Hintergrund der Erfindung Die europäische Patentanmeldung EP 0 682 027 (publiziert am 15.11.1995) und die Inter- nationale Anmeldung WO 97/02266 (publiziert am 23.01.1997) beschreiben Pyrrolopyrimi- dinverbindungen, welche spezifische Hemmwirkungen zeigen, in erster Linie als Hemmstof- fe von Proteinkinasen, insbesondere als Protein-Tyrosin-Kinase-Hemmer und/oder als Hemmer von Protein-Serin/Threonin-Kinasen, und so wertvolle pharmakologisch verwend- bare Eigenschaften, beispielsweise zur Behandlung von Tumorerkrankungen und/oder Pso- riasis Verwendung finden, aber auch zur Behandlung anderer Erkrankungen, an welchen Protein-Tyrosin-Kinasen, die in die Signalübertragung durch trophische Faktoren involviert sind, beteiligt sind. Die beiden genannten Patentanmeldungen werden hier durch Bezug- nahme inkorporiert. Sofern von diesen beiden Patentanmeldungen die Rede ist, sind stets auch die entsprechenden Prioritätsdokumente eingeschlossen, welche durch Akteneinsicht der Öffentlichkeit zugänglich sind.

Zusammenfassung der Erfindung Gegenüber den in den beiden Patentanmeldungen EP 0 682 027 und WO 97/02266 ge- nannten Herstellungsverfahren für die dort offenbarten Pyrrolopyrimidine weist das erfin- dungsgemässe Herstellungsverfahren eine Reihe von unerwarteten Vorteilen auf : Das Herstellungsverfahren verläuft über neue Zwischenprodukte, ist vorteilhaft geeignet für die grosstechnische Durchführung, ergibt direkt ein Endprodukt sehr hoher Reinheit und mit hoher Ausbeute und weist insbesondere in den bevorzugten Ausführungsformen weitere. unerwartete Vorteile auf, beispielsweise kontrollierte Entwicklung von Kohlendioxid anstelle von dessen abrupter und somit für die grosstechnische Synthese hinderlicher Freisetzung, Möglichkeit des Verzichts auf Schutzgruppen und/oder Eintopfreaktionen bei der Herstel- lung bestimmter Vorstufen.

Daher ist das Verfahren hervorragend geeignet für die Herstellung von Pyrrolopyrimidinen im grosstechnischen Massstab und damit für die Produktion der resultierenden Wirkstoffe.

Ausserdem betrifft die Erfindung überraschend und unerwartet gefundene neue Kristall- formen der Pyrrolopyrimidine und Verfahren zu deren Herstellung. Diese Kristallfromen weisen vorteilhafte Lagerungseigenschaften auf und sind gut geeignet für pharmazeutische Formulierungen.

Vollstandige Beschreibung der Erfindung Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, oder eines Salzes davon, worin n für 0 bis 5 steht ; q für 0 oder 1 steht ; R, und R2 unabhängig voneinander für (a) Niederalkyl, (b) unsubstituiertes oder durch Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Carbamoyl-methoxy, Carboxy-methoxy, Benzyloxycarbonyl-methoxy, Niederalkoxycarbonyl- methoxy, Phenyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N, N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl- carbamoyl, N, N-Diniederalkyl-carbamoyl, Cyano oder Nitro substituiertes Phenyl, (c) Wasserstoff, (d) unsubstituiertes oder Halo-oder Niederalkyl-substituiertes Pyridyl, (e) N-Benzylpyridinium-2-yl, (f) Naphthyl, (g) Cyano, (h) Carboxy, (i) Niederalkoxycarbonyl, a) Carbamoyl, (k) N-Niederalkylcarbamoyl, (I) N, N-Diniederalkylcarbamoyl, (m) N-Benzylcarbamoyl, (n) Formyl, (o) Niederalkanoyl, (p) Niederalkenyl, (q) Niederalkenyloxy ; oder (r) Niederalkyl, welches durch Halogen, Amino, Niederalkylamino, Piperazino, Diniederalkylamino ; Phenylamino, welches unsubstituiert oder im Phenylrest durch Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- Niederalkyl-carbamoyl, N, N-Diniederalkyl-carbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N, N-Diniederalkylamino oder Trifluoromethyl substituiert ist ; Hydroxy, Niederalkoxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl- carbamoyl, N, N-Diniederalkyl-carbamoyl, Mercapto oder ein Radikal der Formel A-S (O) m-, worin A Niederalkyl bedeutet und m für 0,1 oder 2 steht, substituiert ist ; stehen oder R, und R2 zusammen bedeuten eine Alkylenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist ; oder R, und R2 zusammen bedeuten C4-C, o-Alkadienylen, welches unsubstituiert oder durch Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Nitro, Halogen, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl- carbamoyl, N, N-Diniederalkyl-carbamoyl oder Cyano substituiert ist ; oder R, und R2 zusammen bedeuten Aza-1,4-alkadienylen mit bis zu und einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen ; R3 für Halogen, Niederalkyl, Trifluoromethyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N, N- Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino steht ; und R4 für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl oder N, N-Diniederalkyl-carbamoyl steht ; oder ein Salz davon.

Eine Verbindung der Formel I, oder ein Salz davon, wird nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt, in dem man eine Iminoverbindung der Formel II, worin die Reste die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben, und worin funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, oder ein Salz davon, in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei erhöhter Temperatur umiagert und vorhandene Schutz- gruppen abspaltet, und gewünschtenfalls eine erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, eine erhältliche Verbindung der Formel I in ein Salz umwandelt, ein erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I oder ein anderes Salz davon umwan- delt und/oder bei einer als Isomerengemisch erhältlichen Verbindung der Formel I eine Auf- trennung in Isomeren vornimmt. (Reaktion A) Verbindungen der Formel II, oder Salze davon, sind neu und daher ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie auch die nachfolgend genannten Verfahren zu ihrer Herstellung.

Bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, oder eines Sal- zes davon, bei dem die zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder von deren Salz verwendete Verbindung der Formel II, worin funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion zu einer Verbindung der Formel I teilnehmen sollen, in geschützter Form vorliegen können, oder ein Salz davon, erhalten wird, indem man eine Cyanopyrrolverbindung der Formel 111, worin R, und R2 die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben, mit einer Iminoverbindung der Formel IV, worin R3, R4, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Rs Niederalkoxy, substituiertes Niederalkoxy oder einen Rest der Formel IV-A worin R3, R4, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet, umsetzt, wobei funktionelle Gruppen in einer Cyanopyrrolverbindung der Formel III, einer Iminoverbindung der Formel IV oder in beiden, die nicht an der Reaktion teilneh- men sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, und wobei die Verbindung der Formel 111, die Verbindung der Formel IV oder beide auch in Form eines Salzes vorliegen können, und gewünschtenfalls nicht mehr benötigte Schutzgruppen abspaltet, eine erhältliche freie Verbindung der Formel II in ein Salz umwandelt oder ein erhältliches Salz einer Verbindung der Formel II in die freie Verbindung der Formel II oder ein anderes Salz umwandelt und/ oder bei einem erhältlichen Isomerengemisch einer Verbindung der Formel II eine Auftren- nung in Isomeren vornimmt. (Reaktion B) Bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, oder eines Sal- zes davon, bei dem die zur Herstellung einer Verbindung der Formel II oder von deren Salz, worin funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion zu einer Verbindung der Formel I teil- nehmen sollen, in geschützter Form vorliegen können, verwendete Iminoverbindung der Formel IV, oder ein Salz davon, worin funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teil- nehmen sollen, in geschützter Form vorliegen können, erhalten wird, indem man eine Ami- noverbindung der Formel V, worin R3, R4, n und q die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart einer geeigneten Säure mit einem Orthoameisensäureester der Formel VI, (Rs') 3-CH(VI) worin R5'Niederalkoxy oder substituiertes Niederalkoxy bedeutet, umsetzt, wobei freie funk- tionelle Gruppen in einer Aminoverbindung der Formel VI, einem Orthoameisensäureester der Formel VI oder in beiden, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichen- falls in geschützter Form vorliegen, und wobei die Verbindung der Formel V, die Verbindung der Formel VI oder beide auch in Form eines Salzes vorliegen können, sofern eine salzbil- dende Gruppe vorliegt, und gewünschtenfalls nicht mehr benötigte Schutzgruppen abspaltet, eine erhältliche freie Verbindung der Formel IV in ein Salz umwandelt oder ein erhältliches Salz einer Verbin- dung der Formel IV in die freie Verbindung der Formel IV oder ein anderes Salz umwandelt und/oder bei einem erhältlichen Isomerengemisch einer Verbindung der Formel IV eine Auftrennung in Isomeren vornimmt. (Reaktion C) In einer stark bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel II, oder ein Salz davon, worin funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion zu einer Verbindung der Formel I teilnehmen sollen, in geschützter Form vorliegen können, erhalten, indem man direkt eine Aminoverbindung der Formel V, worin R3, R4, n und q die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben, mit einem Orthoameisensäureester der Formel Vl, worin Rs Niederalkoxy, substituiertes Niederalkoxy oder einen Rest der Formel IV-A, wie oben gezeigt, worin R3, R4, n und q die für Verbindun- gen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und mit einer Cyanopyrrolverbindung der Formel III, worin R, und R2 die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben, umsetzt (Eintopf-Reaktion ohne Isolierung von Zwischenprodukten beispielsweise der Formel IV), wobei funktionelle Gruppen in einer Cyanopyrrolverbindung der Formel III, einer Aminoverbindung der Formel V, in einem Orthoameisensäureester der Formel VI oder in zwei oder allen drei dieser Verbindungen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, und wobei die Verbindung der Formel III, die Verbindung der Formel V, die Verbindung der Formel VI oder zwei oder alle drei dieser Verbindungen auch in Form eines Salzes vorliegen können, und gewünschtenfalls nicht mehr benötigte Schutzgruppen abspaltet, eine erhältliche freie Verbindung der Formel II in ein Salz umwandelt oder ein erhältliches Salz einer Verbindung der Formel 11 in die freie Verbindung der Formel 11 oder ein anderes Salz umwandelt und/ oder bei einem erhältlichen Isomerengemisch einer Verbindung der Formel II eine Auftren- nung in Isomeren vornimmt. (Reaktion B/C) Diese Eintopfreaktion ist auch für sich alleine ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Auch die Reaktion einer Cyanopyrrolverbindung der Formel III, worin R, und R2 die für Ver- bindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben, mit einer Iminoverbindung der For- mel IV, worin R3, R4, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Rs einen Rest der Formel IV-A bedeutet, worin R3, R4, n und q die für Verbin- dungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel II, oder einem Salz davon, ist bevorzugt. (Reaktion B*) Auch eine Iminoverbindung der Formel IV, worin R3, R4, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Rs einen Rest der Formel IV-A bedeutet, worin R3, R4, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen, insbesondere die für als bevorzugt bezeichnete Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, ist ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Cyanopyrrolverbindungen der Formel III sind bekannt oder nach an sich bekannten Verfah- ren herstellbar. Beispielsweise können sie nach einem oder analog einem in der europa- schen Patentanmeldung EP 0 682 027 (publiziert am 15.11.1995) oder der Internationalen Anmeldung WO 97/02266 (publiziert am 23.01.1997) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 111, oder eines Sal- zes davon, worin funktionelle Gruppen in freier oder geschützter Form vorliegen können, und worin R2 und R, eine der für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben, geht von einer Aminosäure der Formel Vil aus, worin R, eine der für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen hat, welche mit einem reaktionsfähigen Säurederivat der Formel VIII worin R2 die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen hat und L für Ha- logen, Azido, einen aktivierten Aryloxyrest oder einen Acyloxyrest der Formel R2-C (=O)-O- steht, worin R2 die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben kann, in Gegenwart einer tertiären Stickstoffbase oder einem Erdalkali-oder Alkalimetallsalz einer Säure der Formel R2-C (=O)-OH, worin R2 die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen hat, zu einer Verbindung der Formel X umgesetzt wird, worin R, und R2 die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutun- gen haben ; wobei in einer Aminosäure der Formel VII funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen ; und gewünschtenfalls nicht mehr benötigte Schutzgruppen abspaltet, eine erhältliche freie Verbindung der Formel X mit einer salzbildenden Gruppe in ein Salz umwandelt oder ein erhältliches Salz einer Verbindung der Formel X in die freie Verbindung der Formel X oder ein anderes Salz umwandelt und/oder bei einem erhältlichen Isomerengemisch einer Verbindung der Formel X eine Auftrennung in Isomeren vornimmt. (Reaktion D) Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III, oder eines Salzes davon, worin funktionelle Gruppen in freier oder geschützter Form vorliegen können, und worin R2 Niederalkyl bedeutet (so dass auch in einem bei Fortführung des Ver- fahrens über eine Verbindung der Formel 11 zu erhaltenden Endprodukt der Formel I, oder einem Salz davon, R2 für Niederalkyl steht) und R, eine der für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen hat, geht von einer Aminosäure der Formel Vil aus, worin R, eine der für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen hat, welche mit einem Säureanhydrid der Formel Voll* worin R2'Niederalkyl bedeutet, in Gegenwart einer Carbonsäure der Formel IX, worin R2'Niederalkyl bedeutet, und einer tertiären Stickstoffbase zu einer Verbindung der Formel X umgesetzt wird, worin R, die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen hat und Rz'für Niederalkyl steht ; wobei in einer Aminosäure der Formel VII funktionelle Grup- pen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen ; und gewünschtenfalls nicht mehr benötigte Schutzgruppen abspaltet, eine erhältliche freie Verbindung der Formel X* mit einer salzbildenden Gruppe in ein Salz umwandelt oder ein erhältliches Salz einer Verbindung der Formel X* in die freie Verbindung der Formel X* oder ein anderes Salz umwandelt und/oder bei einem erhältlichen Isomerengemisch einer Verbindung der Formel X* eine Auftrennung in Isomeren vornimmt. (Reaktion D*) Diese Reaktion (Reaktion D*) ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die bisher nicht bekannte, unerwarteterweise mögliche Zugabe einer Carbonsäure der Formel IX ermöglicht hierbei in einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsvariante der Reaktion überraschenderweise, durch kontinuierliche oder stufenweise Zudosierung (i) eines Reagenzes der Formel VII, welches alleine oder als Gemisch mit der tertiären Stickstoffbase (bevorzugt), ferner mit der Carbonsäure der Formel IX* oder mit beiden eingesetzt wird, als Komponente A zu dem vorgelegten Säureanhydrid der Formel Viril*, welcher alleine oder vorzugsweise als Gemisch mit der tertiären Stickstoffbase, mit der Carbonsäure der Formel IX* oder vorzugs- weise beiden vorliegt, als Komponente B, oder ferner (ii) umgekehrt durch Zudosierung einer entsprechenden Komponente B zu einer vorgelegten Komponente A eine kontrollierbare Freisetzung des bei der Reaktion entstehenden Kohlendioxids zu er- zielen. Dies ist insbesondere für grosstechnische Synthesen ein grosser Vorteil, da nach der bisher bekannten Dakin-West-Reaktion ohne die Niederalkansäure die Freisetzung des Kohlendioxids nicht kontrollierbar war und die Reaktion somit für den grosstechnischen Einsatz nicht geeignet war. Somit ermöglicht erst die Säurezugabe die sinnvolle Verwen- dung der Synthese im industriellen Massstab.

