CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se relaciona con el uso de heparinas de bajo y muy bajo peso molecular para el tratamiento de la trombosis venosa profunda.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La heparina pertenece a la familia de los glicosaminoglicanos y es un polisacárido de origen animal, que se extrae del intestino o de los pulmones de mamíferos (vaca, cordero, cerdo) y se utiliza en terapias humanas para la prevención y el tratamiento de enfermedades tromboembólicas. Es bien conocido que el uso de heparina es acompañado por efectos hemorrágicos muy molestos y su administración diaria, tres inyecciones subcutáneas o intravenosas, constituye un inconveniente muy considerable.

Durante el curso de los últimos años, se han utilizado diferentes métodos químicos para despolimerizar la heparina, tales como:

- tratamiento con nitrito de sodio en medio ácido,

- tratamiento alcalino de ásteres,

- uso de radicales libres generados en presencia de peróxido de hidrógeno,

- tratamiento de una sal cuaternaria de amonio de heparina en medio no acuoso con una base fuerte de acuerdo a un mecanismo de beta eliminación.

Estos métodos permiten obtener con rendimientos variables, mezclas de fragmentos de heparina en las cuales el peso molecular promedio y la actividad anticoagulante varía de acuerdo al procedimiento y a las condiciones de operación. Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) descritas en el estado de la técnica o comercializadas, se obtienen de acuerdo a diferentes procedimientos de despolimerización. Sus pesos moleculares promedio (Pm) están en el rango 3.600 y 7.500 Daltons.

Actualmente se reconoce que la actividad antitrombótica de las HBPM se debe principalmente a su capacidad para activar a la antitrombina III, una proteína plasmática y potente inhibidor del factor activado X y de la trombina. De esta forma, es posible medir la actividad antitrombótica de la heparina por medio de pruebas específicas para la determinación de la inhibición de estos factores. La investigación llevada a cabo por diferentes autores muestra que los fragmentos u oligosacáridos de heparina, de cadenas cortas de peso molecular medio < 4.800 Daltons, tienen una acción selectiva sobre el factor activado X y no sobre la trombina, en determinaciones utilizando métodos de la Farmacopea.

Se ha encontrado que si se requieren fragmentos de muy bajo peso molecular que tengan una fuerte actividad anti- factor Xa, es preferible utilizar una técnica de despolimerización selectiva en medio no acuoso, como se describe en la patente US 9.981 .955, que respeta el sitio de unión a la antitrombina III.

En el documento EP 1070503 A1 se describe la despolimerización controlada de heparina utilizando un procedimiento en medio no acuoso que posibilita la obtención de una familia de HBPM que se obtienen enriquecidas en oligosacáridos de bajo peso molecular que tienen una gran actividad anti-factor Xa y una baja actividad anti-factor lia, y que pueden representarse por medio de la fórmula general: en la cual: n puede variar entre 1 y 12,

Ri = H o S0 ₃ Na,

R ₂ = SOsNao COCH ₃ ,

Dicha heparina de muy bajo peso molecular se obtiene por despolimerización selectiva de la heparina en un medio no acuoso de acuerdo a un procedimiento de beta eliminación.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los inventores han encontrado que las heparinas de bajo y muy bajo peso molecular, especialmente las descritas en el documento EP 1070503 A1 , pueden emplearse de forma ventajosa en el tratamiento de la trombosis venosa profunda cuando se administran en una dosis de 110-120 Ul anti-Xa/Kg peso/día. Por lo tanto, un aspecto de la presente invención se dirige a una composición de heparinas de bajo o muy bajo peso molecular para el tratamiento de la trombosis venosa profunda, donde la heparina de bajo o muy bajo peso molecular se administra en una dosis de 110-120 Ul anti-Xa/Kg peso/día.

Preferiblemente, la composición de heparinas de bajo o muy bajo peso molecular es una como las descritas en el documento EP 1070503 A1 , especialmente como las descritas en los ejemplos 1 , 2, 3, 4 y 5 de este documento. Más preferiblemente, es bemiparina sódica.

En una realización particular, las composiciones de heparinas de bajo o muy bajo peso molecular son composiciones de heparinas de muy bajo peso molecular.

