Etat de la technique Un dispositif anticonceptionnel intra-uterin est généralement constitue d'un support et d'une matière active libérée à partir du support.

Le support est soit un support substantiellement rigide, par exemple en T ou en V, maintenu dans la matrice par sa forme, soit encore un brin ou une boucle aisément déformable, maintenu dans la matrice par un ancrage dans la paroi du fond de la matrice.

La matière active traditionnellement utilisée dans le domaine des dispositifs intra-uterins est le cuivre.

Suivant les supports utilises, le cuivre se retrouve soit sous forme de fil enroule ou de manchon inséré sur un support rigide, soit encore sous forme d'éléments, creux ou non, assembles 1'un à 1'autre, généralement par un fil, pour constituer un assemblage non rigide sous forme de brin. Un dispositif intra-uterin de ce dernier type est par exemple révélé dans la publication BE-A-901 652, au nom du demandeur de la présente demande. Dans cette publication le dispositif intra-uterin est constitue d'éléments creux en cuivre, perces de part en part et disposes bout à bout pour

former un canal longitudinal permettant le passage d'une aiguille, ces éléments étant réunis en un assemblage non rigide, cet assemblage étant solidaire d'un fil pourvu d'un dispositif d'accrochage au tissu de la matrice, convenant pour 1'insertion à 1'aide d'une aiguille.

Lors de 1'utilisation de cuivre comme matière active, il a jusqu'a présent été considéré que plus la surface de cuivre exposée dans la matrice est importante, c'est-a-dire plus grand est le nombre d'ions cuivre libérés dans la matrice par unité de temps, meilleure est 1'action anticonceptionnelle du dispositif intra-uterin. Ceci en dépit du fait qu'il soit connu que les ions cuivre ont une action perturbatrice sur 1'homeostase de l'endomètre, notamment sa capacité de coagulation, et sont ainsi susceptibles de provoquer des saignements abondants lors des règles. Cette action perturbatrice est néanmoins acceptée en vue de garantir l'activité anticonceptionnelle du dispositif. I1 en résulte que la surface de cuivre exposée dans la matrice n'est en général pas inférieure à 250 mm2. Des essais menés avec des dispositifs intra- utérins conventionnels en"T"ou en"V"portant une surface de cuivre réduite à 200 mm2, montrent en effet un taux d'échec (grossesses non désirées) de 3%, ce qui est inacceptable.

I1 est également connu de faire usage comme matière active dans la matrice de stéroïdes de la famille de la progestérone (progestérone et progestatifs). Ces matières sont jusqu'a présent contenues soit dans un support en silicone en forme de tige, soit dans un support polymère poreux en forme de fibre, dont les caractéristiques sont déterminées pour permettre un taux de libération de la matière active conforme à l'activité anticonceptionnelle recherchée. Un dispositif intra-uterin de ce type est décrit dans la publication EP-B-0 445 150, également au nom du demandeur de la presente.

Les stéroïdes de la famille de la progestérone utilises comme matière anticonceptionnelle active dans la matrice

comprennent la progestérone naturelle, ainsi que les progestatifs tels que, a simple titre d'exemple, le lévonorgestrel, le norgestimate, le gestodene, le desogestrel, 1'acetate de medroxyprogesterone etc...

Ainsi qu'il est bien connu de 1'homme de métier, ces stéroïdes n'ont pas tous le mme degré d'activité, certains nécessitant 1'usage de taux de libération plus importants que d'autres. C'est ainsi par exemple que lorsque le support polymere poreux contient de la progestérone naturelle, il est jusqu'a présent fait usage de taux de libération se situant dans une fourchette de 50 a 100 yg/jour; pour le levonorgestrel la fourchette de taux de libération s'etend de 20 a 30 Hg/jour, tandis que pour le desogestrel, on ne dépassera pas un taux de libération situe dans une fourchette de 1 a 5 Hg/jour.

De telles quantités de steroides, considérées jusqu'a présent comme nécessaires pour garantir une action anticonceptionnelle satisfaisante, sont susceptibles de présenter des effets secondaires indésirables tels que des effets systémiques: modification d'humeur, maux de tete, nausees, acne, kystes ovariens fonctionnels, ou des effets locaux: faibles saignements prolonges ou aménorrhée.

I1 est enfin connu, en vue d'obtenir des dispositifs anticonceptionnels a effet contraceptif renforce, de faire un usage conjoint de cuivre et de progestérone naturelle.

Un tel dispositif est décrit notamment au brevet DE 4125575 A.

Dans ce document il est enseigne de faire usage d'un dispositif présentant une surface de cuivre de 250 mm2 et un taux de libération de la progestérone de 65 Hg/j. Ceci correspond substantiellement a des surfaces de cuivre et taux de libération de progestérone utilises jusqu'a présent dans les dispositifs anticonceptionnels faisant usage de 1'un seul de ces deux constituants.