Die Herstellung einer Verbindung der Formel 111, oder eines Salzes davon, worin funktionelle Gruppen in freier oder geschützter Form vorliegen können, und worin die Reste die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben (worin vorzugsweise R2 Nie- deralkyl, vor allem Methyl, bedeutet, gelingt sodann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel X, wie oben definiert, worin die Reste die für eine Verbindung der Formel I ge- nannten Bedeutungen haben (vorzugsweise einer Verbindung der Formel X*, worin R2'für den Rest Niederalkyl steht und die übrigen Reste die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben, der dann in Formel III als R2 bezeichnet ist) mit Malonsäuredinitril in Gegenwart einer Base, wobei man gewünschtenfalls in einer erhältlichen Verbindung der Formel III vorhandene Schutzgruppen abspaltet, eine erhältliche freie Verbindung der Formel III in ihr Salz über- führt, ein erhältliches Salz einer Verbindung der Formel III in die freie Verbindung oder ein anderes Salz überführt und/oder bei einem erhältlichen Isomerengemisch einer Verbindung der Formel III eine Auftrennung in Isomeren vornimmt. (Reaktion E) Die Erfindung betrifft auch neue Kristallformen von Verbindungen der Formel I. Besonders bevorzugt sind neue Kristallformen der freien Base der Verbindung der Formel I, worin Ri und R2 jeweils für Methyl stehen ; q für 0 (null) steht ; n für 1 (eins) steht ; und R3 für Chlor in meta-Position des Phenylrings relativ zum bindenden Stickstoff am Pyrrolopyrimidinring steht. Besonders bevorzugt ist die als Form I bezeichnete Kristallform der Verbindung der Formel I mit dem Namen 4- (3-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin, welche ge- kennzeichnet ist durch einen Schmelzpunktbereich von und mit 244 °C bis und mit 250 °C ; und/oder vorzugsweise durch die folgenden wichtigsten Linien im unter Einsatz von Kupfer Ka1-Strahlung mit einem Diffraktometer gewonnenen Röntgendiagramm gekennzeichnet ist : 26Intensität 6. 2 mittel 8.1 sehr stark 9.7 sehr stark 12.0mittel 14.7 sehr stark 15.0 mittel 15.4 mittel 17.5 schwach 17.8 schwach 19.0 sehr schwach 19.7 stark 21.9 schwach 22.8 mittel 23.8 sehr schwach 25.4 sehr schwach 26.1 mittel 26.8 stark 26.9 stark 29.7 schwach 32.0 schwach Ferner ist auch eine als Form)) bezeichnete Kristallform der Verbindung der Formel I mit- dem Namen 4- (3-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin bevorzugt, welche durch die folgenden wichtigsten Linien im unter Einsatz von Kupfer Ka1-Strahlung mit einer Guinierkamera gewonnenen Röntgendiagramm gekennzeichnet ist : 20 Intensität 8.1 schwach 11.3 mittel 13.0 mittel 13.8 mittel 14.0 sehr schwach 15.3 schwach 16.3 stark 20.9 schwach 24.2 schwach 24.9 schwach 25.6 sehr stark 26.1 stark 27.0 sehr schwach 27.5 stark 27.8 schwach Ferner ist auch eine als Form III bezeichnete Kristallform der Verbindung der Formel I mit dem Namen 4- (3-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin bevorzugt, welche durch die folgenden wichtigsten Linien im unter Einsatz von Kupfer Ka1-Strahlung mit einem Diffraktometer gewonnenen Röntgendiagramm gekennzeichnet ist : 26 Intensität 8.8 sehr stark 13.4 mittel 14.5 mittel 15.2 mittel 15.7 mittel 16.0 schwach 17.0 mittel 17.9 stark 19.6 schwach 20.1 schwach 20.4 schwach 21.0 schwach 23.2 mittel 24.9 mittel 25.5 mittel 25.9 sehr stark 26.6 sehr stark 27.2 sehr schwach 28.8 mittel 29.5 sehr schwach 31.9 sehr schwach 32.5 sehr schwach Form I ist aufgrund ihrer thermodynamischen Stabilität die bevorzugte dieser drei Kristallformen.

Die Kristallmodifikationen werden erhalten, indem man ein Salz von 4- (3-Chlorphenylami- no)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin durch Kontakt mit Wasser in die freie Base um- wandelt ; je länger die Behandlung erfolgt, desto weniger der Formen II und III wird dabei er- halten, während bei längerer Behandlung die Form I gebildet wird.

Die im Rahmen der vorliegenden Offenbarung vor-und nachstehend verwendeten alige- meinen Begriffe haben insbesondere die nachfolgend genannten Bedeutungen : Das Präfix"Nieder"bezeichnet einen Rest bis und mit maximal 7, insbesondere bis und mit maximal 4, vor allem mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.

"Ferner"steht in der Regel vor Resten oder Bedingungen, die nicht so stark bevorzugt sind wie die vorher genannten.

Verbindungen der Formel I wie auch Vorstufen können, sofern asymmetrische Kohlenstoff- atome vorliegen, in Form von Enantiomerengemischen, z. B. Racematen, oder (bei 2 oder mehr Asymmetriezentren) in Form von Diastereomerengemischen vorliegen, oder vorzugs- weise in Form eines angereicherten, insbesondere reinen Enantiomeren oder Diastereo- meren. n steht vorzugsweise für 0 oder 1.

Niederalkyl ist unverzweigt oder ein-oder mehrfach verzweigt. Bevorzugt ist n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder insbesondere Ethyl oder vor allem Methyl.

Halogen ist vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom oder lod, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom und in erster Linie Brom oder vor allem Chlor.

Niederalkoxy ist insbesondere Methoxy oder Ethoxy.

Niederalkoxycarbonyl ist beispielsweise Methoxycarbonyl.

Niederalkanoylamino ist insbesondere Acetylamino.

Niederalkylamino ist beispielsweise Methylamino.

N, N-Diniederalkylamino ist beispielsweise Dimethylamino.

Niederalkanoyloxy ist beispielsweise Acetoxy.

N-Niederalkyl-carbamoyl ist vorzugsweise N-Methyl-carbamoyl, ferner N- (n-Butyl)- carbamoyl oder N- (3-Methyl-but-1-yi)-carbamoyl.

N, N-Diniederalkyl-carbamoyl ist beispielsweise N, N-Dimethyl-carbamoyl.

Substituiertes Phenyl R, oder R2 kann einen oder mehrere, vorzugsweise nicht mehr als 3, Substituenten tragen, die gleich oder verschieden sind ; substituiertes Phenyl trägt vorzugs- weise nur einen Substituenten, der in ortho-, meta-oder vorzugsweise para-Stellung gebun- den ist.

Phenyi-substituiertes Phenyl R, oder R2 ist beispielweise 4-Biphenylyl.

Pyridyl ist beispielsweise 2-Pyridyl.

Niederalkanoyl ist vorzugsweise Acetyl.

Niederalkenyl ist beispielsweise Vinyl, Prop-1-enyl oder Prop-2-enyl (Allyl).

Niederalkenyloxy ist beispielsweise Vinyloxy, Prop-1-enyloxy oder Prop-2-enyloxy (Allyloxy).

Substituiertes Niederalkyl R, oder R2 kann einen oder mehrere, vorzugsweise nicht mehr als drei, Substituenten tragen, die identisch oder voneinander verschieden sein können.

Substituiertes Niederalkyl R, oder R2 trägt vorzugsweise nur einen Substituenten.

Durch unsubstituiertes oder im Phenylrest durch Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederal- <BR> <BR> kanoyloxy,Niederalkoxy, Carboxy, Niedealkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl-carb- amoyl, N, N-Diniederalkyl-carbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylami- no, N, N-Diniederalkylamino oder Trifluoromethyl substituiertes Phenylamno substituiertes Niederalkyl R, oder R2 ist insbesondere ensprechend substituiertes Methyl, beispielsweise Anilino-methyl oder 4-Methoxyanilino-methyl.

Aus R, und R2 zusammen gebildetes Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist eine Ethy- len-, Propylen-oder vorzugsweise eine Pentylen oder insbesondere Butylenkette, welche durch Niederalkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, substituiert oder vorzugsweise unsub- stituiert vorliegt.

Aus R, und R2 zusammen gebildetes C4-C, o-Alkadienylen ist ein divalentes Buta-1,3-dien- Radikal, in welchem die Kohlenstoffatome mit den Nummern 1 und 2 eine freie Valenz haben und welches durch Niederalkyl substituiert sein kann, wobei jedoch das bivalente Radikal insgesamt nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome haben kann, vorzugsweise Buta-1,3- dien-1,4-ylen.

Aza-1,4-alkadienylen mit bis zu und einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen ist C4-C, o-1, 4-alka- dienylen, wie oben definiert, in welchem mindestens ein Kohlenstoffatom der Butadienkette, insbesondere ein terminales Kohlenstoffatom der Butadien-Kette, durch Stickstoff ersetzt ist, beispielsweise 1-Aza-1,4-alkadienylen, insbesondere 1-Aza-buta-1,3-dien-1,4-ylen. Aza- 1,4-alkadienylen enthält vorzugsweise 1 bis drei Kohlenstoffatome, insbesondere eines.

1-Aza-1,4-alkadienylen mit nur einem Stickstoffatom ist vorzugsweise über dieses Stick- stoffatom an Kohlenstoffatom 6 des 7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-Ringsystems gebunden.

Salze sind in erster Linie die pharmazeutisch verwendbaren Salze von Verbindungen der Formel I oder Zwischenprodukten der Formel II, der Formel 111, der Formel IV, der Formel V, der Formel VI, der Formel Vil oder der Formel X (ferner auch anderer Ausgangsverbin- dungen oder Zwischenprodukte) sofern eine salzbildende Gruppe vorliegt.

Zur Isolierung oder Reinigung von Verbindungen der Formel I oder der genannten Zwi- schenprodukte können auch pharmazeutisch ungeeignete Salze, wie z. B. Pikrate oder Per- chlorate, Verwendung finden. Zur therapeutischen Anwendung gelangen nur die pharma- zeutisch verwendbaren Salze oder die freien Verbindungen der Formel I (gegebenenfalls in Form pharmazeutischer Präparate), die deshalb bevorzugt sind.