En una realización, las composiciones de heparinas se caracterizan por un peso molecular que cae entre 2.000 y 4.000 Daltons, una actividad anti-factor Xa al menos igual a 100 Ul/mg, preferiblemente entre 100 y 150 Ul/mg, debido a que contienen una fuerte proporción, hasta 75%, de oligosacáridos de bajo grado de polimerización que van desde hexasacáridos (n=1) hasta dodecasacáridos (n=4).

Las HBPM conocidas y explotadas comercialmente contienen pequeñas proporciones de oligosacáridos de bajo peso molecular, fundamentalmente oligosacáridos cuyo grado de polimerización va desde hexasacárido hasta dodecasacárido.

En una realización particular, las composiciones de heparinas de la presente invención tienen como característica principal el hecho de que contienen una alta proporción, hasta del 75%, de tales oligosacáridos. Además, estos oligosacáridos tienen una alta actividad anti-factor Xa (> 100 Ul/mg) dándoles una larga duración y una alta actividad antitrombótica.

Preferiblemente, las composiciones de heparina tienen una actividad anti-factor Xa que entre 100 y 150 Ul/mg y cuya actividad anti-factor lia es menor que o igual a 10 Ul/mg.

Preferiblemente, las composiciones de heparina tienen una actividad anti-factor Xa que entre 100 y 150 Ul/mg y cuya actividad anti-factor lia es de entro 5 y 20 Ul/mg.

En una realización preferida, el peso molecular promedio de las composiciones de heparina es de entre 2.000 y 4.000 Daltons y, preferiblemente:

- contienen desde 25 hasta 60% de oligosacáridos de peso molecular menor a 2.000

Daltons;

- contienen desde 40 hasta 75% de oligosacáridos de peso molecular entre 2.000 y

6.000 Daltons; y - contienen menos del 15% de oligosacáridos de peso molecular mayor a 6.000 Daltons.

Preferiblemente, las composiciones de heparina de la presente invención se componen de mezclas de oligosacáridos o fragmentos de heparina. Preferiblemente, el porcentaje de fragmentos que forman parte de la presente invención es como sigue:

- contienen menos del 10% de fragmentos en los cuales n está entre 10 y 12;

- contienen de 80 a 90% de fragmentos en los cuales n está entre 1 y 6; y

- contienen menos del 15% de fragmentos en los cuales n está entre 7 y 9.

Preferiblemente, la composición de heparinas de la invención se administra en una dosis de 115 Ul anti-Xa/Kg peso/día.

Más preferiblemente, la composición de heparinas de la invención se administra en una única dosis diaria de 110-120, preferiblemente 115, Ul anti-Xa/Kg peso/día.

De acuerdo con una realización preferida, la composición de heparinas de la invención se administra durante un periodo de entre 5 y 10 días. Preferiblemente, entre 6 y 9 días; más preferiblemente por 7 días.

En un modo de realización de la presente invención, la heparina de bajo o muy bajo peso molecular de acuerdo a la invención es la Bemiparina sódica, y se administra a una dosis fija curativa de 115 Ul anti-Xa/kg peso/día, por vía subcutánea, durante 7±2 días.

El compuesto o las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse en una serie de formas dependiendo del tratamiento local o sistémico que se desee y del área que se tratará. La administración puede ser tópica (incluida oftálmica y en membranas mucosas como en administración vaginal y rectal), pulmonar, por ejemplo, por inhalación o insuflado de polvos o aerosoles, que incluye con nebulizador; intratraqueal, intranasal, epidérmica y transdérmica, oral o parenteral. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular; o intracraneal, por ejemplo, administración intratecal o intraventricular. Preferiblemente, la composición de heparinas de la invención se administra por vía subcutánea.

Preferiblemente la composición de heparinas de bajo o muy bajo peso molecular se administra por medio de una jeringa precargada y, preferiblemente, por administración subcutánea

“Anti-Xa” o “anti-FXa” se refiere a la actividad anti Factor Xa en unidades internacionales (Ul). Este valor se puede determinar frente al primer estándar internacional de la OMS para heparinas de bajo peso molecular con el método anti-Xa amidolítico con sustratos específicos utilizando el patrón internacional LMWHs (NIBSC).

