一种大环内酯类化合物 技术领域

本发明属于医药技术领域， 涉及新的 4"-取代的 j脱氧- 8A-氮杂-（8A-烷基） - 8A- 高红霉素 A衍生物， 及其光学活性体、 药学上可接受的盐， 包含它们的制备方法以及 所述化合物的药物组合物。 本发明还涉及该衍生物用于制备治疗和 /或预防细菌感染、 原生动物感染类疾病。 背景技术

大环内酯作为一类重要的抗感染类药物， 因其抗菌活性好， 无过敏反应， 副作用 小， 安全性高， 经过五十年的发展， 已成为临床应用仅次于 β-内酰胺类抗生素的第二 大类抗感染药物， 在临床治疗上具有重要的地位。 红霉素作为第一代大环内脂抗生素， 曾广泛用于治疗金黄色葡萄球菌、 肺炎链球菌、 溶血链球菌以及肺炎支原体等引起的 感染， 尤其适用于青霉素过敏者， 然后由于对酸性介质不稳定性致使其应用受到 限制。 阿奇霉素为代表的第二代大环内脂抗生素解决 了此问题， 并在药效和药物动力学方面 有了极大地改善。 阿奇霉素 ( 9-脱氧- 9Α-甲基- 9Α -氮杂-高红霉素 Α) 是 Bright (美国 专利 US4474768 ) 和 obrehe (美国专利 US4517367) 等发现的第一个 15元环大环内 脂抗生素。 它是红霉素经肟化、 贝克曼重排与内酯环上引入一个氮原子， 然后经过还 原、 曱基化而得到一类特殊大环内脂抗生素。 其突出特点是： 对酸性介质稳定， 组织 渗透型号、 M浆半衰期长、 临床适应症广、 疗效显著和不良反应少。 特别是阿奇霉素 具有更广泛的抗菌谱，具有抑制革兰阴性杆菌 如流感嗜血杆菌等具有良好的抗菌活性， 弥补了大环 ή脂抗生素在抗革兰阴性菌方面的不足。

泰拉霉素 （TdaUm my _C m) 它是以二氢高红霉素为起始原料， 先对 2'位保护， 然 后对其 4"位进行氧化、 环合， 经过还原脱除 2'位保护， 然后经过胺化成盐得到泰拉霉 素。 是一种新近上市且为动物专用的大环内酯类半 合成抗生素。 我国农业部在 2008 年第 957号公告中首次允许泰拉霉素在动物生产中使 用。泰拉霉素主要用于放线杆菌、 支原体、 巴氏杆菌、 副嗜血杆菌引起的猪、 牛的呼吸系统疾病。 具有用量少、 一次给 药、 低残留和动物专用等众多优点。

但是， 随着对抗生素的广泛使用， 特别是持续、 不当使用， 对目前广泛使用的大 环内酯抗生素如阿奇霉素、 泰拉霉素等都产生了耐药性， 给临床治疗带来了极大困难。 并且急性毒性试验证明泰拉霉素口服毒性较大 。

发明内容

鉴于此， 本发明的主要目的在于提供一种如下结构通式 ΐ的大环内酯类化合物及 其药学上-可接受的盐，

( I )

其中， R '' 为 ^：或^〜^烷基；

选自 H、 羟基、 甲氧基、 炔丙基、 芳烃基和氮杂环；

为羟基；

为- CH ₂ R, 其中 R为 H或含有或不含杂原子的有机基团， 所述杂原子选自 0、 N、 S和卤素；

R ₄ 选自 H、 乙酰基和苄氧羰基。

在本发明所述化合物中， 优选地， 为- CH ₂ NR R ₃ 。或- CH ₂ SR ₄ 。， 其中 R ₂₍₎ 、 。禾 B R ₄₀ 均独立地为 H或含有或不含杂原子的有机基团， 所述杂原子选自 0、 N、 S和卤素， ϋ ¾ο 和 R ₃₍₎ 间可选择地键连成环。

在本发明所述化合物中， 优选 为- CH ₂ NHR _5e , 且 R ₅₍₃ 为选自含有或不含杂原子的有 机基团， 所述杂原子选自 0、 N、 S和卤素。 更加优选地， R _5fi 为选自正丙基、 正丁基、 环丙基、 乙基、 异丙基、 异丁基、 叔丁基、 环丙基甲基、 2-甲氧基乙基、 环戊基、 2,4- 二氟苄基、 3-甲氧基苄基、 正戊基、 2-甲基-吡嗪- 5-基-甲基、 3-甲氧基丙基、 环己基甲 基、 4-甲氧基苯乙基。

本发明中优选 为- CH ₂ NR ₂₈ R ₃ 。， 且 R _2Q 和 。各自独立地为 C _r 、.C ₆ 烷基。 更优选 R ₂₀ 和 。各自独立地为甲基或乙基。

在本发明的一个具体实施方式中， 所述 中 R为含氮杂环化合物， 且其中氮元素 与 中亚甲基的碳直接相连。 优选 中1 为吗啉、 哌啶、 或哌嗪。

优选本发明中， ！ 。和 0—起形成 4〜10元单环， 或 : ½)和 R ₃₀ 一起形成被 1或 2个 垸基任选取代的 5〜'：0元杂芳环。

在本发明中， 优选 1½)和 «中一个为 H， 另一个为含有苯基或苄基的有机基团。 更加优选地， 本发明中所述的化合物为选自下述化合物中的 一种：

1 ) 、 （2R，3S,4R，5S,8R,】0:R_, 1 1 R，12S，13S, :14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 - 4- C- [(丙基氨基）甲基] - a- L-吡喃核糖基）氧]- 2-乙基- 3,4,10-：三羟基 - 3，5，8，10,12,：14-六甲 基- 1 1 - [[3，4，6- 鋭氧- 3- (二甲基氨基)- β- 1)-己吡喃木糖基]氧基]- 1-氧杂- 7-氮杂环十五 烷- 15酮； 2) 、 （2R,3S,4R,5S,8iU():R,i ，12S,13S,"!4R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- ()-甲基 -4 -[(丁基氨基）甲基]-0( 吡喃核糖基）氧卜2-乙基-3,4,10-三羟基 3，5，8 0,12, 4-六甲 基- 11- [[3，4，6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基]- i-氧杂- 7-氮杂环十五 烷 -15酮；

3) 、 （2:R_,3S，4:R_,5S，8:R_,10R，11R,12S,13S,14R)- 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 - 4- C- [(二乙基氨基）甲基] -α-L-比喃核糖基）氧]- 2-乙基- 3,4,】 0-_三¾基- 3,5,8,10,12,14-六 甲基— 11— [[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基〗氧基]- 1—氧杂— 7-氮杂环十 五烷— 15—酮；

4 ) 、 （2R，3S,4R，5S,8R，10R,11R，12S，13S，14R 3- [(2,6-二脱氧 - 3 C-甲基- 3-0-甲基 - 4- C- [(苯基氣基）甲基] -a-L-吡喃核糖基）氧]- 2-乙基 3,4,10-三羟基 -3,5,8, 10,12,14-六甲 基- 11- [[3,4,6- _Ξ:脱氧- 3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基]- 1-氧杂- 7-氮杂环十五 垸- 15 -酮；

5) 、 （2R,3S,4R,5S,8iU():R,i ，12S,13S,"!4R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- ()-甲基 — 4- C- [(吗琳）甲基] - a- L-吡喃核糖基）氧]- 2-乙基- 3,4,10-三羟基 - 3,5,8,10,12,i4-六甲基 - 11 [[3，4，6三脱氧 - 3 (二 ^基氮基)- β- D 己吡喃木糖基]氧基 1-氧杂- 7-氮杂环十五烷 -15-園;

6 ) 、 （2R,3S，4R,5S，8R, )RJ1RJ2S，】3S,14:R_)- 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 — 4— C- [(环丙基氨基）甲基] -a- L-P比喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4J0-：三羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 - 1:卜[[3,4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基]- -氧杂- 7-氮杂环十五烷 -15-酮;

7 ) 、 (2R,3S,4R,5S,8R,10R,llR,12S,BS,14R)-13-[(2,6-二脱氧 -3-C-甲基 -3-0-甲基 — 4- C- [(吡喀基）甲基] - a-L-吡喃核糖基）氧]- 2 乙基- 3,4,10-三羟基 - 3,5,8，10,12,14-六甲基 - 11- [[3，4,6-：三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基 】 -氧杂 -7-氮杂环十五垸 -15-酮;

8 ) 、 (2:R— ,3S,4:R— ,5S,8:R— ,1():R— ,11:R— ,12S,13S,14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3-C-甲基- 3-0-甲基 - 4- C- [(4-氟苄基氨基）甲基] -a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-：三径基 - 3,5,8,10,12,14-六甲基 -il- [[3,4,6-三脱氧 -3- ί二甲基氨基) -βD-己吡喃木糖基]氧基 1-氧杂- 7-氮杂环十五烷 15-酮;

9 ) 、 (2R S,4R,5S,8R,10R,llR,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧 -3-C-甲基 -3-0-甲基 -4-C-[(咪唑）甲基 ]- _a - L-吡喃核糖基）氧 ]-2-乙基 -3,4,10-三羟基 - 3，5，8,10,12，14-六甲基 — 11— [[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基]- 1—氧杂— 7-氮杂环十五烷 -】5-酮;

10) 、 (2:R，3S,4:R，5S,8:R，10:R，1 lRJ 2S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧 -3-C-甲基 -3-0-甲基 — 4- C- [(乙基氨基）甲基] -a- L-吡喃核糖基）氧]- 2-乙基- 3,4,10-三羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 - 1:卜[[3,4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基]- -氧杂- 7-氮杂环十五烷 -15-酮;

11 ) 、 （2R,3S,'4R,5S,8R,10R,llR,12S,i3S,14R 13 [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 — 4- C- [(异丙基氨基）甲基] -a- L -吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10三羟基 - 3，5,8,10,12，14-六甲基 - 11- [[3，4,6-：三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基 】 -氧杂 -7-氮杂环十五垸 -15-酮;

12 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12SJ3S，14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 „4—C- [(异丁基氨基）甲基] -a- L-比喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-三径基 -3,5,8,】0,12,14-六甲基 -11- [[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基]- 1—氧杂— 7-氮杂环十五垸 -15-酮;

13 ) 、 （2R，3S,4R，5S,8R，i0R，i iR，i2S,13S,14R)- i3- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基 3- 0-甲基 -4-C- [叔丁基氨基）甲基] -CX-L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10三羟基 3,5,8, 10,12,14六甲基 - l i [[3A6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基) -β- D-己吡喃木糖基]氧基]- 1-氧杂- 7-氮杂环十五烷 -15-酮;

14 ) 、 (2:R— ,3S,4:R— ,5S,8:R— ,1():R— ,11R.,12S,13SJ4R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 - 4- C- [哌啶甲基 ]- a- L-吡喃核糖基）氧 ]-2-乙基 -3,4,10-：三羟基 - 3,5,8,10，12J4-六甲基 -1】- A6-：三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基]- 1 -氧杂- 7-氮杂环十五垸 -15-嗣;

15 ) 、 (2R,3S,4R,5S,8R,10R,HR,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧 -3-C-甲基 -3-0-甲基 - 4- C- [(环丙基甲基氮基）甲基] L-吡喃核糖基)氧] -2-乙基- 3,4,10三羟基 - 3，5,8,10，12，14-六 甲基 11-[[3,4,6三脱氧 - 3- (二 ^基氨基) β-D-己吡喃木糖基]氧基]- 1氧杂 -7-氮杂环十五垸 - 15 - Η¾；

16 ) 、 (2:R，3S,4:R，5S,8:R，10:R，1 lRJ 2S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧 -3-C-甲基 -3-0-甲基 — 4— C- [(4-甲氧基苄基氨基）甲基] -α-L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-：三径基 - 3,5,8,10,12,14-六 甲基 -11- [[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D -己吡喃木糖基]氧基]- 1—氧杂— 7-氮杂环十五烷

17 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8RJ0R,UR,12S，13S,14:R_)- 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 - 4- C- [(4-氯苄基氨基）甲基] -a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-三 基- 3,5,8,10,12,14-六甲基 -11- [[3,4,6-：三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基]- 1-氧杂- 7-氮杂环十五垸 -15- 酮；

18 ) 、 (2R,3S,4R,5S,8R,10R,HR,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧 -3-C-甲基 -3-0-甲基 - 4- C- [(3-吡啶甲基氣基） ^基] a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基 3,4,10-三羟基 - 3，5,8,10，12，14-六甲 基- 11- [[3,4，6 -三脱氧- 3- (二甲基氨基)- β-D-己 B比喃木糖基]氧基]小氧杂 -7-氮杂环十五垸 -15-

19 ) 、 (2:R，3S,4:R，5S,8:R，10:R，1 lRJ 2S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧 -3-C-甲基 -3-0-甲基 -4-C- [((3-乙氧基丙基)氨基）甲基] -a- 比喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4，i0-三羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基 - 11- [[3,4，6-三脱氧 - 3 -(二 ^基氨基)爷 D -己吡喃木糖基]氧基] -1-氧杂- 7-氮杂环十五烷

20 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8RJ0R,UR,12S，13S,14:R_)- 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 „4— C- [ (2-甲氧基乙基）氨基-甲基] - a- L- P比喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-三羟基-3,5,8,10，12,：14- 六甲基—11— [[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基] -】-氧杂- 7-氮杂环十五烷 -15酮;

21 ) 、 （2R,3S,'4R,5S,8R,10R,l lR,12S,i3S,14R 13 [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 - 4- C- [2-甲氧基苄基-氨基 甲基] -a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4，10-三羟基 - 3,5，8，10,12,14- 六甲基„11— [[3,4,6- 脱氧- 3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基] -1-氧杂- 7-氮杂环十五烷 -15-酮；

22 ) 、 (2:R，3S,4:R，5S,8:U0: 1R.，12S,13S,14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 — 4— C- [[(2- [(N-甲基） 氨基]-乙基）氨基] -甲基]- a- L-吡喃核糖基）氧]- 2-乙基- 3,4J0- _;三径基 - 3,5，8, 0,12,14-六甲基 - 11-IPA6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7-氮杂环十五烷 15 -酮；

23 ) 、 （2R3S，4R,5S，8R,10R,11R,12S，13S,1'4R 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基 3- 0-甲基 - 4- C- [(环戊基氨基)-甲基] - a- L-吡喃核糖基)氧 2-乙基- 3,4,10- 羟基- 3,5,8J0，12J4-六甲基 -11- [[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-Ι)-己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7-氮杂环十五烷 -15 -嗣；

24 ) 、 (2:R，3S,4:R，5S,8:U0: 1R.，12S,13S,14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 — 4- C- [2,4-二氟苄基-氨基]-甲基 a- L-吡喃核糖基)氧] 2-乙基- 3,4,i0-三羟基 - 3，5,8,10,12，14-六 甲基- l i [[3,4，6-三脱氧 - 3- (二甲基氣基)- β D -己吡喃木糖基]氧基 ]- 1-氧杂 7-氮杂环十五烷

25 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8RJ0R,U R,12S，13S,14:R_)- 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 -4-(：-[(6-氯-哒嗪- 3-基-氨基） -甲基 ]- ot- L-吡喃核糖基）氧 ]-2-乙基 -3,4,10-：三羟基 - 3,5,8,10，12J 4-六甲基 - 11- [[3，4,6-三鋭氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基] - 1-氧杂 -7-氮杂环十五烷 -15 -酮；

26 ) 、 （2R,3S,'4R,5S,8R,10R,l lR,12S,i3S,14R 13 [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 ~4-C-[[(l -甲基 -3-苯基）丙基-氨基] -甲基 ]- a- L-吡喃核糖基）氧 ]-2-乙基 -3,4，】 0- Ξ:羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -11- [[3,4,6-：三脱氧 (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基] -1-氧杂 -7-氮杂环十五垸 -15 -酮；

27 ) 、 (2R，3S,4R，5S,8R，iOR，i iR，i2S,13S,14R)- i3- [(2,6-二脱氧 -3-C-甲基 -3-0-甲基 — 4- C- [[3 甲氧基苄基-氨基] -甲基]- a- 比喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4，i0-三羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基 - 11- [[3,4，6-三脱氧 - 3 -(二 ^基氨基)爷 D -己吡喃木糖基]氧基] -1-氧杂- 7-氮杂环十五烷 -15 -酮：

28 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8RJ0R,U R,12S，13S,14:R— )- 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 - 4- C- [[2,2,2-≡氟乙酰 -氨基]-甲基 ]- a- L-吡喃核糖基）氧 ]-2-乙基 -3,4,10-三羟基 - 3,5,8,10, 12,14-六甲基 i i-[[3，4,6三脱氧 - 3 (二甲基氨基) β- D-己吡喃木糖基]氧基] - 1-氧杂 -7-氮杂环十五烷 -15 -酮；

29 ) 、 (2R,3S,4R,5S,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)~13-[(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基 -3-0-甲基 - 4- C- [[[(2-氯-比啶- 4-基-氨基) -甲基 氨基]-甲基] -a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-：三羟基 - 3,5，8,】0,12,14-六甲基 - 1 1 - [[3,4,6-：三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基〗氧基] - 1-氧杂 -7-氮杂环十五垸 -15 -酮；

30 ) 、 （2R，3S,4R，5S,8R，iOR，i iR，i2S,13S,14R)- i3- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基 3-0-甲基 — 4- C- [[[(4- ^酸基-苄基-氨基) - ^基] -氮基 甲基 a- L-吡喃核糖基)氧]- 2乙基- 3,4，10-三羟基 - 3，5,8,10，12，14-六甲基 -11- [[3,4，6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7-氮杂环十五垸 -15 -酮；

