Es ist bekannt, dass die pharmakologische Aktivität des (-)-Isomers bedeutend grösser ist als diejenige des Racemats (WO-A-98/25603).

Die bekannten Methoden zur Herstellung des (-)-Isomers sind jedoch aufwendig und bezüglich erzielbarer Ausbeute und optischer Reinheit unbefriedigend.

Gemäss US-A 4 413 141 oder US-A 4 309 442 wird zur Racematspaltung das DL-3- Amino-3-difluormethyl-2-piperidon der Formel

herangezogen, welches zunächst aus dem racemischen DL-a- (Difluormethyl) ornithin- monohydrochlorid monohydrat via Bildung des Methylesters und Cyclisierung mit Alkoholat hergestellt werden muss. Die Racematspaltung des Piperidons wird mit klassischen Racematspaltungsagenzien wie z. B. mit (+)-Campher-10-sulfonsäure oder mit (+)-oder (-)-Binaphthylphosphorsäure beschrieben.

Die Aufgabe der Erfindung bestand darin, einen einfacheren und bezüglich Ausbeute und optischer Reinheit verbesserten Zugang zum gewünschten Isomer zu entwickeln.

Es wurde gefunden, dass ()-a- (Difluormethyl) ornithin ohne Umwege und ohne die genannten Nachteile in Kauf nehmen zu müssen, mit der kommerziell erhältlichen (-)- O, O'-Di-p-toluoyl-L-weinsäure zu spalten ist, und somit die Aufgabe folglich auf überraschend einfache Weise gelöst werden konnte.

Gegenstand der Erfindung sind daher gemäss Anspruch 1 diastereomere Salze von (+)-oder (-)-a- (Difluormethyl) ornithin der Formel mit (-)-O, O'-Di-p-toluoyl-L-weinsäure, bevorzugt das 1 : 1 diastereomere Salz von (+)-oder (-)-a- (Difluormethyl) ornithin mit (-)-O, O'-Di-p-toluoyl-L-weinsäure und besonders bevorzugt das 1 : 1 diastereomere Salz von (-)-a- (Difluormethyl) ornithin mit (-)-O, O'-Di-p-toluoyl-L-weinsäure.

Beim bevorzugten molaren Verhältnis von Racematspaltungsagenz zu (-)-a- (Difluor- methyl) ornithin von 1 : 1 stehen für die Bindung prinzipiell zwei freie Aminogruppen zur Verfügung. Von der Erfindung sind grundsätzlich beide Diastereomere umfasst.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist das Verfahren nach Anspruch 4. Darin wird die Racematspaltung von (i)-a-(Difluormethyl) ornithin mit (-)-O, O'-Di-p- toluoyl-L-weinsäure durchgeführt.

Zweckmässig erfolgt die Racematspaltung von ()-a- (Difluormethyl) ornithin mit (-)- O, O'-Di-p-toluoyl-L-weinsäure in Gegenwart von einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren polaren organischen Lösungsmittel.

Geeignete mit Wasser mischbare polare organische Lösungsmittel sind z. B. niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol oder Ethanol oder Acetonitril. Bevorzugtes mit Wasser mischbares polares organisches Lösungsmittel ist Acetonitril.

Die Komponenten werden zweckmässig zusammen durch Erhitzen in Lösung gebracht. Beim Abkühlen kristallisiert in der Regel das gewünschte Diastereomer von (-)-a-(Difluormethyl) ornithin mit (-)-O, 0'-Di-p-toluoyl-L-weinsäure aus während das Diastereomer von (+)-a- (Difluormethyl) ornithin mit (-)-O, O'-Di-p-toluoyl-L- weinsäure in Lösung verbleibt.

Üblicherweise wird die Mischung Wasser/mit Wasser mischbarem polarem organischem Lösungsmittel so gewählt, dass das gewünschte Diastereomer von (-)-a- (Difluormethyl) ornithin mit (-)-O, O'-Di-p-toluoyl-L-weinsäure beim Abkühlen der Lösung leicht und quantitativ auskristallisiert.

