D E S C R I P C I O N

OBJETO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se enmarca dentro de la síntesis orgánica y se refiere a un nuevo tipo de indolizinas con propiedades de tinte y el procedimiento que permite la obtención de este tipo de indolizinas a partir de indolizinas más sencillas.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

Los tintes y pigmentos naturales han sido utilizados durante milenios, principalmente, como agentes de coloración. Sin embargo, los tintes sintéticos muestran una mayor estabilidad, lo que ha permitido introducir nuevas aplicaciones y abrir nuevos mercados en campos tan variados como la biología, química, histología, citología, medicina, microscopía, industria textil, óptica, electrónica, plásticos, adhesivos, dispositivos de almacenamiento de información, material fotográfico, etc.

Los tintes derivados de indolizinas han sido relativamente poco estudiados en comparación con los más comunes del tipo trifenilmetano, azocompuesto o antraquinona. No obstante, estos tintes han encontrado aplicaciones de interés como materiales en dispositivos de grabación y lectura láser, termografía y fototermografía, dispositivos electrocrómicos, filtros ópticos, así como en convertidores fotoeléctricos (ej. células solares). Valgan como referencia las patentes JP02062280A, JP07126543A, JP2008101064A así como otras solicitadas por las compañías Fuji Photo Film Co. Ltd. y TDK Corporation. Los tintes de indolizina (T) se obtienen, normalmente, a través de secuencias sintéticas divergentes de varios pasos partiendo de materiales comercialmente asequibles (A, B y D) (ejemplo de dos pasos: A + B→ C; C + D→ T). Tal es el caso de la secuencia de cinco pasos en la que partiendo de 1-fenilpropano-1 ,2- diona, supone la reacción con bromo en cloroformo (primer paso), diaminomaleonitrilo (segundo paso), piridina en tolueno (tercer paso), hidróxido de sodio en metanol (cuarto paso) y con acetilendicarboxilato de dietilo en acetonitrilo (quinto paso). El núcleo de indolizina se genera en el último paso de reacción (Jung, Y.-S.; Jaung, J.-Y. Dyes Pigments 2005, 65, 205-209).

Cuando la síntesis es convergente se utilizan dos compuestos diferentes (C y F), sintetizados previamente en uno o más pasos (A + B→ C; D + E→ F), los cuales a continuación se ensamblan para obtener el producto deseado en un paso (C + F→ T). A este tipo de reacciones pertenecen las metodologías que parten de indolizinas pre-formadas y son sometidas a reacciones de modificación manteniendo el núcleo de indolizina; por ejemplo, los tintes obtenidos a partir de indolizinas sustituidas y derivados del ácido barbitúrico (Bailey, J. Ind. Chim. Belge 1967, 32, 90-93). Alternativamente, uno de los materiales (A) puede ser comercialmente asequible y sólo la indolizina de partida (F) requiere ser sintetizada (A + F→ T). Tal es el caso de la reacción de 2-fenil-3,5-dimetilindolizina (F) y 1 ,1 ,3-trimetoxipropano (A) en etanol y HCI a reflujo (JP03074471A), o el tratamiento de iones de oxoindolizinio (F) con compuestos metilénicos activados (A) en piridina (Weidner, C. H.; Wadsworth, D. H.; Bender, S. L; Beltman, D. J. J. Org. Chem. 1989, 54, 3660-3664).

Otros procedimientos convergentes, en lugar de partir de indolizinas pre- formadas lo hacen a partir de otro tipo de compuestos que reaccionan para construir el núcleo de indolizina con un patrón de sustitución determinado. Tal es el caso de la reacción de piridinas sustituidas con 2,3-bis(4- metoxifenil)ciclopropanona (no comercial) en dioxano bajo nitrógeno a 102° C (EP68876A1). En cualquier caso, se trata de procedimientos que presentan varios inconvenientes, como por ejemplo en relación al coste de los reactivos; el número de pasos de reacción, que en todos los casos son al menos dos; presentan una peor economía atómica; se generan residuos de reacción y se emplean disolventes que no son respetuosos con el medio ambiente. Muestra de esto último, serían los procesos que utilizan como disolvente piridina, cloroformo o benceno, altamente perjudiciales tanto para el medio ambiente como para la salud pública.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Se hace necesario, a la luz de lo anteriormente expuesto, explorar la síntesis de nuevos tintes con estructura de indolizina y buscar nuevas rutas que permitan su síntesis de una manera más eficiente.