Solche Salze werden beispielsweise von den Endprodukten der Formel I oder den Zwi- schenprodukten der zuletzt genannten Formeln mit einem basischen Stickstoffatom als Säureadditionssalze gebildet, vorzugsweise mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze. Geeignete anorganische Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure ; Schwefelsäure ; Salpetersäure ; Kohlensäure ; oder Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren sind beispielsweise Carbon-, Phosphon-, Sulfon-oder Sulfonaminsäuren, z. B. Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Octansäure, Pivalinsäure, Decansäure, Dodecansäure, Stearinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, 2-Hydroxybuttersäure, Gluconsäure, Glucose- monocarbonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Suberinsäure, Azelainsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Glucarsäure, Galactarsäure, Acetondicarbonsäure, Aminosäuren, wie Glutaminsäure, Asparaginsäure, N-Methylglycin, Acetylaminoessigsäure, N-Acetylasparagin, N-Acetylcystein, Brenztraubensäure, Acet- essigsäure, Phosphoserin, 2-oder 3-Glycerophosphorsäure, Glucose-6-phosphorsäure, Glucose-1-phosphorsäure, Fructose-1,6-bisphosphorsäure, Maleinsäure, Hydroxymalein- säure, Methylmaleinsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Sorbinsäure, Cyclohexancarbonsäure, Adamantancarbonsäure, Embonsäure, Benzoesäure, 2,5-Dihydroxy-benzoesäure, Sali- cylsäure, Anissäure, 1-oder 3-Hydroxynaphthyl-2-carbonsäure, 3,4,5-Trimethoxybenzoe- säure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, 4-Aminosalicylsäure, Phthalsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Glucuronsäure, Galacturonsäure, Methan-oder Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Ethan-1,2-disulfonsäure, Benzolsulfon- säure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure, 2-, 3-oder 4-Methylben- zolsulfonsaure, Campher-10-sulfonsäure, Methylschwefelsäure, Ethylschwefelsäure, Dode- <BR> <BR> cylschwefelsäure, N-Cyclohexylsulfaminsäure, N-Methyl-, N-Ethyl-oder N-Propylsulfamin- säure, oder andere organische Protonensäuren, wie Ascorbinsäure oder Saccharin.

Beim Vorliegen negativ geladener Reste, wie Carboxy, können auch mit Basen Salze ge- bildet werden, z. B. Metall-oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall-oder Erdalkalimetallsalze, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-oder Calciumsalze oder Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wie tertiären Monoaminen, z. B. Triethylamin oder Tri- (2-hydroxyethyl)-amin, oder heterocyclischen Basen, z. B. N-Ethyl-piperidin oder N, N'-Di- methyl-piperazin.

Bei Vorliegen einer basischen und einer sauren Gruppe im selben Molekül kann eine Ver- bindung der Formel I oder eines der genannten Zwischenprodukte auch innere Salze bil- den.

Niederatkoxy Rs oder R5'ist vorzugsweise Ethoxy.

Substituiertes Niederalkoxy Rs oder Rs'ist vorzugsweise durch Aryl, wie Phenyl, durch Niederalkoxy, wie Methoxy, oder ferner einen beliebigen anderen Substituenten substi- tuiertes Methyl oder Ethyl.

Vorzugsweise betrifft die Erfindung die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin n 0 oder 1 bedeutet ; q 0 oder 1 bedeutet ; R, Niederalkyl, insbesondere Methyl, Hydroxyphenyl, insbesondere 4-Hydroxyphenyl, Nie- deralkanoylaminophenyl, insbesondere 4-Acetylaminophenyl, oder N-Niederalkylcarbamoyl, insbesondere N-Methylcarbamoyl, bedeutet ; vor allem Methyl ; R2 Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder Wasserstoff bedeutet ; vor allem Methyl ; R3 Halogen, insbesondere in meta-Stellung am Phenylring gebundenes Halogen, vor allem Chlor, oder Wasserstoff bedeutet ; und R4 Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet ; oder einem Salz davon.

Besonders bevorzugt ist die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin n 1 bedeutet ; q 0 bedeutet ; R, Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet ; R2 Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet ; R3 in meta-Stellung am Phenylring gebundenes Halogen, vor allem Chlor, bedeutet ; und R4 Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet ; oder eines Salzes davon.

Im Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe ein- gesetzt, die zu diesen als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen der Formel I führen, die also die entsprechenden Substituenten tragen.

Ein bevorzugtes erfindungsgemässes Zwischenprodukt der Formel II ist eine Verbindung der Formel II, worin n 0 oder 1 bedeutet ; q 0 oder 1 bedeutet ; R, Niederalkyl, insbesondere Methyl, Hydroxyphenyl, insbesondere 4-Hydroxyphenyl, Nie- deralkanoylaminophenyl, insbesondere 4-Acetylaminophenyl, oder N-Niederalkylcarbamoyl, insbesondere N-Methylcarbamoyl, bedeutet ; vor allem Methyl ; R2 Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder Wasserstoff bedeutet ; vor allem Methyl ; R3 Halogen, insbesondere in meta-Stellung am Phenylring gebundenes Halogen, vor allem Chlor, oder Wasserstoff bedeutet ; und R4 Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet ; oder ein Salz davon.

Besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel II, worin n 1 bedeutet ; q 0 bedeutet ; R, Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet ; R2 Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet ; R3 in meta-Stellung am Phenylring gebundenes Halogen, vor allem Chlor, bedeutet ; und R4 Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet ; oder ein Salz davon.

Bevorzugte Reaktionsbedingungen Allgemeine Bedingungen : Bei der nachfolgenden genaueren Beschreibung der Bedingungen für das Herstellungsver- fahren von Verbindungen der Formel I haben die Reste Ri, R2, R3, R4 und die Symbole n und q jeweils die für eine Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nichts anderes angegeben ist ; bevorzugt sind die vor-oder nachstehend als bevorzugt ge- nannten Bedeutungen. In einer Verbindung der Formel IV bedeutet R5 Niederalkoxy, sub- stituiertes Niederalkoxy oder einen Rest der Formel IV-A, wie oben definiert, vorzugsweise Methoxy oder einen Rest der Formel IV-A, worin n, y, R3 und R4 die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben, vorzugsweise die vor-und nachstehend als be- vorzugt genannten Bedeutungen. Rs'in eier Verbindung der Formel VI ist Niederalkoxy oder substituiertes Niederalkoxy, insbesondere Methoxy. R2'in einer Verbindung der Formeln VIII, IX oder X ist Niederalkyl, insbesondere Methyl, und enspricht dem entsprechenden Rest R2 in einer Verbindung der Formel I.

Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte können in reiner Form, beispielsweise nach Aufarbeitung, in teilweise gereinigter Form oder auch beispielsweise direkt als Rohprodukt verwendet werden.

Infolge der engen Beziehung zwischen Verbindungen der Formel I und den vor-und nach- stehend genannten als Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukte genannten Verbin- dungen mit mindestens einer salzbildenden Gruppe, inbesondere den entsprechenden Verbindungen der Formeln I1, III, IV, V, VI, Viol, VIII, Voll* und X, in freier Form und in Form ihrer Salze sind vor-und nachstehend unter den freien Verbindungen bzw. ihren Salzen sinn-und zweckmässig auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen, sofern die Verbindungen salzbildende Gruppen enthalten.

Die Verbindungen, einschliesslich ihrer Salze, können auch in Form von Hydraten erhalten werden, oder ihre Kristalle können z. B. ein zur Kristallisation verwendetes Lösungsmittel einschliessen (Solvate).

Sämtliche vor-und nachstehend genannten Reaktionen können in An-oder Abwesenheit von Schutzgas, wie Stickstoff oder Argon, erfolgen.

In den Ausgangs-und Zwischenprodukten liegen funktionelle Gruppen, die nicht an einer Reaktion teilnehmen sollen, in geschützter Form vorliegen.

Sofern eine oder mehrere weitere funktionelle Gruppen, beispielsweise Carboxy, Hydroxy, Amino oder Mercapto, in geschützter Form vorliegen oder vorliegen müssen, weil sie nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, handelt es sich um solche, die üblicherweise bei der Synthese von Peptid-Verbindungen, aber auch von Cephalosporinen und Penicillinen sowie Nucleinsäurederivaten und Zuckern verwendet werden. Diese Schutzgruppen können be- reits in den Vorstufen vorhanden sein und sollen die betreffenden funktionellen Gruppen gegen unerwünschte Nebenreaktionen wie Acylierungen, Veretherungen, Veresterungen, Oxidationen, Solvolyse und ähnliches schützen. In bestimmten Fällen können die Schutzgruppen darüber hinaus einen selektiven, beispielsweise stereoselektiven Verlauf von Umsetzungen bewirken. Charakteristisch für Schutzgruppen ist, dass sie leicht, d. h. ohne unerwünschte Nebenreaktionen abspaltbar sind, beispielsweise solvolytisch, photo- lytisch oder auch enzymatisch, z. B. auch unter physiologischen Bedingungen ; oder auch reduktiv, wobei dann erforderlichenfalls funktionelle Gruppen für weitere Umsetzungen nach einem der oben und unten genannten Reduktionen und/oder Hydrierungen wieder eingeführt werden müssen. Der Fachmann weiss oder kann leicht herausfinden, welche Schutzgruppen bei den oben und unten genannten Reaktionen geeignet sind.

Charakteristisch für Schutzgruppen ist, dass sie leicht, d. h. ohne unerwünschte Neben- reaktionen abspaltbar sind, beispielsweise solvolytisch, reduktiv, photolytisch oder auch enzymatisch, z. B. auch unter physiologischen Bedingungen analogen Bedingungen, und dass sie nicht in den Endprodukten vorliegen.

Der Schutz von funktionellen Gruppen durch sotche Schutzgruppen, die Schutzgruppen selbst, sowie ihre Abspaltungsreaktionen sind beispielsweise in Standardwerken wie J. F.

W. McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York 1973, in Th. W. Greene,"Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, in"The Peptides" ; Band 3 (E. Gross und J. Meienhofer, Herausg.), Academic Press, London und New York 1981, in"Methoden der organischen Chemie", Houben Weyl, 4.

Auflage, Band 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke und H. Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach und Basel 1982, und in Jochen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate : Monosac charide und Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, beschrieben.

Eine Carboxygruppe ist z. B. als eine Estergruppe geschützt, die unter schonenden Bedin- gungen selektiv spaltbar ist. Eine in veresterter Form geschützte Carboxygruppe ist in erster Linie durch eine Niederalkylgruppe verestert, welche bevorzugt in 1-Stellung der Nieder- alkylgruppe verzweigt oder in 1-oder 2-Stellung der Niederalkylgruppe durch geeignete Substituenten substituiert ist.

Eine geschützte Carboxygruppe, welche durch eine Niederalkylgruppe verestert ist, ist beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl.

Eine geschützte Aminogruppe ist durch eine Aminoschutzgruppe geschützt, z. B. in Form einer Acylamino-, Arylmethylamino-, veretherten Mercaptoamino-, 2-Acyl-niederalk-1-enyl- amino oder Silylaminogruppe oder als Azidogruppe.

In einer Acylaminogruppe ist Acyl vorzugsweise Niederalkanoyl, wie Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl.

Die Abspaltung der Schutzgruppen, die nicht Bestandteil des gewünschten Endproduktes der Formel I oder von Zwischenverbindungen sind, erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. mittels Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse, oder mittels Reduk- tion, insbesondere Hydrogenolyse oder mittels anderer Reduktionsmittel, sowie Photolyse, gegebenenfalls stufenweise oder gleichzeitig, wobei auch enzymatische Methoden ver- wendet werden können. Die Abspaltung der Schutzgruppen ist beispielsweise in den weiter vorn im Abschnitt über"Schutzgruppen"genannten Standardwerken beschrieben.

Bei den zusätztichen Verfahrensmassnahmen, die gewünschtenfalls durchgeführt werden, können funktionelle Gruppen der Ausgangsverbindungen, die nicht an der Reaktion teilneh- men sollen, ungeschützt oder in geschützter Form, beispielsweise durch eine oder mehrere der oben genannten Schutzgruppen, vorliegen. Die Schutzgruppen werden dann ganz oder teilweise nach einer der oben genannten Methoden abgespalten.

Für die Umwandlungen in andere Verbindungen der Formel I, Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukten eignen sich beispielsweise die in den beiden Patentanmeldungen EP 0 682 027 und WO 97/02266 genannten Umwandlungsverfahren für die dort offenbarten Verbindungen, Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukte.

Salze von Verbindungen der Formel I oder Ausgangsverbindungen bzw. Zwischenpro- dukten mit einer salzbildenden Gruppe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man deren Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauscherreagenz erhalten. Als Säuren finden insbe- sondere die bei der Definition von Salzen erwähnten Säuren Verwendung. Salze von einer Verbindung der Formel I, einer Ausgangsverbindung oder einem Zwischenprodukt mit einer sauren Gruppe, beispielsweise einer Carboxygruppe, können beispielsweise durch Behand- lung mit einer Metallverbindung, z. B. einem Alkalimetallsalz einer geeigneten organischen Carbonsäure, wie einem Alkalimetallsalz von 2-Ethyl-Hexansäure, einem Alkali-oder Erdal- kalimetallsalz einer anorganischen Säure, wie einem Hydroxid, Carbonat oder Hydrogen- carbonat, z. B. Natrium-, Kalium oder Calciumhydroxid,-carbonat oder-hydrogencarbonat oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin, wobei vorzugsweise die stöchiometrische Menge oder ein Überschuss des salzbildenden Agens verwendet werden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen überführt werden, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel, beispielsweise mit Alkalimetallcarbo- naten,-hydrogencarbonaten oder-hydroxiden, z. B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid.