31 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,10R,1 1 R,12SJ 3S，14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 - 4- C- [[块丙基-氨基] -曱基]- a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4 J 0-三羟基 -3,5,8,10,12 J 4-六甲基 -11- [[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7-氮杂环十五烷 -15 -嗣；

32 ) 、 （2R，3S,4R，5S,8R，iOR，i iR，i2S,13S,14R)- i3- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基 3-0-甲基 - 4-C- [[丁酸基 2-氨基]-甲基] - a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基 3,4,10-三羟基 - 3,5,8,10, 2,14-六甲 基 11- [[3，4,6-三脱氧 - 3 -(二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7-氮杂环十五垸 - 15-

33 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12SJ3S，14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 „4— C- [[丁酸基- 4-氨基] -甲基]- a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3，4J0-三径基 - 3,5,8,10,12,14-六甲 基- 11- [[3,4,6-三脱氧 -3 二甲基氨基)- β-D-己 Π比喃木糖基]氧基] -1-氧杂- 7-氮杂环十五烷 -15- 酮；

34 ) 、 (2R,3S,4R,5S,8R,10R,llR,12S,13S,14R)~13-[(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基 -3-0-甲基 — 4— C- [(3-羟基-丙基氨基)-甲基] - a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10- Ξ:羟基- 3，5,8,10,12，】4-六 甲基 -1】- Α6-_三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-Ι)-己吡喃木糖基]氧基] -1-氧杂- 7-氮杂环十五烷 -15-酮；

35 ) 、 （2R，3S,4R，5S,8R，i0R，iiR，i2S,13S,14R)- i3- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基 3- 0-甲基 - 4- C- [[正戊基-氨基] -甲基]- a- L-吡喃核糖基)氧] 2-乙基 3,4,10-三羟基 - 3，5,8,10，12，14-六甲基 — 11— [[ ₃ ,4，6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基]小氧杂- 7-氮杂环十五烷 -15 -酮；

36 ) 、 (2:R— ,3S,4:R— ,5S,8:R— ,1():R— ,11R.,12S,13SJ4R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 - 4- C- [ (吗啉 -4-基-氨基） -甲基]- α-L-P比喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3，4,】0-三径基 - 3,5,8,10,12,14- 六甲基 -11- [[3,4,6-三脱氧 -3 -(二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7-氮杂环十五烷 - i5 -酮；

37) 、 3- ({(2R,3S,4R,5S,8I 0IU1I 2S，13S，14R 6+11- [[3,4，6-三脱氧 - 3- (二甲基氨 基)- β- D-己 B比喃木糖基]氧基]- 2-乙基- 3,4,10- 羟基- 3,5，8,10,12,14-六甲基— 1-氧杂- 7-氮杂环 十五垸 -】5-酮- 13-基-氧]- 3-羟基- 4-甲氧基 -2,4-二甲基 -四氢比喃- 3-基-甲基 氨基)-丁酸；

38 ) 、 (2:R，3S,4:R，5S,8:U0: 1R.，12S,13S,14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 -4-C- [(：卜羟甲基-丙基氨基)-甲基 a- 比喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4，i0-三羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基 - 11- [[3,4，6-三脱氧 - 3 -(二 ^基氨基)爷 D -己吡喃木糖基]氧基] -1-氧杂- 7-氮杂环十五烷

39 ) 、 (2R,3S,4R,5S,8R, 1 OR, 11 R, 12S, 13S, 14 )-13-[(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基 -3-0-甲基 -4-C-[(2-羟基— 2-苯基-乙基氨基）-甲基 ]- ot- L-吡喃核糖基）氧 ]-2-乙基 -3,4,10-三羟基 - 3,5,8,10，12J4-六甲基 - 11- [[3，4,6-三鋭氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基] - 1-氧杂 -7-氮杂环十五烷 -15 -酮；

40 ) 、 (2R,3S,4R,5S,8R,10R,llR,12S,13S,14R)~13-[(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基 -3-0-甲基 -4-C-[(4-二甲氧基-丁基氨基） -甲基 a- L-吡喃核糖基）氧 2 乙基 -3,4,10-三羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -11- [[3,4,6-：三脱氧 (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基] -1-氧杂 -7-氮杂环十五垸 -15 -酮；

41 ) 、 (2:R，3S,4:R，5S,8:U0: 1R.，12S,13S,14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 — 4— C— [(3,4-二氯-苄氨基)-甲基] - a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10- _三羟基 - 3,5,8,10，12J 4-六 甲基- 1 :卜[[3,4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基) - β D-己吡喃木糖基]氧基] -1-氧杂 7-氮杂环十五烷 - i5 -酮；

42 ) 、 （2R3S，4R,5S，8R,10R,11R,12S，13S,1'4R 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基 3- 0-甲基 „4— C- [(1-甲基- 4-二甲基氨基丁基氨基)-甲基] - a- L-比喃核糖基)氧] -2-乙基- 3,4，10-：三羟基 - 3,5,8,10，12J 4-六甲基 - 11- [[3，4,6-三鋭氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基] - 1-氧杂 -7-氮杂环十五垸 -15- S;

43 ) 、 (2R,3S,4R,5S,8R,10R,HR,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧 -3-C-甲基 -3-0-甲基 -4-C-[[(3-环己基氨基）丙氨基]-甲基 ] a- L-吡喃核糖基）氧 ]-2-乙基 - 3，4，10-三羟基 - 3,5,8，10,12,14-六甲基 11- ,4,6三脱氧 - 3 (二甲基氮基) β- D-己吡喃木糖基]氧基] -1-氧杂 -7-氮杂环十五烷 -】5 -酮；

44 ) 、 (2:R，3S,4:R，5S,8:U0: 1R.，12S,13S,14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 — 4— C- [[(4-甲磺酰基苯基乙基氨基)丙氨基]-甲基] -α-L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-：三羟基 - 3,5，8, 0,12,14-六甲基 - 11-IPA6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7-氮杂环十五烷 15-酮；

45 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8RJ0R,U R,12S，13S,14:R_)- 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 — 4— C- [[( 1-甲基-丁-】 -烯- 3-炔-氨基)-甲基] -a-L-口比喃核糖基）氧]- 2-乙基- 3 A 10- _Ξ:羟基 - 3,5,8,10，12J 4-六甲基 - 11- [[3，4,6-三鋭氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基] - 1-氧杂 -7-氮杂环十五烷 -15 -酮；

46 ) 、 (2R,3S,4R,5S,8R,10R,HR,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧 -3-C-甲基 -3-0-甲基 — 4- C- [[(1-甲基-丁基-氮基)-甲基] a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10三羟基 - 3,5，8，10,12,14- 六甲基„11— [[3,4,6- 脱氧- 3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基] -1-氧杂- 7-氮杂环十五烷 - 15 - H¾；

47 ) 、 (2:R，3S,4:R，5S,8:U0: 1R.，12S,13S,14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 -4-C-[[(2-吡啶— 4-基-乙基氨）-甲基 ]] -a-L-吡喃核糖基）氧 ]-2-乙基 -3,4,10 三羟基 - 3，5,8,10，12，14-六甲基 -11- [[3,4，6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7-氮杂环十五烷 15-酮；

48 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8RJ0R,U R,12S，13S,14:R— )- 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 „4-(：-{[(5-甲基-吡嗪- 2-基-甲基) -氨] -甲基 } -a-L-吡喃核糖基）氧]- 2-乙基 -3,4, 10-三羟基 - 3,5,8,10，12J 4-六甲基 - 11- [[3，4,6-三鋭氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基] - 1-氧杂 -7-氮杂环十五烷 -15 -酮；

49 ) 、 (2R,3S,4R,5S,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)~13-[(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基 -3-0-甲基 - 4- C- [[(3-甲氧基-丙基-氨)-甲基] a- L -吡喃核糖基)氧 ]- 2-乙基- 3,4,10三羟基 - 3,5，8，10,12,14- 六甲基„11— [[3,4,6- 脱氧- 3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基] -1-氧杂- 7-氮杂环十五烷 -15-酮；

50 ) 、 (2:R，3S,4:R，5S,8:U0: 1R.，12S,13S,14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 — 4— C- [[(环己基 -甲基 -氨基)-甲基] -α-L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-：三羟基 - 3,5,8,10,12,14- 六甲基 -11- [[3,4,6-三脱氧 -3 -(二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7-氮杂环十五烷 - i5 -酮；

51 ) 、 （2R3S，4R,5S，8R,10R,11R,12S，13S,1'4R 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基 3- 0-甲基 - 4- C- [(2-氟-苯基-氨基)-甲基] - a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-：三羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基- 11- [[3,4,6-：三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基] -1 -氧杂- 7-氮杂环十五烷 "15" |¾ ^

52 ) 、 (2R,3S,4R,5S,8R,10R,HR,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧 -3-C-甲基 -3-0-甲基 - 4- C- [(3-吗琳-丙基-氨基)-甲基] - a-L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基 3,4，10-三羟基 - 3,5，8,10,i2,i4- 六甲基 11— [[3，4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D己吡喃木糖基]氧基 氧杂 -7-氮杂环十五垸 - 15 - H¾；

53 ) 、 (2:R，3S,4:R，5S,8: U0: 1R.，12S,13S,14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 — 4— C- [(2-呋喃甲基-氨基)-甲基] - a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-：三羟基 - 3,5,8,10,12,14-六 甲基- 1 :卜[[3,4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基) - β D-己吡喃木糖基]氧基] -1-氧杂 7-氮杂环十五烷

54 ) 、 (2R,3S,4R,5S,8R, 1 OR, 11 R, 12S, 13S, 14 )-13-[(2,6~二脱氧 - 3- C-甲基 -3-0-甲基 - 4- C- [(3-氨基苄基-氨基)-甲基] - a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10- Ξ:羟基- 3,5,8，】0,12,14-六 甲基- 11- [[3,4,6-：三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基] -1 -氧杂- 7-氮杂环十五烷 -15酮;

55 ) 、 (2R,3S,4R,5S,8R,10R,HR,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧 -3-C-甲基 -3-0-甲基

- 4- C- [(苯肼基)-甲基] a- L-吡喃核糖基）氧] 2-乙基- 3,4,10三羟基 - 3,5，8,i0,i2，14-六甲基 - 1 1 - [[3，4,6-：三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基： H-氧杂- 7-氮杂环十五垸-】5-酮；

56 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8RJ0R,U R,12S，13S,14:R_)- 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 „4-( :-{[2-(1 Η-吲哚— 3-基)-乙基氨基]-甲基 }- a- L-比喃核糖基）氧 ]-2-乙基 -3,4, 10- Ξ.羟基 - 3,5,8,10, 12,14-六甲基 i i-[[3，4,6三脱氧 - 3 (二甲基氨基) β- D-己吡喃木糖基]氧基] - 1-氧杂 -7-氮杂环十五烷 -15 -酮；

57 ) 、 （2R,3S,'4R,5S,8R,10R,l lR,12S,i3S,14R 13 [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 - 4- C- [(3-氯丙基 -氨基)-甲基] - a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4，】0-三羟基 - 3，5,8,10，】2,14-六甲 基 U—^ ^-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- 1)-己¾喃木糖基]氧基] - 1-氧杂- 7-氮杂环十五烷 -】5-

58 ) 、 （2R，3S,4R，5S,8R，i0R，i iR，i2S,13S,14R)- i3- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基 3- 0-甲基 - 4- C- [(3，5-二 ^氧基苯基-氣基） -甲基 a- L-吡喃核糖基）氧 ]-2-乙基 -3,4,10-三羟基 - 3，5,8,10，12，14-六甲基 -11- [[3,4，6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7-氮杂环十五垸 -15 -酮；

59 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,10R,1 1 R,12SJ 3S，14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 -4-(：-[(噻吩甲酸甲酯基- 2-氨基） -甲基 ]- a- L- P比喃核糖基）氧 ]-2-乙基 -3,4 J 0-三羟基 - 3,5,8,10，12J4-六甲基 - 11- [[3，4,6-三鋭氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基] - 1-氧杂 -7-氮杂环十五烷 -15 -酮；

60 ) 、 (2R,3S,4R,5S,8R,10R,HR,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧 -3-C-甲基 -3-0-甲基 - 4- C- [(5-甲基糠胺基)甲基]- a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基 3,4,10-三羟基 - 3,5,8，10,12,14-六甲 基- 11- [[3,4，6 -三脱氧- 3- (二甲基氨基)- β-D-己 Β比喃木糖基]氧基]小氧杂 -7-氮杂环十五垸 -15-

61 ) 、 (2:R，3S,4:R，5S,8:U0: 1R.，12S,13S,14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 — 4- C- [(4氟苯肼) -甲基]- α-L-吡喃核糖基）氧]- 2-乙基 3,4,10-三羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 - l i [[3A6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基) -β- D-己吡喃木糖基]氧基 ]- 1-氧杂- 7-氮杂环十五烷 - 15-酮；

62 ) 、 (2R,3S,4R,5S,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)~13-[(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基 -3-0-甲基 - 4- C- [(苄氧基-氨基) -甲基]- a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10- 羟基- 3,5,8,10,12,14-六甲基 -1】- A6-：三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基] -1-氧杂- 7-氮杂环十五垸 -15 -酮；

63 ) 、 (2R,3S,4R,5S,8R,10R,l lR,12S,13S,14 )-13-[(2,6-二脱氧 -3-C-甲基 -3-0-甲基 — 4- C- [(对甲氧基苯基-氨基) -甲基]- a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10三羟基 - 3,5,8，i0,i2,:ί4- 六甲基—l l—[[3，4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D己吡喃木 糖基]氧基l·l-氧杂■■7-氮杂环十五垸 - 15 - H¾；

64 ) 、 (2:R— ,3S,4:R— ,5S,8:R— ,1():R— ,11R.,12S,13SJ4R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 — 4— C- [(3,4-二甲基苯基-氨基） -甲基 ]- a- L- 比喃核糖基）氧 ]-2-乙基 - 3,4J0- Ξ. ¾基 - 3,5，8, 0,12,14-六甲基 - 11-IPA6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7-氮杂环十五烷 15 -酮；

65 ) 、 （2R3S，4R,5S，8R,10R,11R,12S，13S,1'4R 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基 3- 0-甲基 - 4- C- [(5-氟吡啶 -2 氨基) -甲基]- a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4J0- 羟基- 3,5,8，10J2,14-六 甲基 -11- [[3,4，6-：三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基] -】-氧杂- 7-氮杂环十五垸 "15" |¾ %

66 ) 、 (2R,3S,4R,5S,8R,10R,HR,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧 -3-C-甲基 -3-0-甲基 - 4- C- [(2-吡咯-乙基基 -氨基)-甲基] - a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3，4,10-三羟基 - 3,5，8,10,i2,i4- 六甲基 11— [[3，4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D己吡喃木糖基]氧基 氧杂 -7-氮杂环十五垸 - 15 - H¾；

67 ) 、 (2:R，3S,4:R，5S,8:U0: 1R.，12S,13S,14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 — 4— C- [(2-吡啶- 4-基-乙基氨基）-甲基 ]- a- :L-吡喃核糖基）氧 ]-2-乙基 -3,4,10- .三羟基 - 3,5，8, 0,12,14-六甲基 - 11-IPA6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7-氮杂环十五烷 15-酮；

68 ) 、 （2R3S，4R,5S，8R,10R,11R,12S，13S,1'4R 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基 3- 0-甲基 - 4- C- [(2-氟苄基 -氨基)-甲基] -a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4，10-.三羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲 基—: Π— [[3,4,6-：三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D-己比喃木糖基]氧基] -1-氧杂- 7-氮杂环十五烷 -15- 酮； 69 ) 、 (2R,3S,4R,5S,8R,10R,llR,12S,13S,14 )-13-[(2,6-二脱氧 -3-C-甲基 -3-0-甲基

-4-C-[(2-哌啶— 4-基-甲基-氨基） 甲基 ]- a- L- Π比喃核糖基）氧 ]-2-乙基 3,4,10-三羟基 - 3,5,8,10,12,14-六甲基 ii-[[3，4,6三脱氧 - 3 (二甲基氨基) β- D-己吡喃木糖基]氧基] - 1-氧杂 -7-氮杂环十五烷 -15 -酮；

70 ) 、 (2:R— ,3S,4:R— ,5S,8:R— ,1():R— ,11R.,12S,13SJ4R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 - 4- C- [(5-氯-邻甲苯基-氨基) -甲基]- α-L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-：三羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基—11— [[3,4,6-：三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基] -1-氧杂- 7-氮杂环十五烷 - i5 -酮；

71 ) 、 （2R3S，4R,5S，8R,10R,11R,12S，13S,1'4R 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基 3- 0-甲基 - 4- C- [(2氟-苯基氨基) -甲基]- a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3，4,10-三羟基 - 3,5，8，10,12,14-六甲 基- 11- ,4,6-：三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D-己比喃木糖基]氧基] -1-氧杂- 7-氮杂环十五烷 -15-

72 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12SJ3S，14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 -4-C-P-氟- 5-甲基苯基-氨基） -甲基 ]- a- L-吡喃核糖基）氧 ] 2-乙基 -3,4， 10-三羟基 - 3,5,8，10,12,14-六甲基 11- ,4,6三脱氧 - 3 (二甲基氮基) β- D-己吡喃木糖基]氧基] -1-氧杂 -7-氮杂环十五烷 -】5 -酮；

73 ) 、 (2:R— ,3S,4:R— ,5S,8:R— ,1():R— ,11R.,12S,13SJ4R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 -4-C-[(2-甲基— 4-氯-苯基-氨基） -甲基 ]- a- L- P比喃核糖基）氧 ]-2-乙基 -3,4,10-：三羟基 - 3,5，8, 0,12,14-六甲基 - 11-IPA6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7-氮杂环十五烷 15 -酮；