El término “Kg peso” se refiere a cada Kg de peso del paciente al que se le administra la composición de la invención.

De acuerdo con una realización de la invención, según el peso del paciente, se administra una dosis aproximada de:

- peso < 50 Kg: 4000-6000 Ul anti-Xa/día, preferiblemente 5000 Ul anti-Xa/día,

- peso 70-100 Kg: 8000-11500 Ul anti-Xa/día, preferiblemente 10000 Ul anti- Xa/día, o

- peso 100-120 Kg: 11500-13500 Ul anti-Xa/día, preferiblemente 12500 Ul anti- Xa/día.

- En pacientes de más de 120 kg de peso, la dosis a administrar debe ajustarse al peso, a razón de 110-120, preferiblemente 115, Ul anti-Xa/kg/día.

Preferiblemente, la composición de heparinas de la invención es una solución acuosa, preferiblemente una solución acuosa inyectable.

En una realización particular, la composición de heparinas de la invención comprende una cantidad de heparinas, preferiblemente bemiparina sódica, de 12500-30000 Ul (anti-Xa), preferiblemente 20000-30000 Ul (anti-Xa), más preferiblemente 25000 Ul (anti-Xa) por mi de solución.

Más preferiblemente, la composición presenta una concentración de:

- 2500 Ul anti-Xa en 0,2 mi de solución,

- 3500 Ul anti-Xa en 0,2 mi de solución,

- 5000 Ul anti-Xa en 0,2 mi de solución,

- 7500 Ul anti-Xa en 0,3 mi de solución,

10000 Ul anti-Xa en 0,4 mi de solución, o 12500 Ul anti-Xa en 0,5 mi de solución.

En una realización particular, la composición de heparinas de la invención presenta una actividad anti FXa en el rango 80-120 Ul/mg, más preferiblemente de aproximadamente 100 Ul/mg.

Salvo contraindicación, es posible iniciar un tratamiento anticoagulante oral entre los días 3-5 después de comenzar la administración de la heparina de bajo o muy bajo peso molecular de acuerdo a la invención, en dosis ajustadas para mantener el INR de 2 a 3 sobre el valor control, o valor de referencia.

El término INR es un valor asociado al tiempo de protrombina. El tiempo de protrombina, también conocido por las siglas PT (del inglés Prothrombin time), junto con los valores que de él derivan, como el INR (siglas en inglés de International Normalized Ratio) son pruebas de laboratorio que evalúan específicamente la vía extrínseca de la coagulación sanguínea. Se usan para determinar la tendencia de la sangre a coagularse ante la presencia de posibles trastornos de la coagulación, como en la insuficiencia hepática, el déficit de vitamina K o cuando el individuo recibe fármacos anticoagulantes orales dicumarínicos como la warfarina o el acenocumarol (sintrom®). El rango normal del PT varía entre 12 y 15 segundos y el del INR entre 0,8 y 1 ,0. Una elevación de estos valores puede deberse a un déficit de los factores de coagulación II, Vil, IX y X o del fibrinógeno. Por lo general, el PT y el INR se determinan en combinación con el Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (APTT), el cual evalúa la vía intrínseca de la cascada de la coagulación.

El término "valor de referencia", tal como se utiliza aquí en el contexto de la invención, se refiere a un valor de laboratorio usado como referencia para valores/datos obtenidos mediante exámenes de laboratorio de sujetos o muestras recogidas de sujetos. El valor de referencia o nivel de referencia puede ser un valor absoluto, un valor relativo, un valor que tiene un límite superior y/o inferior, una gama de valores, un valor medio, un valor mediano, un valor medio o un valor en comparación con un valor de control o valor basal particular. Un valor de referencia puede basarse en un valor de muestra individual, tal como, por ejemplo, un valor obtenido de una muestra del sujeto que se está evaluando, pero en un momento anterior al desarrollo de la enfermedad. El valor de referencia puede basarse en un gran número de muestras, por ejemplo, de la población de sujetos del grupo de edad cronológica coincidente, o basada en un grupo de muestras que incluye o excluye la muestra a ensayar. Varias consideraciones se tienen en cuenta al determinar el valor de referencia. Entre tales consideraciones están la edad, el peso, el sexo, la condición física general del paciente y similares. Por ejemplo, se toman como grupo de referencia cantidades iguales de un grupo de al menos 2, al menos 10, al menos 100 y preferiblemente más de 1000 sujetos, preferiblemente clasificados de acuerdo con las consideraciones anteriores, por ejemplo según diversas categorías de edad.

