- [ (E)-2- (4-chlorophényl) vinyi]-l H-îndazol-5-yl}-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide, de 47 mg de palladium sur charbon à 10 % et de 8 ml de diméthylformamide. On obtient ainsi 145 mg de N- {3- [2- (4-chlorophényl)- éthyl]-1H-indazol-5-yl}-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamid e sous forme d'un solide blanc fondant à 215°C (Analyse C22 H20 CI N3 04 S2 % calculé C : 53,92, H : 4,11, CI : 7,24, N : 8, 58, O : 13,06, S : 13,09 % trouvé C : 52,86, H : 4,26, CI : 7,72, N : 8,49, S : 12, 52).

Exemple 78 : 2-Méthylsulfonyl-N-[3-((E)-styryl)-1H-indazol-5-yl] benzène- sulfonamide Le 2-méthylsulfonyl-N- [3- ( (E)-styryl)-1 H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide peut être préparé de la manière suivante : à une suspension, maintenue sous atmosphère d'argon, de 500 mg 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-2- méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle et de 220 mg d'acide trans-2-phénylvinylboronique dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute successivement 1,6 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et 21,35 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium [0]. Le milieu réactionnel est maintenu au reflux pendant 5 heures. Après retour à une température voisine de 20°C,

on dilue le milieu réactionnel avec 20 ml d'eau distillée et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par de la saumure, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite. L'huile brune ainsi obtenue est purifiée par chromatographie sur cartouche de silice (granulométrie 20-40 um) avec du dichlorométhane pur puis avec un mélange de dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. La pâte jaune obtenue est une seconde fois chromatographiée sur cartouche de silice (granulométrie 20-40 um) avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 puis 70-30 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 206 mg de 2-méthylsulfonyl-N- [3- ( (E)-styryl)-1 H- indazol-5-yl] benzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 200°C.

R. M. N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, 6 en ppm) : 3,56 (s : 3H) ; 7,09 (dd, J = 8, 5 et 1, 5 Hz : 1H) ; 7,24 (d, J = 16, 5 Hz : 1H) ; 7,33 (t large, J = 7, 5 Hz : 1H) ; de 7,40 à 7,50 (mt : 3H) ; 7,48 (d, J = 16, 5 Hz : 1H) ; 7,67 (d, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,75 à 7,85 (mt : 2H) ; 7,88 (t dédoublé, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,96 (dd, J = 7, 5 et 1, 5 Hz : 1 H) ; 8,26 (dd, J = 7, 5 et 1, 5 Hz : 1 H) ; de 9, 20 à 9, 60 (mf étalé : 1 H) ; 13,18 (s large : 1 H).

Exemple 79 : (E)-3- [5 (2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H- indazol-3-yl]-acrylate de méthyle Le (E)-3- [5 (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]-acrylate de méthyle peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 150 mg de (E)-3- [5 (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-l-tert-butoxy- carbonyl-indazol-3-yl]-acrylate de méthyle dans 10 ml de chloroforme, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute goutte à goutte 40 ul de iodotriméthylsilane et le tout est agité à une température voisine de 20°C pendant 16 heures. On ajoute ensuite 5 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'ammoniaque et le milieu est extrait avec du dichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés à l'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. La meringue blanche ainsi isolée est recristallisée dans 8 ml d'acétonitrile. On obtient ainsi 19 mg de (E)-3- [5 (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]- acrylate de méthyle sous forme d'un solide blanc fondant à 253°C (Analyse

C18 H17 N3 06 S2 % calculé C : 49,65, H : 3, 93, N : 9,65, O : 22,04, S : 14,73 % trouvé C : 49,14, H : 3,92, N : 9,47, S : 14, 23).

Le (E)-3- [5 (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-l-tert-butoxycarbon yl- indazol-3-yl]-acrylate de méthyle peut être obtenu de la manière suivante : à une solution, maintenue sous atmosphère d'argon et à une température voisine de 20°C, de 500 mg de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonyl- amino)-indazole-1-carboxylate de tert butyle, 1,2 ml de diisopropyléthylamine, 121 mg de chlorure de lithium, 11,6 mg d'acétate de palladium dans 15 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute goutte à goutte 74 uL d'acrylate de méthyle, le milieu réactionnel est ensuite chauffé 1 heure à 60°C puis 1 heure à 80°C. Après retour à une température voisine de 20°C, on ajoute 15 ml d'eau distillée et le milieu réactionnel est extrait par de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés avec de l'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite.

L'huile ainsi isolée est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 90 mg de (E)-3- [5 (2-méthylsulfonyl- benzènesulfonylamino)-1-ted-butoxycarbonyl-indazol-3-yl]-ac rylate de méthyle sous forme d'un solide blanc (Rf = 0,90, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)).

R. M. N. H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, 6 en ppm) : 1,64 (s : 9H) ; 3, 55 (s : 3H) ; 3,82 (s : 3H) ; 6,73 (d, J = 16,5 Hz : 1 H) ; 7,42 (dd large, J = 9 et 2,5 Hz : 1H) ; 7,80 (d, J = 16,5 Hz : 1H) ; de 7,80 à 7,95 (mt : 3H) ; 8,00 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,07 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 8,25 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; de 9, 80 à 10, 10 (mf étalé : 1H).

Exemple 80 : Acide (E)-3- [5 (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H- indazol-3-yl]-acrylique L'acide (E)-3- [5 (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]- acrylique peut être obtenu de la manière suivante : à une suspension de 72 mg de (E)-3- [5 (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]- acrylate de méthyle, de 0,5 ml de tétrahydrofuranne et de 0,5 ml de méthanol on ajoute successivement 36 mg d'hydroxyde de lithium monohydrate et

0,5 ml d'eau distillée, le milieu réactionnel est agité 72 heures à une température voisine de 20°C. Le milieu est ensuite dilué avec 5 ml d'eau distillée, acidifié avec de t'acide chlorhydrique 1N au voisinage de pH = 2. Le précipité formé est isolé par filtration, lavé avec de l'eau distillée puis séché sous hotte ventilée pendant 16 heures. On obtient ainsi 23 mg d'acide (E)-3- [5 (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]-acrylique, sesquichlorhydrate sous forme d'un solide blanc fondant à 170°C (Analyse C17 H15 N3 06 S2,1, 5 HCI % calculé C : 42,88, H : 3,49, Ci : 11, 17, N : 8, 83, 0 : 20,16, S : 13, 47 % trouvé C : 42,41, H : 3,74, N : 8,56, S : 12, 83).

Exemple 81 : N- [3- (1 H-Benzimidazol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthyl- sulfonylbenzènesulfonamide Le N- [3- (1 H-benzimidazol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide peut être préparé de la manière suivante : une solution de 175 mg de N- [3- (lH-benzimidazol-2-yi)-1- (2-triméthylsilanyi-éthoxyméthyl)- 1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide, de 7 ml d'éthanol et de 42 ml d'acide chlorhydrique 2N, est portée à 50°C pendant 24 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est amené à un pH voisin de 9 avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés avec de la saumure, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. La pâte ainsi isolée est triturée dans 5 ml d'éthanol et l'insoluble est isolé par filtration, séché puis trituré dans 3 ml d'acétonitrile, essoré et séché. On obtient ainsi 49 mg de N- [3- (1 H- benzimidazol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide ocre fondant à une température supérieure à 260°C (Analyse C21 H17 N5 04 S2 % calculé C : 53,95, H : 3,66, N : 14,98, O : 13,69, S : 13, 72 % trouvé C : 52,45, H : 4,01, N : 14,65, S : 11,74).

Le N- [3- (1 H-benzimidazol-2-yl)-1- (2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H- indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 130 mg de 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-(2- triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazol-5-ylamine, de 5 ml de pyridine et de 87 mg de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. On obtient ainsi 192 mg de N- [3- (IH-benzimidazol-2-yl)-1- (2-triméthylsilanyi-éthoxyméthyl)- 1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'une laque

orange (Rf = 0,53, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes), Analyse Masse : IC : m/z 598 (M+H) +) Le 3- (1 H-benzimidazol-2-yl)-1- (2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazol-5- y-amine peut être obtenu de la manière suivante : à une solution, portée au reflux, de 350 mg de 3- (1 H-benzimidazol-2-yl)-5-nitro-1- (2-triméthylsilanyl- éthoxyméthyl)-1H-indazole, de 15 ml d'éthanol, de 200 ul d'eau distillée et de 320 ul d'acide chlorhydrique 12N, on ajoute par petites fractions 485 mg de fer en poudre et le tout est maintenu 16 heures au reflux. Après retour à une température voisine de 20°C, le milieu est dilué avec 60 ml d'éthanol, agité puis filtré sur un lit de Célitee 535, celui-ci est ensuite lavé avec de l'éthanol.

Le filtrat est alcalinisé à un pH voisin de 9 par une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Le précipité ainsi formé est éliminé par filtration, lavé avec de l'éthanol et le filtrat est ensuite concentré à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est dissout dans de l'eau distillée et extrait par de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite.

On obtient ainsi 130 mg de 3- (1H-benzimidazol-2-yl)-1- (2-triméthylsilanyl- éthoxyméthyl)-1 H-indazol-5-ylamine sous forme d'une laque orange (Rf=0,34, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : cyclohexane- acétate d'éthyle (50-50 en volumes) ; Analyse Masse : IE : m/z 379 (M+) (pic de base), m/z 306).

Le 3- (1 H-benzimidazol-2-yl)-5-nitro-1- (2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H- indazole peut être obtenu de la manière suivante : une suspension de 720 mg de 5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole-3-carboxaldéhyde, de 216 mg de 1, 2-phénylènediamine, de 77 mg de soufre (0) dans 70 ml de diméthylformamide anhydre est chauffée à 95°C pendant 16 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu d'évaporation est repris par 20 ml d'eau distillée et 20 ml d'acétate d'éthyle. L'insoluble surnageant est isolé par filtration, lavé et séché et permet d'obtenir un premier lot de 160 mg de 3-(1H- benzimidazol-2-yl)-5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxymé thyl)-1 H-indazole sous forme d'un solide jaune (Rf=0,22, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (75-25 en volumes)). Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite et le résidu solide est remis

en suspension dans un mélange de cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes), isolé par filtration, lavé et séché. On obtient ainsi un second jet de 200 mg de 3- (1H-benzimidazol-2-yl)-5-nitro-1- (2-triméthylsilanyléthoxy- méthyl)-1H-indazole sous forme d'un solide orangé de même Rf que le premier jet (Analyse Masse : IC : m/z 410 (M+H) +) + (pic de base)).

Le 5-nitro-1- H-indazole-3-carboxaldéhyde peut être obtenu par la méthode suivante : à une solution, maintenue au voisinage de 0°C et sous atmosphère d'argon, de 760 mg de 3- (N-méthoxy- N-méthyl)-5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole- carboxamide dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on coule, en 15 minutes, 3,33 ml d'une solution à 20 % en poids d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène. Le milieu réactionnel est ensuite agité au voisinage de 0°C pendant 4 heures. A cette même température, on coule ensuite lentement un mélange de 2 ml d'acide acétique dans 16 ml d'eau distillée. Après 5 minutes d'agitation, l'insoluble est éliminé par filtration sur un lit de Célitee 535, celui-ci est lavé avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est décanté et la phase aqueuse extraite par de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés avec de l'eau distillée puis une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 725 mg de 5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H-indazole-3 - carboxaldéhyde (Rf = 0,41, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (75-25 en volumes)), qui est utilisé extemporanément dans l'étape suivante. R. M. N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, El en ppm) :-0, 08 (s : 9H) ; 0,86 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 3, 63 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 6,03 (s : 2H) ; 8, 19 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,46 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 8,99 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 10,29 (s : 1H).

Le 3-(N-méthoxy-N-méthyl)-5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éth oxyméthyl)-1 H- indazole-carboxamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 674 mg d'acide 5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H- indazole-3-carboxylique, de 170 mg de 1-hydroxybenzotriazole monohydrate, de 240 mg de chlorhydrate de 1-éthyl-3- [3- (diméthylamino) propyl] carbodiimide dans 20 ml de dichlorométhane on ajoute successivement 390 mg de chlorhydrate de N-méthoxyméthylamine puis 0,56 ml de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité 16 heures à une température

voisine de 20°C, puis lavé successivement avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium, deux fois par 80 ml au total d'acide chlorhydrique 1N et deux fois par 80 ml au total d'eau distillée. La phase organique est séchée sur chlorure de calcium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 280 mg de 3-(N-méthoxy-N-méthyl)-5-nitro-1-(2- triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole-carboxamide sous forme d'une huile jaune (Rf=0,76, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane (60-40 en volumes)).

L'acide 5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H-indazole-3 -carboxylique peut être préparé de la manière suivante : sur une suspension, maintenue au voisinage de 0°C et sous atmosphère d'argon, de 690 mg d'hydrure de sodium à 80 % en dispersion dans l'huile de vaseline, et de 12 ml de diméthylformamide anhydre on coule une solution de 2,07 g d'acide 5-nitro- 1 H-indazole-3-carboxylique dissout dans 23 ml de diméthylformamide anhydre sur une période de 10 minutes. On laisse ensuite remonter la température et agiter au voisinage de 20°C sur une période totale de 2 heures. Le milieu est ensuite refroidi à une température voisine de-10°C à l'aide d'un mélange réfrigérant de glace et chlorure de sodium, puis on coule 2,8 ml de chlorure de 2- (triméthylsilyl) éthoxyméthyle en 10 minutes. Le milieu est ensuite agité 48 heures à une température voisine de 20°C avant d'être concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'eau distillée et amené à un pH voisin de 2 avec de l'acide chlorhydrique 1N, extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés avec de l'eau distillée, puis une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et une solution de saumure, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite.

L'huile ainsi isolée est purifiée par chromatographie sur gel de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle-méthanol (95-5 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 2,21 g d'acide 5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H- indazole-3-carboxylique sous forme de cristaux jaunes (Rf= 0,66, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : acétate d'éthyle- méthanol (90-10 en volumes) ; Analyse Masse : IC : m/z 338 (M+H) +, m/z 355 (M+NH4) + (pic de base)).

Exemple 82 : N-13-(1 H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5-ylibenzènesulfonamide

Le N- [3- (lH-indol-2-yl)-IH-indazol-5-yllbenzènesuifonamide peut-être obtenu de la manière suivante : à une solution de 101,9 mg de 3-iodo-5- (N-tert butoxycarbonyl-benzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle dans 4,5 ml de diméthylformamide, on ajoute 158,1 mg d'acide N-tert butoxycarbonyl-indole-2-boronique ainsi que 360 ul d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis 48,2 mg de tétrakis (triphényl- phosphine) palladium [0]. La suspension est chauffée au voisinage de 122°C pendant 16 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le catalyseur est filtré sur un lit de Cérites 535, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie HPLC préparative couplée à un détecteur de masse (LC/MS, conditions A).

Les fractions contenant le produit attendu sont rassemblées et concentrées.

On obtient 43,8 mg de N- [3- (1 H-indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl] benzène- sulfonamide sous forme de sel de trifluoroacétate (Analyse LC/MS : Tr = 3,49 minutes ; [M+H]+ = 389.13).

L'acide N-tert-butoxycarbonyl-indole-2-boronique sous forme de dimère peut être préparé selon la procédure décrite par E. VASQUEZ et coll. dans Journal of Organic Chemistry, 67,7551-52 (2002).

Le 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-benzènesulfonylamino)-indazole-1- carboxylate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : 2g de 5-amino-3-iodo-1 H-indazole sont mis en solution dans 40 ml de dichlorométhane, on ajoute 3,11 ml de pyridine puis la température est abaissée à 0°C. On ajoute ensuite goutte à goutte 1,08 ml de chlorure de benzènesulfonyle. Le milieu est agité 30 minutes à 0°C puis 16 heures à température ambiante. On traite par 40 ml d'eau distillée puis l'insoluble est filtré et la phase aqueuse est extraite par 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, et séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol 98-2 ; Rf = 0,33). On recueille 2 g d'un solide blanc qui sont mis en solution dans 50 ml de dichlorométhane puis on ajoute 2,08 ml de triéthylamine et 153 mg de 4-diméthylaminopyridine. La température du milieu est abaissée à 0°C. On ajoute goutte à goutte une solution de 3,27g de di-tert-butyle dicarbonate dans 15 ml de dichlorométhane. Le milieu est agité 10 minutes à 0°C puis à température

ambiante pendant 5 heures. Le solvant est évaporé et le brut est purifié par chromatographie flash (éluant = dichlorométhane ; Rf = 0,26). On recueille 3 g de 3-iodo-5-(N-tert-butoxycarbonyl-benzènesulfonylamino)-indaz ole-1- carboxylate de tert-butlyle sous forme d'un solide blanc fondant à 166-168°C (Analyse LC/MS : Tr = 4,39 minutes ; [M+H] + = 600. 01 ; [M+H] +-tert-butyle = 543. 97).