74 ) 、 （2R3S，4R,5S，8R,10R,11R,12S，13S,1'4R 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基 3- 0-甲基 — 4— C- [(^-甲基-丁基-氨基) -甲基]- a- L- B比喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4J0- 羟基- 3,5,8,1()，】2,14- 六甲基 -11- [ΡΑ6-Ξ:脱氧- 3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基 1-氧杂- 7-氮杂环十五垸 "15" |¾ ^

75 ) 、 (2R,3S,4R,5S,8R,10R,HR,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧 -3-C-甲基 -3-0-甲基

- 4- C- [(噎啉 6-基-氨基) 基] a- L -吡喃核糖基)氧]- 2-乙基 3,4,10-三羟基 - 3，5,8,10，12，14 -六甲 基 - 11- [[3,4，6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基： I小氧杂 - 7-氮杂环十五烷 - 15-

76 ) 、 (2:R，3S,4:R，5S,8:U0: 1R.，12S,13S,14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 -4-C-[(l .22-：三甲基-丙基氨基）-甲基 ]- a- L-吡喃核糖基）氧 ]-2-乙基 -3,4,10-三羟基 - 3,5，8, 0,12,14-六甲基 - 11-IPA6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7-氮杂环十五烷 15-酮；

77 ) 、 （2R3S，4R,5S，8R,10R,11R,12S，13S,1'4R 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基 3- 0-甲基 - 4- C- [(正丙基-氨基）甲基] -a- L-吡喃核糖基)氧 2-乙基- 3,4,10-：三羟基 - 3,5,8J0，12J4-六甲基 — 7-丙基- 11- [[3，4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基] - 1-氧杂- 7-氮杂环十五烷 "15" |¾ % 78 ) 、 (2R,3S,4R,5S,8R,10R,l lR,12S,13S,14 )-13-[(2,6-二脱氧 -3-C-甲基 -3-0-甲基

- 4- C- [(正丁基-氨基）甲基] -α L·吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-三羟基3,5,8, 10,12,14六甲基 — 7-丙基 i i- [[3，4,6三脱氧 (二甲基氨基)- β D-己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 - 7氮杂环十五垸 -15酮；

79 ) 、 (2:R— ,3S,4:R— ,5S,8:R— ,1():R— ,11R.,12S,13SJ4R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 - 4- C- [(戊基氨基）甲基] - a- :L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-：三羟基 - 3,5,8，1 (U 2,14-六甲基 - 7- 丙基- 11- A6-:三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基]- 1-氧杂- 7-氮杂环十五烷 - i5 -酮；

80 ) 、 （2R3S，4R,5S，8R,10R,11R,12S，13S,1'4R 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基 3- 0-甲基 - 4- C- [(二乙基氨基）甲基] - a L吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3，4，10-三羟基 - 3,5,8，10,12,14-六甲基 —7-丙基- 11- [[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基]- 1-氧杂- 7-氮杂环十五 垸- 15 -酮；

81 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,10R,1 1 R,12SJ 3S，14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 — 4- C- [(苯基氨基）甲基] - a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-三羟基 - 3，5,8,10,12，14-六甲基 7- 丙基 11-[[3,4,6三脱氧 - 3- (二 ^基氨基) β-D-己吡喃木糖基]氧基]- 1氧杂 -7-氮杂环十五垸 - 15 - Η¾；

82 ) 、 (2:R— ,3S,4:R— ,5S,8:R— ,1():R— ,11R.,12S,13SJ4R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 - 4- C- [(吗琳）甲基] - a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-：三羟基 - 3,5,8，10，12,】4-六甲基 - ⁷ -丙基 - 1 :卜[[3,4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D -己吡喃木糖基]氧基]- 1—氧杂— 7-氮杂环十五烷 -15- 酮；

83 ) 、 （2R3S，4R,5S，8R,10R,11R,12S，13S,1'4R 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基 3- 0-甲基 - 4- C- {[(5-氨基- U，3-三甲基 -环己基甲基)-氨基]-甲基 a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4，10- — Ξ:羟基- 3，5,8,10，12，14-六甲基 - 7-丙基- 11- [[3,4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基] 氧基 】 -氧杂 -7-氮杂环十五烷 -15 -酮；

84 ) 、 13- [(2,6-二脱氧 -3- C-甲基- 3-0-甲基- 4 C4胡椒基氨基-甲基)] α-L-吡喃核糖基) 氧]- 2-乙基- 3，4,10-三羟基 - 3,5，8,i0,i2,14-六甲基 - 7-丙基- 11- [[3，4，6-三脱氧 3- (二甲基氨 基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基] -,(2R,3S,4R,5S,8R,i0R,i iR,i2S,13S，14R; -i-氧杂- 7-氮杂环十五 烷- 15 -酮；

85 ) 、 (2:R，3S,4:R，5S,8:U0: 1R.，12S,13S,14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 — 4— C- [(4-氟苄基氨基）甲基] -a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-三羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 丙基 [[ ₃ ,4,6-三脱氧 (二甲基氨基)- β-D -己吡喃木糖基]氧基 1—氧杂— 7-氮杂环十五 烷- 15 -酮；

86 ) 、 （2R3S，4R,5S，8R,10R,11R,12S，13S,1'4R 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基 3- 0-甲基 - 4- C- [(1,2,3- _Ξ:氮唑）甲基] - a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4J0- 羟基- 3,5,8J0，12J4-六甲基 — 7-丙基- 11- [[3,4，6-：三鋭氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基]- 1-氧杂- 7-氮杂环十五 垸- 15 -酮； 87 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,10R,1 1 R,12SJ 3S，14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 - 4- C- [(乙基氨基）甲基] - a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-三羟基 - 3，5,8,10,12，i4-六甲基 7- 丙基- 1 1- [[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D -己吡喃木糖基]氧基] -， 1—氧杂—7-氮杂环十五垸 -15酮；

88 ) 、 (2:R— ,3S,4:R— ,5S,8:R— ,1():R— ,11R.,12S,13SJ4R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 — 4— C- [(异丙基氨基）甲基] -α-L-P比喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4J0-：三羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 — 7-丙基-】1 - [[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基]- 1-氧杂- 7-氮杂环十五 垸- 15 -酮；

89 ) 、 （2R3S，4R,5S，8R,10R,11R,12S，13S,1'4R 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基 3- 0-甲基 — 4- C- [(异丁基氨基）甲基] - a L吡喃核糖基)氧 ]- 2-乙基- 3，4，10-三羟基 - 3,5,8，10,12,14-六甲基 —7-丙基- 11- [[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基]- 1-氧杂- 7-氮杂环十五 垸- 15 -酮；

90 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,10R,1 1 R,12SJ 3S，14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 - 4- C- [(3-氯苯基氨基)甲基] -a L-吡喃核糖基)氧 2-乙基- 3A10-三羟基 - 3,5,8,10,i2, i4-六甲基 - 7-丙基 - 11- [[3，4,6- 脱氧 -3 -(二甲基氮基) β-D-己吡喃木糖基]氧基]- 1-氧杂- 7-氮杂环十五 烷- 15 -酮；

91 ) 、 (2:R— ,3S,4:R— ,5S,8:R— ,1():R— ,11R.,12S,13SJ4R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 — 4— C- [(叔丁基氨基）甲基] -a- L-P比喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4J0-：三羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 丙基 11„|P,4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7-氮杂环十五烷 - i5 -酮；

92 ) 、 （2R3S，4R,5S，8R,10R,11R,12S，13S,1'4R 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基 3- 0-甲基 - 4- C- [(正己基氨基）甲基] -a- L-比喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10- -三羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 — 7-丙基 - 11- A6-— Ξ:脱氧- 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基] - 1-氧杂- 7-氮杂环十五垸 "15" |¾ ^

93 ) 、 (2R,3S,4R,5S,8R,10R,HR,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧 -3-C-甲基 -3-0-甲基 — 4- C- [(4-三氟甲基苄基氮基）甲基] - a- L-吡喃核糖基)氧] - 2-乙基- 3，4,10-三羟基 - 3,5，8,10,i2,i4- 六甲基 7-丙基- i i-[[3 ,4,6-三脱氧 -3 二 ^基氮基) -β- D-己吡喃木糖基]氧基 氧杂- 7-氮杂环 十五垸 -15 -酮；

94 ) 、 (2:R，3S,4:R，5S,8:U0: 1R.，12S,13S,14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 — 4— C- [(环丙基-曱基氨基）甲基] -a- :L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-―；三羟基- 3,5,8,10,12,14-六 甲基— 7-丙基 i i- [[3,4,6-三脱氧 3- (二甲基氨基)- 己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7氮杂环十 五烷- 15酮；

95 ) 、 （2R3S，4R,5S，8R,10R,11R,12S，13S,1'4R 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基 3- 0-甲基 — 4— C- [(4-甲氧基 -苄基氨基）甲基] - a- L-比喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-：三羟基 - 3，5,8,10，12，14- 六甲基— 7-丙基-】1- A6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己比喃木糖基]氧基] -】-氧杂- 7-氮杂环 十五烷„1 ₅ —酮； 96 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,10R,1 1 R,12SJ 3S，14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 — 4- C- [[(4- ί肖基-苄基)氨基] 甲基]- a- L- Π比喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-三羟基 - 3,5,8,i0, i2, 4- 六甲基— 7-丙基- i-[[3,4,6-三脱氧 - 3 二甲基氨基)- β- D -己 Π比喃木糖基]氧基]小氧杂 - 7-氮杂环 十五烷 -15 -酮；

97 ) 、 (2:R— ,3S,4:R— ,5S,8:R— ,1():R— ,11R.,12S,13SJ4R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 - 4- C- [4-氯-苄基-氨基]-甲基]- a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-：三羟基 - 3,5,8,10,】 2,14-六甲 基— 7-丙基-】1 - [[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D-己比喃木糖基]氧基] -】-氧杂- 7-氮杂环十五 垸- 15 -酮；

98 ) 、 （2R3S，4R,5S，8R,10R,11R,12S，13S,1'4R 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基 3- 0-甲基 — 4- C- [(3吡啶-甲基-氨基)甲基]- a- L吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3，4,10-三羟基 - 3,5,8，10，12,14-六 甲基— 7-丙基 -11- [[3,4,6- 脱氧 -3 -(二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7-氮杂环十

15—

99 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,10R,1 1 R,12SJ 3S，14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 -4-C-[[(3-乙氧基 -丙基）-氨基] -甲基 ]iL- Π比喃核糖基）氧 ]-2 乙基 -3 A 10-≡羟基 - 3,5,8，10,12,14-六甲基 - 7-丙基- i l-[[3,4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧 基]小氧杂 -7-氮杂环十五烷 -15 -酮；

100 ) 、 （2R3S,4R,5S,8R,10R,U R,12S，13S,14:R_)- 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 — 4— C- [(2-甲氧基乙基) -氨基]-甲基] -α-L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-：三羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基— ₇ —丙基— 11— [[3,4，6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基) β-D-己 P比喃木糖基]氧基 ]-1-氧杂- 7-氮杂环 十五烷 -15 -酮；

101 ) 、 （2R,3S,'4R,5S,8R,10R,l lR,12S,i3S,14R 13 [(2,6-二脱氧 - 3- C 甲基- 3- 0-甲基 -4-C~[(N-甲基- 2-羟基-乙基）氨基-甲基 a- L- 比喃核糖基）氧 ]-2-乙基 -3,4, 10-三羟基 -3，5 ,8, 10,12， 14-六甲基 -7-丙基-】 1 -[[3，4,6-：三脱氧- 3- (二甲基氨基 )- β- D-己吡喃木糖基]氧 基]- 1-氧杂- 7-氮杂环十五垸 -15-酮；

102 ) 、 （2R，3S,4R，5S,8R，iOR，i iR，i2S,13S,14R)- i3- [(2,6-二脱氧 3- C-甲基 3-0-甲基 -4-C-[(3-甲氧基 -苄基） 氨基] -甲基 ]- a-L-吡喃核糖基）氧 ]-2-乙基 -3,4,10-三羟基 - 3,5,8，10,12,14-六甲基 - 7-丙基- i l-[[3,4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧 基]小氧杂 -7-氮杂环十五烷 -15 -酮；

103 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,1()R,1 1 R,12SJ 3S，14R 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 — 4— C- [(环戊基-氨基) -甲基]- a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-：三羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 丙基 11„|P,4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7-氮杂环十五烷

104 ) 、 （2R,3S,'4R,5S,8R,10R,l lR,12S,i3S,14R 13 [(2,6-二脱氧 - 3- C 甲基- 3- 0-甲基 — 4— C- [(2，4-二氟苄基-氨基) -甲基]- a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-：三羟基 - 3,5,8,10，】2,14- 六甲基— 7-丙基-】1- A6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己比喃木糖基]氧基] -】-氧杂- 7-氮杂环 十五烷„1 ₅ —酮； 105 ) 、 (2R 3S,4:R，5S,8: ()R.，11R.，12S,13S,14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 -4-C-[(6-氯-哒嗪- 3-基-氨基） -甲基 ]- a- L-吡喃核糖基）氧 ]-2-乙基 -3,4,10 三羟基 -3,5,8,10, 12, 4-六甲基 -7-丙 -[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基 )- β- D-己吡喃木糖基]氧 基 1-氧杂- 7氮杂环十五烷 -15 -酮；

106 ) 、 （2R3S,4R,5S,8R,10R,UR,12S，13S,14:R_)- 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 - 4- C- [(4-羟基-丁基-氨基) -甲基]- α-L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-≡羟基- 3,5,8,10,12,14-六 甲基— 7-丙基- 11- [[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-Ι)-己吡喃木糖基]氧基: I小氧杂 -7-氮杂环十 五烷- 15酮；

107 ) 、 （2R,3S,'4R,5S,8R,10R,l lR,12S,i3S,14R 13 [(2,6-二脱氧 - 3- C 甲基- 3- 0-甲基 -4-C-[(l-甲基- 3-苯基-丙基氨基） 甲基 ]- a- L 吡喃核糖基）氧 ]-2-乙基 3,4,10-三羟基 -3，5 ,8, 10,12， 14-六甲基 -7-丙基-】 1 -[[3，4,6-：三脱氧- 3- (二甲基氨基 )- β- D-己吡喃木糖基]氧 基]- 1-氧杂- 7-氮杂环十五垸 -15-酮；

108 ) 、 （2R 3S,4:R，5S,8: ()R.，11R.，12S,13S,14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3-0-甲基 — 4- C- [(3-甲氧基-苄基氨基)-甲基] - a- L- Π比喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-三羟基 - 3,5,8，i0,i2,:ί4- 六甲基 7-丙基-i l·l[3A6-三脱氧 (二 基氮基>■β-D-己吡喃木糖基]氧基 氧杂- 7-氮杂环 十五垸 -15 -酮；

109 ) 、 （2R3S,4R,5S,8R,10R,UR,12S，13S,14:R_)- 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 — 4— C- [哌嗪基-甲基] - a- L-比喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-―；三羟基- 3,5,8，1()J 2,14-六甲基 - 7-丙基 - 1 :卜[[3,4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基] -1-氧杂- 7-氮杂环十五烷 - 15 -酮；

1 10 ) 、 （2R，3S,4R，5S,8R，iOR，i iR，i2S,13S,14R)- i3- [(2,6-二脱氧 3- C-甲基 3-0-甲基 - 4- C- [[三氟乙酰氨基]-甲基] a-L -吡喃核糖基)氧 2-乙基- 3,4,10三羟基 - 3,5,8，10，12,14-六甲 基- 7-丙基- 1】- [[3,4,6-：三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己比喃木糖基]氧基 1-氧杂- 7-氮杂环十五 烷- 15 -酮；

1 1 1 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,1()R,11 R,12SJ 3S，14R 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 -4-C-[[P-氯- Π比啶- 4-基氨基) -甲基 氨基]-甲基] -a- L-吡喃核糖基)氧 2-乙基 3,4,10-三羟基 - 3，5,8,10，12，14-六甲基 - 7丙基- 11- [[3，4，6-三脱氧 - 3- (二 ^基氨基)- β D-己吡喃木糖基]氧 基 1-氧杂 -7-氮杂环十五烷 15 -酮；

1 12 ) , (2R,3S,4:R_,5S,8:R_,1()R,11R,12S,13SJ4R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 „4— C- [[4-甲酸基苄基氨基]-甲基] - a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-：三羟基 - 3,5,8,10，12J4- 六甲基 7-丙基-】1 - A6-—三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己比喃木糖基]氧基] -】-氧杂- 7-氮杂环 十五垸 -15 -酮；

1 13 ) 、 （2R3S，4R,5S，8R,10R,11R,12S，13S,1'4R 13- [(2，6-二脱氧 3-C-甲基 3-0-甲基 - 4- C- [[炔丙基-氨基] 基] a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-三羟基 - 3,5，8，10,12,14-六甲基 -7-丙基- 11- [[3,4,6-：三脱氧 -3 -(二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7-氮杂环十五烷 -15-酮；

1 14 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,1()R,11 R,12SJ 3S，14R 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 - 4- C- [[】-丁酸基 2-氨基] -甲基]- a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10- .三羟基 - 3，5,8,10，12，14-六 甲基— 7-丙基 i i- [[3,4,6-三脱氧 3- (二甲基氨基)- 己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7氮杂环十 五烷- 15酮；

1 15 ) 、 （2R,3S,'4R,5S,8R,10R,l lR,12S,i3S,14R 13 [(2,6-二脱氧 - 3- C 甲基- 3- 0-甲基 „4— C- [[1-丁酸基 4-氨基] -甲基]- a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4J0- 羟基- 3,5,8，10J2,14-六 甲基— 7-丙基- 1 1 - [[3,4,6-：三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基] -1-氧杂- 7-氮杂环十