Die freien Verbindungen der Formel I können aus einem Salz einer Verbindung der Formel I alternativ zur Umwandlung mit einem Metallsatz, Ammoniak oder einem organischen Amin auch durch Kontakt mit Wasser ohne Behandlung mit einem basischen Mittel erhalten wer- den. Die Umwandlung eines Salzes einer Verbindung der Formel I zu einer freien Verbin- dung der Formel I erfolgt dann vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen-5 °C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Dazu versetzt man ein Salz einer Verbin- dung der Formel I (fest, als Suspension oder als Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch) mit Wasser oder einem wasserhaltigen Lösungsmittel so, dass sich die freien Verbindungen der Formel I in verschiedenen Kristallmodifikationen bilden können. Geeignete Lösungsmittel für diesen Prozess sind : Wasser, wässrige Säuren, wie wässrige anorganische Säuren, z. B. Salzsäure, wässrige Puffer, z. B. Phosphatpuffer, Ketone, wie Aceton, Methyl-isopropylketon oder Methyl-isobutylketon, Nitrile, wie Acetonitril, Alkohole, beispielsweise C1-C10-Alkanole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol, 2-Butanol, tert-Butanol, Amylalkohol oder Octanol, Diole, wie Ethylenglykol, unsubstituierte oder durch Niederalkyl, Hydroxy oder Oxo substituierte cyclische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Methylcylohexan, Cyclohexanol und Cyclohexanon, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butyl-methylether, Diethylenglykol, Diethy- lenglykol-methylether, Diethylenglykol-ethylether, Diethylenglykol-n-butylether, Dioxan, Te- trahydrofuran, Carbonsäureamide, wie N, N-Dimethylformamid oder N, N-Dimethylacetamid, Carbonsäuren, wie Essigsäure und Ameisensäure, Carbonsäureester, wie Essigsäureethyl- ester, Essigsäure-isopropylester oder Essigsäurebutylester, Hydroxy-niederalkylamine, wie Ethanolamin, Niederalkylsulfinyl-niederalkane, wie Dimethylsulfoxid, aliphatische Kohlen- wasserstoffe, wie Hexan oder Heptan, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, oder Gemische von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel.

Die Herstellung von Kristallmodifikationen der freien Base einer Verbindung der Formel I gelingt beispielsweise, indem man ein Salz einer Verbindung der Formel I, insbesondere von 4- (3-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d) pyrimidin, durch Kontakt mit Wasser in die freie Base umwandelt. Um beispielsweise die freie Base als Kristallmodifi- kation Form I zu erhalten, kann ein Salz von 4- (3-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H-pyr- rolo [2,3-d] pyrimidin, insbesondere das Methansulfonatsalz, vorzugsweise bei einer Tempe- ratur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches gehalten werden. Um beispielsweise Form II oder III zu erhalten, kann ein Salz von 4- (3- Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin, insbesondere das Methansul- fonatsalz, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20 und 30 °C, insbesondere bei etwa 25 °C, vorzugsweise suspendiert in einem wasserhaltigen Lösungsmittel für etwa 20 oder weniger als 20 Stunden, in die entsprechende freie Base als Kristallmodifikation II und III überführt werden. Die geeigneten Lösungsmittel gehen aus dem vorhergehenden Abschnitt hervor.

Stereoisomerengemische, z. B. Gemische von Diastereomeren, können in an sich bekann- ter Weise durch geeignete Trennverfahren in die entsprechenden Isomeren aufgetrennt werden. So können Diastereomerengemische durch fraktionierte Kristallisation, Chromato- graphie, Lösungsmittelverteilung und ähnliches in die einzelnen Diastereomeren aufge- trennt werden. Diese Trennung kann sowohl auf der Stufe eines der Ausgangsprodukte als auch bei den Verbindungen der Formel I selbst erfolgen. Enantiomere in Enantiomerenge- mischen können durch Bildung diastereomerer Salze, beispielsweise durch Salzbildung mit einer enantiomerenreinen chiralen Säure, getrennt werden, oder auf chromatographischem Wege, beispielsweise durch Chromatographie, z. B. HPLC, über chromatographische Trä- germaterialien mit chiralen Liganden.

Zu Reaktion A) Die Umiagerung einer Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel I erfolgt vor- zugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Temperaturen zwischen 40 °C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, insbesondere in Wasser, einer wässrigen Lauge, beispielsweise einer wässrigen Alkalimetall-oder Ammoniumhydroxidlösung, wie wässriges Natrium- hydroxid, Kaliumhydroxid oder Ammoniak, einer wässrigen Säure, wie einer wässrigen an- organischen Säure, z. B. Salzsäure, einem Keton, wie Aceton, Methyl-isopropylketon oder Methyl-isobutylketon, einem Nitril, wie Acetonitril, einem Alkohol, beispielsweise einem C,- C, o-Alkanol, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol, 2-Butanol, tert-Bu- tanol, Amylalkohol oder Octanol, einem Diol, wie Ethylenglykol, einem unsubstituierten oder durch Niederalkyl, Hydroxy oder Oxo substituierten cyclischen Kohlenwasserstoff, wie Cyclohexan, Methylcylohexan, Cyclohexanol und Cyclohexanon, einem Ether, wie Diiso- propylether, tert-Butyl-methylether, Diethylenglykol, Diethylenglykol-methylether, Diethylen- glykol-ethylether, Diethylenglykol-n-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, einem Carbon- säureamid, wie N, N-Dimethylformamid oder N, N-Dimethylacetamid, einer Carbonsäure, wie Essigsäure oder Ameisensäure, einem Carbonsäureester, wie Essigsäureethylester, Essigsäure-isopropylester oder Essigsäurebutylester, einem Hydroxy-niederalkylamin, wie Ethanolamin, einem Niederalkylsulfinyl-niederalkan, wie Dimethylsulfoxid, einem aliphati- schen Kohlenwasserstoff, wie Hexan oder Heptan, oder einem aromatischen Kohlen- wasserstoff, wie Toluol oder Xylol, oder einem Gemisch von zwei oder mehreren, vorzugs- weise bis zu drei, dieser Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Niederalkanol, insbesondere Ethanol, einem Niederalkandiol, insbesondere Ethylenglykol, Wasser oder einem Gemisch von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel. Bei der Reaktion handelt es sich somit um eine Variante der Dimroth-Umlagerung.

Reaktion B : Die Umsetzung einer Cyanopyrrolverbindung der Formel III mit einer Iminoverbindung der Formel IV erfolgt bei einer bevorzugten Temperatur zwischen 0 und 200 °C, insbesondere zwischen 20 und 60 °C, beispielsweise zwischen Raumtemperatur und ungefähr 40 °C ; unter Zugabe einer Säure, insbesondere zur Einstellung eines pH-Werts zwischen 3 und 10, vor allem zwischen 5 und 8, wobei die Säure vorzugsweise eine Carbonsäure, z. B. eine Niederalkansäure, wie Ameisen-oder Essigsäure, oder eine Pyridincarbonsäure, wie Nico- tinsäure, eine Sulfonsäure, z. B. eine Niederalkansulfonsäure, wie Methan-oder Ethansul- fonsäure, oder eine Arylsulfonsäure, wie Toluol-4-sulfonsäure, oder ferner eine der übrigen bei der Definition von Salzen genannten Säuren ; oder ein Salz einer derartigen Säure mit einer Stickstoffbase, insbesondere einer tertiären oder quartären Stickstoffbase, wie einer Base eines unsubstituierten oder beispielsweise durch Diniederalkylamino substituierten mono-oder bicyclischen Heterocyclus mit mindestens einem Ringstickstoffatom, z. B. Py- ridin, vorzugsweise ein Pyridin-oder ein Tetraniederalkylammoniumsalz der betreffenden Säure, insbesondere das Tetraethylammonium-oder Tetrabutylammonium-salz ; bevorzugt wird als Säure Pyridinium- (toluol-4-sulfonat), Tetraethylammonium-oder Tetrabutylammo- nium- (toluol-4-sulfonat) eingesetzt ; wobei auch Gemische zweier oder mehrerer der ge- nannten Säuren oder ihrer Salze mit einer Stickstoffbase vorliegen können ; in einem ge- eigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, insbesondere einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sec-Butanol, tert-Butanol, Amylal- kohol oder Octanol, einem Diol, wie Ethylenglykol, einem Nitril, wie Acetonitril, einem Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder einem Ester, z. B. ein Niederalkansäure-niederalkyl- ester, wie Essigsäureethylester oder-isopropylester ; wobei ein Alkohol, insbesondere Methanol oder Ethanol, bevorzugt ist.

Reaktion C : Die Reaktion einer Aminoverbindung der Formel V mit einem Orthoameisensäureester der Formel VI erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere einer Temperatur zwischen 50 °C und der Siedetemperatur des entsprechenden Reaktionsgemisches, wobei insbesondere ein vorhandenes Lösungsmittel unter kontinuierlicher oder stufenweiser Er- höhung der Temperatur im angegebenen Bereich abdestilliert wird ; in Gegenwart einer ge- eigneten Säure, insbesondere einer Carbonsäure, z. B. einer Niederalkansäure, wie Amei- sen-oder Essigsäure, oder einer Pyridincarbonsäure, wie Nicotinsäure, einer Sulfonsäure, z. B. einer Niederalkansulfonsäure, wie Methan-oder Ethansulfonsäure, oder einer Arylsul- fonsäure, wie Toluol-4-sulfonsäure, oder ferner einer der übrigen bei der Definition von Salzen genannten Säuren ; oder eines Salz einer derartigen Säure mit einer Stickstoffbase, insbesondere einer tertiären oder quartären Stickstoffbase, wie einem unsubstituierten oder beispielsweise durch Niederalkyl oder Diniederalkylamino substituierten mono-oder bicyclischen Heterocyclus mit 3 bis 14, vorzugsweise 4 bis 10 Ringstickstoffatomen und mindestens einem Ringstickstoffatom, vorzugsweise 1 bis 3 Stickstoffatomen, z. B. Pyridin, vorzugsweise ein Pyridin-oder ein Tetraniederalkylammoniumsalz der betreffenden Säure, insbesondere das Tetraethylammonium-oder Tetrabutylammonium-salz ; bevorzugt wird als Säure eine Niederalkansäure, insbesondere Essigsäure, oder Pyridinium- (toluol-4-sulfonat), Tetraethylammonium-oder Tetrabutylammonium- (toluol-4-sulfonat) ; wobei eine Niederal- kansäure, insbesondere Essigsäure, besonders bevorzugt ist ; in geeigneten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, insbesondere einem Alkohol, vorzugsweise einem Nieder- alkanol oder am Niederalkyl substituierten Niederalkanol, insbesondere einem Alkohol der Formel Rs'-H, worin R5'die für Verbindungen der Formel VI genannten Bedeutungen hat, insbesondere Niederalkoxy bedeutet.

Dient die Reaktion der Herstellung eines substituierten Formimidsäureesters der Formel IV, worin R5 Niederalkoxy oder substituiertes Niederalkoxy bedeutet und die übrigen Reste die für Formel IV genannten Bedeutungen haben, so verwendet man für die Reaktion als Säure vorzugsweise eines der genannten Salze einer Stickstoffbase, insbesondere Pyridinium-4- sulfonat. Die Iminoverbindung der Formel V wird hierbei, bezogen auf die Molmenge des Orthoameisensäureesters der Formel VI, vorzugsweise im Unterschuss, insbesondere im Mol-Verhältnis Iminoverbindung : Orthoameisensäureester = 1 : 1,5 bis 2 eingesetzt.

Dient die Reaktion der Herstellung eines substituierten Formamidins der Formel IV, worin R5 einen Rest der Formel IV-A bedeutet, worin die Reste die für Formel IV-A genannten Be- deutungen haben, und worin die übrigen Reste die für eine Verbindung der Formel IV ge- nannten Bedeutungen haben, so wird die Iminoverbindung der Formel V vorzugsweise, be- zogen auf die Molmenge des Orthoameisensäureesters der Formel Vl, im Überschuss, ins- besondere im 1,5- bis fünffachen Überschuss, eingesetzt, insbesondere im Mol-Verhältnis Iminoverbindung : Orthoameisensäureester = 1,5 bis 2,5 : 1.