Exemple 83 : 2-Méthylsulfonyi-N- (3-phénylarnino-lH-indazol-5-yi) benzènesulfonamide Le 2-méthylsulfonyl-N- (3-phénylamino-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : le composé est préparé par réaction sous rayonnement micro-ondes sur un appareil Personal Chemistry Emrys Optimizer. Quatre réactions identiques sont menées. Chaque réaction est préparée comme suit : 60 mg de 3-iodo-5-(N-tert-butoxycarbonyl-2- méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle sont placés dans un tube SmithProcessVial de Personal Chemistry d'un volume maximal de 5 ml. On ajoute ensuite 404 mg de carbonate de césium, 35,9 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2'- (N, N-diméthylamino)-biphényl, 12,1 mg de tris (dibenzylidèneacétone) dipalladium [0] et 29 ul d'aniline. Puis on ajoute 4 ml de 1,2-diméthoxyéthane. Le tube est scellé avec le bouchon prévu à cet effet et la réaction est soumise aux rayonnements micro-ondes pendant 5 minutes à 120°C. Les autres paramètres étant ceux recommandés par le constructeur. Le catalyseur est filtré sur Célitee 535 et les quatre bruts réactionnels sont réunis, concentrés à sec sous pression réduite à l'évaporateur rotatif et purifiés par LC/MS préparative (conditions A). Les fractions contenant le composé intermédiaire protégé sont rassemblées et concentrées sous pression réduite. L'huile jaune obtenue est mise en solution dans 2 ml de dichlorométhane puis on ajoute 500 ul d'acide trifluoroacétique.

La solution est agitée 2 heures à température ambiante, jusqu'à disparition du produit de départ. On ajoute alors 10 ml de dichlorométhane et 10 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Lorsque le dégagement gazeux a cessé, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est concentré à sec sous pression réduite à l'évaporateur rotatif.

On obtient 18,6 mg de 2-méthylsulfonyi-N- (3-phénylamino-1 H-indazol-5- yl) benzènesulfonamide sous forme d'une huile jaune (Analyse LC/MS analytique : Tr = 3,49 minutes ; [M+H] + = 443.09).

Exemple 84 : N- [3- (1 H-Indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2-trifluorométhoxy- benzènesulfonamide Le N- [3- (1 H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2-trifluorométhoxy-benzène- sulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 150 mg de 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-2-trifluorométhoxy-benzène- sulfonylamino)-indazole-carboxylate de tert-butyle dans 4,5 ml de diméthylformamide on ajoute 213,3 mg d'acide N-tert-butoxycarbonyl-indole- 2-boronique sous forme de dimère ainsi que 243 pI d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis 63,4 mg de tétrakis (triphényl- phosphine) palladium [0]. La suspension est chauffée au voisinage de 120°C pendant 18 heures. Après refroidissement au voisinage de 20°C, le catalyseur est filtré sur verre fritté muni de Célitee 535, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie HPLC préparative couplée à un détecteur de masse (LC/MS, conditions A). Les fractions contenant le produit attendu sont rassemblées et concentrées puis la base est libérée du sel de trifluoroacétate par reprise dans 10 ml de dichlorométhane et lavage avec 10 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 60,5 mg de N- [3- (1 H-indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-2- trifluorométhoxy-benzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 172-174°C (Analyse LC/MS analytique : Tr = 3,73 minutes ; [M+H] + = 473. 07).

Le 3-iodo-5-(N-teff-butoxycarbonyl-2-trifluorométhoxy-benzène sulfonyl- amino)-indazole-carboxylate de tert-butyle peut être préparé comme décrit dans l'exemple 82 à partir de 2 g de 5-amino-3-iodo-1 H-indazole et de 2,21 g de chlorure de 3-trifluométhoxybenzènesulfonyle. Le composé intermédiaire est purifié par chromatographie flash (éluant dichlorométhane-méthanol 99- 1 ; Rf= 0,5). La poudre jaune pâle obtenue (1,85 g) est ensuite traitée par 2,5 g de di-tert-butyle dicarbonate selon la procédure décrite. Après purification par chromatographie flash (éluant = dichlorométhane ; Rf= 0,3), on recueille 2,31 g de 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-2-trifluoromethoxy- benzènesulfonylamino)-indazole-carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide blanc fondant à 110°C (Analyse LC/MS : Tr = 4,52 minutes ; [M+H] + = 683, 97 ; [M+HF--butyie = 627,93).

Exemple 85 : 3-Fluoro-N- [3- (1 H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl] benzène- sulfonamide Le 3-fluoro-N- [3- (1 H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 150 mg de 3-iodo-5- (N- <BR> <BR> <BR> tert-butoxycarbonyl-3-fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-carboxylate de tert-butyle dans 5 ml de diméthylformamide, on ajoute 236 mg d'acide N-tert-butoxycarbonyl-indole-2-boronique sous forme de dimère, 70,2 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium [0] et 290 ut d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Le milieu est chauffé au voisinage de 120°C pendant 15 heures. Le catalyseur est filtré sur Célitee 535 puis, après évaporation du solvant, le brut est purifié par LC/MS préparative (conditions A). Les fractions contenant le produit attendu sont concentrées puis le produit obtenu est dissous dans 3 mi de dichlorométhane puis neutralisé par 3 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On recueille 45,9 mg de 3-f) uoro-N- [3- (1H-indoi-2-y))-1H- indazol-5-yl] benzènesulfonamide sous forme d'un solide noir se décomposant à 134°C (Analyse LC/MS : Tr = 3,56 minutes ; [M+H] + = 407.13).

Exemple 86 : 4-Diméthylamino-2, 3,5, 6-tétrafluoro-N- [3- (1H-indol-2-yl)-1H- indazol-5-yl] benzènesulfonamide Le 4-diméthylamino-2, 3,5, 6-tétrafluoro-N- [3- (1 H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide peut être préparé comme suit : à une solution de 150 mg de 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-2, 3,4, 5, 6-pentafluorobenzène- sulfonylamino)-indazole-carboxylate de tert-butyle dans 4,5 ml de diméthyl- formamide, on ajoute 211,5 mg d'acide N-tert-butoxycarbonyl-indole-2- boronique sous forme de dimère, 62,8 mg de tétrakis (triphényl- phosphine) palladium [0] et 240 ul d'une solution saturée d'hydrogéno- carbonate de sodium. Le milieu est chauffé au voisinage de 120°C pendant 15 heures. Le catalyseur est filtré sur Célitee 535 puis après évaporation du solvant, le brut est purifié par LC/MS préparative (conditions A). Les fractions contenant le produit attendu sont concentrées puis le produit obtenu est dissout dans 3 ml de dichlorométhane puis neutralisé par 3 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite.

On recueille 10,6 mg 4-diméthylamino-2, 3,5, 6-tétrafluoro-N- [3- (1 H-indol-2-yl)- 1H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide sous forme d'une huile jaune (Analyse LC/MS : Tr : 3,80 minutes ; [M+H] +=504. 09).

Le 3-iodo-5- (N-terf-butoxycarbonyl-2, 3,4, 5, 6-pentafluoro-benzènesulfonyl- amino)-indazole-carboxylate de tert-butyle peut être préparé comme décrit dans l'exemple 85 en utilisant 2 g de 5-amino-3-iodo-1H-indazole et 1,13 ml de chlorure de pentafluorobenzènesulfonyle. On obtient 1,77 g d'un solide orangé obtenu par purification par chromatographie flash (éluant dichlorométhane-méthanol 98-2 en volumes). Ce composé est ensuit traité par 1,89 g de di-tert-butyle dicarbonate selon la procédure décrite dans l'exemple 82. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash (dichlorométhane ; Rf = 0,63). On recueille 800 mg de 3-iodo-5- (N-tert butoxycarbonyl-2, 3,4, 5, 6-pentafluoro-benzènesulfonylamino)-indazole- carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide rosé.

R. M. N. 1 H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, 8 en ppm) : 1,36 (s : 9H) ; 1,69 (s : 9H) ; 7,61 (d, J=2 Hz : 1H) ; 7,70 (dd, J=9et2Hz : 1H) ; 8,20 (d, J = 9 Hz : 1H).

Exemple 87 : {N- [3- (1H-indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]} thiophène-2- sulfonamide Le {N- [3- (1H-indoi-2-y))-1H-indazoi-5-yi]} thiophène-2-suifonamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 155,8 mg de 3-iodo-5- (N- tert-butoxycarbonyl-2-thiophènesulfonylamino)-indazole-carb oxylate de tert- butyle dans 5 ml de diméthylformamide, on ajoute 250,3 mg d'acide N-tert butoxycarbonyl-indole-2-boronique sous forme de dimère, 74,3 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium [0] et 290 ul d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Le milieu est chauffé au voisinage de 120°C pendant 15 heures. Le catalyseur est filtré sur Célitee 535 puis, après évaporation du solvant, le brut est purifié par LC/MS préparative (conditions A). Les fractions contenant le produit attendu sont concentrées à sec sous pression réduite et le produit obtenu est dissous dans 3 ml de dichlorométhane puis neutralisé par 3 mi d'une solution saturée d'hydogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé. On recueille 24,3 mg de {N- [3- (1 H- indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]}thiophène-2-sulfonamide sous forme d'un solide

beige se decomposant à 130°C (Analyse : LC/MS Tr : 3,46 minutes ; [M+H] +=395. 09).

Le 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-2-thiophènesulfonylamino)-indazole- carboxylate de tert-butyle peut être préparé comme décrit dans l'exemple 85 en utilisant de 2 g de 5-amino-3-iodo-1H-indazole et 1,61 g de chlorure de thiophène-2-sulfonyle. Le brut intermédiaire est purifié par chromatographie flash (dichlorométhane-méthanol 98-2 en volumes) pour conduire à 2,30 g d'un solide orangé, qui est traité ensuite par 3,71 g de di-tert-butyle dicarbonate selon la procédure. Après purification par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane), on obtient 3,15 g de 3-iodo-5-(N-tert-butoxy- carbonyl-2-thiophènesulfonylamino)-indazole-carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide blanc fondant à 163°C (Analyse LC/MS : Tr = 4,34 minutes ; [M+H] + = 605, 93 ; [M+H] +-tert-butyle = 549,90).

Exemple 88 : 2-Méthylsulfonyl-N- (3-phénylsulfanyl-1H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide Le 2-méthylsulfonyl-N- (3-phénylsulfanyl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une suspension de 0,38 g de 2-méthylsulfonyl-N- [3-phénylsulfanyl-1- (2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H- indazol-5-yl] benzènesulfonamide dans 11,5 ml d'éthanol absolu, sont ajoutés goutte à goutte 3,8 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 5N. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 30 minutes puis refroidi à une température voisine de 20°C. Il est alors additionné de 4,6 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N et agité. Le mélange est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C et le résidu est repris dans un mélange de 30 ml d'acétate d'éthyle et de 25 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 30 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 30°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sous pression d'argon (50 kPa), sur une cartouche de 25 g de silice (granulométrie 20-40 um), en éluant successivement par du dichlorométhane pur puis par un mélange dichlorométhane-méthanol (99/1 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite

(2 kPa) à une température voisine de 30°C. Le solide ainsi obtenu est repris dans 2 ml d'isopropanol en présence de noir 3S, dissout à chaud et le mélange est filtré sur papier. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le mélange est concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 30°C. On obtient ainsi 98 mg de 2-méthylsulfonyl-N- (3-phénylsulfanyl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide sous forme de meringue blanche fondant à 195°C (Analyse C20H17N304S3 % calculé C : 52,27, H : 3,73, N : 9,14, O : 13,93, S : 20,93 ; % trouvé C : 56,52, H : 5,54, N : 7,54, S : 16,89).

Le 2-méthylsulfonyl-N- [3-phénylsulfanyl-1- (2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)- 1 H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,61 g de 5-amino-3-phénylsulfanyl-1-(2- triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole dans 10 ml de pyridine à une température voisine de 0°C et sous argon, est ajouté 0,44 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure à une température voisine de 0°C puis 2 heures à une température voisine de 20°C. Après filtration sur verre fritté, le filtrat est dilué avec un mélange de 45 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'eau. Après décantation, la phase organique est lavée par 2 fois 30 ml d'eau. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 25°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sous pression d'argon (50 kPa), sur une cartouche de 150 g de silice (granulométrie 20-40 um), en éluant successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle (90/10 ; 85/15 ; 70/30 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 0,68 g de 2-méthylsulfonyl- N- [3-phénylsulfanyl-1- (2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide sous forme d'une pâte de couleur bordeaux (Rf = 0,35, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : cyclohexane- acétate d'éthyle (70/30 en volumes)).

Le 5-amino-3-phénylsulfanyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxymét hyl)-1 H-indazole peut être obtenue de la manière suivante : une solution de 0,4 g de 5-nitro-3- phénylsulfanyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole dans 16 ml d'acétate d'éthyle contenant 40 mg de palladium sur charbon à 10 % est

hydrogénée sous une pression de 200 kPa à une température voisine de 25°C pendant 18 heures. Après filtration du catalyseur sur Célite6D sous argon et lavage avec de l'acétate d'éthyle, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 25°C. On obtient ainsi 0,33 g de 5-amino-3-phénylsulfanyl-1- (2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H- indazole brut sous forme d'une huile de couleur bordeaux. Un second essai à partir de 1,1 g de 5-nitro-3-phénylsulfanyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxymét hyl)- 1H-indazole permet d'obtenir de la même façon 0,99 g de 5-amino-3- phénylsulfanyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole brut sous forme d'une huile de couleur bordeaux. Les deux produits bruts sont réunis et purifiés par chromatographie sous pression d'argon (50 kPa), sur une colonne de 53 g de silice (granulométrie 40-63 um), en éluant successivement par du cyclohexane pur puis par des mélanges cyclohexane- acétate d'éthyle (97/3 ; 95/5 ; 90/10 ; 80/20 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 30°C. On obtient ainsi 0,78 g de 5-amino-3-phénylsulfanyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxymét hyl)-1 H-indazole sous forme d'une huile de couleur bordeaux (Analyse Masse IE : m/z 371 (M+) (pic de base)).

Le 5-nitro-3-phénylsulfanyl-1- (2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,11 g d'acétate de palladium, de 0,36 g de (R)- (+)-2, 2'-bis (di-p-tolylphosphino)-1, 1'- binaphthyle, de 0,64 g de tert-butylate de sodium dans 40 ml de toluène sous argon, on ajoute 2 g de 3-iodo-5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H- indazole, puis 0,88 g de thiophénate de sodium. Le mélange réactionnel est chauffé à une température voisine de 80°C pendant 21 heures, puis il est refroidi à une température voisine de 20°C. Après dilution avec 100 ml d'acétate d'éthyle et 80 mi d'eau puis décantation, la phase aqueuse est extraite avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 60 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 25°C. Le résidu ainsi obtenu est filtré sur silice (granulométrie 15-35 um) en éluant par du dichlorométhane pur. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 20°C. Le résidu est purifié par chromatographie sous

pression d'argon (50 kPa), sur une colonne de 80 g de silice (granulométrie 40-63 um), en éluant successivement par du cyclohexane pur puis par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle (95/5 ; 90/10 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 25°C. On obtient ainsi 1,08 g de 5-nitro-3-phénylsulfanyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxymét hyl)-1 H- indazole sous forme d'une huile orange (Rf = 0,35, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20 en volumes)).

Le 3-iodo-5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : à 30 ml d'eau à une température voisine de 0°C, sont additionnés 30 g d'hydroxyde de potassium en pastilles. Après dissolution totale, 7 g de 3-iodo-5-nitro-1 H-indazole, 50 ml de dichloro- méthane, puis 82 mg de bromure de tétrabutylammonium sont additionnés.

Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 0°C et 5 ml de chlorure de 2- (triméthylsilyl) éthoxyméthyle sont ajoutés en 15 minutes. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 0°C pendant 1,5 heures, puis 150 ml d'eau sont ajoutés et le mélange est réchauffé à une température voisine de 20°C. Après décantation, la phase aqueuse est extraite avec 2 fois 70 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 2 fois 70 ml d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 25°C. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans 40 ml d'éther diisopropylique chaud, filtré à chaud sur papier puis recristallisé. Les cristaux sont filtrés sur verre fritté, lavés avec 2 fois 10 mi d'éther diisopropylique puis séchés sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 4,6 g de 3-iodo-5-nitro-1- (2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H- indazole sous forme d'un solide jaune (Rf = 0,4, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20 en volumes)).