15—

1 16 ) 、 （2R，3S,4R，5S,8R，iOR，i iR，i2S,13S,14R)- i3- [(2,6-二脱氧 3- C-甲基 3-0-甲基 — 4- C- [[二 -甘醇基-氮基] -甲基]- a- L-吡喃核糖基)氧]- 2乙基- 3，4,10-三羟基 - 3，5,8,10，12，14-六甲 基— ₇ „丙基— 11„[[3，4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) β-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-1-氧杂- 7 -氮杂环十五 烷- 15 -酮；

1 1 7 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,1()R,1 1 R,12SJ 3S，14R 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 — 4— C- [(2 -径基- 1-羟乙基 -乙基氨基） -甲基 ]- a- L-吡喃核糖基）氧 ]-2-乙基 -3,4, 10-三羟基 - 3,5，8, 0,12,14-六甲基 - 7丙基- 11- [[3,4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β D-己吡喃木糖基]氧 基 1-氧杂 -7-氮杂环十五烷 15 -酮；

1 18 ) , (2R,3S,4:R_,5S,8:R_,1()R,11R,12S,13SJ4R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 - 4- C- [(3-羟基-丙基氨基)-甲基] -α-L-吡喃核糖基)氧 2-乙基- 3,4J0- 羟基- 3,5,8,10,12,14-六 甲基— 7-丙基- 1 1 - [[3,4,6-：三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基] -1-氧杂- 7-氮杂环十 五烷 -i5 -酮；

1 19 ) 、 （2R，3S,4R，5S,8R，iOR，i iR，i2S,13S,14R)- i3- [(2,6-二脱氧 3- C-甲基 3-0-甲基 — 4- C- [[正戊基-氨基] 基] a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-三羟基 - 3,5，8，10,12,14-六甲基 -7-丙基- 11- [[3,4,6-：三脱氧 -3 -(二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7-氮杂环十五烷 - 15 - H¾；

120 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,1()R,1 1 R,12SJ 3S，14R 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 -4-C-[ (吗啉 -4-基-氨基） -甲基] - a- L P比喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3，4, (K三羟基 - 3,5,8,10,12,14- 六甲基- 7-丙基- 11- [[3，4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) β-D-己吡喃木糖基]氧基] -1-氧杂 - 7-氮杂环 十五烷 -15-酮；

121 ) , (2R,3S,4:R_,5S,8:R_,1()R,11R,12S,13SJ4R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 - 4- C- [ ( 3-氨基-丁酸基） -甲基]- a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10- _三羟基- 3,5,8,10,12,14-六 甲基— 7-丙基- 1 1 - [[3,4,6-：三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基] -1-氧杂- 7-氮杂环十 五烷 -i5 -酮；

122 ) 、 （2R3S，4R,5S，8R,10R,11R,12S，13S,1'4R 13- [(2，6-二脱氧 3-C-甲基 3-0-甲基 — 4- C- [(1-羟甲基 -丙基氨基) -甲基]- a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-三羟基 - 3,5，8,10,i2,i4- 六甲基 -7-丙基- 11- [[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D-己 B比喃木糖基]氧基] -1-氧杂- 7-氮杂环 十五垸—15—酮；

123 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,1()R,1 1 R,12SJ 3S，14R 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 -4-C-[(2-羟基— 2-苯基-乙基氨基）-甲基 ]- a- L-吡喃核糖基）氧 ]-2-乙基 -3,4,10-：三羟基 - 3,5，8, 0,12,14-六甲基 - 7丙基- 11- [[3,4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β D-己吡喃木糖基]氧 基 1-氧杂- 7-氮杂环十五烷 15 -酮；

124 ) 、 （2R,3S,'4R,5S,8R,10R,l lR,12S,i3S,14R 13 [(2,6-二脱氧 - 3- C 甲基- 3- 0-甲基 — 4— C- [(3，4-二氟苯基甲氨基)-甲基] - a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4，】0- .三羟基 - 3,5,8,10，】2,14- 六甲基— 7-丙基-】1- Α6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己比喃木糖基]氧基] -】-氧杂- 7-氮杂环 十五烷„1 ₅ —酮；

125 ) 、 （2R，3S,4R，5S,8R， iOR， 1 lRJ2S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧 3- C-甲基 3-0-甲基 - 4- C- [(3,5-二氟苯基甲氨基)-甲基] - a- L吡喃核糖基)氧]- 2乙基- 3，4,10-三羟基 - 3,5，8,10,i2,i4- 六甲基 7-丙基- i i-[[3 ,4,6-三脱氧 -3 二 ^基氮基) -β- D-己吡喃木糖基]氧基 氧杂- 7-氮杂环 十五垸 -15 -酮；

126 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,1()R,1 1 R,12SJ 3S，14R 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 — 4— C- [(2-甲氧基乙基氨基)-甲基] -α-L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3，4,】0-三径基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基— ₇ —丙基— 11— [[3,4，6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基) β-D-己 P比喃木糖基]氧基 ]-1-氧杂- 7-氮杂环 十五烷 -15-酮；

127 ) , (2R,3S,4:R_,5S,8:R_,1()R,11R,12S,13SJ4R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 „4— C- [(1-甲基- 4-二乙基氨基丁基氨基)-甲基] - a- L-比喃核糖基)氧] -2-乙基- 3,4，10-：三羟基 -3 ,5 ,8, 10,12 J 4-六甲基 -7-丙基- 1 1 -[[3，4,6-：三脱氧- 3- (二甲基氨基 )- β- D-己吡喃木糖基]氧 基]小氧杂 -7氮杂环十五烷 -15 -酮；

128 ) 、 （2R，3S,4R，5S,8R，i0R，i iR，i2S,13S,14R)- i3- [(2,6-二脱氧 3- C-甲基 3-0-甲基 -4-C-[[4-磺酰胺基 苯基乙氨基] -甲基 ]- a- L 吡喃核糖基）氧 ]-2-乙基 -3,4,10-三羟基 -3 ,5 ,8, 10,12, 14-六甲基 -7-丙基- 11 -[[3 ,4,6- Ξ:脱氧- 3- (二甲基氨基 )- β- D-己吡喃木糖基]氧 基]小氧杂 -7-氮杂环十五烷 -15 -酮；

129 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,1()R,1 1 R,12SJ 3S，14R 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 -4-C-[[( 1 -甲基-丁小烯— 3-炔-氨基)-甲基] - a L口比喃核糖基）氧]- 2-乙基- 3 ,4, 10-三羟基 - 3，5,8,10，12，14-六甲基 - 7丙基- 11- [[3，4，6-三脱氧 - 3- (二 ^基氨基)- β D-己吡喃木糖基]氧 基 1-氧杂 -7-氮杂环十五烷 15 -酮；

130 ) , (2R,3S,4:R_,5S,8:R_,1()R,11R,12S,13SJ4R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 „4— C- [[(1-甲基-丁基-氨基)-甲基] - a- :L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10- .三羟基 - 3,5,8,10，12J 4- 六甲基— 7-丙基-】1- A6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己比喃木糖基]氧基] -】-氧杂- 7-氮杂环 十五垸 -15 -酮；

131 ) 、 （2R3S，4R,5S，8R,10R,11R,12S，13S,1'4R 13- [(2，6-二脱氧 3-C-甲基 3-0-甲基

-4-C-[[(2~吡啶- 4-基-乙基氨基)-甲基]] - a- L-吡喃核糖基）氧 ]-2 乙基 -3,4,10-三羟基

-3 ,5 ,8, 10,12, 14-六甲基 -7-丙基- 11 -[[3 ,4,6- Ξ:脱氧- 3- (二甲基氨基 )- β- D-己吡喃木糖基]氧 基]— 氧杂—7—氮杂环十五垸 4 ₅ „酮；

132 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,1()R,1 1 R,12SJ 3S，14R 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 — 4— C- {[(5-甲基- P比嗪- 2-基-甲基) -氨基]-甲基) -α-L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-―；三径基 - 3,5，8, 0,12,14-六甲基 - 7丙基- 11- [[3,4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β D-己吡喃木糖基]氧 基 1-氧杂- 7-氮杂环十五烷 15 -酮；

133 ) 、 （2R,3S,'4R,5S,8R,10R,l lR,12S,i3S,14R 13 [(2,6-二脱氧 - 3- C 甲基- 3- 0-甲基 - 4- C- [[(环己基 -甲基 -氨基)-甲基] - a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4，10- Ξ:羟基- 3,5,8,10，】2,14- 六甲基— 7-丙基-】1- A6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己比喃木糖基]氧基] -】-氧杂- 7-氮杂环 十五烷„1 ₅ —酮；

134 ) 、 （2R，3S,4R，5S,8R，iOR，i iR，i2S,13S,14R)- i3- [(2,6-二脱氧 3- C-甲基 3-0-甲基 - 4- C- [(2-氟-苯基氮基)- ^基] - a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-三羟基 - 3，5,8,10,12，14-六 甲基- 11- [[3，4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氮基)- β- D-己吡喃木糖基 ]氧基 1-氧杂- 7-氮杂环十五垸 - 15 - Η¾；

135 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,1()R,1 1 R,12SJ 3S，14R 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 - 4- C- [(3-吗啉-丙基-氨基) -甲基]- a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-≡羟基- 3,5,8,10,12,14-六 甲基— 7-丙基 i i- [[3,4,6-三脱氧 3- (二甲基氨基)- 己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7氮杂环十 五烷- 15酮；

136 ) , (2R,3S,4:R_,5S,8:R_,1()R,11R,12S,13SJ4R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 -4-C- -氯—苯基甲基―氨基）—甲基〗 L-吡喃核糖基）氧 ]-2-乙基 -3,4,10-：三羟基 -3 ,5 ,8, 10,12 J 4-六甲基 -7-丙基- 1 1 -[[3，4,6-：三脱氧- 3- (二甲基氨基 )- β- D-己吡喃木糖基]氧 基]小氧杂 -7氮杂环十五烷 -15 -酮；

137 ) 、 （2R，3S,4R，5S,8R，iOR，i iR，i2S,13S,14R)- i3- [(2,6-二脱氧 3- C-甲基 3-0-甲基 - 4- C- [(2-呋喃-甲基-氨基)-甲基] - a-L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基 3,4，10-三羟基 - 3,5，8,10,i2,i4- 六甲基 -7-丙基- 11- [[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D-己 B比喃木糖基]氧基] -1-氧杂- 7-氮杂环 十五垸 -15 -酮；

138 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,1()R,1 1 R,12SJ 3S，14R 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 — 4- C- [(3氨基苄基-氨基)-甲基] - a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,i0-三羟基 - 3，5,8,10,12，14-六 甲基— 7-丙基 11- [[3，4,6-三脱氧 3 -(二甲基氨基)- β D -己吡喃木糖基]氧基： M-氧杂- 7氮杂环十 五烷- 15酮；

139 ) , (2R,3S,4:R_,5S,8:R_,1()R,11R,12S,13SJ4R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 — 4- C- [(苯胼基)-甲基〗 - a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10- _;三羟基- 3,5,8,10,12,14-六甲基 -7-丙 基—: Π— [[3,4,6-：三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D-己比喃木糖基]氧基] -1-氧杂- 7-氮杂环十五烷 -15- 酮；

140 ) 、 （2R3S，4R,5S，8R,10R,11R,12S，13S,1'4R 13- [(2，6-二脱氧 3-C-甲基 3-0-甲基

- 4- C- {[2- (1H-吲哚 3-基) 乙基氮基] -甲基 } -a-L-吡喃核糖基）氧]- 2-乙基- 3，4, i 0-三羟基

-3 ,5 ,8, 10,12, 14-六甲基 -7-丙基- 11 -[[3 ,4,6- Ξ:脱氧- 3- (二甲基氨基 )- β- D-己吡喃木糖基]氧 基]— 氧杂—7—氮杂环十五垸 4 ₅ „酮；

141 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,1()R,1 1 R,12SJ 3S，14R 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 - 4- C- [(3-氯-丙基-氨基)-甲基] - a- :L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-―；三羟基- 3，5,8,10，12,14-六 甲基— 7-丙基 i i- [[3,4,6-三脱氧 3- (二甲基氨基)- 己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7氮杂环十 五烷- 15酮；

142 ) 、 （2R,3S,'4R,5S,8R,10R,l lR,12S,i3S,14R 13 [(2,6-二脱氧 - 3- C 甲基- 3- 0-甲基 -4-C-[(3,5-二甲氧基苯基 -氨基）-甲基 ]- a- L-吡喃核糖基）氧 ]-2-乙基 - 3，4,10- Ξ:羟基 -3 ,5 ,8, 10,12 J 4-六甲基 -7-丙基- 1 1 -[[3，4,6-：三脱氧- 3- (二甲基氨基 )- β- D-己吡喃木糖基]氧 基]- 1-氧杂- 7-氮杂环十五垸 -15-酮；

143 ) 、 （2R，3S,4R，5S,8R， iOR， 1 lRJ2S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧 3- C-甲基 3-0-甲基 -4-C-[(5-甲基-呋喃- 2 基-氨基） 甲基 L-吡喃核糖基）氧 ]-2-乙基 - 3,4，10-三羟基 - 3,5,8，10,12,14-六甲基 - 7-丙基- i l-[[3,4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧 基]小氧杂 -7-氮杂环十五烷 -15 -酮；

144 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,1()R,11 R,12SJ 3S，14R 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 - 4- C- [(4-氟-苯餅基)-甲基] -α-L-P比喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-：三羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 丙基 11„|P,4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7-氮杂环十五烷

145 ) , (2R,3S,4:R_,5S,8:R_,1()R,11R,12S,13SJ4R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 — 4— C- [(苄氧基-氨基) -甲基]- a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4，10- Ξ:羟基- 3，5,8,1()，12，14-六甲基 — 7-丙基- 11- [[3，4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基] - 1-氧杂- 7-氮杂环十五烷 -15酮;

146 ) 、 （2R，3S,4R，5S,8R，iOR，i iR，i2S,13S,14R)- i3- [(2,6-二脱氧 3- C-甲基 3-0-甲基 - 4- C- [(对甲氧基苯基-氨基) -甲基 ]- a-L -吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10三羟基 - 3,5，8,10,i2,i4- 六甲基 -7-丙基- 11- [[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D-己 B比喃木糖基]氧基] -1-氧杂- 7-氮杂环 十五垸 -15 -酮；

147 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,1()R,11 R,12SJ 3S，14R 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 — 4- C- [(3,4-二甲基苯基-氨基） -甲基 a- L- Π比喃核糖基）氧 ]-2-乙基 -3,4， 10-三羟基 - 3，5,8,10，12，14-六甲基 - 7丙基- 11- [[3，4，6-三脱氧 - 3- (二 ^基氨基)- β D-己吡喃木糖基]氧 基 1-氧杂 -7-氮杂环十五烷 15 -酮；

148 ) , (2R,3S,4:R_,5S,8:R_,1()R,11R,12S,13SJ4R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 - 4- C- [(对氟苯硫酚)-甲基] - a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-：三羟基 - 3,5,8，1()J 2,14-六甲基 — 7-丙基- 11- [[3，4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基] - 1-氧杂- 7-氮杂环十五烷 -15酮;

149 ) 、 （2R3S，4R,5S，8R,10R,11R,12S，13S,1'4R 13- [(2，6-二脱氧 3-C-甲基 3-0-甲基 - 4- C- [(5-氟吡啶 - 2-氨基) - ^基]- a- L-吡喃核糖基)氧 ]- 2-乙基- 3,4,10-三羟基 - 3，5,8,10,12，14-六 甲基— 7-丙基- 11- [[3,4，6- 脱氧- 3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7-氮杂环十 五烷- 15 -酮；

150 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,1()R,11 R,12SJ 3S，14R 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 — 4— C- [(二乙基-甲基-氨基) -甲基]- α-L-比喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10- .三径基 - 3,5,8,10,12,14- 六甲基— ₇ —丙基— 11— [[3,4，6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基) β-D-己 P比喃木糖基]氧基 ]-1-氧杂- 7-氮杂环 十五烷 -15 -酮；

151 ) 、 （2R,3S,'4R,5S,8R,10R,l lR,12S,i3S,14R 13 [(2,6-二脱氧 - 3- C 甲基- 3- 0-甲基 — 4— C- [(3-吗啉-丙基-氨基) -甲基]- a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-：三羟基 - 3,5,8，】0,12,14-六 甲基— 7-丙基- 11- [[3,4,6-：三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基] -1-氧杂- 7-氮杂环十

15—

152 ) 、 （2R，3S,4R，5S,8R，iOR，i iR，i2S,13S,14R)- i3- [(2,6-二脱氧 3- C-甲基 3-0-甲基 - 4- C- [(2-吡咯-乙基基 -氨基)-甲基] - a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3，4,i0-三羟基 - 3,5，8,10,i2,i4- 六甲基 7-丙基- i i-[[3 ,4,6-三脱氧 -3 二 ^基氮基) -β- D-己吡喃木糖基]氧基 氧杂- 7-氮杂环 十五垸 -15 -酮；

153 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,1()R,11 R,12SJ 3S，14R 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 — 4— C- [(2-吡啶- 4-基-乙基氨基）-甲基 ]- a- :L-吡喃核糖基）氧 ]-2-乙基 -3,4,10- .三羟基 - 3,5，8, 0,12,14-六甲基 - 7丙基- 11- [[3,4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β D-己吡喃木糖基]氧 基 1-氧杂 -7-氮杂环十五烷 15 -酮；

154 ) , (2R,3S,4:R_,5S,8:R_,1()R,11R,12S,13SJ4R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 - 4- C- [(2-氟苄基 -氨基)-甲基] - a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4，10- .三羟基 - 3,5,8,10,12,14-六甲 基— 7-丙基- 11- [[3 ,4,6-：三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己¾喃木糖基]氧基] - 1-氧杂- 7-氮杂环十五 烷 -15 -酮；

