DERIVE DE LA β-PHENYLISOSERINE ET SON UTILISATION POUR LA

PREPARATION DE DERIVES DU TAXANE

La présente invention concerne un procédé de préparation stéréosélective d'un dérivé de la β-phénylisosérine de formule générale :

O-G _j dans laquelle

Ar représente un radical aryle,

R représente un radical phényle ou a- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy conte¬ nant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical R^-O dans lequel Rj représente :

- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radi¬ caux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,

- ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radi¬ caux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,

- ou un radical hétérocyclique azoté saturé ou non saturé contenant 4 ou 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone,

étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et

G\ représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy choisi parmi les radi- eaux méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, trichloro-2,2,2 éthoxymé- thyle, tétrahydrofurannyle, tétrahydropyrannyle, β-(triméthylsilyl) éthoxyméthyle, trialcoylsilyle dont les radicaux alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone, ou -CH2-Ph dans lequel Ph représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone.

De préférence Ar représente un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éven¬ tuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxyc-trbonylamino, amino, alkylamino, diaî ylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarba- moyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 3 à 8 atomes de carbone et que les radi¬ caux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles.

Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle.

Plus particulièrement encore, Ar représente un radical phényle éventuelle¬ ment substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), di-d∞ylamino (di éthylami o), acylamino (acétylamino) ou alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino). D'un intérêt encore plus particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle Ar représente un radical phényle et R représente un radical phényle ou tertbutoxy et Gj représente un radical benzyle ou p-méthoxybenzyle.

Les produits de formule générale (I), et en particulier ceux pour lesquels Gi représente -CH2-PI1 qui sont des produits nouveaux constituant un autre objet de la présente invention, sont particulièrement utiles pour préparer le taxol ou le Taxotère

et leurs analogues par condensation sur un dérivé de la baccatine III ou de la désacé- tyl-10 baccatine III dont les fonctions hydroxy sont convenablement protégées en opérant dans les conditions qui sont décrites par exemple dans les brevets européens EP 0 336 840 ou EP 0 336 841. II est connu de préparer des analogues du produit de formule générale (I) à partir d'un acide β-phénylglycidique en opérant, par exemple, dans les conditions décrites dans le brevet européen EP 0414 610.

Il a maintenant été trouvé que les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus directement, avec une très bonne énantio- et dia-stéréosélectivité, par la mise en oeuvre d'un procédé qui nécessite la réalisation d'un nombre d'étapes beau¬ coup plus faibles que selon les procédés antérieurement connus.

Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'une N-carbonylarylimine de formule générale :

Ar-CH=N-CO-R (II)

dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment, sur l'anion d'un amide opti¬ quement actif d'un acide hydroxyacétique protégé de formule générale :

^R 2

*/

G _r O-CH ₂ CO-N (III)

\

V ^R 2 dans laquelle G _j est défini comme précédemment et -N représente le reste d'une

R_ base organique optiquement active, suivie de l'hydrolyse du produit ainsi obtenu de formule générale :

* _/ ^R 2 dans laquelle R, Ar, G _j et -N sont définis comme précédemment.

^NR 3 Il est particulièrement avantageux d'utiliser un amide de formule générale

^R 2

(III) dans laquelle -N représente un reste L(+)- 2,10-camphorsultame de formule

R_

Le procédé selon l'invention est généralement mis en oeuvre en faisant réagir la N-carbonylarylimine de formule générale (II), éventuellement préparée in situ, sur l'amide de l'acide hydroxyacetique protégé préalablement anionisé. L'anionisation s'effectue généralement au moyen d'un amidure de métal alcalin. Parmi les amidures appropriés peuvent être cités le bis(triméthylsilyl) amidure de sodium (NHMDS), de lithium (LHMDS) ou de potassium (KHMDS), le diisopropylamidure de lithium

(LDA), le diéthylamidure de lithium (LDEA), le dicyclohexylamidure de lithium (LDCHA), (CH3)3SiN(R')Li (R' = alcoyle, cycloalcoyle, aryle) et tBuLi. D'un intérêt tout particulier est le bis(triméthylsilyl) amidure de lithium qui permet d'obtenir un rendement élevé et une excellente stéréosélectivité.