Exemple 89 : 2-Méthylsulfonyl-N-(3-phényléthynyl-1H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide Le 2-méthylsulfonyl-N- (3-phényléthynyl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,2 g de 5-amino-

3-phényléthynyl-1H-indazole dans 3,5 ml de pyridine à une température voisine de 0°C et sous argon, est ajouté 0,23 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1,5 heures à 0°C puis 2 heures à une température voisine de 20°C, puis il est dilué avec 10 mi d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est lavée par 3 fois 15 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés par 3 fois 5 ml d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 20°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sous pression d'argon (50 kPa), sur une cartouche de 25 g de silice (granulométrie 20-40 um), en éluant par du dichlorométhane pur, puis successivement par des mélanges dichlorométhane-méthanol (99,5/0, 5 ; 99/1 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 20°C. Le résidu est recristallisé dans 5 ml d'isopropanol en présence de noir 3S. Les cristaux sont filtrés sur verre fritté, lavés avec de l'éther diisopropylique, essorés puis séchés sous pression réduite (3 kPa) à une température voisine de 50°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 66 mg de 2-méthylsulfonyl-N- (3- phényléthynyl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide sous forme d'une poudre blanc cassé fondant à 198°C (Analyse C22H17N304S2 % calculé C : 58,52, H : 3,79, N : 9,31, O : 14,17, S : 14, 20 ; % trouvé C : 58,37, H : 3,88, N : 9,11, S : 13,73).

Le 5-amino-3-phényléthynyl-1- (2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,84 g de 5-nitro- 3-phényléthynyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole dans 15 ml d'éthanol absolu à la température de reflux du solvant, sont ajoutés 18 ml d'eau, 0,2 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N et 0,36 g de fer en poudre. Le mélange réactionnel est ensuite agité au reflux du solvant pendant 4 heures, puis il est refroidi à une température voisine de 20°C.

Après filtration sur Célite (D et lavage avec de l'éthanol absolu, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 35°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sous pression d'argon (50 kPa), sur une colonne de 60 g de silice (granulométrie 40-63 um), en éluant successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle (95/5 ; 90/10 ; 80/20 ; 70/30 ; 60/40 ; 50/50 ; 30/70 en volumes), puis par de

l'acétate d'éthyle pur et enfin par de l'éthanol pur. Les fractions contenant les produit attendus sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2kPa) à une température voisine de 35°C. On obtient ainsi 0,11 g de 5-amino-3-phényléthynyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxymét hyl)-1 H-indazole sous forme d'une huile marron (Rf = 0,47, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (60/40 en volumes)). On obtient aussi 0,2 g de 5-amino-3-phényléthynyl-1 H-indazole sous forme d'une huile marron (Rf = 0, 17, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (60/40 en volumes)).

Le 5-nitro-3-phényléthynyl-1- (2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 3 g de 3-iodo-5- nitro-1- (2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H-indazole dans 200 ml d'acétonitrile sous argon, on ajoute 0,16 g de triphénylphosphine, 0,54 g de tétrakis (triphénylphosphine) palladium (0) et 0,27 g d'iodure de cuivre. Après agitation pendant 10 minutes, on ajoute 1,57 ml de phénylacétylène et 2 ml de triéthylamine, puis le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 16 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 35°C. Le résidu est repris dans 150 ml de dichlorométhane puis lavé 2 fois avec 120 ml d'eau. Les phases aqueuses sont réunies et extraites avec 100 mi de dichlorométhane. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 30°C. Le résidu est purifié par chromatographie sous pression d'argon (50 kPa), sur une colonne de 200 g de silice (granulométrie 40-63 um), en éluant successivement par du cyclohexane pur puis par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle (98/2 ; 97/3 ; 95/5 ; 90/10 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 35°C. On obtient ainsi 2,31 g de 5-nitro-3-phényléthynyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxymét hyl)-1 H- indazole sous forme d'un solide marron fondant à 88°C.

Exemple 90 : 2-Méthylsulfonyl-N-(3-phénéthyl-1H-indazol-5-yl) benzène- sulfonamide

Le 2-méthylsulfonyl-N- (3-phénéthyl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une suspension de 0,56 g de 2-méthylsulfonyl-N- [3-phénéthyl-1- (2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H- indazol-5-yl] benzènesulfonamide dans 17 ml d'éthanol absolu, sont ajoutés goutte à goutte 5,6 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 5N. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 30 minutes puis refroidi à une température voisine de 20°C. II est alors additionné de 6,8 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N et agité. Le mélange est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C et le résidu est repris dans un mélange de 35 ml d'acétate d'éthyle et de 50 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 30 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés par 2 fois 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 30°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sous pression d'argon (50 kPa) sur une colonne de 75 g de silice (granulométrie 40-63 um), en éluant par un mélange dichlorométhane-méthanol (98/2 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 30°C. Le résidu ainsi obtenu est repurifié par chromatographie sous pression d'argon (50 kPa), sur une colonne de silice (granulométrie 40-63 sum), en éluant par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 30°C. Le résidu ainsi obtenu est repris dans 15 ml d'éther diisopropylique, trituré, filtré puis séché. On obtient ainsi 130 mg de 2-méthylsulfonyl-N- (3-phénéthyl-1 H-indazol-5-yl) benzène- sulfonamide sous forme de solide blanc fondant à 192°C. (Analyse Masse IC : m/z 456 (M+H) +).

Le 2-méthylsulfonyl-N- [3-phénéthyl-1- (2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H- indazol-5-ylbenzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,83 g de 5-amino-3-phénéthyl-1-(2-triméthylsilanyl- éthoxyméthyl)-1H-indazole dans 13 ml de pyridine à une température voisine de 0°C et sous argon, est ajouté par portion 0,6 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. Le mélange réactionnel est ensuite agité

pendant 0,5 heure à une température voisine de 0°C puis 2 heures à une température voisine de 20°C, puis il est dilué avec 13 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 3 fois 30 ml d'acétate d'éthyle.

Les extraits organiques sont réunis, lavés par 2 fois 15 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sous pression d'argon (50 kPa), sur une cartouche de 70 g de silice (granulométrie 20-40 um), en éluant successivement par du cyclohexane pur puis par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80/20 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 25°C. On obtient ainsi 0,56 g de 2-méthylsulfonyl-N- [3-phénéthyl-1- (2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H- indazol-5-yl] benzènesulfonamide sous forme d'une pâte de couleur marron (Rf = 0,32, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (70/30 en volumes)).

Le 5-amino-3-phénéthyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl) -1H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : une solution de 0,9 g de 5-amino-3- phényléthynyl-1- (2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole dans un mélange de 50 ml d'éthanol absolu et de 2 ml d'eau contenant 100 mg de palladium sur charbon à 10 % est hydrogénée sous une pression de 1000 kPa à une température voisine de 25°C pendant 21,5 heures. Après filtration du catalyseur sur Vélite0 sous argon et lavage avec de l'éthanol, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,83 g de 5-amino-3-phénéthyl-1-(2- triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H-indazole brute sous forme d'une huile de couleur marron (Analyse Masse IC : m/z 368 (M+H) +).

Exemple 91 : 2-Méthylsulfonyl-N- [3- (3-triméthylsilanyléthynyl-phényl)- 1 benzènesu ! fonam) de Le 2-méthylsulfonyl-N- [3- (3-triméthylsilanyléthynyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,73 g de N- [3- (3-bromophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide dans 45 ml d'acétonitrile sous argon, on ajoute successivement 0,28 g de triméthylsilylacétylène, 0,06 g d'iodure de cuivre, 0,03 g de

triphénylphosphine, 0,11 g de tétrakis (triphénylphosphine) palladium (0) et 0,29 g de triéthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 16 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est additionné de 100 ml d'eau et décanté. La phase aqueuse est extraite avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 40-63 um), en éluant par du dichlorométhane pur. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu est repurifié par chromatographie HPLC/MS, sur une colonne de silice greffée C18 de type X Terra TM (granulométrie 5 pm ; longueur x diamètre = 100x30 mm), en éluant par un mélange acétonitrile-eau (65/35 en volumes) à un débit de 20 ml/min.

Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu est repris dans 20 ml d'acétate d'éthyle et recristallisé en présence de noir 3S et de sulfate de magnésium. Les cristaux sont filtrés sur verre fritté, lavés, essorés puis séchés. On obtient ainsi 0,05 g de 2-méthylsulfonyl-N- [3- (3- triméthylsilanyléthynyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide sous forme d'un solide cristallin blanc fondant à 110°C. (Analyse LC/MS Tr : 4, 25 minutes ; [M+] =523).

Le N- [3- (3-bromophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une suspension, maintenue sous atmosphère d'argon, de 2,3 g de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonyl- benzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle dans 90 ml de diméthylformamide, on ajoute successivement 1,6 g d'acide (3-bromophényl)- boronique, 8,7 mi de solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 0,11 g de tétrakis (triphénylphosphine) palladium [0]. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 5 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est hydrolysé avec 200 ml d'eau et extrait par 200 mi puis 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. L'huile brune ainsi obtenue est purifiée par chromatographie sur

colonne de silice (granulométrie 63-200, um), en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99/1 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 1,4 g de N- [3- (3- bromo-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'une laque jaune. Ce produit est repurifié par chromatographie sur colonne de silice (granulométrie 63-200, um), avec du dichlorométhane pur comme éluant. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,73 g de N- [3- (3-bromophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'une meringue blanche fondant à 104°C.

Exemple 92 : 2-Méthylsulfonyl-N-(6-méthyl-3-phényl-1H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide Le 2-méthylsulfonyl-N- (6-méthyl-3-phényl-1 H-indazol-5-yl) benzène- sulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,4 g de 5-amino-6-méthyl-3-phényl-1H-indazole dans 35 ml de pyridine à une température voisine de 0°C et sous argon, est ajouté 0,45 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 10 minutes à une température voisine de 0°C puis 16 heures à une température voisine de 20°C, puis il est dilué avec 50 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 50 ml puis 25 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 63-200 um), en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99/1 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu est repris et recristallisé dans 20 ml d'éther diéthylique. Les cristaux sont filtrés sur verre fritté, lavés par 2 fois 10 ml d'éther diisopropylique, essorés puis séchés sous pression réduite (3 kPa) à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 0,27 g de 2-méthylsulfonyl-N- (6-méthyl-3-phényl-1 H-indazol-5- yl) benzènesulfonamide sous forme d'une poudre beige fondant à 239°C

(Analyse C21H19N304S2 % calculé C : 57,13, H : 4,34, N : 9,52, O : 14,49, S : 14,52 ; % trouvé C : 56,66, H : 4,52, N : 9,41, S : 14,15).

Le 5-amino-6-méthyl-3-phényl-1 H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,53 g de 6-méthyl-5-nitro-3-phényl-1H-indazole dans 30 ml d'éthanol, sont ajoutés 0,5 ml d'eau et 0,18 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé au reflux du solvant et 0,36 g de fer en poudre sont ajoutés en 2 fois.

Le mélange réactionnel est ensuite agité au reflux du solvant pendant 4,5 heures, puis il est refroidi à une température voisine de 20°C et traité avec 50 ml d'eau glacée. Le mélange est ensuite alcalinisé avec une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium à 32 % jusqu'à un pH voisin de 11. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par une fois 50 ml puis 2 fois 25 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 63-200 um), en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (75/25 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,4 g de 5-amino-6-méthyl-3-phényl-1 H-indazole sous forme d'un solide cristallin beige fondant à 133°C.

Le 6-méthyl-5-nitro-3-phényi-1 H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,8 g de 6-méthyl-3-phényl-1 H-indazole dans 8 ml d'une solution aqueuse d'acide sulfurique à 98 % refroidie à une température voisine de 0°C, est ajouté en 5 minutes 0,43 g de nitrate de potassium. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 0°C pendant 5 minutes, puis il est chauffé à une température voisine de 35-40°C pendant 10 minutes et refroidi à nouveau à une température voisine de 0°C et agité pendant 1 heure. Le mélange est ensuite versé dans 50 g de glace, agité à une température voisine de 0°C pendant 1 heure, puis filtré sur verre fritté. Le solide obtenu est lavé par 3 fois 30 ml d'eau et essoré puis il est redissous dans 100 ml d'acétate d'éthyle et le mélange est séché sur sulfate de magnésium, filtré puis concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 40-63 um), en

éluant successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle (90/10 ; 80/20 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,46 g de 6-méthyl-5-nitro-3- phényl-1 H-indazole sous forme d'un solide cristallin jaune fondant à 164°C.

Le 6-méthyl-3-phényl-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 1, par iodation du 6-méthyl-1 H-indazole suivie d'une réaction de type Suzuki telle que décrite dans l'exemple 4. Le 6-méthyl-1H-indazole peut être préparé selon J. Heterocycl. Chem. 1984,21 (4), 1063.

Exemple 93 : 5-Fluoro-2-méthylsulfonyl-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide Le 5-fluoro-2-méthylsulfonyl-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl) benzène- sulfonamide peut être préparé comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 0,52 g de 5-amino-3-phényl-1 H-indazole, de 5 ml de pyridine et de 0,68 g de chlorure de 5-fluoro-2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de 50 g de silice (granulométrie 40-63 um), en éluant avec du dichlorométhane pur. Après recristallisation dans 5 mi d'acétonitrile et lavage à l'acétonitrile puis à l'éther diisopropylique, on obtient 0,07 g de 5-fluoro-2-méthylsulfonyl-N- (3-phényl-1 H-indazol-5- yl) benzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 224°C (Analyse : C20 H16 F N3 04 S2, % calculé C : 53, 92, H : 3,62, F : 4,26, N : 9,43, O : 14,37, S : 14,40 % trouvé C : 53,74, H : 3, 31, N : 9,35, S : 14,10).

Le chlorure de 5-fluoro-2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 1 g de 5-fluoro-2-méthylsulfonyl- phénylamine dans 3,7 ml d'acide acétique à 100 %, sont ajoutés 4,2 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique concentrée. Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de-5°C, puis une solution de 0,4 g de nitrate de sodium dans 0,63 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de-10°C pendant 20 minutes, puis on fait barboter du dioxyde de soufre pendant une heure. On additionne ensuite à une température voisine de-5°C une solution de 0,53 g de chlorure de cuivre (II) dans 0,6 ml d'eau et, après 2 minutes, 6,9 ml d'acide acétique à 100 %, puis le barbotage de dioxyde de soufre est repris. Après 40 minutes,

le barbotage est arrêté et le mélange est laissé se réchauffer à une température voisine de 20°C puis agité pendant 1,5 heures. Le mélange réactionnel est alors tiédi dans un bain d'eau afin d'éliminer l'excès de dioxyde de soufre, puis il est concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 2 g de chlorure de 5-fluor- 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle brut sous forme d'un solide ocre qui est utilisé directement dans l'étape suivante (Rf = 0,5, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : dichlorométhane)).

La 5-fluoro-2-méthylsulfonylphénylamine peut être obtenue de la manière suivante : à une solution de 1,2 g de 4-fluoro-1-méthylsulfonyl-2-nitro- benzène dans 80 ml d'éthanol, sont ajoutés 1,25 ml d'eau et 0,47 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé au reflux du solvant et 0,92 g de fer en poudre sont ajoutés par portions. Le mélange réactionnel est ensuite agité au reflux du solvant pendant 2 heures, puis à une température voisine de 20°C pendant 16 heures. II est ensuite filtré sur verre fritté et le solide est lavé avec de l'éthanol. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu est repris dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle puis alcalinisé avec une solution aqueuse d'hydrogéno- carbonate de sodium jusqu'à un pH voisin de 10 et décanté. La phase aqueuse est extraite avec 4 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium, traités au noir 3S, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 1 g de 5-fluoro-2- méthylsulfonylphénylamine sous forme d'une huile beige qui cristallise (Rf = 0,33, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : dichlorométhane).

Le 4-fluoro-1-méthylsulfonyl-2-nitro-benzène peut être obtenu de la manière suivante : à une suspension de 1,5 g d'acide 3-chloro-peroxybenzoïque dans 15 ml de dichlorométhane agitée à une température voisine de-5°C sous argon, sont ajoutés goutte à goutte 1,3 g de 4-fluoro-1-méthylsulfinyl-2-nitro- benzène dans 15 mi de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est ensuite agité à une température voisine de 0°C pendant 30 minutes puis il est laissé se réchauffer à une température voisine de 20°C. Il est ensuite filtré sur verre fritté et le solide est lavé avec du dichlorométhane. Le filtrat est lavé avec une

solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium puis à l'eau, séché sur sulfate de magnésium, traité au noir 3S, filtré puis concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de 125 g de silice (granulométrie 40-63 um), en éluant par du dichlorométhane pur. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 1,2 g de 4-fluoro-1-méthylsulfonyl-2-nitro-benzène sous forme d'une meringue jaune (Rf = 0,43, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : dichlorométhane)).