155 ) 、 （2R，3S,4R，5S,8R， iOR， 1 lRJ2S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧 3- C-甲基 3-0-甲基 -4-C-P-哌啶 -4-基-甲基-氨基） 甲基 L-吡喃核糖基）氧 2-乙基 3,4，10-三羟基 -3 ,5 ,8, 10,12, 14-六甲基 -7-丙基- 11 -[[3 ,4,6- Ξ:脱氧- 3- (二甲基氨基 )- β- D-己吡喃木糖基]氧 基]小氧杂 -7-氮杂环十五烷 -15 -酮；

156 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,1()R,11 R,12SJ 3S，14R 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 — 4- C- [(2 甲基—4-氯-苯基-氨基） -甲基 a L Ρ比喃核糖基）氧〗-2-乙基 -3,4,10-三羟基 - 3，5,8,10，12，14-六甲基 - 7丙基- 11- [[3，4，6-三脱氧 - 3- (二 ^基氨基)- β D-己吡喃木糖基]氧 基 1-氧杂 -7-氮杂环十五烷 15 -酮；

157 ) , (2R,3S,4:R_,5S,8:R_,1()R,11R,12S,13SJ4R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 „4— C- 甲基 -—丁'基-氨基) -甲基]- a- L- P比喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4J0-：三羟基 - 3,5,8，10，12,：14- 六甲基— 7-丙基-】1- A6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己比喃木糖基]氧基] -】-氧杂- 7-氮杂环 十五垸 -15 -酮；

158 ) 、 （2R3S，4R,5S，8R,10R,11R,12S，13S,1'4R 13- [(2，6-二脱氧 3-C-甲基 3-0-甲基

-4-C-[(4,6-二氯-嘧啶- 2-基-氨基） -甲基 ]-a- L-吡喃核糖基）氧 2 乙基 -3,4, 10-三羟基

-3 ,5 ,8, 10,12, 14-六甲基 -7-丙基- 11 -[[3 ,4,6- Ξ:脱氧- 3- (二甲基氨基 )- β- D-己吡喃木糖基]氧 基]— 氧杂—7—氮杂环十五垸 4 ₅ „酮；

159 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,1()R,11 R,12SJ 3S，14R 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 — 4— C- [(环庚基氨基)-甲基] - a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3，4,】0-三径基 - 3，5,8,1(),12，14-六甲基 丙基 11„|P,4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7-氮杂环十五烷 - i5 -酮；

160 ) 、 （2R,3S,'4R,5S,8R,10R,l lR,12S,i3S,14R 13 [(2,6-二脱氧 - 3- C 甲基- 3- 0-甲基 — 4— C- (吗啉 -甲基)- a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4，】0-：三羟基 - 3,5,8,10，】2,14-六甲基 - 7-丙基 -11- [[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-Ι)-己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7-氮杂环十五烷 -15 -嗣；

161 ) 、 （2R,3S,4R,5S,8R,1()R,11 R,12SJ 3S，14R 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 — 4- C- [(4,4-二甲氧基—丁基氨基）—甲基 L-吡喃核糖基）氧 ]-2 乙基 -3,4,10-三羟基 - 3，5,8,10，12，14-六甲基 - 7丙基- 11- [[3，4，6-三脱氧 - 3- (二 ^基氨基)- β D-己吡喃木糖基]氧 基 1-氧杂 -7-氮杂环十五烷 15 -酮；

162 ) , (2R,3S,4:R_,5S,8:R_,1()R,11R,12S,13SJ4R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 - 4- C- (哌啶 -4-基-氨基-甲基） -α-L-比喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4J0-:三羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲 基— 7-丙基- 11- [[3 ,4,6-：三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己¾喃木糖基]氧基] - 1-氧杂- 7-氮杂环十五 烷 -15 -酮；

163 ) 、 （2R3S，4R,5S，8R,10R,11R,12S，13S,1'4R 13- [(2，6-二脱氧 3-C-甲基 3-0-甲基

~4-C-[{6-氯 -吡啶- 3-基-氨基） -甲基 a- L-吡喃核糖基）氧 ]-2-乙基 - 3,4J0-：三羟基

-3 ,5 ,8, 10,12, 14-六甲基 -7-丙基- 11 -[[3 ,4,6- Ξ:脱氧- 3- (二甲基氨基 )- β- D-己吡喃木糖基]氧 基]— 氧杂—7—氮杂环十五垸 4 ₅ „酮；

164 ) 、 (2R,3S,4R,5S,8R,10R,l lR,12S, 3S，i4RH3 [(2,6-二脱氧- 3- C 甲基- 3-0-甲基 - 4-C- (四氢吡咯-甲基) - a L-吡喃核糖基)氧]- 2乙基- 3,4, 10-三羟基 - 3,5,8,10，12,14-六甲基 - 7-丙 基 11- [[3，4,6-三脱氧 - 3 -(二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -7-氮杂环十五垸 - 15- 酮；

165 ) , (2R,3S,4:R_,5S,8:R_,1()R,11R,12S,13SJ4R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基 „4— C- [(5-巯基-】 H- [1 ,2,4]：三唑- 3-基-氨基) -甲基]- a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3 ,4,10- _三羟基 -3,5,8,10, 12, 4-六甲基 -7-丙 -[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基 )- β- D-己吡喃木糖基]氧 基 1-氧杂- 7氮杂环十五烷 -15 -酮；

166 ) 、 13- [(2，6-二脱氧 - 3- C甲基- 3- 0-甲基- 4-C-[( 2氨基- 5-氯吡啶）甲基] -a- L-吡喃核 糖基)氧 2-乙基- 3,4,10- Ξ:羟基- 3,5,8J0，12J4-六甲基 - 7-丙基-】1- [[3,4，6- Ξ:脱氧- 3- (二甲基氨 基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基] - (2R,3S,4R,5S,8R,10i 】i 2S,13S，14R)-】-氧杂- 7-氮杂环十五 烷- 15- S;

167 ) 13- [(2,6-二脱氧 -3- C-甲基— 3- 0-甲基- 4- C- [( N-乙基甲胺）甲基] -a- L-吡喃核糖基) 氧]- 2-乙基- 3,4，10-三羟基 - 3,5,8，10，12,14-六甲基 7-丙基- ii- [P,4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氨 基)- β- D己吡喃木糖基]氧基] -(2R,3S,4R,5S,8R,10R,l iR,12S,i3S,14R 氧杂 7-氮杂环十五

168 ) > 13- [(2,6-二脱氧 -3- C-甲基- 3-0-甲基- 4- C- [(二烯丙基胺）甲基] -a- L-吡喃核糖基) 氧]- 2-乙基- 3,4,10- _;三羟基- 3,5,8，1 (U 2,14-六甲基 - 7-丙基- 11- [[3,4,6- .三脱氧 - 3- (二甲基氨 基)-|^1)-己吡喃木糖基]氧基]-(2:138,4:158,8:110:111: 1128,138,1411)-1-氧杂-7-氮杂环十五 烷 -15 -酮；

169) 、 13- [(2,6-二脱氧 C-甲基- 3-0-甲基- 4- C- [(2,2,2-三氟乙酰胺）甲基] -α-L-吡喃核 糖基)氧] -2乙基- 34,10-三羟基 - 35,81012,14-六甲基 - 7-丙基- 11- [[3,46-三脱氧 - 3- (二 ^基氨 基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基] -(2R,3S,4R,5S8RJ0RJ1R,12S 3S,14:R)-1-氧杂- 7-氮杂环十五 烷- 15- S;

170) 〗3- [(2,6-二脱氧 -3- C-甲基- 3-0-甲基- 4- C- [(3-氨基- 2氯比啶）甲基] - a- :L- P比喃核糖 基）氧]- 2乙基- 34, 0-三羟基 - 3,5,8,1012,14-六甲基 - 7-丙基 ii- [[34,6三脱氧 - 3- (二甲基氨 基)- β- D己吡喃木糖基]氧基] -(2R,3S,4R,5S,8R,10R,liR,12S,i3S,14R 氧杂 7-氮杂环十五 烷- 15 -酮；

171) 13- [(2,6-二脱氧 -3- C-甲基- 3-0-甲基— 4- C- [(苯甲酰胺）甲基] L-吡喃核糖基) 氧]- 2-乙基- 3,4,10- _;三羟基- 3,5,81(U2,14-六甲基 - 7-丙基- 11- [[3,4,6- .三脱氧 - 3- (二甲基氨 基)-|^1)-己吡喃木糖基]氧基]-(2:138,4:158,8:110:111: 1128,138,1411)-1-氧杂-7-氮杂环十五 烷 -15 -酮；

172) , 13- [(2,6-二脱氧 -3- C-甲基 3-0-甲基- 4- C- [(3-三氟甲基苄胺)甲基] -a- L-吡喃核糖 基)氧]- 2-乙基- 3,4 0-三羟基 - 35,8,10,12 4-六甲基 - 7-丙基- 11-[[3,46-三脱氧 - 3- (二甲基氨 基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基] -(2R,3S,4R,5S8RJ0RJ1R,12S 3S,14:R)-1-氧杂- 7-氮杂环十五 烷- 15- S;

173) 13- [(2,6-二脱氧 -3- C-甲基 0-甲基- 4- C- [(间溴苯胺）甲基] -a- L吡喃核糖基) 氧]- 2-乙基- 3,4,10-三羟基 - 35,8,10,1214-六甲基 7-丙基- 1- [[3,4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氨 基)- β- D己吡喃木糖基]氧基] -(2R,3S,4R,5S,8R,10R,liR,12S,i3S,14R 氧杂 7-氮杂环十五 L- -3 J-ni ¹ :]

174) 13- [(2,6-二脱氧 -3- C-甲基- 3-0-甲基- 4- C- [(间氨基苯甲醚)甲基] -a- L-吡喃核糖基) 氧]- 2-乙基- 3,4,10- _;三羟基- 3,5,81(U2,14-六甲基 - 7-丙基- 11- [[3,4,6- .三脱氧 - 3- (二甲基氨 基)— β—D—己吡喃木糖基]氧基] (2R3S,4R5S,8Ri0RilRi2S,13S,14R)- 1-氧杂- 7-氮杂环十五 烷- 15-酮；

175) , 13- [(26-二脱氧- 3- C-甲基- 3-0-甲基- 4- C [(对碘苯胺）甲基]- a- L-吡喃核糖基) 氧]- 2-乙基- 3,4,10-：三羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -7-丙基- 1】-[[3A6- .脱氧- 3- (二甲基氨 基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基] - (2R,3S,4R,5S,8R,10i 】i 2S,13S 14R)-】-氧杂- 7-氮杂环十五 烷- 15- S;

176) 13 [(2,6二脱氧 -3- C-甲基 0-甲基- 4- C- [(2,4-二硝基苯胺）甲基 a- 比喃核糖 基)氧]- 2乙基- 3,4,10-三羟基 - 3,5,810,12,14-六甲基 - 7-丙基 11- ,4,6三脱氧 - 3- (二 ^基氨 基)- β- D己吡喃木糖基]氧基] -(2R,3S,4R,5S,8R,10R,liR,12S,i3S,14R 氧杂 7-氮杂环十五 L- -3 J-ni ¹ :]

177) 13- [(2,6-二鋭氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基- 4- C-[(24-二甲基苯胺)甲基] - a- L-比喃核糖 基)氧]- 2-乙基- 3,4,10- _三羟基- 3,58,】0,12,14-六甲基 - 7-丙基- 11- [[3,4,6- _三脱氧- 3- (二甲基氨 基)-|^1)-己吡喃木糖基]氧基]-(2:1，38,4:1，58,8:1� ��10:1，11:1，128,138,1411)-1-氧杂-7-氮杂环十五 烷 -15 -酮；

178 ) 、 13- [(2,6-二脱氧 3- C-甲基 3-0-甲基- 4- C- [(间二 (三氟甲基)苯胺）甲基 a- L- P比喃 核糖基)氧 ]-2-乙基- 3,4，10-三羟基 - 3，5，8,10,12，14-六甲基 - 7丙基- i i- [[3,4,6-三脱氧 3- (二甲基 氨基) - β- D-己吡喃木糖基]氧基] - (2R.，3S,4R.，5S,8R.J 0R.J 1R.J2S,13S,14R)- 1-氧杂- 7-氮杂环十 五烷- 15 -酮；

179 ) 、 〗3- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基- 4- C- [(2, 4-二氯苯胺)甲基] -α-L-吡喃核糖 基）氧]- 2乙基- 3，4, 0-三羟基 - 3,5,8,10，12,14-六甲基 - 7-丙基 i i- [[3，4,6三脱氧 - 3- (二甲基氨 基)- β- D己吡喃木糖基]氧基] -(2R,3S,4R,5S,8R,10R,l iR,12S,i3S,14R 氧杂 7-氮杂环十五 烷- 15 -酮；

180 ) 、 13- [(2,6-二脱氧 -3- C-甲基- 3-0-甲基- 4- C- [(2-氯苯胺）甲基] -a- L-吡喃核糖基) 氧]- 2-乙基- 3,4,10- _;三羟基- 3,5,8，1(U2,14-六甲基 - 7-丙基- 11- [[3,4,6- .三脱氧 - 3- (二甲基氨 基)-|^1)-己吡喃木糖基]氧基]-(2:1，38,4:1，58,8:1� ��10:1，11:1，128,138,1411)-1-氧杂-7-氮杂环十五 烷 -15 -酮；

181 ) 、 13- [(2，6-二脱氧- 3- C-甲基- 3-0-甲基- 4- C [(别嘌醇基）甲基]- a- L-吡喃核糖基) 氧]- 2-乙基- 3,4,10-：三羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -7-丙基- 1】-[[3A6- .脱氧- 3- (二甲基氨 基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基] -(2R,3S,4R,5S，8RJ0RJ 1R,12S，】3S,14:R)-1-氧杂- 7-氮杂环十五 烷- 15- S;

182 ) 、 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基- 4-C- [( ,2，4-三氮唑基）甲基]-01 ^吡喃核糖 基）氧]- 2乙基- 3，4, 0-三羟基 - 3,5,8,10，12,14-六甲基 - 7-丙基 i i- [[3，4,6三脱氧 - 3- (二甲基氨 基)- β- D己吡喃木糖基]氧基] -(2R,3S,4R,5S,8R,10R,l iR,12S,i3S,14R 氧杂 7-氮杂环十五 L- -3 J-ni ¹ :]；

183 ) , ί 3- [(2，6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基- 4- C- [(2-甲基咪唑基）甲基] -a- L-吡喃核糖基) 氧]- 2-乙基- 3,4,10- _;三羟基- 3,5,8，1(U2,14-六甲基 - 7-丙基- 11- [[3,4,6- .三脱氧 - 3- (二甲基氨 基)— β—D—己吡喃木糖基]氧基] (2R，3S,4R，5S,8R，i0R，i lR，i2S,13S,14R)- 1-氧杂- 7-氮杂环十五 烷- 15-酮；

184 ) 、 13- [(2,6-二脱氧 3-C-甲基- 3- 0- ^基 4- C- [(N- ^基 2-羟基乙胺基）甲基] a- L-吡 喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10- 羟基- 3,5,8,10,12,14-六甲基 -7-丙基- 11- [[3，4,6-：三脱氧 -3- (二甲 基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基 ]- (2R,3S,4R,5S,8R,10R,11 R,12S,13S，14R)- 1-氧杂- 7-氮杂环 十五垸—15—酮。

本发明还提供一种所述化合物的药学上可接受 的盐， 优选地， 所述盐是经所述化合 物与酸生成的， 且所述酸优选为盐酸、 草酸、 马来酸、 富马酸、 柠檬酸、 苹果酸、 羟乙 磺酸、 酒石酸、 ¥磺酸、 乙磺酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 乙酸、 丙酸、 乳酸、 三氟乙酸、 苯甲酸和对甲苯磺酸中的一种或多种 _: >

本发明还提供一种用于治疗哺乳动物、禽、鱼 的细菌感染或原生动物感染的药物组合 物， 它包括治疗有效量的上述化合物或其药学上可 接受的盐和药学上可接受的载体。 本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的 盐用干制备治疗哺乳动物、 鱼或禽的细 菌感染或原生动物感染的药物的用途。

下面的合成路线描述了本发明的通式 ί化合物， 涉及所有的原料都是通过这些示 意图中描述的方法、 通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制 备的或者商购。 本 发明的全部标题化合物都是通过这些示意图中 描述的方法制备的， 这些方法是有机化 学领域普通技术人员熟知的。

本发明的通式 I化合物， 可按照下述路线进行制备。

本发明的制备方法-

226 起始化合物 222可按照本领域技术人员熟知的文献报道 （一歩法合成 9-去氧- 8a- 氮杂 -8a-同型红霉素 A， 合成化学， 201 1 , 18， 265- 268页） 和中国专利 CN 1425022A 中描述的合成方法制备。

实施方式中的化合物 222中 C-2'羟基通过用等当量的乙酸酐在二氯甲烷中� �无外 部碱存在的条件下处理通式 222化合物可选择性地被保护，得到其中 是乙酷基的通 式 223化合物。 可用甲醇在 23 - 65 °C处理通式 23化合物 10 - 48小时除去乙酰基保护 基。 C-2'的羟基还可使用本领域技术人员熟知的其� �羟基保护基， 如苄氧羰基 (Cbz)保 护， 期间 C4"的羟基也会被保护， 但不影响后续实验。 C-2'羟基可通过用氯甲酸苄酯 在四氢呋喃和水中处理通式 222化合物在一歩中使 ffl Cbz选择性被保沪。 Cbz基团可 使用常规的催化氢化除去， 也可以使用本领域中熟知的在适当的有机溶剂 中在约室温 至约 100°C的温度范 内反应 2h〜5天即可除掉。在下面的描述中， C-2'和 C- 4"的羟基 是以本领域的技术人员认为的适当形式被保护 或脱保护的。