La invención que aquí se presenta preconiza un nuevo tipo de indolizinas que se caracteriza por sus propiedades de tinte y cuya obtención implica la utilización de un único material de partida, una indolizina que en condiciones muy suaves se transforma en otra indolizina más sustituida con propiedades de tinte. La principal ventaja es que el nuevo sustituyente que se une al núcleo de indolizina procede de otra molécula de la indolizina de partida (A + A→ E) y se incorpora selectivamente. Además, las estructuras de indolizina obtenidas por este procedimiento son nuevas y sus propiedades pueden aportar mejoras a las aplicaciones que actualmente se dan a los materiales basados en este tipo de compuestos o, pueden permitir el descubrimiento de nuevas aplicaciones. El producto de reacción obtenido es un sólido de color naranja rojizo que tiene la interesante y muy ventajosa peculiaridad de ser solvatocrómico, es decir, su color en disolución varía con el disolvente y por tanto, la longitud de onda de absorción también varía con las consecuentes aplicaciones que esto supone. Así, según el disolvente utilizado para la disolución de la indolizina sólida, se puede obtener un color diferente.

Siguiendo con las ventajas del procedimiento que se presenta y a diferencia del estado de la técnica existente, la invención permite la síntesis regioselectiva y diastereoselectiva de indolizinas con propiedades de tinte a partir de indolizinas más sencillas, de modo que supone la transformación de un único material de partida sometido a medio ácido bajo condiciones atmosféricas de presión y temperatura.

De hecho, realizar el procedimiento de la invención a temperaturas mayores implica un aumento de la velocidad de reacción, pero que conlleva la formación de subproductos, haciendo el proceso menos efectivo y menos ventajoso. Así mismo, la presente invención permite superar inconvenientes en los aspectos que se enumeran a continuación:

1) Una única etapa de síntesis, a diferencia de las metodologías existentes que involucran varios pasos. Este hecho supone un acortamiento del proceso de producción, implicando una disminución del coste, un aumento del rendimiento final y una menor generación de residuos.

2) Un único material de partida, lo que supone la principal ventaja de la metodología. En este aspecto la invención es única ya que el proceso en sí se puede considerar como una autotransformación molecular de un solo material de partida inducida por medio ácido. Se evita el uso de otros materiales de partida, que normalmente se tienen que sintetizar, así como el uso de reactivos, que en algunos casos son caros y requieren especial precaución en su manejo. 3) Procedimiento experimental basado en un tratamiento ácido/base de óptimo rendimiento que conduce al producto final. Ventajosamente, la presente invención no requiere del uso de atmósfera inerte, disolventes secos, ni activación física (calor o radiación) para obtener el producto final. 4) Condiciones atmosféricas de reacción. A diferencia de otras metodologías anteriormente descritas para la obtención de tintes de indolizina que requieren temperaturas en torno a 100°C, la presente invención se lleva a cabo en condiciones atmosféricas, las cuales son ideales por simplificar el procedimiento y disminuir los costes de producción.

5) Bajo impacto ambiental por emplear un medio de reacción respetuoso con el medio ambiente. Se evita el uso de disolventes tales como dioxano, piridina, cloroformo o benceno, que son empleados en otras metodologías y en algunos casos implican una elevada toxicidad y demostrado carácter carcinógeno.

6) Selectividad muy alta. La nueva indolizina se obtiene con un absoluto control de la regioselectividad y estereoselectividad. Así, se obtiene un único regioisómero de los cinco posibles y un único diastereoisómero de los dos posibles. Es decir, de los diez posibles isómeros del producto sólo se obtiene uno.

La presente invención se refiere, por tanto, a una indolizina nueva 1 ,3,7- trisustituida de fórmula (E)-3-aril-3-[3-aril-1-(dibencilamino)indolizin-7-il]-1-(pir idin- 2-il)prop-2-en-1-ona, con propiedades solvatocrómicas y un procedimiento novedoso, selectivo y efectivo de síntesis de esta indolizina a partir de indolizinas preformadas más sencillas.

Conviene destacar, que se puede partir de indolizinas purificadas o no purificadas. Sin embargo, partiendo de indolizinas no purificadas el proceso empleado será del tipo "one-pot" (en un solo matraz de reacción), obteniendo rendimientos similares pero con una disminución del coste y tiempo de producción. De forma más concreta, el procedimiento de la invención comprende las fases de:

- Tratamiento de indolizinas del tipo 3-arilindolizin-/V,/V-dibencil-1 -amina con medio ácido,

- Agitación de la mezcla resultante a temperatura ambiente, Neutralización mediante la adición de un medio básico, Extracción de la fase orgánica, seguida de un lavado con medio básico de la fase orgánica, secado y evaporación del disolvente, y

Purificación del crudo de reacción resultante, mediante métodos cromatográficos o recristalización para obtener la indolizina (£)-3-aril-3-

[3-aril-1-(dibencilamino)indolizin-7-il]-1-(piridin-2-il) prop-2-en-1-ona pura.