Généralement l'anionisation est effectuée dans un solvant organique inerte tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne à une température inférieure à 0°C et de préférence voisine de -78°C.

L'action du produit de formule générale (π) sur le produit de formule géné¬ rale (m) préalablement anionisé s'effectue généralement dans le même solvant et à la même température.

Le produit de formule générale (IV) est hydrolyse en produit de formule générale (I) au moyen d'une base minérale telle que la soude, la potasse ou la lithine en milieu aqueux ou hydro-organique. Il est particulièrement avantageux d'opérer dans un mélange tétrahydrofuranne-eau en présence d'eau oxygénée. La température de la réaction est généralement comprise entre -10 et 20°C et de préférence au voisi¬ nage de 0°C. La N-carbonylarylimine de formule générale (II) dans laquelle Ar est défini comme précédemment et R représente un radical butoxy est un produit nouveau qui constitue un autre objet de la présente invention.

La N-carbonylarylimine de formule générale (II) peut être obtenue par action d'un halogénure de benzoyle éventuellement substitué ou d'un dérivé réactif de formule générale :

Rl-O-CO-X (VI) dans laquelle R est défini comme précédemment et X représente un atome d'halo¬ gène (fluor, chlore) ou un reste -O-Rj ou -O-CO-ORi, sur un produit de formule générale :

Ar-CH=N-Z (Vπ)

dans laquelle Ar est défini comme précédemment et Z représente un groupement réactif tel qu'un radical trialkylsilyle comme le radical triméthylsilyle.

Généralement l'action de l'halogénure de benzoyle éventuellement substitué ou du produit de formule générale (VI) sur le produit de formule générale (VII) est effectuée par chauffage dans un solvant organique tel qu'un ester comme l'acétate d'éthyle ou un hydrocarbure aliphatique halogène comme le dichlorométhane ou le chloroforme ou un hydrocarbure aromatique comme le toluène ou le benzène.

L'imine de formule générale (VII) peut être obtenue à partir de l'aldéhyde de formule générale :

Ar-CHO (Vm)

dans laquelle Ar est défini comme précédemment selon les méthodes connues. Par exemple, le produit de formule générale (Vu) dans laquelle Z représente un radical triméthylsilyle peut être obtenu selon D J. Hart et coll., J. Org. Chem., 4£, 289 (1983) par action du bis(triméthyldisilyl) amidure de lithium (LHMDS), éventuellement préparé in situ par action du butyllithium sur la bis-(triméthylsilylamine), sur l'aldé¬ hyde correspondant de formule générale (Vin). La N-carbonylarylimine de formule générale (II) peut aussi être préparée in situ par action d'une base forte telle qu'un amidure comme le bis-(triméthylsilyl) amidure de lithium, sur un thioéther de formule générale :

S - C ₆ H ₅

( IX )

Ar NH- CO -R dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment. L'amide optiquement active de formule générale (1H) peut être obtenue par action d'un dérivé activé d'un acide hydroxyacetique protégé de formule générale :

Gι-O-CH ₂ -COOH (X)

dans laquelle Gj est défini comme précédemment, tel que l'halogénure ou l'anhydride sur la base chirale co , pondante éventuellement anionisée.

Le produit de formule générale (I) peut être utilisé pour préparer les dérivés du taxane thérapeutiquement actifs de formule générale :

dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle dans un procédé qui consiste à faire réagir un produit de formule générale (I) sur un dérivé de la baccatine lu ou de la désacétyl-10 baccatine lu de formule générale :

dans laquelle G2 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou trialcoylsilyle et R'4 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, pour obtenir un produit de formule générale :

dans laquelle R, Ar, G\, G2 et R'4 sont définis comme précédemment, dont les groupements protecteurs G , G2 et éventuellement R'4 sont remplacés par des atomes d'hydrogène simultanément ou successivement. Généralement, l'estérification d'un produit de formule générale (XII) par un produit de formule générale (I) est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide ou un carbonate réactif comme le pyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation tel qu'une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylène, éthylbenzène, isopropylbenzène, chlorobenzène), un éther (tétrahydrofuranne), un nitrile (acétonitrile) ou un ester (acétate d'éthyle) à une température comprise entre 0 et 90°C.