La administración de la heparina de bajo o muy bajo peso molecular de acuerdo a la invención puede interrumpirse una vez alcanzado el valor de INR de 2 a 3 sobre el valor control. La anticoagulación oral debería continuarse durante un mínimo de tres meses. En pacientes con TVP y factores de riesgo transitorios, como alternativa terapéutica a la administración de anticoagulantes orales o en casos de contraindicación de su uso, se podrá administrar la heparina de bajo o muy bajo peso molecular de acuerdo a la invención a una dosis fija de 3.500 Ul una vez al día hasta un máximo de tres meses.

Anticoagulantes orales adecuados en el contexto de la presente invención se pueden seleccionar de entre agentes dicumarínicos antivitamina K, y anticoagulantes orales directos (ACOD). Un ejemplo de agente dicumarínico antivitamina K es el acenocumarol (Sintrom™). El ACOD se selecciona de entre dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán.

El peso molecular (Pm), la distribución molecular, así como la actividad del anti-factor Xa y del anti-factor lia pueden determinarse por métodos conocidos, por ejemplo de acuerdo a técnicas descritas en la monografía No. 0828 "Heparins, low molecular mass" de la Décima Edición de la European Pharmacopeia.

En una realización, la composición de la invención es una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen preferiblemente una cantidad terapéuticamente eficaz del agente activo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

El experto en la materia apreciará que la cantidad terapéuticamente efectiva, y/o formulación del compuesto activo se llevará a cabo dependiendo del tipo de administración. Por "cantidad terapéuticamente efectiva", según se usa aquí, se entiende a la cantidad de compuesto que permite aliviar total o parcialmente los síntomas asociados con una enfermedad metabólica o que impide la progresión o el empeoramiento de los síntomas o que previene la aparición de la enfermedad en un sujeto en riesgo de sufrir la enfermedad.

El término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno Federal o de estado o incluido en la Farmacopea de EE.UU. u otra farmacopea generalmente reconocida, para usar en animales, y más particularmente en humanos.

El término "portador" se refiere a un diluyente, coadyuvante, excipiente, o vehículo con el cual se administra el compuesto terapéutico. Tales portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo los de petróleo, origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, creta, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada seca, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. La composición, si se desea, puede contener también cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes de tamponamiento del pH. Estas composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación prolongada y similares. La composición puede formularse como un supositorio, con aglomerantes y portadores tradicionales tales como triglicéridos. La formulación oral puede incluir portadores estándar tales como tipos farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Los ejemplos de portadores farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin.

Preferiblemente, la composición de la invención comprende heparinas de bajo o muy bajo peso molecular y agua.

La trombosis venosa profunda de acuerdo con la presente invención puede ser trombosis venosa profunda con o sin embolismo pulmonar.

En una realización particular, es trombosis venosa profunda con embolismo pulmonar. En otra realización, es trombosis venosa profunda sin embolismo pulmonar.

La trombosis venosa profunda (TVP) o flebotrombosis, se produce cuando se forma un coágulo sanguíneo en una vena profunda en el cuerpo. Suele ocurrir en las piernas o los muslos. La afección se llama tromboflebitis si se produce una inflamación de la vena. Una trombosis venosa profunda puede desprenderse y causar una embolia pulmonar, un infarto o un derrame.

Algunas medicinas o condiciones médicas que aumentan el riesgo de coágulos sanguíneos también pueden causar una TVP. Las probabilidades de sufrir una TVP pueden aumentar si se permanece sentado durante mucho tiempo (por ejemplo, durante un vuelo de larga duración). Los síntomas comunes son calor y dolor por encima de la vena; dolor o inflamación en la parte del cuerpo afectada, y enrojecimiento de la piel, aunque la trombosis venosa profunda puede presentarse sin provocar síntomas perceptibles. El tratamiento típico incluye medicinas para aliviar el dolor y la inflamación, deshacer los coágulos e impedir la formación de coágulos nuevos. Se suele recomendar mantener el área afectada elevada y aplicar calor húmedo puede ayudar.