Reaktion B/C : Die bevorzugte Eintopfreaktion unter Umsetzung einer Aminoverbindung der Formel V, wie oben definiert, mit einem Orthoameisensäureester der Formel VI, wie oben definiert, und mit einer Cyanopyrrolverbindung der Formel 111, wie oben definiert, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel II erfolgt insbesondere bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 °C, vor allem zwischen 20 und 60 °C, insbesondere bei ungefähr 40 °C, in Gegenwart einer ge- eigneten Säure, insbesondere einer Carbonsäure, z. B. einer Niederalkansäure, wie Amei- sen-oder Essigsäure, oder einer Pyridincarbonsäure, wie Nicotinsäure, einer Sulfonsäure, z. B. einer Niederalkansulfonsäure, wie Methan-oder Ethansulfonsäure, oder einer Arylsul- fonsäure, wie Toluol-4-sulfonsäure, oder ferner einer der übrigen bei der Definition von Sal- zen genannten Säuren ; oder eines Salz einer derartigen Säure mit einer Stickstoffbase, insbesondere einer tertiären oder quartären Stickstoffbase, wie einer Base eines unsub- stituierten oder beispielsweise durch Diniederalkylamino substituierten mono-oder bicyc- lischen Heterocyclus mit mindestens einem Ringstickstoffatom, z. B. Pyridin, vorzugsweise ein Pyridin-oder ein Tetraniederalkylammoniumsalz der betreffenden Säure, insbesondere das Tetraethylammonium-oder Tetrabutylammonium-saiz ; bevorzugt wird als Säure eine Niederalkansäure, insbesondere Essigsäure, oder Pyridinium- (toluol-4-sulfonat), Tetraethylammonium-oder Tetrabutylammonium- (toluol-4-sulfonat) ; wobei eine Niederal- kansäure, insbesondere Essigsäure, besonders bevorzugt ist ; in einem geeigneten Lö- sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, insbesondere einem Alkohol, wie Methanol, Etha- nol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sec-Butanol, tert-Butanol, Amylalkohol oder Octanol, einem Diol, wie Ethylenglykol, einem Nitril, wie Acetonitril, einem Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder einem Ester, z. B. ein Niederalkansäure-niederalkylester, wie Essig- säureethylester oder-isopropylester ; wobei ein Alkohol, insbesondere Methanol oder Ethanol, bevorzugt ist.

Reaktion B* Die besonders bevorzugte, auch für sich einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung bil- dende Eintopfreaktion einer Cyanopyrrolverbindung der Formel III, worin R, und R2 die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben, mit einer Iminoverbindung der Formel IV, worin R3, R4, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutun- gen haben und Rs einen Rest der Formel IV-A bedeutet, worin R3, R4, n und q die für Ver- bindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel II erfolgt vorzugsweise bei einer bevorzugten Temperatur zwischen 0 und 200 °C, insbeson- dere zwischen 20 und 60 °C, beispielsweise zwischen Raumtemperatur und ungefähr 40 °C ; unter Zugabe einer Säure, insbesondere zur Einstellung eines pH-Werts zwischen 3 und 10, vor allem zwischen 5 und 8, wobei die Säure vorzugsweise eine Carbonsäure, z. B. eine Niederalkansäure, wie Ameisen-oder Essigsäure, oder eine Pyridincarbonsäure, wie Nicotinsäure, eine Sulfonsäure, z. B. eine Niederalkansulfonsäure, wie Methan-oder Ethan- sulfonsäure, oder eine Arylsulfonsäure, wie Toluol-4-sulfonsäure, oder ferner eine der übri- gen bei der Definition von Salzen genannten Säuren ; oder ein Salz einer derartigen Säure mit einer Stickstoffbase, insbesondere einer tertiären oder quartären Stickstoffbase, wie einer Base eines unsubstituierten oder beispielsweise durch Diniederalkylamino substituier- ten mono-oder bicyclischen Heterocyclus mit mindestens einem Ringstickstoffatom, z. B.

Pyridin, vorzugsweise ein Pyridin-oder ein Tetraniederalkylammoniumsalz der betreffenden Säure, insbesondere das Tetraethylammonium-oder Tetrabutylammonium-salz ; bevorzugt wird als Säure eine Niederalkancarbonsäure, insbesondere Essigsäure, eingesetzt ; wobei auch Gemische zweier oder mehrerer der genannten Säuren oder ihrer Salze mit einer Stickstoffbase vorliegen können ; in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungs- mittelgemisch, insbesondere einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sec-Butanol, tert-Butanol, Amylalkohol oder Octanol, einem Diol, wie Ethylen- glykol, einem Nitril, wie Acetonitril, einem Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder einem Ester, z. B. ein Niederalkansäure-niederalkylester, wie Essigsäureethylester oder- isopropylester ; wobei ein Alkohol, insbesondere Methanol oder Ethanol, bevorzugt ist.

Reaktion D : In einem reaktionsfähigen Säurederivat der Formel Vlil bedeutet Halogen vorzugsweise Fluor oder Chlor ; aktiviertes Aryloxy bedeutet vorzugsweise einen üblichen Rest für akti- vierte Ester, z. B. Nitrophenyl, wie 4-Nitrophenyl oder 2,4-Dinitrophenyl. Besonders bevor- zugt findet eine Verbindung der Formel Vlil Verwendung, worin L fur einen Acyloxyrest der Formel R2-C (=O)-O-steht, also ein Anhydrid, vorzugsweise ein symmetrischer Anhydrid.

Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III, oder eines Salzes davon, worin funktionelle Gruppen in freier oder geschützter Form vorliegen können, das von einer Aminosäure der Formel VII ausgeht, die mit einem reaktionsfähigen Säurederivat der For- mel Vlil umgesetzt wird ; wobei in einer Aminosäure der Formel Vil funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen ; erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 °C und der Rückflusstemperatur des jeweiligen Reaktionsgemisches, insbesondere bei Temperaturen, insbesondere zwischen 30 °C und Rückflusstemperatur, vorzugsweise zwischen 30 und 140 °C oder Rück- flusstemperatur ; in An-oder vorzugsweise Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs, wie Wasser ; wobei die verwendete tertiäre Stickstoffbase vor- zugsweise ein unsubstituierter oder beispielsweise durch Niederalkyl oder Diniederalkylami-. no substituierter mono-oder bicyclischer Heterocyclus mit 3 bis 14, insbesondere 4 bis 10 Ringstickstoffatomen und mindestens einem Ringstickstoffatom ist, vorzugsweise ein ent- sprechender Monocyclus mit mindestens einem Ringstickstoffatom, vorzugsweise 1 bis 3 Stickstoffatomen, z. B Pyridin, Picolin, wie 2-, 3-oder 4-Picolin, Diniederalkylaminopyridin, wie 2,6-Lutidin, 4- (N, N-Dimethylamino) pyridin ; oder ein Triniederalkylamin, wie Triethylamin ; oder ein Gemisch dieser Stickstoffbasen ; oder das verwendete Erdalkali-oder Alkalimetall- salz einer Säure der Formel R2-C (=O)-OH vorzugsweise ein Natrium-oder Kaliumsalz, ins- besondere ein Natrium-oder Kalium-niederalkylcarbonat (ergibt Verbindungen der Formel X, worin R2 für Niederalkyl steht, und eignet sich zur Herstellung entsprechender Verbin- dungen der Formel I, worin R2 Niederalkyl bedeutet), etwa Natrium-oder Kaliumacetat (R2 = Methyl).

Die Aminosäure der Formel Voll* kann in der D-, L-oder (vorzugsweise) D, L-Form vorliegen.

Reaktion D* : Das besonders bevorzugte Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 111, oder eines Salzes davon, worin funktionelle Gruppen in freier oder geschützter Form vorliegen können, und worin R2 Niederalkyl bedeutet (so dass auch in einem bei Fortführung des Ver- fahrens über eine Verbindung der Formel 11 zu erhaltenden Endprodukt der Formel I, oder einem Salz davon, R2 für Niederalkyl steht) und R, eine der für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen hat, und das von einer Aminosäure der Formel Vil ausgeht, worin R, eine der für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen hat, welche mit einem Säureanhydrid der Formel Voll*, worin R2'Niederalkyl bedeutet, die in Gegenwart einer Car- bonsäure der Formel IX, worin R2'Niederalkyl bedeutet, und einer tertiären Stickstoffbase zu einer Verbindung der Formel X* umgesetzt wird, worin R, die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen hat und Rz'für Niederalkyl steht ; wobei in einer Amino- säure der Formel Vil funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen ; ist insbesondere gekennzeichnet durch die Gegenwart der Säure der Formel IX und erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwi- schen 0 °C und der Rückflusstemperatur des jeweiligen Reaktionsgemisches, insbesondere bei Temperaturen, insbesondere zwischen 80 °C und Rückflusstemperatur, vorzugsweise zwischen 80 und 140 °C ; in An-oder vorzugsweise Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs ; wobei die verwendete tertiäre Stickstoffbase vorzugsweise ein unsubstituierter oder beispielsweise durch Niederalkyl oder Diniederalkyl- amino substituierter mono-oder bicyclischer Heterocyclus mit 3 bis 14, insbesondere 4 bis 10 Ringstickstoffatomen und mindestens einem Ringstickstoffatom ist, vorzugsweise ein entsprechender Monocyclus mit mindestens einem Ringstickstoffatom, vorzugsweise 1 bis 3 Stickstoffatomen, z. B Pyridin, Picolin, wie 2-, 3-oder 4-Picolin, Diniederalkylaminopyridin, wie 2,6-Lutidin, 4- (N, N-Dimethylamino) pyridin ; oder ein Triniederalkylamin, wie Triethylamin ; oder ein Gemisch dieser Stickstoffbasen, beispielsweise von Triethylamin und 4-/N, N- Dimethylamino) pyridin.

Die Aminosäure der Formel Vil* kann in der D-, L-oder (vorzugsweise) D, L-Form vorliegen.

Bei der ganz besonders bevorzugten Ausführungsvariante kann die Reaktion nach Variante (i) oder (ii) geführt werden. Unter kontinuierlicher oder stufenweiser Zudosierung ist dabei die gleichmässige oder portionsweise Zudosierung über einen längeren Zeitraum (der ab- hängig ist insbesondere von der Gesamtmenge des Reaktionsgemischs), beispielsweise über eine oder mehrere Stunden, z. B. bei einer Grosse des Ansatzes nach Zugabe aller Komponenten von etwa 0,5 Liter während einer Stunde, zu verstehen. Gemische der Rea- gentien können dabei als Lösungen oder Suspensionen vorliegen.

Vorzugsweise wird bei der bevorzugten Variante (i) das Säureanhydrid der Formel Vil* im Gemisch mit einer Carbonsäure der Formel IX* und der tertiären Stickstoffbase, welche (in der genannten Reihenfolge) im Molverhältnis (2-4) : (0,3-1) : 1 als Gemisch vorliegen, vorge- legt und dann das Gemisch einer Verbindung der Formel Vil und einer tertiären Base im Molverhältnis (0,2-0,5) : 1 zugesetzt, wobei die Menge der tertiären Base im vorgelegten Ge- misch zu der im zugesetzten Gemisch bei 1 : 1,5 liegt.

Reaktion E : Die Umsetzung einer Verbindung der Formel X, insbesondere X*, worin die Reste die unter Formel X bzw. X* angegebenen Bedeutungen haben, mit Malonsäuredinitril in Gegenwart einer Base erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen oberhalb der Schmelztem- peratur des Reaktionsgemisches und 100 °C, insbesondere zwischen etwa 0 und 30 °C, in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. Wasser, einem Keton, wie Aceton, Methyl-isopropylketon oder Methyl-isobutylketon, einem Nitril, wie Acetonitril, einem Alkohol, beispielsweise einem Ct-C10-Alkanol, wie Methanol, Ethanol, Propanol, lso- propanol, n-Butanol, 2-Butanol, tert-Butanol, Amylalkohol oder Octanol, einem Diol, wie Ethylenglykol, einem unsubstituierten oder durch Niederalkyl, Hydroxy oder Oxo substitu- ierten cyclischen Kohlenwasserstoff, wie Cyclohexan, Methylcylohexan, Cyclohexanol und Cyclohexanon, einem Ether, wie Diisopropylether, Diethylenglykol, Diethylenglykol-methyl- ether, Diethylenglykol-ethylether, Diethylenglykol-n-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, ei- nem Carbonsäureamid, wie N, N-Dimethylformamid oder N, N-Dimethylacetamid, einer Car- bonsäure, wie Essigsäure, einem Carbonsäureester, wie Essigsäureethylester, Essigsäure- isopropylester oder Essigsäurebutylester, einem Hydroxy-niederalkylamin, wie Ethanolamin, einem Niederalkylsulfinyl-niederalkan, wie Dimethylsulfoxid, einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Hexan oder Heptan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Xylol, oder einem Gemisch von zwei oder mehreren, vorzugsweise bis zu drei, dieser Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Niederalkanol, insbesondere Ethanol, einem Niederalkandiol, insbesondere Ethylenglykol, Wasser oder einem Gemisch von zwei oder mehr dieser Lösungsmittel, insbesondere in Wasser.

Bei den nachfolgend genannten bevorzugten Verfahrensvarianten werden vorzugsweise, soweit sinnvoll und zweckmässig, allgemeine Reaktionsbedingungen durch die oben für die entsprechenden spezifischen Reaktionsbedingungen genannten Bedingungen ersetzt.

Bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die Reste die genannten, insbesondere als bevorzugt genannten Bedeutungen haben, in dem man eine Cyanopyrrolverbindung der Formel 111, worin R, und R2 die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben, mit einer Iminoverbindung der Formel IV, worin R3, R4, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R5 Niederalkoxy, substituiertes Niederalkoxy oder einen Rest der Formel IV-A worin R3, R4, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet, umsetzt (Reaktion B), wobei man eine Iminoverbindung der Formel II erhält, worin die Reste die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen ha- ben, und dann eine erhaltene Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel 1 in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei erhöhter Temperatur umiagert (Reaktion A), wobei in den Ausgangs-und Zwischenverbindungen, die auch als Salze vorliegen können, sofern wenigstens eine salzbildende Gruppe vorliegt, funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen solten, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen und nicht mehr benötigte Schutzgruppen auf einer geeigneten Reaktionsstufe abgespalten werden, und gewünschtenfalls als freie Verbindung erhältliche Zwischenprodukte auch in die ent- sprechenden Salze überführt werden, als Salze erhältliche Zwischenprodukte in die freie Verbindung oder ein anderes Salz überführt werden können, und/oder bei einem erhältli- chen Isomerengemisch eines Zwischenprodukts eine Auftrennung in Isomeren vornimmt ; und gewünschtenfalls eine erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, eine erhältliche Verbindung der Formel I in ein Salz umwandelt, ein erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I oder ein anderes Salz davon umwan- delt und/oder bei einer als Isomerengemisch erhältlichen Verbindung der Formel I eine Auf- trennung in Isomeren vornimmt.

Stärker bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die Reste die genannten, insbesondere als bevorzugt genannten Bedeutungen haben, in dem man eine Aminoverbindung der Formel V, worin R3, R4, n und q die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart einer geeigneten Säure mit einem Orthoameisensäureester der Formel VI, (R5') 3-CH (VI) worin R5'Niederalkoxy oder substituiertes Niederalkoxy bedeutet, umsetzt (Reaktion C), dann eine Cyanopyrrolverbindung der Formel III, worin R, und R2 die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben, mit einer durch die vorherige Reaktion erhältlichen Iminoverbindung der Formel IV, worin R3, R4, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R5 Niederalkoxy, substituiertes Niederalkoxy oder einen Rest der Formel IV-A worin R3, R4, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet, umsetzt (Reaktion B), wobei man eine Iminoverbindung der Formel II erhält, worin die Reste die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen ha- ben, und dann eine erhaltene Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei erhöhter Temperatur umiagert (Reaktion A), wobei in den Ausgangs-und Zwischenverbindungen, die auch als Salze vorliegen können, sofern wenigstens eine salzbildende Gruppe vorliegt, funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen und nicht mehr benötigte Schutzgruppen auf einer geeigneten Reaktionsstufe abgespalten werden, und gewünschtenfalls als freie Verbindung erhältliche Zwischenprodukte auch in die ent- sprechenden Salze überführt werden, als Salze erhältliche Zwischenprodukte in die freie Verbindung oder ein anderes Salz überführt werden können, und/oder bei einem erhättti- chen Isomerengemisch eines Zwischenprodukts eine Auftrennung in Isomeren vornimmt ; und gewünschtenfalls eine erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, eine erhältliche Verbindung der Formel I in ein Salz umwandelt, ein erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I oder ein anderes Salz davon umwan- delt und/oder bei einer als Isomerengemisch erhältlichen Verbindung der Formel I eine Auf- trennung in Isomeren vornimmt.

Noch stärker bevorzugt ist das vorstehend genannte Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die Reste die genannten, insbesondere als bevorzugt genannten Bedeutungen haben, in dem man direkt eine Aminoverbindung der Formel V, worin R3, R4, n und q die für eine Verbindung der For- mel I genannten Bedeutungen haben, mit einem Orthoameisensäureester der Formel VI, worin R5 Niederalkoxy, substituiertes Niederalkoxy oder einen Rest der Formel IV-A, wie oben gezeigt, worin R3, R4, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Be- deutungen haben, und mit einer Cyanopyrrolverbindung der Formel 111, worin R, und R2 die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben, in einer Eintopfreaktion umsetzt (Reaktion B/C), wobei man ohne Isolierung von Zwischenverbindungen eine Iminoverbindung der Formel II erhält, worin die Reste die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen ha- ben, und dann eine erhaltene Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei erhöhter Temperatur umiagert, wobei in den Ausgangs-und Zwischenverbindungen, die auch als Salze vorliegen können, sofern wenigstens eine salzbildende Gruppe vorliegt, funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen und nicht mehr benötigte Schutzgruppen auf einer geeigneten Reaktionsstufe abgespalten werden, und gewünschtenfalls als freie Verbindung erhältliche Zwischenprodukte auch in die ent- sprechenden Salze überführt werden, als Salze erhältliche Zwischenprodukte in die freie Verbindung oder ein anderes Salz überführt werden können, und/oder bei einem erhältli- chen Isomerengemisch eines Zwischenprodukts eine Auftrennung in Isomeren vornimmt ; und gewünschtenfalls eine erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, eine erhältliche Verbindung der Formel I in ein Salz umwandelt, ein erhältliches Satz in die freie Verbindung der Formel I oder ein anderes Salz davon umwan- delt und/oder bei einer als Isomerengemisch erhältlichen Verbindung der Formel I eine Auf- trennung in Isomeren vornimmt.

Sehr bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die Reste die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen, insbesondere die als bevozugt genannten Bedeutungen haben, in dem man eine Aminosäure der Formel VII, worin R, eine der für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen hat, mit einem reaktionsfähigen Säurederivat der Formel VIII, worin R2 die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen hat und L für Ha- logen, Azido, einen aktivierten Aryloxyrest oder einen Acyloxyrest der Formel R2-C (=O)-O- steht, worin R2 die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben kann, in Gegenwart einer tertiären Stickstoffbase oder einem Erdalkali-oder Alkalimetallsalz einer Säure der Formel R2-C (=O)-OH, worin R2 die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen hat, zu einer Verbindung der Formel X umsetzt (Reaktion D), worin R, und R2 die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben ; und diese dann durch Umsetzung mit Malonsäuredinitril in Gegenwart einer Base in eine Verbindung der Forme)))) überführt, worin R, und R2 die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben (Reaktion E), dann eine erhaltene Cyanopyrrolverbindung der Formel III mit einer durch die nachstehend genannte Reaktion erhältlichen Iminoverbindung der Formel IV, worin R3, R4, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R5 Niederalkoxy, substituiertes Niederalkoxy oder einen Rest der Formel IV-A worin R3, R4, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet, umsetzt (Reaktion B), wobei man eine Iminoverbindung der Formel II erhält, worin die Reste die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen ha- ben, und dann eine erhaltene Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei erhöhter Temperatur umiagert (Reaktion A), wobei man eine Iminoverbindung der Formel IV herstellt, indem man eine Ami- noverbindung der Formel V, worin R3, R4, n und q die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart einer geeigneten Säure mit einem Orthoameisensäureester der Formel VI, (Rs') 3-CH (VI) worin Rs'Niederalkoxy oder substituiertes Niederalkoxy bedeutet, umsetzt (Reaktion C) ; (wobei vorzugsweise die Reaktion einer Cyanopyrrolverbindung der Formel lil, wie oben definiert, direkt mit einer Aminoverbindung der Formel V, worin R3, R4, n und q die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben und mit einem Orthoameisen- säureester der Formel Vl, worin Rr, Niederalkoxy, substituiertes Niederalkoxy oder einen Rest der Formel IV-A, wie oben gezeigt, worin R3, R4, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, erfolgt, wodurch man ohne Isolierung von Zwischenverbindungen eine Iminoverbindung der Formel lI, wie oben definiert, erhält (Reaktion B/C)) ; wobei in den Ausgangs-und Zwischenverbindungen, die auch als Salze vorliegen können, sofern wenigstens eine salzbildende Gruppe vorliegt, funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen und nicht mehr benötigte Schutzgruppen auf einer geeigneten Reaktionsstufe abgespalten werden, und gewünschtenfalls als freie Verbindung erhältliche Zwischenprodukte auch in die entsprechenden Salze überführt werden, als Salze erhältliche Zwischenprodukte in die freie Verbindung oder ein anderes Salz überführt werden können, und/oder bei einem erhältlichen Isomerengemisch eines Zwischenprodukts eine Auftrennung in Isomeren vornimmt ; und gewünschtenfalls eine erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, eine erhältliche Verbindung der Formel I in ein Salz umwandelt, ein erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I oder ein anderes Salz davon umwan- delt und/oder bei einer als Isomerengemisch erhältlichen Verbindung der Formel I eine Auf- trennung in Isomeren vornimmt.

Sehr bevorzugt sind die in den Beispielen genannten neuen Verfahren, Verfahrensbedin- gungen und Zwischenprodukte.

Beispiele : Die nachfolgenden Beispiele dienen der Illustration der Erfindung, ohne dass sie ihren Umfang einschränken sollen.

Temperaturen werden in Grad Celsius gemessen. Soweit nicht anders angegeben, erfolgen Reaktionen bei Raumtemperatur. Die Verhältnisse verwendeter Lösungsmittel in Lösungs- mittelgemischen sind in Volumenanteilen angegeben (v/v).

Abkürzungen : abs. absolut Alanin D, L-Alanin bez. bezogen auf CDCta Deuterochloroform DMSO Dimethylsulfoxid DSC Differential Scanning Calorimetry Ethanol 97% 97%-iges Ethanol h Stunde (n) min Minute (n) 1 H-NMR Magnetische Protonen-Kernresonanz RT Raumtemperatur Sdp. Siedepunkt Smp. Schmelzpunkt Zers. unter Zersetzung 1 H-NMR-Spektren : Diese werden auf einem Varian Gemini 200 (200 MHz) aufgenommen. Die Chemischen Verschiebungen sind in ppm angegeben und auf den Lösungsmittelpeak bezogen. Multi- plizitäten : s = Singulet, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett.

DSC-Schmelzpunkte werden mit einem PERKIN-ELMER DSC7 bestimmt mittels eines DSC-Thermogramms. DSC ist die Technik der dynamischen Differentialkalorimetrie. Mit die- ser Technik gelingt es, jeweils die Schmelztemperatur zu messen, indem man die Probe nur solange erwärmt, bis man mit Hilfe hochempfindlicher Sensoren ein thermisches Ereignis, d. h. eine Endo-oder Exothermie, wahrnimmt. Die in diesem Text angegebenen DSC- Schmelzpunkte werden auf einem PERKIN-ELMER DSC7 gemessen, wobei etwa 1.5 bis 2.5 mg der jeweiligen Probe in einen Aluminiumtiegel unter Raumtuftatmosphäre eingewo- gen werden und mit einer Erwärmungsrate von 10 K/min (Start bei 30 °C) gemessen wer- den.

Kristallmodifikationen lassen sich durch ihre Röntgendiagramme unterscheiden. Röntgen- diagramme, aufgenommen mit einem Diffraktometer oder einer Guinierkamera in Transmis- sionsgeometrie und unter Einsatz einer Cu-Ka1-Strahlung, werden bevorzugt zur Charakte- risierung von Festkörpern organischer Substanzen verwendet. insbesondere werden Rönt- genbeugungsdiagramme erfolgreich zur Bestimmung der Kristallmodifikation einer Sub- stanz eingesetzt. Zur Charakterisierung der unten beschriebenen Kristallmodifikationen Form I, Form II und Form III werden die Messungen im Winkelbereich (29) von 2° und 35° mit Substanzproben, die auf Raumtemperatur gehalten wurden, ausgeführt.

Beispiel 1. Variante 1 : 3-Acetylamino-2-butanon In einem mit Stickstoff inertisierten Kolben werden 80 ml (1,0 mol) Pyridin, 285 ml (3,0 mol) Essigsäureanhydrid und 29 ml (0,5 mol) Essigsäure vorgelegt und auf eine Temperatur von 120-125 °C erhitzt. Zu diesem Gemisch wird während 1 h eine Suspension aus 44,5 g (0,5 mol) Alanin in 120 ml (1,5 mol) Pyridin zudosiert, wobei eine gleichmässige CO2-Entwick- lung auftritt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 h bei 120-125 °C gehal- ten und dann abgekühlt. Das Lösungsmittelgemisch wird unter Vakuum abdestilliert, wobei das rohe 3-Acetylamino-2-butanon als Destillationsrückstand in Form einer braunen, leicht öligen Flüssigkeit zurückbleibt (Rohausbeute ca. 80 %). Es kann ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt werden.

Reines 3-Acetylamino-2-butanon in der Form eines klaren, farblosen Öles erhält man durch Hochvakuumdestillation des Rohproduktes. Sdp. 101-102 °C bei 1 mbar ; 1H-NMR (CDCI3) : 6, 42 (s, 1 H), 4,59 (m, 1 H), 2,21 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1, 37 (d, 3H).

Die gleiche Verbindung kann auch wie folgt erhalten werden : Variante 2 : Zu einem Gemisch aus 250 ml (2.64 mol) Essigsäureanhydrid, 420 ml (3.0 mol) Triethylamin, 35 ml (0.6 mol) Essigsäure und 1.47 g (12 mmol) 4-Dimethylaminopyridin wird innerhalb von 6 Stunden bei 45-50°C 108 g (1.2 mol) Alanin zudosiert, was durch eine kontinuierliche Gasentwicklung begleitet ist. Nach beendeter Zugabe wird 12 h bei 45°C weitergerührt. Anschliessend wird das Lösungsmittelgemisch am Vakuum abdestilliert und man erhält rohes 3-Acetylamino-2-butanon in der Form eines rotbräunlichen Öles. Es kann ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt werden.