Lorsque G1 représente un radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyl- oxyméthyle, trichloro-2,2,2 éthoxyméthyle, tétrahydrofurannyle, tétrahydropyran- nyle, β-triméthylsilyléthoxyméthyle ou trialcoylsilyle dont les radicaux alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone, le remplacement des groupements protecteurs G]_, G2 et éventuellement R*4 du produit de formule générale (Xm) est effectué soit par le zinc, éventuellement associé au cuivre, en présence d'acide acétique ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique éventuellement en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone, en présence de zinc éventuellement associé à du cuivre, lorsque l'un des groupements protecteurs représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle soit par traitement par un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique éventuellement en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone lorsque l'un des groupements protecteurs représente un radical silylé.

Lorsque Gi représente un radical -CH2-PI1 ou éventuellement benzyloxymé- thyle, on effectue d'abord le remplacement des groupements protecteurs G2 et éven¬ tuellement R'4 par des atomes d'hydrogène dans les conditions décrites ci-dessus pour obtenir le produit de formule générale :

dans laquelle R, Ar et R4 sont définis comme précédemment dont le groupement PI1-CH2- ou éventuellement benzyloxyméthyle est remplacé par un atome d'hydrogène pour obtenir le produit de formule générale (XI).

Le remplacement du groupement PI1-CH2- ou éventuellement benzyloxymé- thyle du produit de formule générale (XIV) par un atome d'hydrogène s'effectue généralement par hydrogénolyse au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium noir en opérant dans un solvant organique tel que l'acide acétique à une température comprise entre 0 et 60°C, de préférence voisine de 40°C. Il peut être avantageux d'opérer sous pression et éventuellement en présence d'une quatité catalytique d'un acide tel que l'acide perchlorique. Le même remplacement s'effectue aussi par l'action de la dichlorodicyanobenzoquinone (DDQ) dans un solvant orga¬ nique tel que le dichlorométhane ou l'acétonitrile.

Les dérivés du taxane de formule générale (XI) ainsi obtenus peuvent être éventuellement purifiés par application des techniques habituelles. Les exemples suivants illustrent la présente invention.

EXEMPLE 1

Dans un ballon monocol de 10 cm3 muni d'un système d'agitation magné¬ tique, on introduit, sous atmosphère d'argon, 287 mg (0,79 mmole) de L-N- (benzyloxyacétyl) 2,10-camphorsultame et 3 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On refroidit la solution à -78°C puis on ajoute, goutte à goutte, 0,8 cm3 (0,8 mmole) d'une solution 1M de bis(triméthylsilyl)amidure de lithium dans le tétrahydrofuranne. On laisse réagir pendant 1 heure à -78°C puis on ajoute 248 mg (1,21 mmole) de N-t.butoxyc-_rbonylbeι___ylimine en solution dans 1,7 cm3 de tétrahydrofuranne

anhydre. Après 15 minutes de réaction à -78°C, on hydrolyse le mélange réactionnel par addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On extrait 2 fois par du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées 2 fois avec de l'eau puis 1 fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration et élimination des solvants sous pression réduite, on obtient un résidu (578 mg) qui est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange hexane-acétate d'éthyle (85-15 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de 66 %, 294 mg (0,52 mmole) de L(+)-N-[benzyloxy-2 t-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 propionyl] 2,10-camphor- sultame-syn dont les caractéristiques sont les suivantes :

- point de fusion : 79°C puis 130°C (dichlorométhane-hexane)

- pouvoir rotatoire : [a)^ - = +53° (c = 0,98 ; chloroforme)

- spectre infra-rouge (film) : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3450, 3050, 3020, 2975, 1720, 1500, 1460, 1420, 1395, 1370, 1340, 1280, 1240, 1220, 1170, 1140, 1100, 1070, 1020, 860, 810, 760, 750 et 700 cm" ¹ .