Bevorzugt wird zur Kristallisation des 1 : 1 Diastereomers von (-)-a- (Difluormethyl) ornithin mit (-)-O, 0'-Di-p-toluoyl-L-weinsäure eine Mischung Acetonitril/Wasser von 0, 9 zu 1 bis 1, 3 zu 1 gewählt.

Die Freisetzung des (-)-a- (Difluormethyl) ornithin-monohydrochlorid monohydrats aus dem Diastereomer erfolgt durch Ansäuern mit einer Mineralsäure wie z. B. mit Salzsäure. Durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel kann das (-)-a- (Difluormethyl) ornithin-monohydrochlorid monohydrat in hoher Ausbeute und hoher optischer Reinheit erhalten werden. Ebenso kann aus dieser Extraktion die (-)-O, O'- Di-p-toluoyl-L-weinsäure zurückgewonnen werden.

Das in der Regel in der Lösung befindliche Diastereomer von (+)-a- (Difluormethyl) ornithin mit (-)-Di-O, 0'-p-toluoyl-L-weinsäure kann ebenfalls z. B. nach Eindampfen der Lösung analog durch Ansäuern mit einer Mineralsäure als (+)-a - (Difluormethyl) ornithin-monohydrochlorid monohydrat freigesetzt werden, welches anschliessend durch Extraktion gewonnen werden kann.

Beispiele : Beispiel 1 : Herstellung von (-)-a-(Difluormethyl) ornithin * HCI H2O 9, 1 g ()-a- (Difluormethyl)-ornithin und 19, 7 g (-)-O, O'-Di-p-toluoyl-L-weinsäure wurden in einer Mischung von 150 ml Acetonitril und 110 ml Wasser vorgelegt und zum Sieden erhitzt, wobei eine klare Lösung entstand. Beim Abkühlen kristallisierte bei 47 bis 48°C das diastereomere 1 : 1 Salz aus (-)-a- (Difluormethyl) ornithin und (-)- O, O'-Di-p-toluoyl-L-weinsäure aus. Die Kristallisation wurde durch Abkühlen auf 5°C bis 0°C vervollständigt. Das auskristallisierte Salz wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 9, 7 g weisses kristallines Produkt.

[a] 20D=-99, 1° (c= 1 inMeOH) H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 7, 83 (d, J = 7, 7 Hz, 4 H) 7, 30 (d, J = 7, 7 Hz, 4H) 6, 21 (t, J = 54 Hz, 1 H) 5, 63 (s, 2 H) 2, 77-2, 66 (m, 2 H) 2, 36 (s, 6 H) 1, 87-1, 46 (m, 4 H) Fp : 172, 9-173, 7°C 8, 5 g dieses Salzes wurden in 100 ml Wasser vorgelegt und mit einer Lösung von 1, 7 g konzentrierter Salzsäure (32, 2% ig) in 20 ml Wasser versetzt. Die Suspension wurde mit 200 ml Chloroform extrahiert. Die wässrige Phase wurde zur Trockene eingedampft. Nach Trocknen bei 40°C im Vakuumschrank über Nacht erhielt man 3, 2 g weisses Produkt.

[a] 20D =-8, 8° (c = 0, 7 in MeOH)

Beispiel 2 : Herstellung von (+)-α-(Difluormethyl)ornithin # HCI # H2O Aus der eingedampften Mutterlauge der Racematspaltung aus Beispiel 1 wurde nach dem oben beschriebenen Verfahren (+)-a- (Difluormethyl) ornithin monohydrochlorid monohydrat mit einer optischen Drehung von [a] 20D = +3, 1° (c = 7, 0 in MeOH) isoliert.

1H-NMR (400 MHz, D2O) b = 6, 30 (t, J = 54 Hz, 1 H) 3, 01 (m, 2H) 2, 05 (m, 1 H) 1, 89 (m, 1H) 1, 85 (m, 1H) 1, 62 (m, 1H) Fp : 2 240°C