Beispiel 2 : 2-Amino-3-cyano-4. 5-dimethylPvrrol Das rohe 3-Acetylamino-2-butanon aus Beispiel 1 wird in 250 ml Wasser gelöst und bei RT mit 33 g (0,5 mol) Malonsäuredinitril versetzt. Die braune Lösung wird auf 0 °C gekühlt und unter kräftigem Rühren während 20-30 min mit 157 ml (3,0 mol) einer 50% igen, wässrigen Natriumhydroxidlösung versetzt, was von einer Erwärmung begleitet ist. Die entstandene Suspension wird 15 min bei 0 °C gerührt und anschliessend auf 600 mi Eiswasser gegos- sen. Nach 1 h Rühren bei 0 °C wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen des Nutschgutes erhält man 49 g (0,36 mol, 73 % bez. Alanin) 2-Amino-3-cyano-4,5-di- methylpyrrol in der Form eines leicht beigen Pulvers. Smp. 160°C ; 1 H-NMR (DMSO) : 9,83 (s, 1H), 5, 36 (s, 2H), 1, 92 (s, 3H), 1,83 (s, 3H).

Beispiel 3/1 : N- (3-Chlorphenvl) formimidsäure-ethylester In einem mit Stickstoff inertisierten Kolben werden 74 ml (0,7 mol) 3-Chloranilin, 180 mi (1,1 mol) Orthoameisensäuretriethylester und 420 mg (2 mmol) Pyridinium (toluol-4-sulfonat) vor- gelegt und auf 80 °C erwärmt. Innerhalb von 2 h wird die Temperatur des 61bades stufen- weise auf 135 °C erhöht, wobei das entstandene Ethanol kontinuierlich abdestilliert wird.

Die Temperatur wird weitere 2 h bei 135 °C gehalten. Darauf wird abgekühlt und der über- schüssige Orthoameisensäuretriethylester am Vakuum abdestilliert. Der rohe N- (3-Chlor-. phenyl) formimidsäure-ethylester bleibt als Destillationsrückstand zurück und kann in dieser Form in die Folgestufe weiter eingesetzt werden. Durch Vakuumdestillation erhält man reinen N- (3-Chlorphenyl) formimidsäure-ethylester. Sdp. 80 °C bei 2 mbar ; 1 H-NMR (CDCI3) : 7,70 (s, 1 H), 7, 28-6,84 (m, 4H), 4,32 (q, 2H), 1,38 (t, 3H).

Beispiel 3/2 : N, N'-Bis- (3-chlorphenyl-) formamidin Eine Lösung aus 41 ml (0,4 mol) 3-Chloranilin, 32 ml (0,2 mol) Orthoameisensäure triethyl- ester und 100 ml abs. Ethanol wird mit 0,25 ml (4 mmol) Essigsäure versetzt und während 2 h auf 50 °C erwärmt. Man kühit auf 0 °C und filtriert das Produkt ab. Nach Waschen mit kaltem abs. Ethanol und Trocknen erhält man 46,4 g (0,17 mol, 89 %) N, N'-Bis- (3-chlor- phenyl) formamidin in Form weisser Kristalle. Smp. 108°C ; 1 H-NMR (CDCI3) : 8,45 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,30-6,86 (m, 8H).

Beispiel 4. Variante 1 : 3-(3-ChlorPhenVl)-596-dimethvl-4H-pvrrolof2. 3-d1Pvrimidin-4-imin Zu einer Suspension aus 42 g (0,31 mol) 2-Amino-3-cyano-4,5-dimethylpyrrol in 460 ml abs.

Ethanol gibt man 71,5 g (0,4 mol) des rohen N- (3-Chlorphenyl) formimidsäure-ethylesters aus Beispiel 3/1. Durch Zugabe einer 10% Lösung von Pyridinium (toluol-4-sulfonat) in Ethanol wird der pH auf 8,0 gestellt. Die Suspension wird 24 h bei RT gerührt, worauf man 60 ml Wasser zugibt. Nach Kühlen im Eisbad wird abfiltriert und mit Ethanol/Wasser (4 : 1) gewaschen. Nach Trocknen des Filterkuchens erhält man 69 g (0,25 mol, 82 %) kristallines 3- (3-Chlorphenyl)-5, 6-dimethyl-4H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-imin in der Form eines schwach gelben Pulvers. Smp. >150 °C (Zers.) ; 1H-NMR (DMSO) : 10,97 (s, 1 H), 10, 26 (s, 1 H), 8, 56 (s, 1H), 7,39-7,14 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).

Die gleiche Verbindung kann auch wie folgt erhalten werden : Variante 2 : Eine Suspension aus 3,0 g (22,19 mmol) 2-Amino-3-cyano-4,5-dimethylpyrrol in 50 ml Ethanol wird mit 6,5 g (24,51 mmol) N, N'-Bis- (3-chlorphenyl-) formamidin (Beispiel 3/2) und 0,10 ml (1,6 mmol) Essigsäure versetzt und während 5 h bei RT gerührt. Anschliessend wird 5 ml Wasser zugegeben, auf 0 °C gekühlt und abfiltriert. Das Filtrat wird mit Ethanol/ Wasser (4 : 1) gewaschen. Nach Trocknen erhält man 5,07 g (18,6 mmol, 84 %) 3-(3-Chlor- phenyl)-5, 6-dimethyl-4H-pyrolo [2,3-d] pyrimidin-4-imin in der Form eines schwach gelblichen Pulvers.

Die gleiche Verbindung wird bevorzugt wie folgt in einer Eintopfreaktion erhalten : Variante 3 : Eine Suspension aus 25 g (0,2 mol) 2-Amino-3-cyano-4,5-dimethylpyrrol in 75 mi abs. Ethanol, 47 ml (0,3 mol) Orthoameisensäure triethylester und 23 ml (0,2 mol) 3- Chloranilin wird mit 0,81 mi (12,86 mmol) wasserfreier Essigsäure versetzt und auf 40 °C erwärmt. Nach 4 h Rühren bei 40 °C wird im Eisbad gekühlt und anschliessend abfiltriert.

Man erhält 37,9 g (0,14 mol, 75 %) feinkristailines 3- (3-Chlorphenyl)-5, 6-dimethyl-4H-pyrro- lo [2,3-d] pyrimidin-4-imin als gelbes Pulver.

Beispiel 5. Variante 1 : 4- (3-Chlorphenylamino)-5. 6-dimethyl-7H-pyrrolo [2. 3-dlpvrimidin 300 g (1,1 mol) 3- (3-Chlorphenyl)-5, 6-dimethyl-4H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-imin werden in 750 ml Wasser, 750 ml Ethanol und 1500 ml Ethylenglycol suspendiert und innerhalb ca.

2 h bis zum Rückfluss erhitzt (95 °C). Die Suspension wird 3 h bei 95 °C gekocht und an- schliessend innerhalb von 90 min auf 25 °C gekühlt. Man rührt 1 h aus, filtriert das Produkt ab und wäscht es mit Wasser. Nach Trocknen des Filterkuchens erhält man 277 g (1,02 mol, 92 %) 4- (3-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin als farblose Kristalle. 1 H-NMR (DMSO) : 11,53 (s, 1H), 8,21 (s, 1 H), 8,15 (s, 1H), 7,95 (d, 1 H), 7,71 (t, 1 H), 7,33 (t, 1 H), 7,03 (q, 1 H), 2,41 (s, 3H), 2, 28 (s, 3H).

Die Kristallmodifikation des so gewonnenen 4- (3-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H- pyrrolo [2,3-d] pyrimidins, im folgenden Form I genannt, schmilzt bei einer Aufheizrate im DSC von 10 °C/min im Intervall von 240 °C und 255 °C mit einem Schmetzpunktsbereich von und mit 244 °C bis und mit 250 °C. Die im folgenden Form II und Form III genannten Kristallmodifikationen sind weniger stabil und wandeln sich beim Aufheizen in die Kristall- modifikation Form I um. In den Tabellen 1,2 und 3 sind die Röntgenbeugungsdiagramme der Kristallmodifikationen Form I, Form II und Form III wiedergegeben.

Tabelle 1 : Röntaenbeugungsdiagramm (Reflexionslinien und Intensitäten der wichtigsten Linien) der Kristallmodifikation Form I von 4-(3-Chlorphenylamino)-5. 6-dimethyl-7H- pvrrolo [2. 3-d] pyrimidin (aufgenommen mit Röntaendiffraktometer). 20 Intensität 6. 2 mittel 8.1 sehr stark 9.7 sehr stark 12.0mittel 14.7 sehr stark 15.0 mittel 15.4 mittel 17.5 schwach 17.8 schwach 19.0 sehr schwach 19.7 stark 21.9 schwach 22.8 mittel 23.8 sehr schwach 25.4 sehr schwach 26.1 mittel 26.8 stark 26.9 stark 29.7 schwach 32.0 schwach Das erhaltene 4- (3-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin kann nach folgender Vorschrift umkristallisiert werden : 58 g (0.21 mol) 4- (3-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin werden zusammen mit 2.9 g Aktivkohle in einem Gemisch von 900 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Wasser suspendiert und zum Rückfluss erwärmt. Die Suspension wird filtriert, kurz aufgekocht und anschliessend durch Kühlen innerhalb von 3 h auf 20 °C kristallisiert. Man gibt innerhalb von 1 h 200 ml Wasser zu, kühlt innerhalb von 1 h auf 2 °C und filtriert das Produkt ab. Nach Waschen mit kaltem abs. Ethanol wird am Hochvakuum getrocknet. 44.7 g (0.16 mol, 77.1 %) 4- (3-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin werden in der Form weisser Kristalle erhalten. (Smp. und NMR-Daten wie oben). Die Kristallmodifikation des Produktes ist durch das Röntgenbeugungsdiagramm der Form I charakterisiert.

Die gleiche Verbindung kann auch wie fotgt erhalten werden : Variante 2 : 20 g (0.054 mol) 4- (3-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3- d] pyrimidin-methansulfonat (Beispiel 6) werden in 400 ml Wasser suspendiert und während 10 h bei 25 °C gerührt. Das Produkt wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen am Hochvakuum erhält man 12.6 g (0.046 mol, 85 %) 4- (3-Chlorphenylamino)- 5,6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin in der Form weisser Kristalle. (NMR-Daten wie oben). Die Kristallmodifikation des Produktes ist durch das Röntgenbeugungsdiagramm der Form I charakterisiert.

Die gleiche Verbindung kann in zwei weiteren Kristallmodifikationen wie folgt erhalten werden : Variante 3 : 75 mg (0,0002 mol) 4- (3-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-methansulfonat (Beispiel 6) werden in 20 ml Wasser suspendiert und während 20 h bei 25 °C gerührt. Das Produkt wird filtriert und an Raumluft getrocknet. Man erhält 4- (3-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-methansulfonat in Form weisser Kristalle (NMR-Daten wie oben). Es wird gefunden, dass das so gewonnene Produkt neben den Kristaliformen Form I und Form III in einer weiteren Kristallform vorliegt.

Die Form II ist durch das nachfolgend in Tabelle 2 gezeigte Röntgenbeugungsdiagramm gekennzeichnet.

Tabelle 2 : Röntaenbeuaunasdiaaramm (Reflexionslinien und Intensitäten der wichtigsten Linien, aufgenommen mit einer Guinier-Kamera) der Kristallmodifikation Form II von 4- (3- <BR> <BR> Chlorphenvlamino)-5. 6-dimethil-7H-vrrolo [2. 3-dlpyrimidin. 20 Intensität 8.1 schwach 11.3 mittel 13.0 mittel 13.8 mittel 14.0 sehr schwach 15.3 schwach 16.3 stark 20.9 schwach 24.2 schwach 24.9 schwach 25.6 sehr stark 26.1 stark 27.0 sehr schwach 27.5 stark 27.8 schwach Variante 4 : 20 g (0.054 mol) 4- (3-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-methansulfonat (Beispiel 6) werden in 400 ml Wasser suspendiert und während 2 h bei 25 °C gerührt. Das Produkt wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen am Hochvakuum erhält man 12.6 g (0.046 mol, 85 %) 4- (3-Chlorphenylamino)- 5,6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin in der Form weisser Kristalle. (NMR-Daten wie oben). Es wurde gefunden, dass das so gewonnene Produkt in einer zu Form I und Form II verschiedenen Kristallmodifikation, nämlich Form lil, vorliegt... Die Form III ist durch das folgende Röntgenbeugungsdiagramm (Tabelle 3) charakterisiert : Tabelle 3 : Röntgenbeuaunasdiaaramm (Reflexionslinien und Intensitäten der wichtigsten Linien) der Kristallmodifikation Form III von 4- (3-Chlorphenylamino)-5. 6-dimethvi-7H- <BR> pyrrolo2. 3-dlpyrimidin. 20 Intensität 8.8 sehr stark 13.4 mittel 14.5 mittel 15.2 mittel 15.7 mittel 16.0 schwach 17.0 mittel 17.9 stark 19.6 schwach 20.1 schwach 20.4 schwach 21.0 schwach 23.2 mittel 24.9 mittel 25.5 mittel 25.9 sehr stark 26.6 sehr stark 27.2 sehr schwach 28.8 mittel 29.5 sehr schwach 31.9 sehr schwach 32.5 sehr schwach Die Röntgenbeugungsdiagramme bestätigen, dass die mit Form I, Form II und Form III bezeichneten Kristallmodifikationen von 4- (3-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H- pyrrolo [2,3-d] pyrimidin vollständig unterschiedliche polymorphe Formen sind.