- spectre de RMN du proton (300 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) ;

0,99 (s, 3H) ; 1,1-1,6 (m, 2H) ; 1,28 (s, 3H) ; 1,39 (s, 9H) ; 1,83-2,25 (m, 5H) ; 3,51

(AB _q , JAB = 13,7, δ _A -δ _B = 21,4, 2H) ; 3,94-4,03 (m, 1H) ; 4,36 (AB _q , JAB = 11,4, δ _A -δ _B = 120, 2H) ; 4,86 (s large, 1H) ; 5,33 (d, J = 9,8, 1H) ; 5,60 (d, J = 9,8, 1H) ;

6,9-7,05 (m, 2H) ; 7,14-7,4 (m, 8H).

- spectre de RMN du ¹³ C (75,47 MHz ; CDCI3) :

19,97 (CH ₃ ) ; 20,64 (CH ₃ ) ; 26,59 (CH ₂ ) ; 28,24 (CH3) ; 32,81 (CH ₂ ) ; 37,53

(CH2) ; 44,49 (CH) ; 47,92 (C) ; 48,89 (C) ; 53,11 (CH2) ; 55,70 (CH) ; 65,07 (CH) ; 72,47 (CH2) ; 79,32 (C) ; 81,29 (CH) ; 126,78 (CH) ; 127,17 (CH) ; 127,65 (CH) ;

127,84 (CH) ; 128,09 (CH) ; 136,72 (C) ; 139,54 (C) ; 154,95 (C) ; 169,90 (C).

Dans un ballon monocol de 10 cm3 muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit, sous atmosphère d'argon, 66 mg (0,116 mmole) du produit obtenu précédemment et 1 cm3 d'un mélange tétrahydrofuranne-eau (4-1 en volumes). On refroidit à 0°C puis on ajoute 95 μl (0,93 mmole) d'eau oxygénée à 30 % en volumes et 20 mg (0,48 mmole) de lithine hydratée (LiOH, H2O). On laisse réagir pendant 1 heure à 0°C puis on agite pendant 15 heures à 20°C. On ajoute alors une solution de 117 mg (0,93 mmole) de sulfite de sodium dans 0,7 cm3 d'eau. Après évaporation du tétrahydrofuranne, on ajoute de l'eau puis on extrait 3 fois la solution

aqueuse basique obtenue par du dichlorométhane. La phase aqueuse basique est acidifiée à pH = 1-2 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2M et est extraite 6 fois par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration et élimination du solvant sous pression réduite, on obtient, avec un rendement de 70 %, 30 mg (0,081 mmole) d'acide benzyloxy-2 t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 propionique-2R,3S dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre infra-rouge (film) : bandes d'absorption caractéristiques à 3700-2300, 3450, 3300, 3075, 3050, 3025, 2975, 2925, 1720, 1660, 1510, 1500, 1450, 1390, 1370,

1250, 1165, 1110, 1020, 860, 740 et 695 cm"l.

- spectre de RMN du proton (200 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :

1,42 (s, 9H) ; 4,20 (s large, IH) ; 4,52 (AB _q , JAB = 11,6, δ _A -δB = 65, 2H) ; 5,30 (d déformé, J = 9,9, IH) ; 5,78 (d déformé, J = 9,4, IH) ; 6,2 (s large, IH) ; 7,0-7,06 (m, 2H) ; 7,06-7,44 (m, 8H).

- spectre de RMN du ¹³ C (50,3 MHz, CDCI3) :

28,24 (CH ₃ ) ; 55,67 (CH) ; 72,90 (CH ₂ ) ; 79,84 (CH) ; 80,49 (C) ; 126,60 (CH) ;

127,50 (CH) ; 127,95 (CH) ; 128,30 (CH) ; 136,40 (C) ; 139,36 (C) ; 155,66 (C) ; 173,08 (C).