对通式化合物 223的 C-4"的羟基进行氧化。 对母核的合成焦点集中 C- 4' '位羟基的 氧化问题上。 通过本领域技术人员熟知的方法， 包括一种或多种描述于 Jcmraal of Anti- biotics，1988， 1029-1047页中的方法， 将通式 223中的 C-4"羟基氧化为相应的酮。 例如， 通式 224的酮可用二甲亚砜和合适的活化剂制备。 常规用于氧化的反应条件包 括: 如： a) Corey-kim氧化: J. Med. Chem ,2001, 44 (24)： 4137—4156 ； b ) .tone's ¾ 剂: Bioorg. Med. Chem. Lett, 2006, 16 (3) ： 569— 572. ； c ) Dess-martin's试剂: US 2004/0254126 ； d) 改进的 Pfitzner-maffat氧化： J. Med. Chem , 1998, 41 ( 21)： 4080〜 4100;ε) Moffiitt氧化，使用 N-乙基- Ν'- (N, N-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和二甲亚砜在三 氟乙酸吡啶鎗盐存在下反应； 或 f) Swem氧化， 其中草酸氯和二甲亚砜在二氯甲烷中 反应， 接着加入三乙胺或：三氟乙酸酐和二甲亚讽在 二氯甲垸中反应， 再加入：三乙胺等。

通式化合物 223 中氧化方法优选： 二甲亚砜和:三氟乙酸酐和：三乙胺来氧化。

- 78 T〜 50 C下, 优选- 78 °C〜- 60°C , 保护后的脱糖物溶解到适当的溶剂中， 所用溶剂 为- 二氯甲垸， 丙酮， 乙酸乙酯， 乙酸异丙酯等， 优选二氯甲烷， 而后加入三氟乙酸 酐， 优选滴加， 反应 0〜3h, 取三乙胺滴加， 反应 0〜3h, 反应完毕处理即得氧化物通 式化合物 224。

通式 225化合物可用两种方法获得。

在第一种方法 (方法 A)中， 用 (:CH ₃ ) ₃ S(()) X _{2 ?} 其中 X ₂ 是卤素， BF ₄ , 或- PF ₆ ，其中 卤素优选是碘， 在碱如叔丁醇钾， 叔丁醇钠， 乙醇销， 氢化钠， 1 , 1 ,3,3-四甲基胍， 1 , 8- 二氮杂双环 [5. 4. 0]十一- 7-烯， 1 , 5-二氮杂双环 [4. 3. 0]壬- 5-烯， 乙醇钾， 或甲醇钠， 优选含钠碱如氢化销存在下， 溶剂如四氫呋喃,醚溶剂， ^-二甲基^酰胺， 或二甲 亚砜 ，或两种或多种前述溶剂的混合物中， 在 0Ό〜约 60Ό的温度范围內处理， 可得 到通式 225化合物。

在第二种方法 (方法 B)中，用（C ) ₃ SX ₂ ，其中 ¾是卤素，— BF4,或- PF ₆ ，优选是 - BF ₄ , 在碱如叔丁醇钾， 叔丁醇钠， 乙醇钠， 氢化钠， 1，1，3，3-四甲基胍， 1， 8-二氮杂双环 [5. 4. 0]十一- 7-烯， 】， 5-二氮杂双环 [4. 3. 0]壬- 5-烯， 乙醇钾， 六甲基二硅氮垸钾 ((KHMDS)(potassium hexamethyldisilazide), 或甲醇钠， 优选 KHMDS存在下， 在溶剂 如四氢呋喃,醚溶剂， Ν,Ν-二甲基甲酰胺， 或二甲亚砜， 或两种或多种前述溶别的混合 物中， 在- 78Ό〜约 60Ό的温度范围内处理通式 224化合物， 可得到通式 225化合物。

本发明中术语 "卤素"， 除非另有说明， 包括氟， 氯， 溴或碘。

本发明中术语 "垸基"， 除非另有说明， 包括具有直链， 环状或支链或它们混合的 饱和单价烃残基。 应理解当指环状部分时， 在所述烃基中至少存在 3个碳原子。 这类 环状部分包括环丙基， 环丁基和环戊基。

本发明中术语 "烷氧基"， 除非另有说明， 包括 - 0-垸基， 其中烷基定义如上。

本发明中术语 "芳基"， 除非另有说明， 包括通过除去一个氫衍生自芳香烃的有机 残基， 如苯基或萘基。

本发明中术语 "5- 10员杂芳基"， 除非另有说明， 包括含有 1个或多个分别选自（：)， S和 Ν的杂原子的芳香杂环基，其中每个杂环基在� ��系中具有 5-】0个原子。合适的 5-10 员杂芳基的例子包括 Π比啶基， 呋喃基， 噻吩基， 吡唑基， （1,2,3) -和（1 ,2,4)-三唑基， Π比 嗪基， 四唑基， 呋喃基， 噻吩基， 异噁唑基， 噁唑基吡咯基和噻唑基。

本发明的化合物可含有不对称碳原子并因此存 在不同的对映体和非对映体形式。 可使用本领域已知的方法， 按照各自物理化学上的不同将非对映体混合物 分为单个的 非对映体， 例如， ]¾色谱或分级结晶。 可通过将对映体混合物与合适的光学活性化合 物 (例如， 醇)反应转化为非对映体混合物， 然后分幵非对映体并转化 (例如， 水解)各个 非对映体得到相应的纯的对映体。 使用所有这些异构体， 包括非对映体混合物和纯的 对映体， 都是本发明的一部分。

优选地， 本发明所述的细薪感染和原生动物感染以及这 些感染的疾病引起的人类疾 病， 包括： 由致病性链球菌、 流感嗜血杆菌、 莫拉氏菌、 金黄色葡萄球菌、 军团菌、 放线 杆菌、 支原体、 衣原体感染引起的肺炎、 气管、 支气管炎、 中耳炎、 窦炎、 扁桃体炎、 咽 炎、 肾炎； ώ致病性葡萄球菌、 链球菌、 棒状杆菌引起的发热、 皮肤和软组织感染、 脓肿、 骨髓炎； 由致病性葡萄球菌、 肠球菌、 衣原体、 螺旋体、 支原体、 奈瑟氏球菌感染弓 i起的 尿道炎、 子宫颈炎、 淋病感染、 性传播疾病等泌尿生殖系统疾病； 由布氏疏嫘旋体感染弓 i 起的 Lyme疾病； ffl沙眼衣原体， 淋病奈瑟氏球菌， 金黄色葡萄球菌， 肺炎链球菌， 化脓 链球菌， 流感嗜血菌， 或李斯特氏菌属感染的结膜炎， 角膜炎和泪囊炎； 由空肠弯曲杆菌 感染引起的胃肠炎或由幽门螺杼菌感染的溃疡 ； 由 Crytospoi dimm spp感染引起的肠内原 生动物感染； 由绿色链球菌感染的牙原性感染； 由百日咳博德特氏菌感染的顽固性咳嗽； 由产气荚膜梭菌或拟杆菌类感染的气性坏疽； 由幽门螺杆菌或肺炎衣原体感染的动脉硬 化。

优选地，本发明所述的可被治疗和预防的动物 细菌感染和原生动物感染以及涉及这些 感染的疾病包括下列疾病： 由溶血性巴氏杆菌、 多杀性巴氏杆菌、 牛支原体， 或博德特氏 菌感染引起的牛呼吸系统疾病； 由大肠軒菌或原生动物类 （如球虫） 感染引起的牛肠道疾 病； 由金黄色葡萄球菌、 乳房链球菌、 无乳链球菌、 停乳链球菌、 克雷伯氏菌、 棒状杆菌 属、 肠球菌感染引起的 ¾牛乳腺炎； 由大肠杆菌感染引起的牛、 猪子宫炎； 由牛莫氏菌感 染的牛传染性结膜炎； 由原生动物（即 nespomim)感染引起的母牛早产流产； 由肺炎放线 杆菌、 多杀性巴氏杆菌、 嗜血杆菌、 支原体属感染引起的猪呼吸道疾病； 由原生动物 （如 弓形体、 ^红细胞体） 感染引起的血液原虫病； 由大肠杆菌、 沙门氏菌、 螺旋体感染引起 的猪肠道疾病； 由猪丹毒軒菌、 猪链球菌、 炭疽杆菌感染引起的猪败血症、 皮肤炎症、 关 节胂胀坏死以及化脓； 由大肠軒菌感染引起的猫、 狗尿道感染； 由表皮蔔萄球菌， 中间葡 萄球菌， 凝固酶葡萄球菌或多杀性巴氏杆菌感染引起的 猫、 狗皮肤和软组织感染； 由产碱 杆菌属、 拟杆菌属、 梭菌属、 肠杆菌、 真杆菌属、 消化链球窗， 卟啉単胞菌、 普雷沃氏窗 引起的狗、 猫牙齿或口腔感染等； ώ大肠杆菌、 沙门氏窗、 魏氏梭菌感染引起的禽！ /道疾 病： 由大肠杆菌、 巴氏杆菌、 葡萄球菌、 链球菌感染引起的禽败血症、 皮肤软组织及内脏 实质器官及黏膜炎症； 由原生动物类（如球虫、 住白细胞原虫）引起的原虫病； 支原体、 嗜血杆菌、 大肠軒菌引起的呼吸系统疾病。

本发明所述的有效剂量的治疗剂量， 单次给药为 2-50mg/kg。

本发明所述的 "药学上可接受的盐"， 除非另有说明， 包括可存在于本发明化合物中的 酸或碱基的盐》 性质上碱性的本发明化合物可与各种无机和有 机酸形成盐。 可用于制备本 发明碱性化合物的药学上可接受的酸， 包括无 酸或有 酸， 如本发明的甲酸盐， 乙酸盐， 丙酸盐， 乳酸盐， 柠檬酸盐， 酒石酸盐， 草酸盐， 苹果酸盐， 盐酸盐， 硫酸盐， 硝酸盐， 硫酸氢盐， 磷酸盐， 酸式磷酸盐， 烟酸盐， 水杨酸盐， 泛酸盐， 抗坏血酸盐， 琥珀酸盐， 马来酸盐， 龙胆酸盐， 富马酸盐， 葡糖酸盐， 葡糖二酸盐， 蔗糖盐， 苯甲酸盐， 谷氨酸盐, 甲磺酸盐， 乙磺酸盐， 苯磺酸盐， 对甲苯磺酸盐以及各种氣基酸。 性质上是酸性的本发明 化合物可与各种药学上可接受的阳离子形成碱 性盐。这些盐包括碱金属和碱土金属，如钙， 镁， 销， 钾等。

本发明用于治疗哺乳动物、 禽、 鱼细菌感染或原生动物感染的药物组合物， 包括含有 通式 ί的化合物或药学上可接受的盐诈为活性成分� �� 和药学上可接受的载体。 所述药学上 可接受的载体是指任何可 ffl于药学领域的稀释剂、 辅助剂。

本发明的药物组合物的剂型为口服制剂， 注射剂， 外用制剂。

优选地， 本发明的口服制剂为粉剂， 片剂， 胶囊剂， 颗粒剂， 溶液剂， 混悬剂。 注射 剂为粉针剂， 乳剂， 混悬剂， 溶液剂； 外用制剂为软膏剂， 滴剂。

本发明药物组合物中的载体是指药学领域组成 制剂所必须的辅助成分，包括：稀释剂、 助溶剂、 抗氧化剂、 矫味剂、 防腐剂、 赋形剂、 凝结剂。

具体实施方式

下列提供的实施例进一歩举例说明了本发明的 方法和中间体。 但本发明不限于下述实 施例的范围。

下面为本发明实施^ 1〜80的路线图：

歩骤 4

通式 1 化合物 6

实施例 1

开启低温槽设置温度为-] -2Ό; 在 LOL 颈瓶中用 1L量筒取二氯甲烷 500mL加入， 置于低温槽中搅拌降温， 用托盘天平取 50g (0.068mol) 化合物 2加入到反应瓶中， 用 1L 量筒取二氯甲烷 300mL加入反应瓶中， 搅拌溶解， 降温； 冷至内温 0〜5 ， 保持反应液 温度 0〜5C, 缓慢滴加氯甲酸苄酯 :L98niL和二氯甲烷 60mL的混合溶液， 滴毕， 保温反 应 1小日^ 采用薄层色谱法监控反应进程 （展幵剂： 二氯甲烷 Z甲醇 =10:1, 加两滴氨水） 。 反应毕， 对反应液于温度 真空度 0.()86Mpa减压浓縮， 浓缩至约 300mL化合物 3; TLC RfN).42(二氯甲烷： 甲醇: =7:1)

ESI/MS: i /ζ 869[M+H]+。

实施例 2

开启低温制冷设备， 调温度至- 75 Γ , 降温至 -70〜- 60°C ; 把实施例 i浓缩所得约 300mL 化合物 3液体转移至 U)L 颈反应瓶中, 室温下 ( 25〜3()。C ) 加二甲基亚讽 106.46niL ai7.11g _? 1.498mol) ； 加毕二甲基亚砜， 把反应瓶置于低温槽中搅拌降温至 - 70〜60°C , 取:三氟乙酸酐 21.55mL (0.152mol, 31.865g)控制滴加速度以维持反应液温度在 -65〜- 6()°C， 缓慢滴毕， 保温反应 0.5小时； 然后保持反应液温度在 65〜- 60XTF缓慢滴入三乙胺 47.3mL

(0,339mol, 34.35g) ,滴完保温搅拌 0.5小时；反应毕，反应液升至室温。把升至室 温 (20t：〜 30Ό)的反应液转入 2.0L分液漏斗中， 加纯化水 350mL, 萃取， 弃去水层， 得有机层； 有 机层再用饱和碳酸氢钠溶液 250niL萃取一次， 萃取分得有机层， 弃去水层， 有 层再用纯 化水 350mL萃取， 弃去水层， 得有机层。 将有机层转移入 1.0L烧杯中加入无水硫酸镁 20g， 搅拌 20分钟千燥除水， 后滤除硫酸镁， 得浅黄色滤液。 对千燥所得的浅黄色滤液， 于温度 <60 , 真空度≤- 0.086Mpa减压浓缩， 浓缩至约 i25mL后， 加异丙醇 35mL， 再次浓缩至 135mL， 把最终浓缩所得液体转入 i.OL三颈瓶中， 加入叔丁基甲醚 700mL, 室温下缓慢滴 加:三氟乙酸 l l,2mL ( 0,1497moi， 17,07g) , 加毕室温下搅拌析晶。 抽滤， 滤饼在正庚垸

(200ml,x2) 中搅拌洗涤 30min, 滤饼 30Ό , 鼓风千燥。 得到 8.2g化合物 4。 收率； 82,2% ； HPLC测定纯度: 91% (应用 HPLC- Waters Symmetry C8, 15cm 3,9mm .I).柱, 以甲醇： 醋酸铵 (25:75)为流动相， 流速 2,0mL/min, 保留时间 5.07miii)

TLC RfNI39(二氯甲烷： 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 867[M+H]

实施例 3

在 3.01,烧杯中加入 50g (0,0456moO实施例 2得到的化合物 4 _? 二氯甲烷 80ml, 搅拌 混匀后，溶液用无水硫酸镁 15g干燥 20mi 抽滤,滤液再用无水硫酸镁 7g二次千燥 20mm， 抽滤， 滤渣用二氯甲垸洗涤， 滤液补加二氯甲烷至 160mi， （滤液测水分应小于 0.3%) 备 用。幵启低温制冷设备，调温度至 -8 Ό；在 1,0L三颈瓶中加四氢呋喃 (无水硫酸镁千燥 30min, 抽滤） 170mL , 置于低温槽中搅拌降温至- 5〜0 C , 向其中加入三甲基溴化硫 20g (0,1273moi) , 控温加入叔丁醇钾 20g (0.1786mol ) , 利用循环水荥抽真空后通氮气搅拌 反应 】5min。 调节低温制冷设备温度至- 75Ό , 将内温降至— 65〜- 60°C； 将脱酸千燥后的溶 液滴加入反应瓶， 保持反应液温度- 65〜- 60°C , 缓慢滴加， 同时开始^时， 滴毕， 保温反 应至 3小时；采用薄层色谱法监控反应进程（展开� �： 二氯甲烷 /甲醇 =10: 1，加两滴氨水）。 反应毕， 向反应液中加入 2i.5g氯化铵（0,405moi) 的 120ml水溶液， 升温至 5〜10Ό搅拌 15niin, 静置分层， 水层用 200ml二氯甲烷萃取一次， 合并有机相； 有机层相 ^水洗四次， 每次〗 00ml; 有 层减压浓缩至不再有馏出物； 用甲醇 200mi替换蒸除剩余溶剂， 替换两 次后浓缩得到化合物 5。

TLC :=0.55(二氯甲烷： 甲醇: =8:1) ESI/MS: m/z 881 [M+H]+。

实施倒 4

实施倒 3制得的化合物 5用甲醇 350ml溶解转移至 i.OL的三颈瓶中， 加入钯碳 i6g， 甲酸 氨 i4.2g (0.2246mol) ； 保温 50 C反应 2h _; 采 ffi薄层色谱法监控反应进程 （展开剂： 二氯 甲焼 /甲醇 =10:1， 加两滴氨水） 。 反应毕， 反应液冷却至 30°C以下， 抽滤， 滤液减压浓缩 至约 200ml， 滤饼水封密闭保存； 将浓缩液缓慢滴加到 550ml水中， 20分钟内滴加完， 搅拌 析晶 lh。 抽滤， 滤饼用甲醇-水 Π _: 3 )洗涤， 得滤饼； 干燥滤饼得化合物 6(应用 WATERS ACQUITY UPLC BEH C 18色谱柱 (2.1x50mm, 1.7μηι) _; 流动相为乙腈 - 0.0imoL/L乙酸铵 (55:45 )；流速 0,20mL/min,保留时间 2。77min;检测波长 210nm;柱温 40°C ,进样量 2.5μ1。 )

TLC Rf=0,45(二氯 ^烷： 甲醇 =7:：!)