Le 4-fluoro-1-méthylsulfinyl-2-nitro-benzène peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 1,9 g de 4-fluoro-1-méthylsulfanyl-2-nitro- benzène dans 6 ml de méthanol et 30 ml de dichlorométhane sous argon, sont ajoutés 4,7 g de monoperoxyphthalate de magnésium par portions. Le mélange réactionnel est ensuite agité à une température voisine de 20°C pendant 3 heures, puis il est filtré sur verre fritté et le solide est lavé avec du dichlorométhane. Le filtrat est lavé avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium puis à l'eau, séché sur sulfate de magnésium, traité au noir 3S, filtré puis concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de 125 g de silice (granulométrie 40- 63 um), en éluant par du dichlorométhane pur. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 1,3 g de 4-fluor- 1-méthylsulfinyl-2-nitro-benzène sous forme d'une meringue jaune (Rf = 0,23, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : dichlorométhane- acétate d'éthyle 90/10)).

Le 4-fluoro-1-méthylsulfanyl-2-nitro-benzène peut être préparé selon J.

Fluorine Chem. 1981, 17, 233.

Exemple 94 : 4-Amino-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide Le 4-amino-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une suspension de 0,3 g de N- [4- (3-phényl- 1 H-indazol-5-ylsulfamoyl)-phényl] acétamide dans 6 ml d'éthanol à 95 %, sont

ajoutés 1,5 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 5N. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 30 minutes puis refroidi à une température voisine de 20°C. II est alors additionné de 20 ml d'eau et de 1 ml de solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium à 32 %, puis extrait successivement avec 30 mi et 15 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 40-63, um), en éluant par un mélange dichlorométhane-méthanol (95/5 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le solide ainsi obtenu est repris dans 9 ml d'éthanol en présence de noir 3S, dissous à chaud et le mélange est filtré à chaud sur verre fritté puis recristallisé. Les cristaux sont filtrés sur verre fritté, lavés par 0,5 mi d'éthanol à 95 % puis par 2 fois 2 ml d'éther diisopropylique, essorés puis séchés sous pression réduite (3 kPa) à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 70 mg de 4-amino-N- (3-phényl- 1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide sous forme d'une poudre beige clair fondant à 249°C (Analyse Masse IC : m/z 365 (M+H) +).

Exemple 95 : N- [4- (3-Phényl-1H-indazol-5-ylsulfamoyl)-phényl] acétamide Le N- [4- (3-phényl-1 H-indazol-5-ylsulfamoyl)-phényl] acétamîde peut être préparé comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 0,45 g de 5-amino-3- phényl-1 H-indazole, de 42 ml de pyridine et de 0,5 g de chlorure de 4-acétylaminobenzènesulfonyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 63-200 um) en éluant successivement avec des mélanges dichlorométhane-méthanol (98,5/1, 5 ; 95/5 en volumes). On obtient ainsi 0,45 g de N- [4- (3-phényl-1H- indazol-5-ylsulfamoyl)-phényl] acétamide sous forme d'un solide cristallin mauve fondant à 167°C (Analyse Masse IE : m/z 406 (M+), m/z 208 (pic de base)).

Exemple 96 : N- (3-Phényl-1H-indazol-5-yl)-pyridine-3-sulfonamide Le N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-pyridine-3-sulfonamide peut être préparé comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 0,5 g de 5-amino-3-phényl-1 H-

indazole, de 45 ml de pyridine et de 0,46 g de chlorure de pyridine-3- sulfonyl. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 40-63 um) en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (97,5/2, 5 en volumes). Le solide ainsi obtenu est repris dans 20 ml d'acétonitrile en présence de noir 3S, dissous à chaud et le mélange est filtré à chaud sur verre fritté puis recristallisé. Les cristaux sont filtrés sur verre fritté, lavés par 2 fois 2,5 ml d'acétonitrile puis 5 ml d'éther diisopropylique, essorés puis séchés sous pression réduite (3 kPa) à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 0,35 g de N- (3-phényl-1 H- indazol-5-yl)-pyridine-3-sulfonamide sous forme d'un solide cristallin blanc fondant à 225°C (Analyse : C18 H14 N4 02 S, % calculé C : 61,7, H : 4,03 N : 15,99, 0 : 9,13, S : 9, 15 % trouvé C : 61,58, H : 4,01, N : 16,16, S : 9,18).

Exemple 97 : 3-Nitro-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide Le 3-nitro-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,7 g de 5-amino-3-phényl-1 H- indazole dans 15 mi de THF à une température voisine de 0°C et sous argon, est ajouté 0, 89 g de chlorure de 3-nitrobenzènesulfonyle. Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 0°C, puis une solution de 0,33 ml de pyridine dans 4 mi de THF est additionnée en 10 minutes. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 0°C pendant 0,5 heure puis à une température voisine de 20°C pendant 3 heures. II est ensuite dilué avec 70 ml d'eau et 30 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est lavée par 3 fois 50 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 63-200 um), en éluant par du dichlorométhane pur puis par un mélange dichlorométhane- méthanol (98/2 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu est repris dans 20 mi d'isopropanol et filtré sur verre fritté. Le solide est lavé avec 10 ml d'éther diisopropylique, essoré puis séché. On obtient ainsi 0,41 g de 3-nitro-N- (3-phényl-1 H-indazol- 5-yl) benzènesulfonamide sous forme d'une poudre blanche fondant à 228°C (Analyse : C19 H14 N4 04 S (0,44 CH2CI2), % calculé C : 57,85, H : 3,58 N : 14,21, 0 : 16, 23 S : 8, 13 % trouvé C : 57,84, H : 3,19, N : 14,22, S : 7,81).

Exemple 98 : 3-Amino-N- (3-phényl-1H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide Le 3-amino-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl) benzènesuifonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,28 g de 3-nitro-N- (3- phényl-1H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide dans 15 ml d'éthanol absolu et 0,3 ml d'eau, est ajouté 0,06 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux, puis 0,12 g de fer en poudre sont ajoutés par petites portions. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures, puis il est refroidi à une température voisine de 20°C. Le mélange est additionné de 30 ml d'eau, filtré sur Célite0 et le solide est lavé avec de l'eau puis de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est alcalinisé avec une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium à 32 % jusqu'à un pH voisin de 12, puis il est extrait avec 3 fois 20 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 3 fois 10 ml d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu solide est lavé successivement avec de l'éther diisopropylique puis du dichlorométhane, essoré et séché. On obtient ainsi 0, 12 g de 3-amino-N- (3-phényl-1H-indazol-5-yl) benzène- sulfonamide sous forme d'une poudre blanc cassé fondant à 205°C.

R. M. N. 1 H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, 8 en ppm) : 5,57 (s large : 2H) ; 6,72 (dd large, J = 8, 5 et 2 Hz : 1 H) ; 6,85 (d large, J = 8, 5 Hz : 1H) ; 6,95 (mt : 1H) ; 7,15 (mt : 2H) ; 7,43 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7, 49 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 7, 55 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,61 (d large, J = 2 Hz : 1H) ; 7,78 (d, J = 7,5 Hz : 2H) ; 9,95 (mf : 1 H).

Exemple 99 : N- (3-Phényl-1H-indazol-5-yl) cyclohexanesulfonamide Le N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl) cyclohexanesulfonamide peut être préparé comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 0,5 g de 5-amino-3-phényl-1 H- indazole, de 45 ml de pyridine et de 0,43 g de chlorure de cyclohexylsulfonyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 40-63 um) en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (97,5/2, 5 en volumes). Le solide ainsi obtenu est repris dans 40 ml de dichlorométhane en présence de noir 3S, dissous à chaud et le mélange est filtré à chaud sur verre fritté puis recristallisé. Les cristaux sont filtrés sur verre fritté, lavés par 2 fois 5 mi de dichlorométhane

puis 10 ml d'éther diisopropylique, essorés puis séchés sous pression réduite (3 kPa) à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 0,2 g de N- (3- phényl-1 H-indazol-5-yl) cyclohexanesulfonamide sous forme d'un solide cristallin blanc fondant à 160°C (Analyse Masse IE : m/z 355 (M+), m/z 208 (pic de base)).

Le chlorure de cyclohexylsulfonyle peut être préparé selon EP 0 788 796 A1.

Exemple 100 : N- (3-Phényl-1H-indazol-5-yl)-pipéridine-4-sulfonamide Le N- (3-phényi-1 H-indazol-5-yl)-pipéridine-4-sulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,5 g de 4- (3-phényl-1H-indazol-5- ylsulfamoyl)-pipéridine-1-carboxylate de benzyle dans 5 ml de dichlorométhane sous argon, sont ajoutés 1,89 g d'éthanethiol, puis 1,45 g d'éthérate de trifluorure de bore goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 20°C pendant 16 heures puis il est concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu est repris dans 10 ml d'eau, alcalinisé avec 5 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium à 32 %, puis extrait successivement avec 30 ml et 15 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 40-63, um), en éluant successivement par des mélanges dichlorométhane-méthanol (99/1 ; 95/5 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu est repris dans 6 mi d'acétonitrile en présence de noir 3S, dissous à chaud et le mélange est filtré à chaud sur verre fritté puis recristallisé. Les cristaux sont filtrés sur verre fritté, lavés par 2 fois 0,5 ml puis 1 ml d'acétonitrile, essorés puis séchés sous pression réduite (3 kPa) à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 0,04 g de N- (3-phényl-1H-indazol-5-yl)-pipéridine-4-sulfonamide sous forme d'un solide cristallin blanc fondant à 230°C (Analyse : C18 H20 N4 02 S, % calculé C : 60,65, H : 5,66 N : 15,72, O : 8,98, S : 9 % trouvé C : 60,62, H : 5,85, N : 15,39, S : 8,72).

Le 4- (3-phényl-1H-indazol-5-ylsulfamoyl)-pipéridine-1-carboxyla te de benzyle peut être préparé comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 0,7 g de 5-amino-3-phényl-1 H-indazole, de 63 ml de pyridine et de 1,2 g de 4-chlorosulfonyl-pipéridine-1-carboxylate de benzyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 40-63 um) en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98,5/1, 5 en volumes). On obtient ainsi 0,5g de 4-(3-phényl-1H-indazol-5-ylsulfamoyl)- pipéridine-1-carboxylate de benzyle sous forme d'un solide cristallin ocre qui est utilisé directement dans l'étape suivante.

Le 4-chlorosulfonyl-pipéridine-1-carboxylate de benzyle peut être préparé selon WO 00/46221.

Exemples 101-104 : Préparation d'une banque de - 4 N- (3-Aryl-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamides ; <BR> <BR> <BR> - N- [3- (3, 5-bis-trifluorométhylphényl)-IH-indazol-5-yi]-2-méthylsul fonyi- benzènesulfonamide ; - N- [3- (3, 5-difluorophényl)-1H-indazol-5-yll-2-méthylsulfonylbenzèn e- sulfonamide ; - 2-méthylsulfonyl-N-[3-(2-méthylsulfanylphényl)-1H-ndazol- 5-yl] benzènesulfonamide ; - N- [3- ( H-indol-5-yl)-1 H-indazol-5-yll-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide.

Tableau 1 : Réactifs utilisés Formule Poids MDLNUMBER Nom brute Moléculaire Acide 3,5-bis(trifluorométhyl) MFCD00051850 benzèneboronique C8H5BF602 257, 93 MFCD01318138 Acide 3, 5-difluorophényl-boronique C6H5BF202 157,91 Acide (2-méthylthio) phényl- MFCD01318165 boronique C7H9BO2S 168,02 MFCD01319013 Acide 5-indolyl-boronique C8H8BN02 160, 97 Les acides boroniques décrits ci-dessus (295 umol) sont distribués dans 4 réacteurs filtrants d'un miniblock Bohdan 48 puits, puis on ajoute successivement une solution de 0,1 g de 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-2-

méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle dans 2 ml de diméthylformamide, 0,32 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 4,3 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium (0). Après fermeture des réacteurs, les mélanges réactionnels ainsi obtenus sont agités à une température voisine de 105°C pendant 20 heures.

Après refroidissement à une température voisine de 20°C, les mélanges réactionnels sont filtrés puis dilués avec 2 ml d'acétate d'éthyle et 2 ml d'eau chacun, agités et décantés. Les phases organiques sont séparées (automate Myriad Allex) et pour chaque échantillon ainsi obtenu, un prélèvement de 15 pi est analysé par LC/MS, puis ils sont concentrés à sec sous pression réduite (évaporateur centrifuge Genevac HT8) à une température voisine de 40°C. Les résidus sont dissous dans du diméthylsulfoxyde de sorte à avoir des concentrations de 0,1 mg/, et les solutions correspondantes sont purifiées par LCMS (conditions B). Après purification par LC/MS, les fractions contenant les produits attendus sont concentrées à sec sous pression réduite (évaporateur centrifuge Genevac HT8) à une température voisine de 40°C et les résidus sont pesés (Mettler Toledo Automated Workstation LA200), dissous à une concentration de 10 mM dans le diméthylsulfoxyde (Zinsser) puis analysés par LC/MS. Les fractions contenant les produits attendus de pureté satisfaisante sont réunies et un prélèvement de 10 pi dilué dans 10 pi de diméthylsulfoxyde est analysé par LC/MS. Les composés suivants ont été isolés et caractérisés par leur temps de rétention (Tr) et pic moléculaire en Spectrométrie de Masse. pureté Tr ion Exemple Nom PM Formule UV (min.) moléculaire détecté N-[3-(3,5-bis-trifluorométhyl- 101 phényl)-1H-indazol-5-yl]-2- 563 C22H15F6N3O4S2 96 4,53 564 méthylsulfonylbenzène- sulfonamide N-[3-(3,5-difluorophényl)-1 H- 102 indazol-5-yl]-2-méthylsulfonyl-463 C20H15F2N304S2 90 4,08 464 benzènesulfonamide 2-méthylsulfonyl-N- [3- (2- 103 méthylsulfanylphényl)-1H- 473 C21H19N3O4S3 91 3,87 474 indazol-5-yl]benzène- sulfonamide N-[3-(1h-indol-5-yl)-1H- 104 indazol-5-yl]-2-méthylsulfonyl-466 C22H 18N404S2 93 3.66 467 benzènesulfonamide

Exemple 105 : 2-Méthylsulfonyl-N- (3-o-tolyl-1 H-indazol-5-yl) benzène- sulfonamide Le 2-méthylsulfonyl-N- (3-o-tolyl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide peut être préparé comme décrit dans les exemples 101-104 à partir de 40,1 mg d'acide o-tolyl-boronique (chauffage pendant 4 heures). On obtient ainsi 9,3 mg de 2-méthylsulfonyl-N- (3-o-tolyl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide en solution dans le diméthylsulfoxyde à 10mM (C21H19N304S2 ; poids moléculaire 441,53 ; Analyse LC/MS : pureté UV : 93 % ; Tr analytique : 3,93 min ; m/z théorique : 441 ; ion moléculaire détecté : 442).

Exemples 106-159 : Préparation d'une librairie de 54 N- (3-phényl-1H- indazol-5-yl) sulfonamides Préparation de 54 solutions de différents chlorures de sulfonyle RS02CI : Les 54 réactifs (lignes de 1 à 54 de la Table 2) sont pesés puis dilués dans du tétrahydrofurane (THF) ou de la N-méthyl pyrrolidone (NMP) de façon à obtenir des solutions prêtes à l'emploi titrant 0.166 mol/litre.