- analyse élémentaire (C21H25O5N) calculé C % 67,91 H % 6,78 N 3,77 trouvé 67,67 6,68 3,87

La N-(t.butoxycarbonyl)ben__ylimine peut être préparée de la manière suivante :

Dans un ballon monocol de 100 cm3 muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit, sous atmosphère d'argon, 20 cm3 (95 mmoles) de bis- (triméthylsilyl) aminé fraîchement distillée puis on refroidit à 0°C. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 34 cm3 (85 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 2,5M dans l'hexane. On laisse la température remonter au voisinage de 20°C puis on laisse réagir pendant 10 minutes. On refroidit à 0°C puis on ajoute 8,63 cm3 (85 mmoles) de benzaldéhyde fraîchement distillé. On laisse réagir à 0°C pendant 3 heures 30 minutes. Après élimination du solvant sous pression réduite, le résidu est distillé sous

pression réduite. On obtient ainsi, avec un rendement de 92 %, 13,8 g (78 mmoles) de N-(tr_méthylsilyl)benzylimine dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre infra-roujgé (film) : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3050, 3020, 2950, 2900, 2800, 2700, 1650, 1600, 1580, 1450, 1300, 1250, 1210, 1160, 1070, 1020, 970, 860, 840, 750 et 690 cm" ¹ .

- spectre de RMN du proton (200 MHz ; CDCI3) : 0,3 (s, 9H) ; 7,42-7,56 (m, 3H) ;

7,77-7,90 (m, 2H) ; 9,02 (s, IH).

Dans un ballon monocol de 100 cm3 muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit, sous atmosphère d'argon, 2,92 g (16,5 mmoles) de l'imine obtenue précédemment puis 50 cm3 de chloroforme anhydre. On refroidit à 0°C puis on ajoute, goutte à goutte, 6,93 g (31,8 mmoles) de dicarbonate de di-t.butyle pur. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 12 heures.

Après élimination du chloroforme sous pression réduite, le résidu est distillé sous pression réduite (1,3 Pa) à 103-105°C. On obtient ainsi, avec un rendement de 56 %, 1,91 g (9,3 mmoles) de N-(t.butoxycarbonyl)ben__ylimine dont les caractéris¬ tiques sont les suivantes :

- spectre infra-rouge (film) : 3050, 2970, 2925, 1730, 1650, 1605, 1590, 1485, 1460,

1320, 1275, 1260, 1220, 1155, 1000, 980, 885, 850, 755, 690 cm- ¹ .

- spectre de RMN du proton (200 MHz ; CDCI3) : 1,61 (s, 9H) ; 7,44-7,60 (m, 3H) ; 7,9-8,0 (m, 2H) ; 8,9 (s, IH).

Le L-N-(benzyloxyacétyl) 2,10-camphorsultame peut être préparé de la manière suivante :

Dans un ballon monocol de 10 cm3 muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit, sous atmosphère d'argon, 181 mg (0,84 mmole) de L(+)- bornanesultame-10,2 en solution dans 2 cm3 de toluène anhydre. On refroidit à 0°C puis on ajoute 50 mg (1,25 mmole) d'hydrure de sodium 60 % en dispersion dans l'huile minérale. On laisse réagir pendant 30 minutes à 0°C puis on ajoute 0,17 cm3 (1,08 mmole) de chlorure de benzyloxyacétyle. On laisse la température remonter à 20°C puis on laisse réagir pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est dilué par addition de dichlorométhane puis on ajoute lentement de l'eau. La phase organique, séparée par décantation, est lavée avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et enfin séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration et élimination des solvants sous pression réduite, on obtient 511 mg d'un résidu huileux qui est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en

éluant avec un mélange hexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de 97 %, 294 mg (0,81 mmole) de L-N-(benzyloxyacétyl) 2,10- camphorsultame dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre infra-rouge (film) : principales bandes d'absorption caractéristiques à 2980, 2970, 1710, 1460, 1420, 1395, 1340, 1270, 1245, 1225, 1170, 1140, 1115, 1065,

1040, 1030, 985, 950, 870, 800, 780, 750 et 700 cm" ¹ .

- spectre de RMN du proton (200 MHz ; CDCI3) : 0,96 (s, 3H) ; 1,13 (s, 3H) ; 1,2-

1,6 (m, 2H) ; 1,6-2,3 (m, 5H) ; 3,3-3,6 (m, 2H) ; 3,8-4,0 (m, IH) ; 4,4-4,75 (m, 4H) ; 7,1-7,5 (m, 5H).