ESI/MS: m/z 747[Μ-ίΉ] ⁺ 。

实施例 5

制备通法 1

(2R,3S,4R,5S,8R，i0R, i iR, i2S,13S,14R i3- [(2,6-二脱氧 - 3 C-甲基- 3- 0-甲基- 4 C4(环丙 基氨基)甲基] a— L吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,10-三羟基 - 3,5,8，10，12,14-六甲基 -11-[[3，4,6-三 脱氧- 3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基]- 1-氧杂- 7-氮杂环十五垸 -15-酮的刺备

于 50 mL圆底烧瓶中， 将将化合物 6(0,5g, 0.6698mmol), 碘化钾（1.1 lg, 0.698m mol)和 环丙胺 (2.43mL，2,00g,35mmoL)在异丙醇 （5mL)中 50°C震荡溶解， 保温反应， TLC检测反 应进程， 反应毕， 浓缩， 将剩余物溶于水 i50m:L)和乙酸乙酯 （lOOmL) 。 静置分层后， 含 水层用乙酸乙酯 （3x50mL)洗涤。合并有机相，用饱和碳酸氢钠� �溶液 (50 mL)、盐水 (40 mL) 洗涤， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液真空浓缩得粗品。 硅胶色谱纯化， 用甲醇 ： 二氯甲 垸 ： 氨水 （4 ： 95.6 ： 0.4 至 6:93. 5:0.4)洗脱， 得到 0.38g 标题化合物 (2R，3S,4R，5S,8R,1()RJ 1RJ2S,13S,14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基- 4- C- [(环丙基氨 基）甲基]—α—L—吡喃核糖基)氧]— 2-乙基- 3,4,10-：三径基 - 3,5,8,10,12,14-六甲基 -11- [[3,4，6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基]- 1—氧杂—7-氮杂环十五烷 15-酮。

TLC Rf=0.47(二氯甲烷： 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 805 [M+H] " ^: Ό

制备通法 2

(2R.，3S,4R，5S,8R，10R,:1 1R.,12S，13S，14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- (:)-甲基 — 4— C- [(丁基氨基）甲基] -a- L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4,】0-:三羟基 -3,5,8,10,】2,14-六甲 基- 11 [[3,4,6三脱氧 3 -(二甲基氨基) β- D-己¾喃木糖基]氧基]- 1-氧杂- 7-氮杂环十五 烷 -15-酮的制备

将化合物 6 (0.5g, 0.6698mmol), 四丁基碘化铵 (0.74,2.0mmoL)和正丁胺 (0.395mL, 0.2938, 4mmoL)在甲醇 (5mL)中的溶液在 50Ό震荡溶解， 保温反应， TLC检溯反应进程。 反应毕， 浓缩， 将剩余物溶于水 (20 mL)和乙酸乙酯 （20 mL)。 静置分层后， 含水层 ]¾乙酸 乙酯 (3x20 mL)洗涤。 合并有机萃取物 ]¾盐水 (40 mL)洗涤， 用无水硫酸钠千燥， 过滤， 滤 液真空浓缩，得粗品。硅胶色谱纯化，用甲醇 ：二氯甲垸 ： 氨水 (4： 95. 6： 0. 4至 6:93, 5:0. 4) 洗脱, 得 0. 0888g标题化合物 (2R,3S,4R，5S,8R，10R,:i lR,12S,13S,14R)-13-[(2，6-二脱氧 -3-C-甲基- 3-0 甲基— 4- C- [(丁基氨基）甲基 α-L-吡喃核糖基)氧 2-乙基- 3,4, 10-三羟基 - 3,5,8,10,12，14六甲基 1 1- [[3，4，6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基]- 1 - 氧杂- 7-氮杂环十五垸 -15-酮。

TLC R严 0,47(二氯甲垸： 甲醇: :=5:1 )

ESI/MS: ml 819 [M+H] ⁺ „

制备通法 3

(2R,3S，4R,5S，8R，10R,l lR，12S,13S,14R)-13-[(2，6-二脱氧 -3-C- 甲基 -3-0-甲基

- 4- C- [(丙基氣基）甲基] -a-L-吡喃核糖基）氧]- 2-乙基 3,4,10-三羟基 -3,5,8, 10,12, 14-六甲 基- 1 1 - [[3,4,6- _Ξ:脱氧- 3- (二甲基氨基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基]- 1-氧杂- 7-氮杂环十五 垸- 15-酮的制备

将化合物 6 (0.5g, 0.6694mmol)和正丙胺 (0.5g)在异丙醇 （10mL)中 50"C震荡溶解，保温 反应 48h， TLC检测反应进程， 反应毕， 浓缩， 将浓缩剩余物加饱和碳酸氢钠溶液 (50mL) 和二氯甲垸 (80mL)中， 震荡均匀静置分层， 有 相二氯甲烷用水 （3x50ml)洗涤。 合并有 机相， 用 MgS0 ₄ 干燥并真空浓缩至干， 然后溶于二氯甲垸中， 上样与 GF254硅胶板， 于 环己烷 /二乙胺 4/1或二氯甲焼 /甲醇 /氨水 /1/0,01中进行薄层色谱分离， 刮取相应色带， 上柱， 然后用二氯甲烷 /甲醇 /氨水 =:4/1/0.01冲柱， 流动相于 50°C减压浓縮至千得胺化物的 纯品 0.16克 (2R,3S,4R,5S,8R, i0R, l :I R，12S, i3S, i4R)- 13 [(2,6二脱氧 3- C-甲基- 3 0-甲基 - 4- C- [(丙基氨基）甲基] - a- L-吡喃核糖基）氧]- 2-乙基 3,4, 10-三羟基 - 3,5,8,10,12，14-六甲 基- l i -[[3,4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氨基 )- β- D -己吡喃木糖基]氧基] 1氧杂- 7-氮杂环十五 L ~ 1 J~ ί:ΐ!¾

TLC R尸 0,47(二氯甲垸： 甲醇 5:】）

ESl/MS: m/z 807[M+H] +。

实施倒 5-80的化合物具有下面通式 : 的结构。

在实施例 5〜80中， R为表 1中所述的基团， 且 R中的氮元素或硫元素均直接连接在 R ₃ 中的亚甲基上。 而 R'在实施例 5〜80中均为 H。 按照上述实施例 5制备通法 1、 制备通 法 2、 制备通法 3方法制备下例实施倒 6-80， 具体反应时间列干表中。 在表中， 结构、 产 率和质谱 （"Mass Spec") 数据为最终化合物的数据。

表 1

syzx 39 4-甲酸基-苄基-氮基 通法 1 23 898 syzx-40 块 R基-氨基 通法 1 72 45 802 syzx-41 丁酸基 -2-氨基 通法 1 72 56 850 syzx-42 丁酸基 -4-氨基 通法 1 60 850 syzx-46 3羟基-丙基氨基 通法 3 72 56 822 syzx-47 正戊基 -氨基 通法 3 72 57 834 syzx-48 吗啉— 4-基-氨基 通法 1 23 849 syzx-50 丁酸基 -3-氨基 通法 2 72 26 850 syzx-51 1-羟甲基 -丙基氨基 通法 1 72 66 836 syzx-52 2 -羟基 -2-苯基乙基氨基 通法 1 ，， 884 syzx-56 4-二甲氧基-丁基氨基 通法 1 72 50 880 syzx-57 3,4-二氯-苄氨基 通法 1 72 45 923 syzx-58 2-甲氧基乙基氨基 通法 i 48 44 822 syzx-59 μ甲基„4-二甲基氨基丁基氨基 通法 1 72 36 905 syzx-60 (3-环己基氨基)丙氨基 通法 3 72 37 903

.7,，

Syzx-61 4-磺酰胺基-苯乙基氨基 通法 3 38 947 syzx-62 1-甲基-丁'- 1-烯- 3-炔-氨基 通法 1 72 44 828 syzx-63 μ甲基-丁基 -氮基 通法 1 72 834 syzx-64 ₂ —吡啶—4-基-乙基氨基 .7,，

通法 3 27 869 syzx-65 (2-甲基-吡嗪- 5-基-甲基) -氨基 通法 1 72 28 870 syzx-66 3-甲氧基 -丙基 -氨基 通法 1 72 29 836

.7,，

syzx-67 环己基 -甲基 -氨基 通法 i 30 860 syzx-68 2-氟-苯基 -氨基 通法 1 72 33 858 syzx-69 3—吗啉—丙基—氮基 通法 2 72 63 891

.7,，

syzx-71 2-呋喃甲基-氨基 通法 i 38 844 syzx-72 3-氨基苄基 -氨基 通法 ί 72 39 869 syzx-73 苯肼基 通法 1 72 50 855 syzx-74 2- (: Η-^哚- 3-基)-乙基氨基 通法 i η'~ 23 907 syzx-75 3-氯丙基 -氨基 通法 3 72 46 840 syzx-76 3 , 5-二 禽 基苯基 - ( 基 通法 1 72 44 900 syzx-77 噻盼甲酸甲酯基- 2-氨基 通法 1 72 43 904 syzx-78 5-甲基糠胺基 通法 ί 72 48 858 syzx-81 4-氟-苯肼基 通法 1 72 873 syzx-82 节氧基 -氨基 通法 1 72 30 870 syzx-83 对甲氧基苯基—氨基 通法 ί 72 21 870 syzx-84 3,4-二甲基苯基 -ft基 通法 1 25 868 syzx-86 5-氟吡啶 -2氨基 通法 1 72 16 859 syzx-90 2-吡咯-乙基基 -氨基 通法 3 72 33 861 syzx 91 2—吡啶—4-基-乙基氨基 通法 1 32 869 syzx-92 2- H基 ¼基 通法 1 72 33 872 syzx-93 2-哌啶- 4-基-甲基 -氨基 通法 3 72 36 861 syzx-94 5-氯-邻甲苯基 基 通法 1 11 888 syzx-95 2-氟-苯基 -氨基 通法 1 72 10 858 syzx-96 2-氟- 5-甲基苯基-氨基 通法 1 72 10 872 syzx 97 2-甲基 -4 -氯 -苯基 -氨基 通法 1 13 888 syzx-98 N-甲基-丁基-氨基 通法 1 72 23 834 syzx-99 喹啉 基 -氨基 通法 1 72 12 891

.7,，

syzx-100 1,2,2-三甲基丙基氨基 通法 i 18 848

以下实

实施倒 81

在 2L三颈瓶中加二氯甲烷 600mL， 置于低温槽中搅拌降温， 按 CN102239174A中的 方法制备得到的化合物 11 称取 30g (0,3861 mol)加入到反应瓶中搅拌溶解， 冷至 0〜5Ό , 保持反应液温度 0- 5°C , 缓慢滴加氯甲酸苄酯 6.8mL(0.424mol， 82.32g)和二氯甲烷 30mL 的混合溶液，滴毕， 0〜5°C反应 1小时，后减压浓缩反应液，温度 ，真空度 0,086Mpa， 浓缩得化合物 7浓縮液 180mL。 移至 2:L三颈反应瓶中， 室温下 25〜30°C ) 加二甲基亚 砜 60.6mL (66.6g, 8,532niol) , 加毕， 把反应瓶置于低温槽中搅拌降温至 -70〜- 60°C , 取 _Ξ:氟乙酸酐〗 2J8mL (0.864mol， 18I.32g)控制滴加速度以维持反应液温度在 -65〜- 6()Ό , 缓慢滴毕，保温反应 0.5小时；然后保持反应液温度在- 65〜- 60Ό下缓慢滴入:三乙胺 26.88mL ( 1.932mol, 195.3g) , 滴完保温搅拌 0.5小时。 反应毕， 反应液升至室温。 而后把其转入 2L分液漏斗中， 加纯化水 210mL, 萃取得 有机层， 弃去水层， 有机层再用饱和碳酸氢钠溶液 150mL萃取一次， 萃取分得有机层， 弃 去水层， 有机层再用纯化水 200mL萃取， 弃去水层， 得有机层。

将有机层转移入 1.0L烧杯中加入无水硫酸镁 120g， 搅拌 20分钟千燥除水， 后滤除硫 酸镁， 得浅黄色滤液。 浅黄色滤液， 于温度 !?60Ό, 真空度 ^0.086Mpa减压浓缩， 浓缩至 千得到化合物 8。

TLC Rf:O,60(二氯甲垸： 甲醇 ==7:1)

ESI/MS: m/z909[M+H] ⁺ 。

实施倒 82

在 1,0L三颈瓶中加四氢呋喃 170mL, 置于低温槽中搅拌降温至- 5〜0Ό， 向其中加入 甲基溴化硫 (0.12256mol, 19,25g), 控温加入叔丁醇钾 ((U7156mol, 19.25g), 通氮气搅拌 反应 15mm。 然后降内温至 - 70"C, 将实施例 8】制备得到化合物 8的二氯甲垸溶液滴加进 来， 并计时， 控温- 65〜- 60Ό滴加， 滴加完毕通氮气继续反应至 3h。

向反应液中加入 20.85g氯化铵 (0,39moi， 20.85g)的 120ml水溶液， 升温至 5〜10°C搅 拌 15min, 静置分层， 水层用 200ml二氯甲烷萃取一次， 二氯甲烷层与有 层合并后用水 洗四次， 每次 200mi, 水洗完毕的有机层减压浓缩至不再有馏出物。 然后用甲醇 200ml替 换蒸除剩余溶剂， 替换两次后浓缩得化合物 9。

TLC RfN).58(二氯甲烷： 甲醇: ::7:1)

ESI/MS: ηι/ζ923[Μ十 H]+。

实施例 83

用 nOmi 甲醇溶解实施例 82 制备得到化合物 9， 向其中加入 tl碳 16g， 甲酸氨 I3.63g(0.2164mol _? 13,63g), 50C保温反应 2h， 冷却抽滤， 滤饼水封密闭保存， 滤液减压 浓缩至约 80mL 然后将其缓慢滴加到 250nil水中， 20min内滴加完， 用 10%的氢氧化钠溶 液调 pf-I至 10.5士 0,5, 搅拌析晶 lh。 抽滤， 滤饼用甲醇-水 (1： 3) 洗涤， 40'Ό鼓风千燥， 得化合物 10。

TLC RiN).33(二氯甲垸： ^醇 =7:1)

ESI/MS: m/z789[M+H] ⁺ 。

实施倒 84

制备通法 a

(2R,3S,4R,5S,8R,1()R,11R,12S,:13S，14R)- 13- [(2,6-二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基- 4- C- [(环丙 基氨基)-甲基 ]- a- L- P比喃核糖基）氧]- 2-乙基- 3,4,i0-三羟基 - 3,5,8,10,12，i4-六甲基 - 7-丙基 - 11- [[3Α6-Ξ:脱氧 -3-；二 ^基氨基 Hi-D-己吡喃木糖基]氧基] -1-氧杂- 7-氮杂环十五烷 15 -酮 的制备

于 50 ml,圆底烧瓶中， 将将实施例 83制备得到化合物 10(0.5g,0,6698nimoi), 碘化钾 (l.llg, 0,698m mol)和环丙胺 (2,43mL,2.00g,35mmoL)在异丙醇 (5mL)中 50Ό震荡溶解， 保 温反应， TLC检测反应进程，反应毕，浓缩，将剩余物溶 于水 (50mL)和乙酸乙酯 （lOOmL) 。 静置分层后， 含水层用乙酸乙酯 （3x50mL)洗涤。 合并有机相， ]¾饱和碳酸氢钠水溶液 (50 m:L)、 盐水 (40 mL)洗涤， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液真空浓缩得粗品。 硅胶色谱纯化， 用甲醇 ： 二氯甲烷 ： 氨水 （4 _: 95.6： 0.4至 6:93. 5:0.4)洗脱， 得到 0.38g标题化合物。

TLC Rf=0.47(二氯甲烷： 甲醇 =5:1)

ESl/MS: m/z 846[M+H]―。

制备通法 b

(2R.，3S,4R.，5S,8R.，1()R.，11R.，12S,13S,14R)- 13- [(2,6-二鋭氧 - 3- C-甲基- 3- ()-甲基- 4- (〕-[(正丁 基氨基)甲基] -α L·吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3，4, 0-三羟基3,5,8, 10,12,14六甲基 -7丙基- 11- [[3，4,6-三脱氧 - 3- (二甲基氮基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基 氧杂- 7氮杂环十五烷 - 15-酮的制 备

将实施例 83制备得到化合物 10(0.5g, 0.6698mmol),四丁基碘化铵 (0,74,2.0nimoL)和正 丁胺 (0.395mL, 0.2938, 4mmo:L)在甲醇 (5mL)中的溶液在 50Ό震荡溶解， 保温反应， TLC检 测反应进程。 反应毕， 浓缩， 将剩余物溶于水 (20 mL)和乙酸乙酯 （20 mL)。 静置分层后， 含水层 乙酸乙酯 (3x20 mL)洗涤。 合并有机萃取物 盐水 (40 mL)洗涤， 用无水硫酸钠干 燥， 过滤， 滤液真空浓缩， 得粗品。 硅胶色谱纯化， ^甲醇:二氯甲烷 ： 氨水 (4： 95. 6： 0. 4 至 6:93, 5:0, 4)洗脱， 得（I 0888g标题化合物。

TLC ),47(二氯甲烷： 甲醇 ::::5:1)

ESI/MS: m/z 862 [M+H] +。

制备通法 c

(2R,3S,4R,5S,8R,10R,l lR,12S, 3S，i4R 13 [(2,6二脱氧 - 3- C-甲基- 3- 0-甲基- 4- C- [(正丙 基氮基)-甲基] L-吡喃核糖基)氧]- 2-乙基- 3,4，10-三羟基 - 3,5,8，10，12,14-六甲基 - 7-丙基