El embolismo pulmonar, embolia pulmonar o tromboembolia pulmonar (TEP) es una situación clínica derivada de la obstrucción arterial pulmonar a causa de un trombo. El trombo puede haberse desarrollado in situ o puede tratarse de otro material procedente del sistema venoso. La obstrucción resulta en un defecto de la captación de oxígeno en los pulmones. Es a menudo una enfermedad potencialmente mortal; de difícil diagnóstico, y no siempre existen signos que puedan orientar al médico. Más del 70 % de los pacientes con TEP presentan trombosis venosa profunda (TVP), aunque los trombos no sean detectables clínicamente. Por otra parte, aproximadamente el 50 % de pacientes con TVP desarrollan TEP, con gran frecuencia asintomáticos.

El término “paciente” o “sujeto”, como se usa aquí, se refiere a todos los animales clasificados como mamíferos e incluye, pero no está restringido a, animales domésticos y de granja, primates y humanos, por ejemplo, seres humanos, primates no humanos, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, perros, gatos, o roedores. Preferiblemente, el sujeto es un humano hombre o mujer de cualquier edad o raza.

En una realización particular, el paciente es un sujeto diagnosticado con TVP. En otro modo de realización particular, el paciente es un sujeto con factores de riesgo conocidos por contribuir a la aparición de TVP, tales como un trastorno genético heredable de coagulación de la sangre, un reposo prolongado como una estancia hospitalaria larga o parálisis, lesiones o cirugía, embarazo, uso de píldoras anticonceptivas o terapia de reemplazo hormonal, sobrepeso u obesidad, fumar, sufrir de cáncer o estar bajo tratamiento oncológico, insuficiencia cardíaca, sufrir de enfermedad intestinal inflamatoria, tener antecedentes personales o familiares de TVP o embolia pulmonar, permanecer sentado durante períodos prolongados, como al conducir o al volar.

En el contexto de la invención, "tratamiento" se entiende como la administración de la composición de la invención para prevenir o retrasar la aparición de síntomas, complicaciones o indicaciones bioquímicas de la trombosis venosa profunda, para aliviar sus síntomas o para detener o inhibir su desarrollo y progresión. El tratamiento puede ser un tratamiento profiláctico para retrasar la aparición de la enfermedad o para prevenir la manifestación de sus síntomas clínicos o subclínicos o un tratamiento terapéutico para eliminar o aliviar los síntomas después de la manifestación de la enfermedad. La administración de una heparina de bajo o muy bajo peso molecular de acuerdo a la invención se puede realizar simultánea o consecutivamente a cualquier otro tratamiento ya conocido en el tratamiento de la trombosis venosa profunda.

Un aspecto adicional de la invención se dirige a una composición de heparinas de bajo o muy bajo peso molecular como se describe en este documento para su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trombosis venosa profunda.

En otro aspecto la invención se dirige al uso de una composición de heparinas de bajo o muy bajo peso molecular como se describe en este documento para su uso en el tratamiento de trombosis venosa profunda.

En otro aspecto la invención se dirige a método de tratamiento de trombosis venosa profunda en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de heparinas de bajo o muy bajo peso molecular como se describe en este documento.

EJEMPLOS

Los inventores de la presente invención llevaron a cabo un ensayo clínico en el que se definió la dosis adecuada para el tratamiento de la trombosis venosa profunda reivindicada en la presente invención. En este ensayo, los inventores dividieron a los pacientes en cinco grupos distintos, cada uno de ellos con una dosificación diferente:

El primer grupo (A) recibió una dosis de bemiparina sódica de 105 Ul anti-Xa/Kg peso/día durante un periodo de 10 días.

El segundo grupo (B) recibió una dosis de bemiparina sódica de 110 Ul anti-Xa/Kg peso/día durante 10 días.