EXEMPLE 2

Dans un ballon monocol de 5 cm3 muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit, sous atmosphère d'argon, 42 mg (0,115 mmole) de L-N- (benzyloxyacétyl) 2,10-camphorsultame et 0,4 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On refroidit à -78°C puis on ajoute 115 μl (0,115 mmole) d'une solution 1M de bis(triméthylsilyl) amidure de lithium dans le tétrahydrofuranne. On laisse réagir pendant 1 heure à -78°C puis on ajoute 72 mg (0,23 mmole) de N-t.butoxycarbonyl α-phénylthio benzylamine et 230 μl (0,23 mmole) d'une solution 1M de bis(triméthylsilyl)amidure de lithium dans le tétrahydrofuranne. On laisse réagir pendant 1 heure 30 minutes à -78°C puis on hydrolyse le mélange réactionnel par addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammoniiun. On laisse la température remonter à 20°C puis on extrait 3 fois avec de l'éther. Les phases organiques réunies sont lavées 2 fois avec de l'eau puis 1 fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration et élimination des solvants sous pression réduite, le résidu obtenu (114 mg) est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange hexane-acétate d'éthyle (85-15 en volumes).

On obtient ainsi, avec un rendement de 54 %, 35 mg (0,062 mmole) de L(+)-N-(benzyloxy-2 t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 propionyl) 2,10-camphor- sultame-syn dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 1.

EXEMPLE 3

Dans un ballon monocol de 10 cm3 muni d'un système d'agitation magné¬ tique, on introduit, sous atmosphère d'argon, 94 mg (0,253 mmole) d'acide benzyl-

oxy-2 t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 propionique-2R,3S en solution dans 3,5 cm3 de toluène anhydre. On ajoute ensuite 52,3 mg (0,253 mmole) de dicyclohexyl- carbodiimide distillé. On laisse réagir pendant 5 minutes à une température voisine de 20°C puis on ajoute en une seule fois un mélange de 7,7 mg (0,063 mmole) de N,N- diméthylamino-4 pyridine et 56,3 mg (0,063 mmole) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,13α oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy)-7β,10β taxène-11. On laisse réagir pendant 20 heures à une température voisine de 20°C. On dilue le mélange réactionnel par addition de 40 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée 1 fois avec 5 cm3 d'eau distillée, 2 fois avec 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis 1 fois avec 5 cm3 d'une solu¬ tion aqueuse saturée de chlorure de sodium et elle est enfin séchée sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration et élimination des solvants sous pression réduite, on obtient un résidu (166 mg) qui est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange éther-dichlorométhane (1-99 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de 93 %, 73 mg (0,0585 mmole) de t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 benzyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 ben- zoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy)- 7β,10β taxène-11 yle-13α dont les caractéristiques sont les suivantes :

- pouvoir rotatoire (produit repurifié) : [α]25j) = -32° (c = 0,86 ; chloroforme). - spectre infra-rouge (film) : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3450, 3050, 2970, 2920, 2900, 1760, 1740, 1720, 1600, 1580, 1490, 1450, 1375, 1242,

1175, 1165, 1100, 1060, 1000, 975, 960, 820, 770, 720 et 700 cπr*.

- spectre de RMN du proton (200 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,21 (s, 3H) ; 1,30 (s, 3H) ; 1,35 (s, 9H) ; 1,8-2 (m, IH) ; 1,86 (s, 3H) ; 2,01 (s, 3H) ; 2-2,2 (m, 2H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2,57-2,68 (m, IH) ; 3,91 (d, J = 7, IH) ; 4,24 (s, IH) ; 4,25 (AB _q , JAB = 8,7, δ _A -δ _B = 43,8, 2H) ; 4,50 (AB _q , JAB = 12, δ _A -δ _B = 109, 2H) ; 4,76 (AB _q , JAB = HA δ _A -δ _B = 91, 2H) ; 4,78 (AB _q , JAB = 12, δ _A -δ _B = 7,6, 2H) ; 4,95 (d déformé, J = 10,5, IH) ; 5,14-5,36 (m, IH) ; 5,4-5,6 (m, IH) ; 5,57 (q, J = 7,2 et 10,7, IH) ; 5,71 (d, J = 7, IH) ; 6,2-6,33 (m, IH) ; 6,26 (s, IH) ; 7-7,1 (m, 2H aromatiques) ; 7,22-7,86 (m, 11H aromatiques) ; 8,06-8,11 (m, 2H aromatiques).