Tableau 2 : réactifs utilisés Poids NOM Formule Solvant Moleculaire 1 Chlorure de naphthalene-1-sulfonyle C10H7CI02S 226. 00 THF 2 Chlorure de dansyle C12H12CIN02S 269.75 NMP 3 Chlorure de naphthalene-2-sulfonyle C10H7CI02S 226.68 THF 4 Chlorure de 2-trifluorométhylbenzènesulfonyle C7H4CIF302S 244.62 THF 5 Chlorure de thiophène-2-sulfonyle C4H3CI02S2 182.65 THF 6 Chlorure de quinoléine-8-sulfonyle C9H6CIN02S 227.67 NMP 7 Chlorure de benzènesulfonyle C6H5CI02S 176.62 THF 8 Chlorure de 2-nitrobenzènesulfonyle C6H4CIN04S 221.62 THF 9 Chlorure de 2, 4, 6-triisopropylbenzènesulfonyle C15H23CI02S 302.86 THF 10 Chlorure de 2-mésitylènesulfonyle C9H11 Cl02S 218.70 THF 11 Chlorure de 4-bromobenzènesulfonyle C6H4BrCI02S 255.52 THF 12 Chlorure de 4-fluorobenzènesulfonyle C6H4CIF02S 194.61 THF 13 Chlorure de N-acétylsulfanilyle C8H8CIN03S 233.67 NMP 14 Chlorure de 4-nitrobenzènesulfonyle C6H4CIN04S 221.62 THF 15 Chlorure de 4-méthoxybenzènesulfonyle C7H7CI03S 206.65 THF 16 Chlorure de 4-tert. butylbenzènesulfonyle C10H13CI02S 232.73 THF 17 Chlorure de 4-méthylbenzènesulfonyle C7H7CI02S 190.65 THF 18 Chlorure d'isopropanesulfonyle C3H7CI02S 142.60 THF 19 Chlorure de méthanesulfonyle CH3CI02S 114.55 THF 20 Chlorure de phényl-méthanesulfonyle C7H7ClO2S 190.65 THF 21 Chlorure de 2-vinylbenzène-sulfonyle C8H7CI02S 202.66 THF 22 Chlorure d'éthanesulfonyle C2H5CI02S 128. 58 THF 23 Chlorure de 1-propanesulfonyle C3H7CI02S 142.60 THF 24 Chlorure de 1-butanesulfonyle C4H9CI02S 156.63 THF 25 Chlorure de 3-trifluorométhylbenzènesulfonyle C7H4CIF302S 244.62 THF 26 Chlorure de 2, 5-diméthoxybenzènesulfonyle C8H9CI04S 236.67 THF 27 Chlorure de 2-méthylbenzènesulfonyle C7H7CI02S 190.65 THF 28 Acide 3- (chlorosulfonyl) benzdique C7H5CI04S 220.63 THF 29 Chlorure de 2-fluorobenzènesulfonyle C6H4ClFO2S 194.61 THF 30 Chlorure de 5-chlorothiophène-2-sulfonyle C4H2CI202S2 217.09 THF 31 3-CHLOROBENZENESULFONYL CHLORIDE 36H4Cl2O2S 211.07 THF 32 3, 5-DICHLOROBENZENESULFONYL CHLORIDE C6H3CI302S 245.51 THF 33 M-TOLUENESULFONYL CHLORIDE C7H7CI02S 190.65 THF 34 2-BROMOBENZENESULFONYL CHLORIDE C6H4BrCI02S 255.52 THF 2-(BENZOYLAMINOMETHYL) THIOPHENE-5- 35 C1 2H1 OCIN03S2 315.80 THF SULFONYLCHLORIDE 36 3-BROMOBENZENESULFONYL CHLORIDE C6H4BrCI02S 255.52 THF 2-(TRIFLUOROMETHOXY)BENZENESULFONYL 37 C7H4ClF3O3S 260.62 THF CHLORIDE 38 4-CYANOBENZENESULFONYL CHLORIDE C7H4CIN02S 201.63 THF 39 2-CYANOBENZENESULFONYL CHLORIDE C7H4CIN02S 201. 63 THF 4-(N-BUTYOXY)BENZENESULPHONYL 40 C1 OH1 3CI03S 248.73 THF CHLORIDE 4-ACETAMIDO-3-CHLOROBENZENESULFONYL 41 C8H7CI2N03S 268.12 NMP CHLORIDE 42 BANSYL CHLORIDE C18H24CIN02S 353.91 THF 43 (-)-CAMPHOR-10-SULFONYL CHLORIDE C10H15CI03S 250.74 THF 44 BENZOFURAZAN-4-SULPHONYL CHLORIDE C6H3CIN203S 218.62 THF 5- (ISOXAZOL-3YL) THIOPHENE-2-SULFONYL 45 C7H4ClnO3S2 249.69 THF CHLORIDE 2-NITRO-ALPHA-TOLUENESULFONYL 46 C7H6CIN04S 235.64 THF CHLORIDE 3, 4-DIFLUOROBENZENESULPHONYL 47 C6H3ClF2O2S 212.60 THF CHLORIDE 5-CHLORO-3-METHYLBENZO [B] THIOPHENE-2- 48 C9H6Cl2O2S2 281.18 THF SULFONYL CHLORIDE 49 3-CYANOBENZENESULFONYL CHLORIDE C7H4CIN02S 201.63 THF 4-METHYLSULFONYLBENZENESULFONYL 50 C7H7CI04S2 254.71 THF CHLORIDE 51 3-METHOXYBENZENESULPHONYL CHLORIDE C7H7CI03S 206.65 THF 52 3-PHENYLBENZENESULFONYLCHLORIDE C12H9CI02S 252.72 THF 53 3, 5-DIFLUOROBENZENESULFONYL CHLORIDE C6H3CIF202S 212. 60 THF 2-AMINO-3 5-DICHLORO PHENYLSULFONYL 54, C6H4CI3N02S 260.53 NMP CHLORIDE

Mise en place des réactions : A l'aide d'un automate de laboratoire 336pL de pyridine sont distribués dans 71 réacteurs filtrants (ACT496, Advanced Chem Tech) contenant chacun 50, umol de 5-amino-3-phenyl-1 H-indazole dans le THF (1.5 ml). Les mélanges réactionnels ainsi obtenus sont agités et refroidis à 0°C puis on y ajoute 301 uL de chacune des solutions de dérivés sulfonylés décrites ci-dessus.

Tout en maintenant l'agitation pendant 16 heures, on laisse la température remonter à 20°C, puis on filtre les milieux réactionnels. Les filtrats sont évaporés à sec, puis les résidus d'évaporation sont repris par 500 pi de DMSO chacun puis agités pendant 1 heure. Pour chaque échantillon en solution dans le DMSO ainsi obtenu, un prélèvement de 15 uL est analysé par LC/MS puis, les solutions résiduelles sont purifiées par LCMS (conditions A). Après purification par LC/MS, les fractions contenant les composés cherchés sont (éventuellement réunies) évaporées à sec (évaporateur centrifuge Savant AES 2000 ou Genevac HT8), pesées (Mettler Toledo Automated Workstation LA200), diluées à 10 mM dans le DMSO (Zinsser Winlissy, Zinsser Analytical). Chaque solution obtenue est analysée par LC/MS.

Les composés suivants, ont été isolés et caractérisés par leur temps de rétention et pic moléculaire en Spectrométrie de Masse. ion Exemple NOM PM Formule Pureté Tr (min) moléculaire UV détecté N- (3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)- 106 naphthalène-1-sulfonamide 399. 47 C23H17N302S 100 3. 95 400. 24 5-Diméthylamino-N-(3-phényl- 107 1H-indazol-5-yl)-naphthalène- 442. 54 C25H22N402S 92.35 3.75 443.29 1-sulfonamide N- (3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)- 108 naphthalène-2-sulfonamide 399.47 C23H17N302S 96.48 3.99 400.25 N- (3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-2- 109 trifluorométhyl-417. 41 C20H14F3N302S 100 3.94 418.22 benzènesulfonamide N- (3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)- 110 thiophène-2-sulfonamide 355. 44 C17H13N302S2 92. 63 3.68 356.19 111 N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)- 400.46 C22H16N4O2S 90.41 3.75 401.24 quinoléine-8-sulfonamide N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)- 112 benzènesulfonamide 349. 41 C19H15N302S 92.84 3.72 350.25 2-Nitro-N- (3-phényl-1 H-indazol- 113 5-yl)-benzènesulfonamide 394.41 C19H14N404S 92.19 3.81 395.22 2,4, 6-Triisopropyl-N- (3-phényl- 114 1 H-indazol-5-yl)-475. 65 C28H33N302S 73.77 4.8 476.35 benzènesulfonamide 2,4, 6-Triméthyl-N- (3-phényl- 115 1 H-indazol-5-yl)-391. 49 C22H21N3O2S 100 4.11 392.26 benzènesulfonamide 4-Bromo-N- (3-phényl-1 H- 116 indazol-5-yl)-428. 31 C19H14BrN302S 100 4.01 428.11 benzènesulfonamide 4-Fluoro-N- (3-phényl-1 H- indazol-5-yl)- 367. 40 C19H14FN302S 100 3.8 368.23 benzènesulfonamide N-[4-(3-Phényl-1H-indazol-5- 118 ylsulfamoyl)-phényl]-acétamide 406.46 C21 H18N403S 96.71 3.36 407.23 4-Nitro-N- (3-phényl-1 H-indazol- 119 5-yl)-benzènesulfonamide 394.41 C19H14N404S 96.64 3.85 395.21 4-Méthoxy-N- (3-phényl-1 H- 120 indazol-5-yl)- 379. 44 C20H17N303S 100 3.72 380. 23 benzènesulfonamide 4-tert-Butyl-N-(3-phényl-1 H- 121 indazol-5-yl)-405. 52 C23H23N302S 94.05 4.22 406.28 benzènesulfonamide 4-Méthyl-N- (3-phényl-1 H- 122 indazol-5-yl)- 363. 44 C20H17N302S 100 3.84 364. 25 benzènesulfonamide 1-Méthyl-N- (3-phényl-1 H- 123 indazol-5-yl)-315. 39 C16H17N302S 100 3.54 316.24 éthanesulfonamide N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)- méthanesulfonamide 1-Phényl-N- (3-phényi-1 H- 125 indazol-5-yl)- 363. 44 C20H17N302S 95.77 3.81 364.25 méthanesulfonamide (E)-2-Phényl-N- (3-phényl-1 H- 126 indazol-5-yl)-375. 45 C21H17N3O2S 96.89 3.88 376.23 éthylènesulfonamide N- (3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)- 127 éthanesulfonamide 301. 37 C15H15N302S 100 3. 4 302. 21 N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)- 128 propanesulfonamide 315.39 C16H17N302S 100 3.58 316.25 N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)- 129 butanesulfonamide 329. 42 C17H19N302S 100 3.74 330.26 3-Trifluorométhyl-N-(3-phényl- 130 1 H-indazol-5-yl)-417. 41 C20H14F3N302S 100 4.02 418.20 benzènesulfonamide 2, 5-Diméthoxy-N-(3-phényl-1 H- 131 indazol-5-yl)-409. 46 C21H19N3O4S 100 3.73 410.24 benzènesulfonamide 2-Méthyl-N- (3-phényl-1 H- 132 indazol-5-yl)-363. 44 C20H17N302S 100 3.83 364.25 benzènesulfonamide Acide 3-(3-phényl-1h-indazol- 133 5-yl-sulfamoyl)-benzoïque 393.42 C20H15N304S 93.37 3.42 394.21 2-Fluoro-N- (3-phényl-1 H- 134 indazol-5-yl)- 367. 40 C19H14FN302S 100 3.75 368.23 benzènesulfonamide 5-Chloro-N- (3-phényl-1 H- 135 indazol-5-yl)-thiophène-2-389. 88 C17H12CIN302S2 100 3.98 390.15 sulfonamide 3-Chloro-N- (3-phényl-1 H- 136 indazol-5-yl)-383. 86 C19H14ClN3O2S 100 3.94 384.18 benzènesulfonamide 3, 5-Dichloro-N- (3-phényl-1 H- 137 indazol-5-yl)- 418. 30 C19H13CI2N3O2S 100 4.21 418.13 benzènesulfonamide 3-Méthyl-N- (3-phényl-1 H- 138 indazol-5-yl)-363. 44 C20H17N302S 100 3.84 364.25 benzènesulfonamide 2-Bromo-N- (3-phényl-1 H- 139 indazol-5-yl)-428. 31 C19H14BrN302S 100 3.87 428.11 benzènesulfonamide N- [5- (3-Phényl-1 H-indazol-5- 140 ylsulfamoyl)-thiophèn-2- 488. 59 C25H20N403S2 100 3.72 489.20 ylméthyl]-benzamide 3-Bromo-N0(3-phényl-1H- 141 indazol-5-yl)-428. 31 C19H14BrN302S 96.49 3.97 428.12 benzènesulfonamide N- (3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-2- 142 trifluorométhoxy- 433. 41 C20H14F3N303S 96. 55 3.99 434.20 benzènesulfonamide 4-Cyano-N- (3-phényl-1 H- 143 indazol-5-yl)-374. 42 C20H14N402S 100 3.74 375.22 benzènesulfonamide 2-Cyano-N-(3-phényl-1 H- 144 indazol-5-yl)- 374. 42 C20H14N402S 69.03 3.67 375.23 benzènesulfonamide 4-Butoxy-N- (3-phényl-1 H- 145 indazol-5-yl)-421. 52 C23H23N303S 95.16 4.27 422.27 benzènesulfonamide N-[2-Chloro-4-(3-phényl-1 H- 146 indazol-5-yl-sulfamoyl)-phényl]- 440. 91 C21H17CIN403S 100 3.57 441.21 acétamide 5-Dibutylamino-N-(3-phényl- 147 1Hindazol-5-yl)-naphthalène- 526. 70 C31H34N4O2S 97 4.56 527.32 1-sulfonamide C-(7,7-Diméthyl-2-oxo- bicyclo [2.2. 1] hept-1-yl)-N- (3- 148 phényl-1 H-indazol-5-yl)-423. 53 C23H25N303S 94.77 3.95 424.29 méthanesulfonamide N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)- 149 benzo [1, 2,5] oxadiazole-4- 391. 41 C19H13N503S 96.86 3.77 392.20 sulfonamide N- (3-Phényt-1 H-indazo)-5-yt)- 150 (5-isoxazol-3-yl-thiophène)-2- 422. 48 C20H14N403S2 93.42 3.78 423.16 sulfonamide C-(2-Nitro-phényl)-N-(3-phényl- 151 1H-indazol-5-yl)- 408. 44 C20H16N404S 96.32 3.77 409.23 méthanesulfonamide 3, 4-Difluoro-N-(3-phényl-1 H- 152 indazol-5-yl)- 385. 39 C19H13F2N302S 96.53 3.9 386.19 benzènesulfonamide N- (3-Ph6nyl-1 H-indazol-5-yl)- (5-chloro-3-méthyl- 153 benzo [b] thiophène)-2- 453. 97 C22H16CIN302S2 96.36 4.33 454.15 sulfonamide 3-Cyano-N-(3-phényl-1 H- 154 indazol-5-yl)-374. 42 C20H14N4O2S 96. 71 3.71 375.22 benzènesulfonamide -Méthanesulfonyl-N-(3-phényl- 155 1 H-indzol-5-yl)- 427. 50 C20H17N304S2 100 3.55 428.18 benzènesulfonamide 3-Méthoxy-N-(3-phényl-1 H- 156 indazol-5-yl)-379. 44 C20H17N303S 100 3.78 380.23 benzènesulfonamide N- (3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)- 157 biphényl-3-sulfonamide 425. 51 C25H19N302S 94. 46 4. 16 426. 23 3, 5-Difluoro-N-(3-phényl-1 H- 158 indazol-5-yl)- 385. 39 C19H13F2N302S 100 3.93 386.20 benzènesulfonamide 2-Amino-4, 6-dichloro-N-(3- 159 phényl-1 H-indazol-5-yl)-433. 32 C19H14CI2N4O2S 100 4.02 433.15 benzènesulfonamide

Exemple 160 : 4-Trifluorométhoxy-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzène- sulfonamide Le 4-trifluorométhoxy-N- (3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut être préparé comme décrit dans la librairie des exemples 106-159 au départ de chlorure de 4-trifluorométhoxyphénylsulfonate et de 5-amino-2-phényl-1H- indazole.

Exemples 161-225 : Préparation d'une librairie de 65 N- (3-aryl-IH- indazol-5-yl)- 2-méthylsulfonylbenzènesulfonamides : Préparation des réactifs : On prépare une solution de 3-iodo-5-(N-teff-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle dans le diméthylformamide de façon à obtenir une concentration de 99 mM.

Les 65 acides boroniques suivants (Tableau 3) sont pesés et dilués dans le diméthylformamide de façon à obtenir une solution de concentration 1. 47 mM.