El tercer grupo (C) recibió una dosis de bemiparina sódica de 115 Ul anti-Xa/Kg peso/día durante un periodo de 10 días.

El cuarto grupo (D) recibió la dosis de bemiparina sódica de120 Ul anti-Xa/Kg peso/al día durante un periodo de 10 días.

El quinto grupo (E) recibió la dosis de bemiparina sódica de 125 Ul anti-Xa/Kg peso/al día durante un periodo de 10 días.

Al finalizar el tratamiento indicado se analizó su eficacia obteniendo los siguientes resultados:

Los análisis realizados en el grupo A mostraron que no se había producido mejora alguna en los pacientes de este grupo. De hecho, se observaron pequeños trombos en algunos de los pacientes. Debido a estos resultados los inventores descartaron esta dosis como posible dosis de administración para el tratamiento de la trombosis venosa profunda.

Al igual que en el grupo A, los resultados obtenidos en el grupo E indicaron que los pacientes no habían mejorado en su enfermedad. Además, en este caso se observó la presencia de hemorragias, por lo que la dosis administrada en este grupo también fue descartada.

Sin embargo, los resultados obtenidos en el grupo B, C y D mostraron una evidente mejora de la enfermedad de la trombosis venosa profunda entre sus pacientes. Por otro lado, no hubo presencia de hemorragias o trombos en los pacientes pertenecientes a ninguno de estos grupos.

Tras analizar los distintos resultados obtenidos, los inventores concluyeron que la dosis adecuada a administrar para el tratamiento de la trombosis venosa profunda se encontraba en el rango de 110 a 120 Ul anti-Xa/Kg peso/día. El resto de las dosis administradas en el ensayo, resultaron no ser las adecuadas debido a la presencia de trombos o hemorragias en los pacientes y a una falta de evolución positiva en la enfermedad a tratar.

Tras poder acotar el rango de dosificación, los investigadores realizaron un nuevo ensayo para comprobar la administración adecuada para dichas dosis.

En este nuevo ensayo, se dividieron los pacientes en seis grupos, siendo las características de cada grupo las siguientes:

Grupo A: dosis de bemiparina sódica de 110 Ul anti-Xa/Kg peso/día durante 10 días.

Grupo B: dosis de bemiparina sódica de 110 Ul anti-Xa/Kg peso dos veces al día durante 10 días.

Grupo C: dosis de bemiparina sódica de 115 Ul anti-Xa/Kg peso/día durante 10 días.

Grupo D: dosis de bemiparina sódica de 115 Ul anti-Xa/Kg peso dos veces al día durante 10 días.

Grupo E: dosis de bemiparina sódica de 120 Ul anti-Xa/Kg peso/día durante 10 días.

Grupo F: dosis de bemiparina sódica de 120 Ul anti-Xa/Kg peso dos veces al día durante 10 días.

Tras finalizar la administración del tratamiento, los inventores pasaron a analizar los resultados obtenidos. Mediante estos resultados, llegaron a la conclusión que los pacientes de los grupos donde se habían administrado dos dosis diarias (Grupos B, D y F) no mostraron ningún tipo de mejora de la enfermedad. Además, en una pequeña parte de los pacientes, se observó la aparición de pequeñas hemorragias.

Por el contrario, los pacientes pertenecientes a los grupos en los que fue administrada una única dosis diaria (grupos A, C y E) manifestaron una evidente mejora de la trombosis venosa profunda sin presentar ninguno de ellos hemorragias o trombos.

Concretamente, en el grupo C caracterizado por una dosis de bemiparina sódica de 115 Ul anti-Xa/Kg peso/día, los investigadores observaron que los pacientes presentaban una leve mejora de la enfermedad, algo más acentuada que los pacientes de los grupos A y E con dosis de bemiparina sódica de entre 110 y 120 Ul anti-Xa/Kg peso/día respectivamente. Es por ello, que, mediante estos resultados obtenidos, los investigadores concluyeron que la dosis adecuada para el tratamiento de la trombosis venosa profunda se basa en una única dosis de bemiparina sódica de 110-120, preferiblemente 115 Ul anti-Xa por kg peso de paciente y por día.