Beispiel 6 : 4-(3-Chlorphenylamino)-5. 6-dimethyl-7H-pvrrolor2. 3-dlDvrimidin-methansulfonat 50 g (0,18 mol) 4- (3-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin werden in 650 ml Ethanol 97 % suspendiert und bei RT mit 18,6 g (0, 19 mol) Methansulfonsäure ver- setzt. Die gelbe Suspension wird zum Rückfluss erhitzt, wobei sich eine klare hellgelbe Lö- sung bildet. Man filtriert die Lösung, kocht nochmals kurz auf und kühit anschliessend inner- halb von 2 h auf 0 °C. Die gebildete Suspension wird 2 h bei 0 °C ausgerührt, abfiltriert und mit kaltem abs. Ethanol gewaschen. Nach Trocknen des Produktes erhält man 61,9 g (0,17 mol, 92 %) 4- (3-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin methan- sulfonat in der Form von farblosen Kristallen. Das Produkt schmilzt bei einer Aufheizrate im DSC von 10 °C/min im Intervall von 207 °C und 225 °C mit einem Schmelzpunktsbereich von und mit 215 °C bis und mit 222 oC. 1 H-NMR (DMSO) : 12,53 (s, 1 H), 9,55 (s, 1 H), 8, 28 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7, 43-7,38 (m, 1 H), 2,38 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2, 32 (s, 3H).

Wenn nötig kann das 4- (3-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin- methansulfonat nach folgender Vorschrift umkristallisiert werden : 16 g (0.04 mol) rohes 4- (3-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin- methansulfonat werden in 580 ml Aceton/Wasser 95 : 5 suspendiert und zum Rückfluss erwärmt. Die gebildete Lösung wird filtriert, kurz aufgekocht und anschliessend durch Kühlen auf 2 °C innerhalb von 3 h kristallisiert. Man filtriert ab, wäscht mit kaltem Aceton nach und trocknet am Hochvakuum. 11.7 g (0.03 mol, 73.3 %) 4- (3-Chlorphenylamino)-5, 6- dimethyl-7H-pyrrolol2, 3-dlpyrimidin-methansulfonat werden als weisse Kristalle erhalten (NMR-Daten wie oben). Alternativ kann auch eine Umkristallisation aus Ethanol 97 % durchgeführt werden.

Beispiel 7 : N- formimidsäure-ethvlester 28 g (0,22 mol) 2-Chlor-anilin, 55 ml (0,33 mol) Orthoameisensäure triethylester und 180 mg (0,7 mmol) Pyridinium (toluol-4-sulfonat) werden in einem mit Stickstoff inertisierten Kolben vorgelegt und auf 80 °C erwärmt. Innerhalb von 2 h wird die Temperatur des Heizmediums stufenweise auf 140 °C erhöht, wobei das entstandene Ethanol kontinuierlich abdestilliert wird. Die Temperatur wird noch 1 h gehalten. Darauf wird abgekühlt und der überschüssige Orthoameisensäure triethylester am Vakuum abdestilliert. Der rohe N- (2-Chlorphenyl) form- imidsäure-ethylester bleibt als Destillationsrückstand zurück und kann ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt werden. 1 H-NMR (CDC13) : 7,65 (s, 1 H), 7, 41-7,37 (m, 1 H), 7,27- 7,15 (m, 1 H), 7, 09-7,00 (m, 1H), 6,91-6,86 (m, 1 H), 4, 40 (q, 2H), 1,42 (t, 3H).

Beispiel 8 : 3-(2-ChlorPhenVI)-5. 6-dimethvl-4H-Dvrrolot2, 3-d1Pvrimidin-4-imin 19,2 g (0,14 mol) 2-Amino-3-cyano-4,5-dimethylpyrrol aus Beispiel 2 wird in 120 ml abs.

Ethanol suspendiert und auf 50 °C erwärmt. Man gibt 31 g (0,17 mol) N- (2-Chlorphenyl)- formimidsäure-ethylester aus Beispiel 7 zu und lässt die Lösung langsam auf RT abkühlen.

Die Suspension wird noch 20 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf man 74 ml Ethanol/ Wasser (1 : 1) zugibt. Nach 1 h Ausrühren bei 25 °C wird abfiltriert und mit Ethanol/Wasser (4 : 1) gewaschen. Nach Trocknen des Filterkuchens erhält man 25 g (91 mmol, 65 %) kri- stallines 3- (2-Chlorphenyl)-5, 6-dimethyl-4H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-imin als gelbe Kristalle.

Smp. 186-188 °C ; 1 H-NMR (DMSO) : 11, 00 (s, 1H), 9,49 (s, 1 H), 8,37 (s, 1H). 8,15 (s, 1H), 7,53-7,49 (m, 1 H), 7, 40-7,32 (m, 1 H), 7, 15-7, 07 (m, 1 H), 2,06 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).

Beispiel 9 : 4-(2-ChlorPhenylamino)-5. 6-dimethyl-7H-pvrrolof2, 3-d] pvrimidin 15 g (55 mmol) 3- (2-Chlorphenyl)-5, 6-dimethyl-4H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-imin werden in 135 ml Ethylenglycol und 15 ml Wasser suspendiert und innerhalb von 1 h auf 100 °C er- wärmt. Die Suspension wird während 40 min bei 100 °C gerührt und anschliessend inner- halb von 3 h auf RT abgekühit. Es wird im Eisbad gekühlt, abfiltriert und mit Wasser gewa- schen. Nach Trocknen des Filterkuchens verhält man 14 g (51 mmol, 94 %) 4- (2-Chlor- phenylamino)-5, 6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin als feine hellbeige Nadeln. Smp. 248- 249 °C ; 1 H-NMR (DMSO) : 11,56 (s, 1 H), 8,54 (q, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,54 (q, 1H), 7, 43-7,35 (m, 1 H), 7,15-7,07 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).

Beispiel 10 : 4-(2-ChlorphenVlamino)-5. 6-dimethyl-7H-ovrrolor2. 3-d1Pvrimidin-methansulfonat 6 g (22 mmol) 4- (2-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin werden in 67 ml 97%-igem Ethanol suspendiert und bei RT mit 2,33 g (24 mmol) Methansulfonsäure versetzt. Die Lösung wird zum Rückfluss erhitzt, heiss filtriert und nach nochmaligem kur- zem Aufkochen langsam innerhalb von 2 h auf 0 °C abgekühlt. Die gebildete Suspension wird 1 h bei 0 °C ausgerührt, abfiltriert und mit kaltem abs. Ethanol gewaschen. Nach Trock- nen des Produktes erhält man 7,1 g (19 mmol, 88 %) 4-(2-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethy !- 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-methansulfonat als farblose Kristalle. Smp. 208-211 °C ; 1 H-NMR (DMSO) : 12,63 (s, 1 H), 9, 69 (s, 1 H), 8, 26 (s, 1 H), 7,79-7,70 (m, 2H), 7,59-7,51 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,35 (s, 6H). Die Titelverbindung kann bei Bedarf aus Ethanol 97 % oder Aceton/Wasser umkristallisiert werden.

Beispiel 11 : N-(4-Chlornhenyl) formimidsäure-ethvlester 200 g (1,6 mol) 4-Chloranilin, 359 g (2,4 mol) Orthoameisensäure triethylester und 930 mg (3,7 mmol) Pyridinium (toluol-4-sulfonat) werden in einem mit Stickstoff inertisierten Kolben vorgelegt und auf 80 °C erwärmt. innerhalb von 2 h wird die Temperatur auf 115 °C erhöht, wobei das entstandene Ethanol abdestilliert wird. Die Temperatur wird noch 15 min bei 115 °C gehalten, das Reaktionsgemisch auf RT abgekühtt und der überschüssige Orthoamei- sensäure-triethylester am Vakuum abdestilliert. Man kühlt den Destillationsrückstand wäh- rend 8 h auf 5 °C, filtriert die gebildete Suspension und erhält so 227 g (1,2 mol, 73 %) N- (4-Chlorphenyl) formimidsäure-ethylester als gelbes Öl. Es kann ohne Reinigung weiter um- gesetzt werden. 1 H-NMR (CDCI3) : 7,68 (s, 1 H), 7,28-7,24 (m, 2H), 6,91-6,86 (m, 2H), 4,31 (q, 2H), 1,38 (t, 3H).

Beispiel 12 : 3- (4-Chlorphenyl)-5. 6-dimethvl-4H-pvrrolo [2. 3-d] pvrimidin-4-imin 113,5 g (0,8 mol) 2-Amino-3-cyano-4,5-dimethylpyrrol aus Beispiel 2 werden in 730 mi abs.

Ethanol suspendiert und auf 50 °C erwärmt. Zur Suspension werden 184 g (1,0 mol) des rohen N- (4-Chlorphenyl) formimidsdure-ethylesters aus Beispiel 11 zugegeben. Das Reak- tionsgemisch wird auf 55 °C aufgeheizt und innerhalb von 4 h auf RT abgekühit. Anschlies- send wird während 16 h bei 25 °C gerührt. Durch Zusatz einer 10 % Lösung von Pyridinium- (toluol-4-sulfonat) in Ethanol wird der pH auf 8,0 gestellt. Man rührt weitere 24 h bei RT, gibt 420 ml Ethanol/Wasser (1 : 1) zu und kühlt auf-10 °C ab. Anschliessend wird 1 h bei-10 °C gerührt und das Produkt abfiltriert. Die Titelverbindung wird mit Ethanol/Wasser (4 : 1) gewa- schen, getrocknet und als gelbe Kristalle (216 g, 94 %) (0,8 mol) erhalten. Smp. 185-193 °C (Zers.) ; 1 H-NMR (DMSO) : 10,95 (s, 1 H), 10,20 (s, 1 H), 7,41 (s, 1H), 7,50-7,25 (m, 4H), 2,07 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).

Beispiel 13 : 4-(4-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H-pvrrolor2. 3-d] pVrimidin 15 g (55 mmol) 3- (4-Chlorphenyl)-5, 6-dimethyl-4H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-imin werden in 135 ml Ethylenglycol und 15 ml Wasser suspendiert und innerhalb von 30 min auf 110 °C geheizt. Die Suspension wird während 17 h bei 110 °C gerührt, auf 5 °C gekühlt und an- schliessend abfiltriert. Das Produkt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 12 g (44 mmol, 80 %) 4- (4-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin als gelbliche Nadeln. Smp. 249-252 °C ; 1 H-NMR (DMSO) : 11.49 (s, 1H), 8,17 (s, 1 H), 8, 10 (s, 1 H), 7,78 (q, 2H), 7, 36 (q, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).

Das erhaltene 4- (4-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin kann nach folgender Vorschrift umkristallisiert werden : 104 g 4- (4-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H- pyrrolo [2,3-d] pyrimidin werden zusammen mit 5.2 g Aktivkohle in einem Gemisch von 4300 ml Tetrahydrofuran und 2500 ml Wasser suspendiert und zum Rückfluss erwärmt. Die Suspension wird filtriert, kurz aufgekocht und anschliessend durch Kühlen innerhalb von 3 h auf 2 °C kristallisiert. Nach Filtration des Produktes wird mit kaltem abs. Ethanol gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 78.8 g (75.8 %) 4- (4-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H- pyrrolo [2,3-d] pyrimidin werden in der Form weisser Kristalle erhalten. (Smp. und NMR- Daten wie oben).

Beispiel 14 : 4- (4-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H-pyrrolo [2. 3-dlr) vrimidin-methansuffonat 6 g (22 mmol) 4- (4-Chlorphenylamino)-5, 6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin werden in 130 ml Ethanol 97 % suspendiert und mit 2,33 g (24 mmol) Methansulfonsäure versetzt.

Man heizt bis zum Rückfluss, filtriert die Lösung, heizt nochmals kurz bis zum Rückfluss auf und kühit innerhalb von 2 h auf RT ab. Nach Kühlen im Eisbad wird abfiltriert, mit abs.

Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 6,6 g (18 mmol, 82 %) der Titelverbindung als helle Kristalle. Smp. 259-262 °C ; H-NMR (DMSO) : 12, 59 (s, 1 H), 9,66 (s, 1 H), 8, 25 (s, 1 H), 7,59 (s, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). Das Produkt kann bei Bedarf aus Ethanol 97 % oder Aceton/Wasser umkristallisiert werden.