Tableau 3 poids Identifiant Nom Formule poids moléculaire 1 MFCD00002104 acide 4-bromophenyl-boronique C6H6BBrO2 200.83 2 MFCD00007193 acide 3-nitrophenyl-boronique C6H6BNO4 166.93 3 MFCD00013930 acide 2, 4-dichlorophenyl-boronique C6H5BCI202 190.82 4 MFCD00039138 acide 4-tolyl-boronique C7H9BO2 135.96 5 MFCD00040198 acide 3-methylphenyl-boronique C7H9BO2 135.96 acide n- (5-dimethyleamino-1- 6 MFCD00042703 naphthalenesulfonyl)-3-aminobenzene- C18H19BN2O4S 370.24 boronique 7 MFCD00051800 acide 3-chloro-4-fluorobenzene-boronique C6H5BCIF02 174.37 8 MFCD00051935 acide 3, 5-dichlorophenyl-boronique C6H5BCI2O2 190. 82 9 MFCD00092336 acide 4-dibenzofuran-boronique C12H9BO3 212.01 10 MFCD00093311 acide 4-biphenyl-boronique C12H11 BO2 198.03 11 MFCD00093312 acide 4-phenoxyphenyl-boronique C12H11 B03 214.03 12 MFCD00093410 acide 4-(methylthio)phenyl-boronique C7H9BO2S 168. 02 13 MFCD00136929 acide 2-biphenyl-boronique C12H11 B02 198.03 14 MFCD00151850 acide 2-thiophene-boronique C4H5BO2S 127.96 15 MFCD00151854 acide 3- (trifluoromethyl) phenyl-boronique C7H6BF302 189.93 16 MFCD00151855 acide 4- (trifluoromethyl) benzene-boronique C7H6BF302 189. 93 17 MFCD00161354 acide 3-chlorophenyl-boronique C6H6BCIO2 156. 38 18 MFCD00161359 acide 3-methoxyphenyl-boronique C7H9BO3 151.96 19 MFCD00185689 acide 3, 5-dimethylphenyl-boronique C8H11B02 149.98 20 MFCD00236019 acide benzo [b] furane-2-boronique C8H7BO3 161.95 21 MFCD00236030 acide 5-chlorothiophene-2-boronique C4H4BCIO2S 162. 4 22 MFCD00236042 acide 3-fluorophenyl-boronique C6H6BF02 139.92 23 MFCD00236047 acide 2-methoxyphenyl-boronique C7H9BO3 151.96 24 MFCD00239386 acide 3-bromophenyl-boronique C6H6BBr02 200.83

25 MFCD00239441 acide 4-vinylphenyl-boronique C8H9B02 147. 97 26 MFCD00274219 acide 3-ethoxyphenyl-boronique C8H11B03 165. 98 27 MFCD00674012 acide 2-chlorophenyl-boronique C6H6BCI02 156. 38 28 MFCD00674013 acide 2-fluorophenyl-boronique C6H6BF02 139. 92 29 MFCD00674027 acide 2-ethoxyphenyl-boronique C8H11B03 165.98 30 MFCD00674028 acide 4-ethoxyphenyl-boronique C8H11B03 165. 98 31 MFCD00792672 acide 4-(hydroxymethyl) phenyl-boronique C7H9B03 151.96 32 MFCD00807405 acide 3, 4-difluorobenzene-boronique C6H5BF202 157. 91 33 MFCD00859377 acide 4-ethylphenyl-boronique C8H11B02 149. 98 34 MFCD00994627 acide (3-fluoro-4-benzyloxyphenyl)-boronique C13H12BF03 246.04 35 MFCD01009694 acide (3, 4-diemthylphenyl)-boronique C8H11B2 149. 98 36 MFCD01009695 acide 3, 4-methylenedioxyphenyl-boronique C7H7B04 165.94 37 MFCD01009697 acide 4-tert-butylbenzene-boronique C10H15B02 178. 04 38 MFCD01074574 acide 3, 4-dimethoxyphenyl-boronique C8H11 B04 181.98 39 MFCD01074590 acide 2, 4-dimethoxyphenyl-boronique C8H11BO4 181.98 40 MFCD01074603 acide (3-hydroxyphenyl)-boronique C6H7B03 137.93 41 MFCD01074614 acide (4-isopropylphenyl)-boronique C9H13B02 164.01 42 MFCD01074628 acide 4-hydroxybenzene-boronique C6H7B03 137. 93 43 MFCD01074634 acide (3-isopropylphenyl)-boronique C9H13B02 164.01 44 MFCD01074640 acide 3-amino-4-methylbenzene-boronique C7H10BN02 150.97 45 MFCD01074646 acide 3, 4-dichlorophenyl-boronique C6H5BCI202 190.82 46 MFCD01074648 acide 4- (trifluoromethoxy) benzene-boronique C7H6BF303 205. 93 47 MFCD01074667 acide 4-acetylphenyl-boronique C8H9B03 163.97 48 MFCD01075703 acide 2, 3-dichlorophenyl-boronique C6H5BCI2O2 190.82 49 MFCD01075705 acide (4-benzyloxyphenyl)-boronique C13H13B03 228. 05 50 MFCD01075707 acide 2-fluorobiphenyl-4-boronique C12H10BFO2 216. 02 51 MFCD01075725 acide 3, 5-dibromophenhyl-boronique C6H5BBr2O2 279.72 52 MFCD01318110 acide 4-bromo-2-fluorobenzene-boronique C6H5BBrF02 218.82 53 MFCD01318146 acide 4- (ethylthiophenyl)-boronique C8H11B02S 182. 05 54 MFCD01318183 acide 2,3, 4-trimethoxyphenyl-boronique C9H13B05 212. 01 55 MFCD01318966 acide 5-chloro-2-methoxyphenyl-boronique C7H8BCiO3 186.4 56 MFCD01318968 acide 4-cyanophenyl-boronique C7H6BN02 146.94 57 MFCD01318998 acide 2, 4-difluorophenyl-boronique C6H5BF202 157.91 58 MFCD01319014 acide 4-iodophenyl-boronique C6H6BIO2 247. 82 59 MFCD01320697 acide 3-(trifluoromethoxy) benzene-boronique C7H6BF303 205. 93 60 MFCD01630820 acide [ (4-methylsulfonyl) phenyl]-boronique C7H9B04S 200.02 61 MFCD01863170 acide 2, 3-difluorophenyl-boronique C6H5BF202 157. 91 62 MFCD01863524 acide 2, 3-dimethylbenzene-boronique C8H11 B02 149. 98 63 MFCD01863527 acide (4-fluoro-3-methylphenyl)-boronique C7H8BF02 153.95 64 MFCD02683107 acide 4-chloro-o-toluene-boronique C7H8BCI02 170. 4 65 MFCD02683115 acide 3-fluoro-4-methylbenzene-boronique C7H8BF02 153.95

Mise en place des réactions : On dispose 65 réacteurs en verre fritté sur deux blocs de réaction Miniblocks (Mettler-Toledo, Viroflay, France) dans chacun desquels on distribue 1,75 ml de la solution de 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle préparée plus haut à l'aide d'un automate de dilution Zinsser (Zinsser Analytical, Francfort, Allemagne). Ensuite on ajoute 200ut de chaque solution d'acide boronique décrit plus haut (Tableau 3) puis 320 pi d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Une suspension de tétrakis (triphényl- phosphine) palladium (0) dans le diméthylformamide est ensuite distribuée (50 ul par puits) puis les réacteurs sont fermés et chauffés à une temprérature voisine de 105°C à l'aide d'une jaquette chauffante adaptée (Mettler-Toledo, Viroflay, France). Après une nuit à cette température, les mélanges réactionnels sont filtrés à chaud dans des portoirs de collecte adaptés (Mettler-Toledo, Viroflay, France) équipés de tubes à hémolyse 75x100mm puis après retour à température ambiante, chaque milieu réactionnel est dilué avec 2 ml d'acétate d'éthyle, transféré dans un tube 13x100mm pour l'extraction liquide-liquide (Zinsser Winlissy, Zinsser Analytical, Francfort, Allemagne). La séquence d'extraction suivante est appliquée deux fois à chaque milieu réactionnel : addition de 2 ml d'eau distillée, mélange, décantation, prélèvement de la phase aqueuse qui est remise dans son tube d'origine. A l'issue de ces opérations, les extraits organiques sont transférés (Zinsser Winlissy, Zinsser Analytical, Francfort, Allemagne) dans des tubes préalablement tarés (AWS LA200, Mettler- Toledo, Viroflay, France) ; avant évaporation, 10 ul de chaque extrait organique sont transférés (Zinsser Winlissy, Zinsser Analytical, Francfort, Allemagne) dans une plaque de microtitration et dilués par 40 pI de diméthylsulfoxyde, constituant ainsi 65 échantillons bruts utilisés pour l'analyse LC/MS. Les tubes tarés contenant les extraits organiques sont finalement évaporés à sec (évaporateur centrifuge Genevac HT8 ou Savant) fournissant ainsi les échantillons bruts. Avant purification, les échantillons sont préparés de la façon suivante : chaque échantillon est solubilisé dans 1 ml de diméthylsulfoxyde, filtré dans une plaque filtrante. Les filtrats sont alors répartis en deux puits de 500 ul chacun et soumis à la purification par LC/MS (conditions B).

Après purification par LC/MS, les fractions contenant les composés cherchés sont (éventuellement réunies) évaporées à sec (évaporateur centrifuge Savant AES 2000 ou Genevac HT8), pesées (Mettler Toledo Automated Workstation LA200), diluées à 10 mM dans le diméthylsulfoxyde (Zinsser Winlissy, Zinsser Analytical). Chaque solution obtenue est analysée par LC/MS. Les composés suivants, ont été isolés et caractérisés par leur temps de rétention et pic moléculaire en Spectrométrie de Masse. ion exemple NOM PM Formule Pureté Tr (min) moléculaire UV détecté N- [3- (4-Bromo-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- 161 méthanesulfonyl-506. 40 C20H16BrN304S2 100 4.14 506.12 benzènesulfonamide 2-Méthanesulfonyl-N- [3- (3- 162 nitro-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-472. 50 C20H16N406S2 100 3.90 473.21 benzènesulfonamide N- [3- (2, 4-Dichloro-phényi)-l H- indazol-5-yl]-2- 163 méthanesulfonyl-496. 40 C20H15CI2N3O4S2 87 4.11 496.14 benzènesulfonamide 2-Méthanesulfonyl-N- (3-p-tolyl- 164 1 H-indazol-5-yl)-441. 53 C21 H19N304S2 94.02 3.96 442.25 benzènesulfonamide 2-Méthanesulfonyl-N- (3-m- 165 tolyl-1 H-indazol-5-yl)-441. 53 C21H19N3O4S2 100 3.96 442.24 benzènesulfonamide N- {3- [5- (2-Méthanesulfonyl- benzènesulfonylamino)-1 H- 166 indazol-3-yl]-phényl}-5-675. 80 C32H29N506S3 93.74 3.80 676.2 diméthylamino-naphthalène-1- sulfonamide N- [3- (3-Chloro-4-fluoro- phényl)-1H-indazol-5-yl]-2- 167 méthanesulfonyl-479. 93 C20Hl5CIFN304S2 82.48 4.12 480.17 benzènesulfonamide N- [3- (3, 5-Dichloro-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- 168 méthanesulfonyl-496. 39 C20H15C12N304S2 100 4.43 496.14 benzènesulfonamide N- (3- (Dibenzofuran-4-yl)-1 H- indazol-5-yl)-2- 169 méthanesulfonyl- 517. 58 C26H19N305S2 51.3 4.23 518.21 benzènesulfonamide N-(3-Biphényl-4-yl-1h-indazol- 170 5-yl)-2-méthanesulfonyl- 503. 60 C26H21N3O4S2 100 4.32 504.25 benzènesulfonamide 2-Méthanesulfonyl-N- [3- (4- 171 phénoxy-phényl)-1H-indazol-5- 519. 60 C26H21N305S2 100 4.29 520.23 yl]-benzènesulfonamide 2-Méthanesulfonyl-N- [3- (4- méthylsulfonyl-phényl)-1 H- 172 indazol-5-yl]- 473. 60 C21H19N304S3 100 3.99 474.22 benzènesulfonamide N-(3-Biphényl-2-yl-1H-indazol- 173 5-yl)-2-méthanesulfonyl- 503. 60 C26H21N3O4S2 100 4.07 504.25 benzènesulfonamide 2-Méthanesulfonyl-N- (3- 174 thiophèn-2-yl-1H-indazol-5-yl)- 433.53 C18H15N3O4S2 100 3.79 434.19 benzènesulfonamide N- [3- (3-Trifluorométhyl- phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2- 175 méthanesulfonyl- 495. 50 C21H16F3N3O4S2 96.66 4.16 496.21 benzènesulfonamide N- [3- (4-Trifluorom6thyl- phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2- 176 méthanesulfonyl- 495. 50 C21H16F3N3O4S2 100 4.17 496.21 benzènesulfonamide N- [3- (3-Chloro-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- 177 méthanesulfonyl- 461. 95 C20H16CIN304S2 100 4.06 462.19 benzènesulfonamide 2-Méthanesulfonyl-N- [3- (3- 178 méthoxy-phényl)-1H-indazol-5- 457.53 C21H19N3O5S2 96.37 3.84 458.24 yl]-benzènesulfonamide 2-Méthanesulfonyl-N- [3- (3, 5- 179 diméthyl-phényl)-1H-indazol-5- 455. 55 C22H21N3O4S2 100 4.11 456.27 yl]-benzènesulfonamide N- (3-Benzofuran-2-yf-1 H- indazol-5-yl)-2- 180 méthanesulfonyl- 467. 52 C22H17N305S2 100 4.05 468.22 benzènesulfonamide N- [3- (5-Chloro-thiophèn-2-yl)- 1 H-indazol-5-yl]-2- 181 méthanesulfonyl- 467. 97 C18H14CIN3O4S3 96.06 4.16 468.15 benzènesulfonamide N- [3- (3-Fluoro-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- 182 méthanesulfonyl- 455. 49 C20H16FN304S2 100 3. 90 446.22 benzènesulfonamide 2-Méthanesulfonyl-N- [3- (2- 183 méthoxy-phényl)-1 H-indaozl-5- 457. 53 C21H19N3O5S2 88.85 3.75 458.24 yl]-benzènesulfonamide N- [3- (3-Bromo-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- 184 méthanesulfonyl- 506. 40 C20H16BrN304S2 100 4.12 506.13 benzènesulfonamide 2-Méthanesulfonyl-N- [3- (4- 185 vinyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]- 453.54 C22H19N3(O4S2 100 4.05 454.25 benzènesulfonamide N- [3- (3-Ethoxy-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- 186 méthanesulfonyl- 471. 55 C22H21 N305S2 100 3.97 472.25 benzènesulfonamide N-[3-(2-Chloro-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- 187 méthanesulfonyl- 461. 95 C20H16CIN304S2 100 3.84 462.19 benzènesulfonamide N-[3-(2-Fluoro-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- méthanesulfonyl- 445. 49 C20H16FN304S2 100 3.78 446.23 benzènesulfonamide N- [3- (2-Ethoxy-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- méthanesulfonyl- 471. 55 C22H21N3O5S2 100 3.86 472.25 benzènesulfonamide N-[3-(4-Ethoxy-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- 190 méthanesulfonyl- 471. 55 C22H21N3O5S2 100 3.95 472.26 benzènesulfonamide N- [3- (4-Hydroxyméthyl- phényl)-1H-indazol-5-yl]-2- 191 méthanesulfonyl- 457. 53 C21H19N305S2 84.92 3.30 458.23 benzènesulfonamide N-[3-(3,4-Difluoro-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- 192 méthanesulfonyl- 463. 48 C20H15F2N304S2 100 4.00 464.22 benzènesulfonamide N- [3- (4-Ethyl-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- 193 méthanesulfonyl- 455. 55 C22H21 N304S2 95.74 4.12 456.27 benzènesulfonamide N- [3- (4-Benzyloxy-3-fluoro- phényl)-1h-indazol-5-yl]-2- 194 méthanesulfonyl- 551. 61 C27H22FN305S2 100 4.29 552.22 benzènesulfonamide 2-Méthanesulfonyl-N- [3- (3, 4- 195 diméthyl-phényl)-1H-indazol-5- 455. 55 C22H21N3O4S2 94.09 4.08 456.27 yl]-benzènesulfonamide N- [3- (Benzo [1, 3] #5-yl)- 1H-indazol-5-yl]-2- 196 méthanesulfonyl- 471. 51 C21 H17N306S2 100 3.75 472.21 benzènesulfonamide N-[3-(4-tert-Butyl-phényl)-1H- indazo)-5-y)]-2- méthanesulfonyl- 483. 61 C24H25N304S2 100 4.38 484.29 benzènesulfonamide 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3, 4- 198 diméthoxy-phényl)-1 H-indazol-487. 55 C22H21 N306S2 100 3.62 488.25 5-yl]-benzènesulfonamide 2-Méthanesulfonyl-N- [3- (2, 4- 199 diméthoxy-phényl)-1 H-indaozl- 487. 55 C22H21N3O6S2 96.96 3.74 488.25 5-yl]-benzènesulfonamide N-[3-(3-Hydroxy-phényl)-1H- indaozl-5-yl]-2- 200 méthanesulfonyl- 433. 50 C20H17N305S2 96.2 3.48 444.22 benzènesulfonamide N-[3-(4-isopropyl-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- 201 méthanesulfonyl- 469. 58 C23H23N304S2 100 4.26 470.28 benzènesulfonamide N-[3-(4-Hydroxy-phényl)-1H- indazol-5-yl]-2- 202 méthanesulfonyl- 443. 50 C20H17N305S2 92.7 3.39 444.22 benzènesulfonamide N- [3- (3-Isopropyl-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- 203 méthanesulfonyl- 469. 58 C23H23N304S2 100 4.24 470.28 benzènesulfonamide N- [3- (3-Amino-4-méthyl- phényl)-1H-indazol-5-yl]-2- 204 méthanesulfonyl- 456. 54 C21H20N4O4S2 95.71 3. 07 457.25 benzènesulfonamide N- [3- (3, 4-Dichloro-phényl)-1 H- indazoi-5-y)]-2- 205 méthanesulfonyl- 496. 39 C20H15CI2N304S2 100 4.33 496.15 benzènesulfonamide N-[3-(4-Trifluorométhoxy- phényl)-1H-indazol-5-yl]-2- 206 méthanesulfonyl- 511. 50 C21 H16F3N305S2 96.28 4.25 512.2 benzènesulfonamide N-[3-(4-Acétyl-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- 207 méthanesulfonyl- 469. 54 C22H19N305S2 67.65 3.68 470.23 benzènesulfonamide N- [3- (2, 3-Dichloro-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- 208 méthanesulfonyl- 496. 39 C20H15CI2N3O4S2 100 4.01 496.14 benzènesulfonamide N- [3- (4-Benzyloxy-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- 209 méthanesulfonyl-533. 62 C27H23N305S2 69.31 4.24 534.24 benzènesulfonamide N-[3-(2-Fluoro-biphényl-4-yl)- 1H-indazol-5-yl]-2- 210 méthanesulfonyl- 521. 59 C26H20FN304S2 100 4.38 522.23 benzènesulfonamide N- [3- (3, 5-Dibromo-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- 211 méthanesulfonyl-585. 30 C20H15Br2N304S2 96.31 4.53 584 benzènesulfonamide N- [3- (4-Bromo-2-fluoro- phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2- 212 méthanesulfonyl- 524. 39 C20H15BrFN304S2 95.83 4.10 524.11 benzènesulfonamide N- [3- (4-Ethylsulfanyl-phényl)- 1 H-indazol-5-yl]-2- 213 méthanesulfonyl- 487. 62 C22H21N3O4S3 100 4.15 488.23 benzènesulfonamide 2-Méthanesulfonyl-N- [3- (2, 3,4- 214 triméthoxy-phényl)-1 H-indazol-517. 58 C23H23N307S2 96.8 3.69 518.24 5-yl]-benzènesulfonamide N-[3-(5-Chloro-2-méthoxy- phényl)-1H-indazol-5-yl]-2- 215 méthanesulfonyl- 491. 97 C21H18CIN3O5S2 96.88 4.01 492.18 benzènesulfonamide N-[3-(4-Cyano-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- 216 méthanesulfonyl- 452. 51 C21H16N4O4S2 91.57 3.78 453.23 benzènesulfonamide N- [3- (2, 4-Difluoro-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- 217 méthanesulfonyl- 463. 48 C20H15F2N304S2 100 3.87 464.21 benzènesulfonamide N-[3-(4-lodo-phényl)-1H- indazol-5-yl]-2- 218 méthanesulfonyl- 553. 40 C20H161N304S2 64.54 4.24 554.08 benzènesulfonamide N-[3-(3-Trifluorométhoxy- phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2- 219 méthanesulfonyl- 511. 50 C21H16F3N3O5S2 84.36 4.20 512.19 benzènesulfonamide 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(4- méthanesulfonyl-phényl)-1 H- 220 indazol-5-yl]-505. 59 C21H19N3O6S3 100 3.51 506.19 benzènesulfonamide N- [3- (2, 3-Difluoro-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- 221 méthanesulfonyl- 463. 48 C20H15F2N304S2 100 3.85 464.21 benzènesulfonamide N- [3- (4-Fluoro-3-m6thyl- phényl)-1H-indazol-5-yl]-2- 222 méthanesulfonyl- 459. 52 C21H18FN304S2 90.18 4. 03 460.23 benzènesulfonamide N- [3- (3-Benzyloxy-phényl)-1 H- indazol-5-yl]-2- 223 méthanesulfonyl-533. 62 C27H23N305S2 100 4.29 534.24 benzènesulfonamide N- [3- (3-Fluoro-4-méthyl- phényl)-1H-indazol-5-yl]-2- 224 méthanesulfonyl-459. 52 C21 H18FN304S2 100 4.07 460.23 benzènesulfonamide N-[3-(2,l5-Dichloro-phényl)-1H- indazol-5-yl]-2- 225 méthanesulfonyl-496. 39 C20H15CI2N3O4S2 89.45 4. 07 496.14 benzènesulfonamide