I1 est enfin connu par EP 0117163 A d'utiliser conjointement le cuivre et la progestérone, en association avec 1'acide amino-iso caproique. Ce document enseigne

qu'en 1983, il était connu qu'une association cuivre- progestérone-acide amino iso caproique entrainait un effet de synergie entre les constituants.

Le document DE 4125575 A quant à lui enseigne qu'en 1993 il n'y avait pas incompatibilité ou effet de contrariété dans une association limitée au cuivre et à la progestérone puisque, aux quantités habituelles <BR> <BR> <BR> d'utilisation de ces composants, l'efficacité est atteinte.

Obiet de 1'invention Selon 1'invention on a maintenant découvert de manière surprenante qu'il y avait en fait, au niveau anticonceptionnel, un effet de synergie entre cuivre et progestatif, cet effet étant d'un niveau tel qu'il permet, tout en assurant une efficacité anticonceptionnelle extrmement elevee, de réduire les doses des constituants, cuivre et progestatif, à des valeurs telles que leurs effets secondaires propres sont considérablement réduits, sinon totalement supprimes.

Cette absence totale ou quasi totale d'effets secondaires est particulièrement importante dans le domaine de la contraception. Pour autant que 1'efficacite du dispositif intra-uterin soit garantie, et elle 1'est de manière élevée dans le dispositif de 1'invention, il convient en effet, pour le confort de l'utilisatrice et donc pour que le dispositif intra-uterin soit aisément accepte, que son usage entraîne le moins d'inconvénients et le moins de perturbations possibles.

La présente invention a des lors pour objet un dispositif intra-uterin permettant la mise en oeuvre de cette découverte. Ceci est réalisé grace à un dispositif intra-uterin présentant les caractéristiques reprises à la partie caractérisante de la revendication 1.

Un autre objet de 1'invention, réalisé dans ses modes de mise en oeuvre préférés, est de fournir un dispositif intra-uterin qui non seulement présente les avantages mentionnes ci-dessus, mais qui également protège la matrice à 1'encontre des infections ascendantes transmises

sexuellement.

Des modes de réalisation avantageux de 1'invention, rencontrant ces objectifs, font 1'objet des revendications subsidiaires 2 à 6.

Description des dessins L'invention sera mieux comprise en se reportant à la description en mme temps qu'au dessin annexe qui représente, uniquement à titre d'exemple, divers modes de mise en oeuvre de 1'invention, et dans lequel: -la fig. 1 montre un mode de réalisation d'un dispositif intra-uterin suivant 1'invention, faisant usage d'un support rigide en"T", -la fig. 2 montre un autre mode de réalisation d'un dispositif intra-uterin suivant 1'invention, faisant usage d'un support rigide en"V", -la fig. 3 illustre un autre mode de réalisation d'un dispositif intra-uterin suivant 1'invention, constitue de deux brins souples montés sur un fil présentant un dispositif d'accrochage au tissu de la matrice, et -la fig 4 représente un mode de réalisation particulièrement préféré d'un dispositif intra-uterin suivant 1'invention, sous forme d'un seul brin souple.

Description détaillée de 1'invention Suivant les différents modes de réalisation représentés au dessin, un dispositif intra-uterin suivant 1'invention comporte un support et un élément libérant dans les proportions voulues une substance active constituée de cuivre et d'un stéroïde de la famille de la progestérone.

A la fig. 1, le support est un support en"T"11 sur le bras horizontal duquel sont insérés des manchons de cuivre 12, et sur le bras vertical duquel est enroulée une fibre polymère 13 perméable aux stéroïdes, libérant un stéroïde de la famille de la progestérone.

A la fig. 2, le support est un support en"V"21, sur les bras duquel est enroule du fil de cuivre 22, et à la partie inférieure duquel est attachée une fibre polymère poreuse 23 libérant des stéroïdes de la famille de la

progestérone. La fibre 23 pend ainsi librement à la partie inférieure du support 21.

Ces deux types de supports 11 respectivement 21, bien que présentant une relative souplesse, possèdent une forme propre qui les maintient dans la matrice et qui dans une certaine mesure s'oppose aux mouvements de la matrice.

C'est la raison pour laquelle ils sont qualifies dans la présente description de supports rigides.

En se reportant à la figure 3, le support est constitue d'un fil 31 pourvu d'un élément 34 d'accrochage au tissu de la matrice, convenant pour 1'insertion a 1'aide d'une aiguille. Au fil 31 sont attaches deux brins 35,36 constitues respectivement, pour le brin 35, d'éléments creux en cuivre 32 attaches à la suite 1'un de 1'autre pour constituer un brin souple, et pour le brin 36 d'une fibre en polymère poreux souple 33 libérant des stéroïdes de la famille de la progestérone.