- analyse élémentaire (C56H61O1 gNC_6) calculé C % 53,86 H % 4,92 N % 1,12 trouvé 53,75 5,15 1,32

Dans un ballon monocol de 10 cm3 muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit, sous atmosphère d'argon, 58 mg (0,0465 mmole) de l'ester obtenu précédemment en solution dans 3 cm3 d'acide acétique glacial. On ajoute ensuite 3 cm3 de méthanol puis 260 mg du couple zinc-cuivre (préparé à partir de 20 g de zinc et 3 g de sulfate de cuivre monohydrate). On chauffe le milieu hétérogène noir à 65°C pendant 30 minutes. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, on dilue le mélange réactionnel dans 40 cm3 d'acétate d'éthyle. On filtre sur célite puis lave les solides 3 fois avec 20 cm3 d'acétate d'éthyle. On élimine les solvants sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie préparative sur couche mince de gel de silice en éluant avec un mélange méthanol- dichlorométhane (5-95 en volumes). On obtient, avec un rendement de 91 , 38 mg de t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 benzyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 trihydroxy-l,7β,10,β oxo-9 taxène-11 yle-13α dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre infra-rouge (film) : bandes d'absorption caractéristiques à 3430, 3050, 2975, 2910, 2880, 1740, 1725, 1710, 1495, 1450, 1390, 1370, 1350, 1270, 1240, 1160,

1105, 1065 et 980 cm" ¹ .

- spectre de RMN du proton (200 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,14 (s, 3H) ; 1,26 (s, 3H) ; 1,33 (s, 9H) ; 1,75 (s, 3H) ; 1,91 (s, 3H) ; 1,8-2,3 (m, 3H) ; 2,24 (s, 3H) ; 2,46-2,73 (m, IH) ; 3,91 (d, J = 7, IH) ; 4,12-4,38 (m, 3H) ; 4,20 (s, IH) ; 4,51 (AB _q , JAB = 12, δ _A -δ _B = 71, 2H) ; 4,94 (d, J = 7,5, IH) ; 5,21 (s,

IH) ; 5,13-5,29 (m, IH) ; 5,44-5,6 (m, IH) ; 5,69 (d, J = 7, IH) ; 6,27 (t déformé, J = 7,3 et 8,8, IH) ; 7-7,1 (m, 2H aromatiques) ; 7,19-7,66 (m, 11H aromatiques) ; 8,08- 8,12 (m, 2H aromatiques).

- analyse élémentaire (C50H59O14N) calculé C % 66,87 H % 6,62 N % 1,56 trouvé 66,65 6,72 1,73

Dans un ballon monocol de 5 cm3 muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit, sous atmosphère d'argon, 14 mg (0,0156 mmole) du produit obtenu précédemment en solution dans 1,6 cm3 d'acide acétique glacial. On ajoute ensuite 5 mg de palladium noir puis on place le mélange sous atmosphère d'hydrogène. On chauffe et agite à 40°C puis laisse réagir pendant 6 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est dilué dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Après filtration sur célite, on lave les solides avec

5 fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées 3 fois avec 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, 3 fois avec 5 cm3 d'eau et 1 fois avec 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis elles sont séchées sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration et élimination des solvants sous pression réduite, le résidu obtenu (14 mg) est purifié par chromatographie préparative sur couche mince de silice en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (5-95 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de 67 %, 8,5 mg (0,0105 mmole) de t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy- l,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α (ou Taxotère) dont les caractéristiques sont identiques à celles décrites dans la littérature.