Analyse par LC/MS : Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle LCT relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits a été mesurée à l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde de 200-600 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65.

L'acquisition des spectres de masses Mass spectra a été réalisée sur une gamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil BDS C18, 3 um (50 x 4,6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90 % d'acétonitrile contenant 0,05 % (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau contenant 0,05 % (v/v) TFA en 3,5 mn à un débit de 1 mL/mn. Le temps total d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 mn.

Purification par LC/MS : conditions A : Les produits ont été purifiés par LC/MS en utilisant un système Waters FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters Reagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters modèle 996, d'un spectromètre de masse Waters modèle ZMD et d'un collecteur de fractions Gilson modèle 204. Le système était contrôlé par du logiciel Waters FractionLynx. La séparation a été effectuée alternativement sur deux colonnes Waters Symmetry (C18, 5, uM, 19x50 mm, référence catalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par un mélange eau/acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, pendant que l'autre colonne était en cours de séparation.

L'élution des colonnes a été effectuée en utilisant un gradient linéaire de 5 à 95 % d'acétonitrile contenant 0,07% (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eau contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, à un débit de 10 mL/mn. A la sortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent est séparé par un LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 mL/mn et envoyé vers les détecteurs, à raison de 75 % vers le détecteur à barrette de diodes, et les 25 % restants vers le spectromètre de masse. Le reste de l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions où le flux est éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le logiciel

FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fournies au logiciel FractionLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signal de masse détecté correspond à l'ion [M+H] + et/ou au [M+Na] +. Dans certains cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense correspondant à [M+2H] ++ a été détecté, la valeur correspondant à la moitié de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le signal de masse de l'ion [M+2H] ++ et/ou [M+Na+H] ++ sont détectés. Les produits ont été collectés en tube de verre tarés. Après collecte, les solvants ont été évaporés, dans un évaporateur centrifuge Savant AES 2000 ou Genevac HT8 et les masses de produits ont été déterminées par pesée des tubes après évaporation des solvants.

Purification par LC/MS ; conditions B : Les produits ont été purifiés par chromatographie préparative couplée à une détection par spectrométrie de masse sur le système Waters piloté par le logiciel Mass Lynx pour la détection (mode électro-spray positif) complété par Fraction Lynx pour la collecte. La purification a été réalisée sur colonne X Terra (phase greffée Cis 5 um) de 100 mm de longueur et 30 mm de diamètre. Le débit de l'éluant a été fixé à 20 ml/min. Soit on utilise un gradient eau/acétonitrile/acide trifluoroacétique à 0,05 % (v/v) dont la composition varie linéairement dans le temps de la façon suivante : 0 min eau : 50 % (v/v) acétonitrile : 50 % (v/v) 6 min eau : 50 % (v/v) acétonitrile : 50 % (v/v) 12 min eau : 5 % (v/v) acétonitrile : 95 % (v/v) 15 min eau : 5 % (v/v) acétonitrile : 95 % (v/v) Soit on utilise un système isocratique composé de : eau 60 % (v/v)/ acétonitrile : 40 % (v/v)/Acide trifluoroacétique à 0,05 % (v/v).

Après collecte, les solvants ont été évaporés dans un évaporateur centrifuge Genevac HT8 et les masses de produits ont été déterminées par pesée des tubes après évaporation des solvants.

Exemple 226 : 2-méthanesulfonyl-benzènesulfonate de 3- (1H- benzimidazol-2-yl)-1 H-indazol-5-yle 200 mg d'acide 5-benzyloxy-1H-indazole-3-carboxylique sont mis en solution dans 2.5 ml de DMF puis on ajoute 140 pi de N, N'-diisopropylcarbodiimide.

La suspension est agitée une heure à température ambiante. L'acide ainsi activé est additionné goutte à goutte sur une solution de 80.4 mg de 1, 2-phénylènediamine dans 0.5 ml de DMF. La suspension est agitée à température ambiante pendant 20 heures. La suspension est filtrée et le DMF est évaporé à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 60 : 40). On recueille 434.7 mg d'un solide jaune qui est mis en suspension dans 5 ml d'éthanol. On ajoute ensuite 1 ml d'HCI 37 %. Le milieu est chauffé à 80°C pendant 18 heures. Le solvant est évaporé, le brut est repris par 20 ml d'acétate d'éthyle et 10 mi d'une solution saturée de bicarbonate de sodium.

Après 10 minutes d'agitation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash (éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane 1 : 1 ; Rf du produit attendu = 0.29). On recueille 101 mg d'un solide jaune pâle.

Analyses : LC/MS : Tr = 3.28 min ; [M+H] +=341.26 82.5 mg de 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-benzyloxy-1H-indazole préparé précédemment sont mis en suspension dans 4 ml de méthanol puis on ajoute 1 ml de cyclohexene et 82.5 mg de palladium 10 % sur charbon. La suspension est portée à reflux pendant 8 heures. Le catalyseur est filtré sur verre fritté rempli de célite puis le solvant est évaporé. On recueille 59.5 mg de 3- (1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-ol sous la forme d'une huile jaune.

Analyses : LC/MS : Tr = 2.26 min ; [M+H] +=251.19 59.5 mg de 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-ol sont mis en solution dans 3 ml de dichlorométhane puis on ajoute 35.1 mg de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle et 99 ul de triéthylamine. La solution est agitée pendant 24 heures à température ambiante. Après évaporation du solvant on purifie le brut réactionnel par chromatographie flash (éluant :

acétate d'éthyle/cyclohexane 60 : 40). On recueille 69.2 mg de 2-méthanesulfonyl-benzènesulfonate de 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol- 5-yle sous la forme d'un solide blanc.

Analyses : LC/MS : Tr = 2.82 min ; [M+H] +=469.07 Exemples 227 à 232 Des composés de formule générale suivante (IL) :

pour lesquels Z et R1 ont la même signification que dans la formule (I), peuvent être préparés par protection de la position 1 de l'indazole (IIG) (étape b), couplage entre le dérivé iodé (IIH) et un acide boronique RI-B (OH) 2, (dans les exemples 227-232 : de l'acide indol-2-boronique), puis d'une débenzylation du produit de couplage (IIK), sa condensation sur un chlorure de sulfonyl Z-S02CI et une déprotection du NH en position 1 sur l'indazole pour aboutir au produit (IL) attendu : 0 1 1 0 1 o o N b Rl-B (OH) 2, Pd cat. Boy Boc Boc IIG IIH R1 1) Débenzylation R1 2) Z-SO2CI °+ 3) Ddbocage N "0 ! N"' H ilK IL Exemple Z R1 Masse molaire (g/mol) 227 2-sulfonylméthyl-phénylsulfonyle I ndol-2-yle 467,52 228 phénylsulfonyle Indol-2-yle 389,43 229 2, 6-dichloro-phénylsulfonyle Indol-2-yle 458,32 230 2-trifluorométhoxy-phénylsulfonyle Indol-2-yle 473,43 231 3-fluoro-phénylsulfonyle Indol-2-yle 407,42 232 2-thiénylsulfonyle Indol-2-yle 395,46

Détermination de l'activité des composés-Protocoles expérimentaux 1. FAK L'activité inhibitrice des composés sur FAK est déterminée par une mesure de l'inhibition de l'autophosphorylation de l'enzyme en utilisant un test de fluorescence résolue dans le temps (HTRF).

L'ADNc complet de FAK humain, dont l'extrémité N-terminale a été marquée à l'histidine, a été cloné dans un vecteur d'expression baculovirus pFastBac HTc. La protéine a été exprimée et purifiée à environ 70% d'homogénéité.

L'activité kinase est déterminée en incubant l'enzyme (6. 6 ug/ml) avec différentes concentrations de composé à tester dans un tampon 50 mM Hepes pH = 7, 2, 10 mM MgC12, 100 uM Na3V04, 15 p1M d'ATP pendant 1 heure à 37°C. La réaction enzymatique est stoppée par l'addition de tampon Hepes pH = 7,0 contenant 0.4 mM KF, 133 mM EDTA, 0.1 % BSA et le marquage est effectuée, pendant 1 à 2 heures à température ambiante, par l'addition dans ce tampon d'un anticorps anti-Histidine marqué avec XL665 et d'un anticorps monoclonal phosphospécifique de la tyrosine conjugué à du cryptate d'europium (Eu-K). Les caractéristiques des deux fluorophores sont disponibles dans G. Mathis et al., Anticancer Research, 1997,17, pages 3011-3014. Le transfert d'énergie entre le cryptate d'europium excité vers le XL665 accepteur est proportionnel au degré d'autophosphorylation de FAK.

Le signal de longue durée spécifique de XL-665 est mesuré dans un compteur de plaques Packard Discovery. Tous les essais sont effectués en double exemplaire et la moyenne des deux essais est calculée. L'inhibition de l'activité d'autophosphorylation de FAK avec des composés de l'invention est

exprimée en pourcentage d'inhibition par rapport à un contrôle dont l'activité est mesurée en l'absence de composé test. Pour le calcul du % d'inhibition, le ratio [signal à 665 nm/signal à 620 nm] est considéré.

2. KDR L'effet inhibiteur des composés est déterminé dans un test de phosphorylation de substrat par l'enzyme KDR in vitro par une technique de scintillation (plaque 96 puits, NEN).

Le domaine cytoplasmique de l'enzyme KDR humaine a été cloné sous forme de fusion GST dans le vecteur d'expression baculovirus pFastBac. La protéine a été exprimée dans les cellules SF21 et purifiée à environ 60 % d'homogénéité.

L'activité kinase de KDR est mesurée dans 20 mM MOPS, 10 mM MgCI2, 10 mM MnCI2, 1 mM DTT, 2.5 mM EGTA, 10 mM b-glycérophosphate, pH = 7.2, en présence de 10 mM MgC12, 100 uM Na3V04, 1 mM NaF. 10 ul du composé sont ajoutés à 70 ul de tampon kinase contenant 100 ng d'enzyme KDR à 4°C. La réaction est lancée en ajoutant 20 pI de solution contenant 2 ug de substrat (fragment SH2-SH3 de la PLCy exprimée sous forme de protéine de fusion GST), 2 uCi y 33P [ATP] et 2 uM ATP froid. Après 1 heure d'incubation à 37°C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume (100 ui) de 200 mM EDTA. Le tampon d'incubation est retiré, et les puits sont lavés trois fois avec 300 ul de PBS. La radioactivité est mesurée dans chaque puits en utilisant un compteur de radioactivité Top Count NXT (Packard).

Le bruit de fond est déterminé par la mesure de la radioactivité dans quatre puits différents contenant l'ATP radioactif et le substrat seul.

Un contrôle d'activité totale est mesuré dans quatre puits différents contenant tous les réactifs (y33P- [ATP], KDR et substrat PLCy) mais en l'absence de composé.

L'inhibition de l'activité KDR avec le composé de l'invention est exprimée en pourcentage d'inhibition de l'activité contrôle déterminée en l'absence de composé.

Le composé SU5614 (Calbiochem) (1 uM) est inclus dans chaque plaque comme contrôle d'inhibition.

3. Aurora2 L'effet inhibiteur de composés, vis-à-vis de la kinase Aurora2, est déterminé par un test de scintillation par radioactivité utilisant du nickel chélate.

Une enzyme Aurora2 recombinante complète, dont l'extrémité N-terminale a été marquée à l'histidine, a été exprimée dans E. coli et purifiée jusqu'à une qualité proche de l'homogénéité.

Le fragment C-terminal (Q1687-H2101) d'une NuMA (protéine Nucléaire qui s'associe avec l'Appareil Mitotique) exprimé dans E. coli, et dont l'extrémité N-terminale a été marquée à l'histidine, a été purifié par chromatographie au nickel chélate et utilisé comme substrat dans le test de la kinase Aurora2.

Pour déterminer l'activité kinase, le substrat NuMA est équilibré par chromatographie sur une colonne PD10 Pharmacia, dans un tampon (50 mM Tris-HCI, pH7.5, 50 mM NaCI, 10 mM MgCiz) additionné de 10 % (v/v) de glycérol et de 0.05 % (w/v) de NP40.

L'activité kinase d'Aurora2 est mesurée par scintillation avec du nickel chélate (New England Nuclear, modèle SMP107). Chaque puits contient 100 ul de la solution suivante : 0. 02 uM d'Aurora2 ; 0. 5 uM de substrat NuMA ; 1 uM d'ATP additionné de 0.5 pCi d'ATP- [33P]. Les solutions sont incubées pendant 30 minutes à 37°C. Le tampon du test est ensuite éliminé et les puits sont rincés deux fois avec 300 ul de tampon kinase. La radioactivité est mesurée dans chaque puits à l'aide d'un appareil Packard Model Top Count NXT.