Adicionalmente, la indolizina pura obtenida se puede poner en disolución para su aplicación como tinte.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Para complementar la descripción que seguidamente se va a realizar y con objeto de ayudar a una mejor comprensión de las características de la invención, se acompaña a la presente memoria descriptiva, formando parte integrante de la misma, un juego de dibujos en donde con carácter ilustrativo y no limitativo, se ha representado lo siguiente: La figura 1 muestra el esquema de reacción para el procedimiento de síntesis de la nueva indolizina. El compuesto 1 muestra la estructura de la indolizina de partida 3-arilindolizin-/V,/V-dibencil-1 -amina. Con un primer tratamiento ácido a temperatura ambiente y una segunda etapa de neutralización, se obtiene el compuesto 2 que representa la estructura de la (£)-3-aril-3-[3-aril-1- (dibencilamino)indolizin-7-il]-1-(piridin-2-il)prop-2-en-1-o na descrita en la presente invención.

REALIZACIÓN PREFERENTE A LA INVENCIÓN

La invención presenta la síntesis de un nuevo tipo de indolizina, la (£)-3-aril-3-[3- aril-1-(dibencilamino)indolizin-7-il]-1-(piridin-2-il)prop-2 -en-1-ona. La nueva indolizina (E)-3-aril-3-[3-aril-1-(dibencilamino)indolizin-7-il]-1-(pir idin-2- il)prop-2-en-1-ona, representada en la Figura 1 como el compuesto 2, se obtuvo por tratamiento de la indolizina de partida (compuesto 1 de la Figura 1) con medio ácido, concretamente, ácido acético.

En un modo de realización preferente, las etapas del procedimiento de síntesis son las siguientes:

En un procedimiento típico, se añaden 3 ml_ de ácido acético glacial a 0.5 mmol de la indolizina de partida del tipo 3-arilindolizin-/V,/V-dibencil-1- amina.

La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente. La agitación se mantiene durante 6 horas.

- A continuación se lleva a cabo una neutralización, mediante la adición de disolución saturada de bicarbonato de sodio.

- Se realiza una extracción con acetato de etilo con 3 porciones de 10 mL.

La fase orgánica se lava con disolución saturada de bicarbonato de sodio (3 x 20 mL) y se seca con sulfato de magnesio anhidro. A continuación se evapora el disolvente.

Finalmente, se lleva a cabo la purificación del crudo de reacción resultante. Esta purificación se puede realizar mediante TLC preparativa si se trata de cantidades pequeñas de producto (gel de sílice, hexano/EtOAc), mediante cromatografía en columna para cantidades más grandes (gel de sílice, hexano/EtOAc), o alternativamente por recristalización en EtOH para obtener una mayor pureza.

Con esta metodología se consigue introducir un sustituyente en la posición 7 de la indolizina de partida, que procede de otra molécula de la misma indolizina. Este sustituyente es un grupo cromóforo que se incorpora selectivamente, obteniendo un único isómero de todos los posibles, y que le otorga al producto una elevada conjugación y propiedades de tinte solvatocrómico.

Se han llevado a cabo ensayos en los que el sustituyente Ar de la indolizina de partida es un grupo fenilo (Ph), dando lugar a (£)-3-[1-(dibencilamino)-3- fenilindolizin-7-il]-3-fenil-1-(piridin-2-il)prop-2-en-1-ona con las siguientes propiedades:

Tabla 1 . Caracterización de la nueva indolizina obtenida cuando la indolizina de partida presenta como sustituyente en posición 3 un grupo fenilo.

En otro ejemplo de realización, en el que el sustituyente Ar de la indolizina de partida es un grupo p-tolilo, se obtiene (£)-3-[1-(dibencilamino)-3-(p-tolil)indolizin- 7-il]-1-(piridin-2-il)-3-(p-tolil)prop-2-en-1-ona con las siguientes propiedades:

Tabla 2. Caracterización de la nueva indolizina obtenida cuando la indolizina de partida presenta como sustituyente en posición 3 un grupo p-tolilo.

La indolizina pura obtenida es un sólido de color naranja rojizo con propiedades solvatocrómicas. Es decir, al ponerlo en disolución adquiere un color distinto en función del disolvente utilizado, y por tanto, la longitud de onda de absorción también varía. Así, se han obtenido los siguientes tintes, poniendo en disolución las indolizinas obtenidas en la presente invención:

Tabla 3. Longitudes de onda de absorción del tinte de indolizina Ar = Ph en función del disolvente utilizado.