Enfin la fig. 4 représente un mode de réalisation particulièrement préféré de 1'invention, suivant lequel le support est, comme à la fig. 3, constitue d'un fil 41 pourvu d'un élément 44 d'accrochage au tissu de la matrice, convenant pour 1'insertion à 1'aide d'une aiguille. A ce fil sont fixes successivement, tout d'abord, dans une région proche de 1'element d'accrochage 44, un succession d'éléments creux en cuivre 42, et à la suite des dits éléments creux, et donc à plus grande distance de 1'element d'accrochage 44, une fibre polymère poreuse 43 libérant des stéroïdes de la famille de la progestérone, 1'ensemble étant constitue sous forme d'un monobrin.

Ces deux derniers modes de réalisation, ne présentant pas de forme propre, se déforment librement dans la matrice dont ils suivent sans contrainte les mouvements. Ils sont donc particulièrement bien tolérés par cette dernière.

Ces divers modes de réalisation de dispositifs intra- utérins permettent de mettre en oeuvre un traitement anticonceptionnel faisant usage d'une combinaison de cuivre et de stéroïde dans les valeurs préconisées par la présente

invention.

Selon 1'invention, la surface de cuivre dont il est fait usage est limitée à une valeur comprise entre 100 et 250 mm2, et le taux de libération du stéroïde est limite aux valeurs suivantes, en fonction du stéroïde utilise: pour la progestérone naturelle 5 à 35 Hg/j pour le levonorgestrel : 2 à 14 yg/j pour le desogestrel : 0,1 à 0,7 Hg/j soit de manière générale des valeurs comprises entre 10 et 70% du taux de libération minimum généralement en usage pour le stéroïde considéré, lorsqu'il est utilise comme substance active dans des dispositifs anticonceptionnels intra-uterins.

Lors de 1'utilisation du dispositif, la réduction de la quantité de cuivre présente dans la matrice diminue 1'action perturbatrice qu'a cet élément sur 1'homeostase de l'endomètre. Cette diminution de 1'action perturbatrice du cuivre est renforcée par 1'usage d'un stéroïde, tandis que les taux de libération réduits utilises pour ce dernier évitent ou à tout le moins limitent de manière importante 1'apparition d'effets secondaires similaires à ceux entraînés par des taux de libération du niveau de ceux utilises jusqu'a présent. Ainsi, par 1'usage du dispositif de 1'invention, 1'apparition d'effets secondaires, tant ceux dus à la présence du cuivre que ceux dus à la presence d'un stéroïde, est évitée ou à tout le moins très substantiellement réduite.

Par contre l'efficacité anticonceptionnelle de dispositifs suivant 1'invention est très élevée puisque le taux d'echec, mesure pour un usage sur une période d'un an, se situe aux alentours de un pour mille.

Les modes de réalisation illustres à la figure 2 et à la figure 4, ce dernier constituant un mode de réalisation tout particulièrement préféré de 1'invention, presentent 1'avantage que le cuivre et les stéroïdes de la famille de la progestérone, tout en réalisant la synergie recherchée dans la présente invention, ont chacun leur zone d'action

specifique.

Des études ont en effet mis en évidence 1'efficacite importante du cuivre, au niveau anticonceptionnel, lorsqu'il se situe dans la zone du fond de la matrice.

Suivant les modes de réalisation précités des fig. 2 et 4, une fois le dispositif intra-uterin mis en place dans la matrice, le cuivre exerce son action dans le fond de la matrice, là où il est particulièrement efficace, tandis que la fibre libérant un stéroïde peut tre de longueur telle qu'elle exerce son action jusque dans le canal cervical. A cet endroit, tout en continuant à exercer son action contraceptive dans 1'ensemble de la cavité de la matrice, et donc son action contraceptive en synergie avec le cuivre, le stéroïde exerce également une action de protection de la matrice à 1'encontre des infections ascendantes transmises sexuellement.

De par sa conception sous forme d'un brin flexible fixe au fond de la matrice, le mode de réalisation de la figure 4 combine à tous les avantages précité l'avantage d'etre particulièrement bien toléré dans la matrice, et d'assurer de manière permanente un maintien en place correct des divers éléments qui le constituent.

Lors des essais réalisés, des résultats particulièrement satisfaisants ont été observes en faisant usage d'un dispositif tel qu'illustre a la fig. 4, dans lequel la surface de cuivre exposée est de 200 mm2, le stéroïde utilise est le lévonorgestrel et le taux de libération de ce stéroïde par la fibre est de 5 à 10 yg/jour.