Le bruit de fond est déduit de la mesure de radioactivité par mesure en double exemplaire dans des puits contenant de l'ATP radioactif seul contenant de la kinase tamponnée traitée de la même manière que les autres échantillons.

L'activité du contrôle est effectuée en mesurant en double exemplaire la radioactivité dans le mélange complet du test (ATP, Aurora2 et le substrat NuMA), en l'absence de composé test.

L'inhibition de l'activité de Aurora2 avec un composé de l'invention est exprimée en pourcentage d'inhibition de l'activité de contrôle en l'absence de composé test. De la staurosporine est ajoutée dans chaque plaque comme contrôle d'inhibition.

4. Src L'inhibition de la kinase Src est évaluée par mesure de la phosphorylation du substrat cdc2 biotinylé (Pierce) détectée par fluorescence (DELFIA) à l'aide d'un anticorps anti-phosphotyrosine marqué à l'Europium, dans des plaques 96 puits de Wallac. La protéine c-Src utilisée est une protéine humaine recombinante produite dans Baculovirus, comprenant les domaines SH3, SH2 et le domaine catalytique. L'enzyme, le substrat et les différentes concentrations de composés à tester sont disposés dans le puits dans un tampon Tris 50 mM, MgCI2 10 mM. La réaction est initiée par l'addition de 10 uM d'ATP. Après 60 minutes d'incubation à 30°C, la réaction est stoppée par addition d'EDTA à 75 mM. 50 ul sont prélevés dans chaque puits et transférés dans une plaque tapissée par de la streptavidine. Après une incubation de 30 minutes à 25°C, les puits sont lavés avec un tampon de lavage (Wallac) puis l'anticorps anti-phosphotyrosine (PY20-Europium [Perkin Elmer]) est ajouté sous un volume de 75 ul. La plaque est incubée 30 minutes à 25°C puis une solution « Enhancer » (Wallac) est ajoutée avant lecture de la fluorescence à l'aide d'un fluorimètre (Perkin Elmer). Le bruit de fond est évalué en triple exemplaire dans des puits contenant le substrat et l'anticorps en absence d'enzyme. L'activité de l'enzyme est mesurée (en triple exemplaire) dans les puits contenant tous les réactifs en absence de composé. L'inhibition de l'activité Src est exprimée en pourcentage d'inhibition de l'activité du contrôle déterminée en l'absence de composé. Le composé PP2 (Calbiochem) est inclus à différentes concentrations dans chaque expérience comme contrôle d'inhibition.

5. Tie2 La séquence codante de Tie2 humain correspondant aux acides aminés du domaine intracellulaire 776-1124 a été générée par PCR en utilisant le cDNA isolé de placenta humain comme modèle. Cette séquence a été introduite dans un vecteur d'expression baculovirus pFastBacGT sous forme de protéine de fusion GST.

L'effet inhibiteur des molécules est déterminé dans un test de phosphorylation de PLC par Tie2 en présence de GST-Tie2 purifiée à environ 80% d'homogénéité. Le substrat est composé des fragments SH2-SH3 de la PLC exprimée sous forme de protéine de fusion GST.

L'activité kinase de Tie2 est mesurée dans un tampon MOPS 20mM pH 7.2, contenant 10 mM MgCiz, 10 mM Minci2, 1 mM DTT, 10 mM de glycérophosphate. Dans une plaque 96 puits FlashPlate maintenue sur glace, on dépose un mélange réactionnel composé de 70 pI de tampon kinase contenant 100 ng d'enzyme GST-Tie2 par puits. Ensuite 10 ul de la molécule à tester diluée dans du DMSO à une concentration de 10 % maximum sont ajoutés. Pour une concentration donnée, chaque mesure est effectuée en quatre exemplaires. La réaction est initiée en ajoutant 20 ul de solution contenant 2 ug de GST-PLC, 2 uM d'ATP froid et 1 uCi d'33P [ATP]. Après 1 heure d'incubation à 37°C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume (100ut) d'EDTA à 200 mM. Après élimination du tampon d'incubation, les puits sont lavés trois fois avec 300 ul de PBS. La radioactivité est mesurée sur un MicroBeta1450 Wallac.

L'inhibition de l'activité Tie2 est calculée et exprimée en pourcentage d'inhibition par rapport à l'activité contrôle déterminée en l'absence de composé.

6. IGFIR L'activité inhibitrice des composés sur IGF1 R est déterminée par une mesure de l'inhibition de l'autophosphorylation de l'enzyme en utilisant un test de fluorescence résolue dans le temps (HTRF).

Le domaine cytoplasmique humain d'IGF1 R a été clone en fusion avec la glutathione S-transferase (GST) dans le vecteur d'expression baculovirus pFastBac-GST. La protéine a été exprimée dans les cellules SF21 et purifié à environ 80 % d'homogénéité.

L'activité kinase a été déterminé en incubant l'enzyme avec différentes concentrations de compose à tester dans un tampon 50 mM Hepes pH 7.5, 5 mM MnCI2, 50 mM NaCI, 3 % Glycerol, 0.025 % Tween 20,120 mM d'ATP.

La réaction enzymatique est stoppée par l'addition de tampon 100mM Hepes buffer pH 7.0, contenant 0.4 M KF, 133 mM EDTA, BSA 0.1 % contenant un anticorps anti-GST marqué avec XL665 et un anticorps anti-phosphotyrosine conjugé à du cryptate d'europium (Eu-K). Les caractéistiques des deux fluorophores, XL-665 and Eu-K, sont disponibles dans G. Mathis et al., Anticancer Research, 1997,17, pages 3011-3014. Le transfert d'énergie entre le cryptate d'europium excité vers le XL665 accepteur est proportionnel

au degré d'autophosphorylation de IGF1 R. Le signal de longue durée spécifique de XL-665 est mesuré dans un compteur de plaques Victor analyser (Perkin-elmer). L'inhibition de l'activité d'autophosphorylation de IGF1R avec des composes de l'invention est exprimée en pourcentage d'inhibition par rapport à un contrôle dont l'activité est mesurée en l'absence de composé test.

7. CDK2 L'inhibition de la kinase CDK2/CyclineE est évaluée par mesure de la phosphorylation du substrat peptidique Rb-biotinylé, détectée par fluorescence, dans des plaques à scintillation ( « Flashplates ») à 96 puits, tapissées par de la streptavidine.

Chaque point est testé en double.

Séquence du peptide Rb-Biotinylé : Biotine- SACPLNLPLQNNHTAADMYLSPVRSPKKKGSTTR-OH Tampon Kinase : HEPES, pH 8.0 50 mM MgCI2 6H20 10 mM DTT 1 mM Protocole : 1. Préparation du substrat : Solution fraîche à 1 mg/ml dans du PBS.

2. Introduire 4 ug par puits dans la plaque à scintillation.

3. Incuber pendant 2 heures à température ambiante.

4. Préparer des séries de dilutions à 1 mM, 300 uM, 100 uM, 30 uM et 10 uM dans du DMSO à partir d'une solution mère d'inhibiteur à 10 mM dans du DMSO.

5. Laver la plaque à scintillation avec 3 fois 300 pI de PBS pour éliminer le substrat peptidique non lié.

6. Ajouter la kinase CDK2/CyclineE : 200 ng par puits, dans 90 ul de tampon kinase (à l'exception des puits de contrôle « sans enzyme »).

7. Dans chacun des puits, ajouter l'inhibiteur à tester à une concentration finale pour 100pu de 10 uM, 3 uM, 1 uM, 0. 3 uM et 0. 1 uM.

8. Agiter doucement la plaque à scintillation pendant 1 minute.

9. Incuber 30 minutes sur de la glace.

10. Amorcer la réaction avec 10 ut de tampon kinase ayant une concentration finale par puits de 1 uM en ATP froid et de 1 suCi d'ATP-33P.

11. Agiter doucement la plaque à scintillation pendant 1 minute.

12. Incuber 45 minutes à température ambiante (sans agiter).

13. Laver 3 fois la plaque à scintillation avec 300 NI de PBS.

14. Mesurage indirect de la radioactivité correspondant à l'incorporation d'ATP-33P provenant de la kinase, dans le site de phosphorylation de Rb.

8. CDK4 L'inhibition de la kinase CDK4/CyclineD1 est évaluée par mesure de la phosphorylation du substrat peptidique Rb-biotinylé, détectée par fluorescence, dans des plaques à scintillation (« Flashplates ») à 96 puits, tapissées par de la streptavidine.

Chaque point est testé en double.

Séquence du peptide Rb-Biotinylé : Biotine-RPPTLSPIPHIPRSPYKFPSSPLR Tampon Kinase : HEPES, pH 8.0 50 mM MgCI2 6H20, pH 7. 0 10 mM DTT 1 mM Protocole : 1. Préparation du substrat : Solution fraîche à 1 mg/ml dans du PBS.

2. Introduire 100 ug par puits dans la plaque à scintillation.

3. Incuber pendant 2 heures à température ambiante.

4. Préparer des séries de dilutions à 1 mM, 300 uM, 100 uM, 30 uM et 10 uM dans du DMSO à partir d'une solution mère d'inhibiteur à 10 mM dans du DMSO.

5. Laver la plaque à scintillation avec 3 fois 300 ut de PBS pour éliminer le substrat peptidique non lié.

6. Ajouter la kinase CDK4/CyclineD1 : 70 ng par puits, dans 90 ut de tampon kinase (à l'exception des puits de contrôle « sans enzyme »).

7. Dans chacun des puits, ajouter lut d'inhibiteur à tester à une concentration finale pour 100 ul de 10 uM, 3 uM, 1 uM, 0. 3 uM et 0.1 uM.

8. Agiter doucement la plaque à scintillation pendant 1 minute.

9. Incuber 30 minutes sur de la glace.

10. Amorcer la réaction avec 10 ul de tampon kinase ayant une concentration finale par puits de 1 uM en ATP froid et de 1 uCi d'ATP-33P.

11. Agiter doucement la plaque à scintillation pendant 1 minute.

12. Incuber 45 minutes à température ambiante (sans agiter).

13. Laver 3 fois la plaque à scintillation avec 300 ul de PBS.

14. Mesurage indirect de la radioactivité correspondant à l'incorporation d'ATP-33P provenant de la kinase, dans le site de phosphorylation de Rb.

Résultats : Tableau 1 : FAK KDR Auro SRC TIE IGF1 CDK CDK 1 ra2 2 R 2 4 % inh Structure exemple à 10 ou % inh à 10 pM 30* POM 0 os-N ce 0'Sb 1 70* 7 86 18 N' H s_N Cl CI 0 ci N CI 0 cl 3 71 71 22 46 15 N H O4S-N NN CON F 4 NH 4 85 24 N F-d N' O OWSN , LI H LI ; S-N CN H 6 82 85 95 55 74 nip N N H O OWO. N S 7 89 70 97 89 86 n7 \Np N N H 0 0 H 8 76* 81 59 56 CI-0 N' H 0 °H.,, CH3 9 68* 18 61 29 N' H S /\N H3 10 66* 20 90 33 N HO H S.. O N H N-SI 0 N F-b N'N H 12 92* 39 F-b N' H O O\S-N 13 83* 0 76 22 N H 's-N 14 42 Ci N' CI 0 il H N N' S-N 0 Fi - N OH N H ouzo 17 59 46 F N H O OWO_N 0 H S 18 89 18 97 N H 0 0 H 0 N 19 85 73 F \ N H F t 1 % H 17 59 j 46 9 ; X O o ° H X [16 ; 69 18 97 ! X ° 5N4 H} 19 8 85 73 X o o ° H X _ 20 76 28 4 T X 00 Il H 0 NU, 20 76 28 N H 00 -NH2 21 76* 80 FN H H 22 89 18 84 22 89 18 84 N H 0 23 93 99 F q, C Ò mN 24 76 10 60 CI CRI ci ci 25 38* 11 50 N 0 N F Cfo 26 96 24 95 34 39 , N s o t N sin \ N-S=0 N 0 27 6 13 76 N N F O , 0 Nt t S-N 28 84 24 92 \ \N 0'-Cr'N' 0 N Zon O N'29 0 8 80 96 0 ci son \ N 30 88 85 100 72 96 73 ,, so so fizz 0- O 9, 1 31 75 98 90 N 0- 0 \, N , N 32 97 87 92 93 N' zu asz F _ . N N 33 94 68 89 94 ars 0 , su 0 0 0.,/" 34 87 96 100 89 S' N 0 \ ? N _ W OS O v N S, N 35 97 80 94 94 0 0 , su O N C N N-r 36 92 23 80 92 s a : o vs O, p IV,- IS'0 xi N N 37 67 8 36 51 O ' N \==/ / Bu /0 00 O =S S v O Ô O 9, N N' b 39 96 20 81 72 su Zu N . N f sr- 50 uN 40 55 22 70 12 , N F Cri 0 N S, N 41 71 36 90 18 cri CI N . N F N N 42 100 25 50 0 F O O. S.. Ô N \ . S N < 43 83 25 85 96 N 44 95 37 82 Os O N F ° N 7" i F O S S N <X 45 100 55 95 95 NON 0 O N N 46 90 82 95 82 N F F \ s % Y ôsô I N O N 48 5 9 42 JN N 0 jan Ô . N N 49 40 18 17 50 zon dS\ O c q'o s , O S _ S O N 5 50 99 80 91 63 , O /, N , N vs J\, N N 51 90 55 88 I w, O I -N N N 0 C s 52 93 49 84 80 \, N 1 N'N 0 sN 53 96 42 91 76 00 °I 0 N w 54 96 76 100 87 \N O O O O/N, 0 /\ Q 0 N 55 98 51 94 64 o=s s. Yr. p O /NN O Q cl N 56 81 82 87 6 N O O /NN 0 N' o N 57 48 22 53 0 % k N N iS,. O O/N 0 58 97 97 100 100 N 'jan N , °5 Ne 59 95 40 100 88 fi ! 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N /\ _ o=S s'N 79 98 50 95 37 o 6 o N' N 0 o 0=\ ,'1 80 66 32 89 O Ô O /N N ci Nay /\ N 81 98 93 100 100 99 , N N O-S S, /'000 N /1 N 82 93 100 100 100 (% % N zon zon N 83 92 60 93 900 N 0 O N "N 0 -N 1 84 90 98 100 94 FO N FN N N F 0 N /0.. 0 N 5"° 0 95 95 99 100 99 NEZ N N N , N F N 86 40 85 86 53 F N I N N N 4s. N O"O 87 91 100 100 S, w w N \ N q'o s \/ 88 21 25 55 82 / su 0 89 92 85 92 90 OS-N 0) ! N N O - 11 : O S" 90 89 45 100 N O. S, N , sl 0 \ 91 95 35 11 7 o. sua Zon H , 92 27 66 70 62 u 0s 0 0 So 93 94 83 89 87 N zu N "P"-, \ 94 36 88 65 70 zon zon NEZ N zon - 95 0 34 30 73 f N 0 0 non jan N 96 67 91 100 83 Ô O \\N 0 O Ô 0 S N n 97 50 96 93 76 N N S Ne 98 53 91 94 78 'ru N qsN 99 44 46 79 N 0 0 N N N/ 100 94 74 44 13 \\N nez F F F F F , , N O 5Xa tN 101 84 39 30 28 N F 0 F 0 F O. F °H F 0 F F 102 90 77 96 74 N S a'I \N Ô w. O/N 0 F r F \ S \ 103 61 25 40 19 , N , \ 0 -"N zu N /\/ o XO3 N 104 85 75 97 73 F O Fuzz F O F 0 F O F 105 71 28 49 25 Oz N c'o UT'N O''S Ci,'O I N . 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N N O N 147 0 96 86 88 w I cr, m 11, N 148 36 61 77 30 HT" otjjN \N O JN N so N'N 149 78 57 100 67 N Ion N-0 0.,,/ "3 OS, N \ N a fi N 150 3 75 82 ZON ruz 0 fl 0/ 11, N 151 33 63 84 S, 0 N 0-0 O z N F"q 0 N 152 71 93 92 43 67 N F F vN 153 0 24 25 N jan /\ 154 54 96 95 44 75 N I S, N I N J\, N N 155 5 61 61 50 0\ po 0 N 0 N 156 56 94 99 57 68 N 0 157 0 63 38 N'N X i ° N 156 95 95 96 100 75 68 ZON F F CI p 159 53 86 77 58 jan N C) N CI zon /\ S. N I N N 160 3 51 26 ou 0 F+F Bu ber S'0 O S I N N zon ß r /\ S=o ° - 1 162 97 57 91 82 N "/'0'--N ci 0 5°/CI 163 61 61 64 23 Õ N N A° 0 /y \sQ-n \--' 164 90 71 91 66 O, S N -, 1 N zon 0 S=O-' , S N \ 165 96 58 92 71 N 0 Nu In =0 ; s 166 53 33 61 20 N N 0 Son 'l-, I ? 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