- 1 1 - [[3，4,6-：三脱氧 - 3- (二甲基氨基)- β- D-己吡喃木糖基]氧基: H-氧杂- 7-氮杂环十五垸-】5-酮 的制备

将实施例 83制备得到化合物〗0 (0.5g, 0,6694mmol)和正丙胺 (0.5g , 25 nlmmol)在异 丙醇 （ OmL)中 50Ό震荡溶解， 保温反应 72h, TLC检测反应进程， 反应毕， 浓縮， 将浓 缩剩余物加饱和碳酸氢销溶液 (50mL)和二氯甲烷 (80mL)中， 震荡均匀静置分层， 有机相二 氯 ¥烷 ^水 （3x50ml)洗涤。 合并有机相， ffi MgS0 ₄ 千燥并真空浓缩至千， 然后溶于二氯 甲垸中， 上样与 GF254硅胶板， 于环己焼 /二乙胺 4/1或二氯甲烷 Z甲醇 /氨水 =4/1/0.01中进 行薄层色谱分离， 刮取相应色带， 上柱， 然后用二氯甲垸 /甲醇 /氨水: ::4/1 /0.01 冲柱， 流动 相于 50'Ό减压浓缩至千得胺化物的纯品 0.16克的标题化合物。

TLC ¾=0.47(二氯甲垸： 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 848[M+H] ⁺ 。

实施例 85-187的化合物具有下面通式 i的结构， 其中取代基 R如表 2所列。 按照上 述实施例 84制备通法 a、 制备通法1?、 刺备通法 c方法制备下倒实施例 85-187， 具体反应 时间列干表中。 在表中， 结构、 产率和质谱 （"Mass Spec") 数据为最终化合物的数据。

在实施例 84〜187中， R为表 2中所述的基团， 且 R中的氮元素或硫元素均直接连接 在 中的亚甲基上。 ：1¾实施飼 84-187中均为正丙基。

表 2

99 syzx~l 17 环丙基—甲基氨基 通法 c 55 860

100 syzx- 1 18 4-甲氧基苄基氨基 通法 a 72 51 926

101 syzx-I 19 44肖基-苄基-氨基 通法 a 72 52 941

102 syzx- 120 4-氯-苄基-氮基 通法 a 60 930

103 syzx- 121 3-吡啶甲胺基 通法 a 72 33 897

104 syzx-I 22 3-乙氧基 -丙基 -氨基 通法 c 72 36 892

105 syzx- 125 2-甲氧基乙基氨基 通法 c 45 864

106 syzx- 126 ( -甲基- 2-羟基-乙基) -氨基 通法 a 72 50 864

107 syzx-I 27 3-甲氧基 -苄基 -氨基 通法 c 72 24 926

108 syzx- 130 环戊基 -it基 通法 a 36 874

109 syzx-131 2,4-二氟苄基-氨基 通法 c 72 44 932

110 syzx- 132 6-氯-哒嗪- 3-基 -氨基 通法 a 72 58 918

.7,，

1 1 1 syzx- 133 4-羟基-丁基氨基 通法 c 23 878

112 syzx-134 1 甲基— 3-苯基-丙基氨基 通法 c 72 26 938

113 syzx- 135 3-甲氧基-苄基氨基 通法 C 72 55 926

.7,，

1 14 syzx- 136 喊嗪基 通法 a 56 875

115 syzx-137 ：三氟乙酰氨基 通法 a 72 20 902

116 syzx-138 2 -氯 -吡啶 -4-基氨基 通法 a 72 23 917

.7,，

1 17 syzx- 139 4-甲酸基苄基氨基 通法 a 45 940

118 syzx-140 炔丙基 -氨基 通法 a 72 56 844

119 syzx- 141 丁酸基 2-氨基 通法 a 72 60 892

.7,，

120 syzx- 142 1-丁酸基 4-氨基 通法 a 50 892

121 syzx-143 二甘醇基 -氨基 通法 a 72 45 894

122 syzx- 145 2-羟基 羟乙基 -乙基氨基 通法 a 72 56 880

.7,，

123 syzx- 146 3-羟基-丙基氨基 通法 a 57 864

124 syzx- 147 正戊基 -氨基 通法 c 72 23 876

125 syzx- 148 吗啉 -4-基-氨基 通法 a 72 60 891

126 syzx- 150 3-氨基-丁酸基 通法 a η'~ 66 892

127 syzx- 151 】-羟甲基 -丙基氨基 通法 a 72 77 878

128 syzx-153 硫酸乙酯基-氨基 通法 1 72 25 930

129 syzx- 154 3,4-二氟苯基甲氨基 通法 a 72 28 932

130 syzx-155 3,5-二氟苯基甲氨基 通法 a 72 50 932

131 syzx-158 2-甲氧基乙基氨基 通法 a 72 36 864

132 syzx-159 1 -甲基- 4-二乙基氨基丁基氨基 通法 a 72 37 947

133 Syzx-I 61 4-磺酰胺基-苯基乙氨基 通法 a 72 5 989 134 syzx-162 1— 基-丁— 1—烯 -3炔-氨基 通法 b 25 870

135 syzx-163 i—甲基—丁基—氨基 通法 a 72 27 876

136 syzx-164 2-吡啶- 4-基-乙基氨基 通法 a 72 28 91 1

137 syzx-165 (5-甲基-吡嗪- 2基-甲基)氨基 通法 a 29 912

138 syzx-167 环己基 -甲基 -氨基 通法 a 72 33 902

139 syzx-168 2—氟 -苯基 -氨基 通法 a 72 63 900

140 syzx-169 3-吗琳 -丙基-氨基 通法 b 55 933

141 syzx-170 2-氯-苯基甲基-氨基 通法 b 72 38 947

142 syzx-171 2-呋喃-甲基-氨基 通法 a 72 39 902

143 syzx-172 3-氮基苄基-氨基 通法 a 50 930

144 syzx-173 苯餅基 通法 b 72 23 897

145 syzx-174 2— (1H-吲哚- 3-基)-乙基氨基 通法 a 72 46 949

.7,，

146 syzx-175 3-氯-丙基 -氨基 通法 c 44 882

147 syzx-176 3 , 5-二甲氧基苯基 -氨基 通法 a 72 43 942

148 syzx-178 ₅ _甲基—呋喃— ₂ „基„氨基 通法 a 72 50 886

.7,，

149 syzx-181 ^氟-苯胼基 通法 b 30 915

150 syzx-1 82 苄氧基 -氨基 通法 a 72 21 912

151 syzx-183 对甲氧基苯基—氨基 通法 a 72 25 912

.7,，

152 syzx- 184 3,4二甲基苯基 -氨基 通法 a 20 910

153 syzx-1 87 二乙基—曱基—氨基 通法 a 72 28 876

154 syzx-188 3-吗啉—丙基 -氨基 通法 a 72 29 933

.7,，

155 syzx- 190 2-口比咯 -乙基基氨基 通法 b 32 903

156 syzx-191 2-吡啶- 4-基-乙基氨基 通法 a 72 33 911

157 syzx- 192 2-氟苄基 -ic基 通法 a 72 36 914

.7,，

158 syzx- 193 2—哌啶—4-基-甲基-氨基 通法 a 1 1 903

159 syzx- 197 2-甲基- 4-氯-苯基-氨基 通法 a 72 23 930

160 syzx 198 N-甲基-丁基 -氨基 通法 a 72 12 876

161 Syzx- 202 4，6-二氯-嘧啶 -2-基氨基 通法 a η'~ 42 952

162 Syzx- 203 环庚基氨基 通法 a 72 59 902

163 Syzx- 20'4 吗啉基 通法 a 72 58 876

164 Syzx- 205 4,4-二甲氧基-丁基氨基 通法 a 72 32 922

165 Syzx- 206 哌啶基 -1-氨基 通法 a 72 40 889

166 Syzx- 208 6-氯 -吡啶 -3-基氨基 通法 a 72 35 917

167 Syzx- 209 四氢吡咯基 通法 a 72 56 860

168 Syzx-210 5-巯基- 1H- [1 ,2,4}三唑- 3-基-氨 通法 a 72 51 905 基

169 Syzx-21 1 氯吡啶„ ₂ 氨基 通法 a 72 55 917

170 Syzx-213 N-乙基甲胺基 通法 a 72 70 848

171 Syzx-214 二録丙基胺 通法 a 55 886

172 Syzx-215 2,2,2三氟乙酰胺基 通法 a 72 51 902

173 Syzx- 218 2氯吡啶 -3-氨基- 通法 a 72 33 917

174 Syzx-219 苯甲酰胺基 通法 a 36 910

175 Syzx- 222 4,6-二甲氧基嚷啶 -2-氨基 通法 a 72 45 944

176 Syzx- 223 间溴苯胺基 通法 a 72 50 960

177 Syzx- 226 5 -氟- 2-硝基苯胺 通法 a 12 945

178 Syzx- 227 对碘苯胺基 通法 a 72 9 1008

179 Syzx- 228 2,4-二硝基苯胺基 通法 a 72 5 972

180 Syzx- 229 2,4-二甲基苯胺基 通法 .7

a 6 910

181 Syzx-230 间二 (≡氟曱基)苯胺基 通法 a 72 8 1018

182 Syzx- 231 2, 4-二氯苯胺基 通法 a 72 】0 950

183 Syzx- 234 5-氯邻甲苯胺基 通法 .7

a 6 930

184 Syzx- 235 别嘌醇基 通法 a 72 5 925

185 Syzx- 237 2,6-二氯嘧啶基 -4 -氨基 通法 a 72 10 953

186 Syzx- 238 2-甲基咪唑基 通法 .7

a 1 1 871

187 Syzx- 239 N-甲基- 2-羟基乙胺基 通法 c 72 26 864 尽管根据具体实施方式描述了本发明， 但是本领域技术人员显然了解某些改变和等 , 它们包括在本发明的范围内。

表 3给出表 1和表 2中部分化合物的结构式。

实施例 188: 本发明化合物对试验室常用菌株体外敏感性测 定

按照美国 NCCLS抗微生物药物敏感性实验操作标准对制备� ��实施 5到实施例 187制 备化合物进行抗薪活性测定， 本操作采用微量肉汤稀释法测定实施^制备的� �物对下列菌 棕的 MiC (最小抑菌浓度） 。

1 ,菌株

金黄色葡萄球菌 CVCC26003、马腺疫链球菌 CVCC556、胸膜 ϋ市炎放线杆菌 CVCC262、 猪副嗜血杆菌、 多杀性巴氏杆菌 CVCC399, 以上菌株购自中国兽药监察所。

2。试验药物 （对照）

加米霉素， 含量 95,2%, 参考 CN102239174A方法制备；

泰拉霉素， 含量 96.4%, 参考 CN1530370A方法制备；

3. 试验器材 洁净工作台， 型号： SW- CJ- 2FD， 苏净集团苏州安泰空气技术有限公司； 电热恒温培 养箱， 型号： DNP-9272BS-IIL 上海新苗医疗器械制造有限公司； 核酸蛋白测定仪， 型号： 6132, 德国 eppendorf; 双量程电子天平， 型号： ABC- 265， METTLER TOLEDO; MHA, 批号： 20120921 , 青岛高料园海博生物技术有限公司； MHB, 批号： 20120229， 青岛高科 园海博生物技术有限公司：新生牛血清，批号 20120824, 内蒙古维克生生物科技有限公司； 塑料培养皿， 扬州市光华医疗器械 Γ; 96道移液工作站， METTLER TOLEDO; 单道移液 器、 多道移液器， 德国 epp d ₀ rf。

4.试验方法

4.1培养基的配制

■11.1金黄色葡萄球菌 26003所用培养基

液体培养基： CAMHB: MHB (按成品说明进行配制)中加 CaCi ¾ MgCl ₂ , 使 Ca ²⁺ 在培 养基中的终浓度为 20mg/L及 Mg ²⁺ 在培养基中的终浓度为 10mg/L。

固体培养基： ΜΉΑ, 按成品说明进行配制。

4丄 2其余四种菌所用培养基

液体培养基： C AMHB+ 10%小牛血清 +0.005%NAD+。

固体培养基： MHA十 1 ()%小牛血清十 (),()05'½NA:D+„

4；2菌种复苏

从- 20Ό冰箱中取出菌种进行复苏， 接种环取一环在对应固体培养基上划线； 将接种后 的培养基放在恒温培养箱中， 35Ό培养 20h， 从生长良好的平板上挑取单克隆， 在固体培 养基上划线， 将接种后的培养基放在恒温培养箱中， 35Ό培养 20h。

4.3化合物的稀释

用 )0%DMSO将实施 5〜实施倒 80及实施例 84〜187将化合物配制成 8,8mgZmi的浓 度， 取 96孔板， 第 2-11孔加入 lOO lDMSO, 第 1孔加入配制好的药品溶液 200μ1， 从第 1孔吸取 ΙΟΟμΙ药液到第 2孔， 进行倍比稀释至第 11孔， 稀释成】1个梯度， 制备好母板 化合物。 用 12道移液器从母板化合物中吸取 3μ1倍比稀释好的药物， 加入到新的一次性 96孔培养板的 1-11孔中， 第 12孔为对照孔， 每个药物做 2排平行， 转移后的化合物平板

4.4 菌液制备

从 4,2中制备的平板中挑取典型菌落至生理盐水中 ， 调节 OD _6(K) 值至 0J4- 0.15之间， 记录稀释比例， 将试验所需菌液按该比例稀释， 之后菌悬液与液体培养基按 1:200的比例 进行稀释， 备用。

4,5 试验操作

取 4.3中的化合物平板， 按表 4所示添加药品和菌液， 每种药物两行， 每块板做一种 菌。 所得试验结果见表 5。 对部分一次不能确定 M: C的化合物又重新选择稀释浓度进行进 一步确定。 96孔板添加物示意图表

o表示 3μ1化合物 +100μ1菌液； 表示阳性对照， 孔内含 ΙΟΟμΙ菌液； Α表示阴性对照 _; 孔內含 ΙΟΟμΙ培养基。

表 5 化合物的 MIC值 （ug/ml) 实施^ 化合物编 胸膜肺炎 金黄色葡萄 多杀性巴 马腺疫链 副嗜血杆 口

放线杆菌 ： ¾睛 氏杆菌 球菌 菌

CVCC262 CVCC26003 CVCC399 CVCC556

0.25 0,25 0,25 0,5 0.25 对比例 i 加米霉累-

0,25 0.25 0.25 0.5 0,25

0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 对比例 2

0.25 0,25 0,25 0.25 0.25

5通法 i syzx-6 0.125 0, 125 0.125 0.125 0.125

5通法 3 syzx- 1 0.125 0.125 1 0.125 0.125

5通法 2 syzx-2 I 4 2 2

6 syzx- 3 1 0.5 0.125 0.125 0.125

'7 syzx- 4 32 1 1 <0.25 0.5

8 syzx- 5 1 6 0.5 0.5 <0.25 0,5

9 syzx- 7 2 <0.25 0.25 <0.25 <0.25

10 syzx- 8 0.5 <0.25 0.25 <0.25 <0.25

1 1 syzx- 9 0,5 <0.25 <0.25 <0.25 <0.25

12 syzx- 10 0.5 0.5 <0.25 0.5 1

13 syzx- 1 1 0.5 <0.25 <0.25 <0.25 0.5

14 syzx- 12 <0.25 <0.25 <0.25 <0.25 <0.25

15 syzx- 14 0.5 <0.25 0.25 <0.25 <0.25

16 syzx- 15 0.5 <0.25 <0.25 <0.25 <0.25

17 syzx- 17 9 <0.25 0,25 <0.25 <0.25

1 8 syzx- 18 16 0.5 9 ― 0.5

19 syzx- 20 2 <0.25 0.25 <0.25 <0.25 syzx- 21 32 0.5 <0.25 <0.25 <0.25 syzx- 22. 8 1 0.5 0.5 <0.25 syz -24 0,25 0,5 0.25 0,25 0.5 syzx- 25 16 <0.25 <0.25 <0.25 <0.25 syzx-27 4 0.5 0.5 <0.25 <0.25 syzx- 29 16 1 2 0.5 0.5 syzx- 30 0,5 <0.25 <0.25 <0.25 0,5 syzx- 31 1 <0.25 <0.25 <0.25 <0.25 syz -32 0.5 0,5 I 0,25 0,25 syzx- 34 8 8 16 0,5 4 syzx- 35 0.25 0.25 1 0.5 0.25 syz -37 7 0,5 I <0.25 0.5 syzx -38 32 1 0.5 0.5 0.5 syzx- 39 0.25 0.25 0.5 0.5 0.25 syzx- 40 16 0,5 I 0.5 0.5 syzx -41 1 2 4 0.5 1

1 2 2 1 1 syzx- '46 32 1 4 2 <0.25 syzx- 47 0.5 1 <0.25 <0.25 0.5 syzx- 48 16 0.5 1 0.5 <0.25 syzx- 50 0.5 1 1 1 0.5 syzx- 51 1 0.5 0.5 1 9

32 0.5 0.5 0.5 <0.25 syzx- 56 0,25 0,5 1 0,25 0.5 syzx- 57 <0.25 <0.25 4 <0.25 syzx- 58 16 <0.25 <0.25 <0.25 <0.25 syzx- 59 32 1 7 2 0.5 syzx- 60 8 1 2 1 syzx- 6】 32 <0.25 1 0,5 <0.25 syzx- 62 8 0,5 0,5 <0.25 <0.25 syzx- 63 0.5 0.5 <0.25 <0.25 <0.25 syzx- 64 0,5 <0.25 0,25 0.25 <0.25 syzx- 65 32 <0.25 1 <0.25 <0.25 syzx- 66 8 1 <0.25 0.5 <0.25 syzx- 67 0,5 <0.25 <0.25 <0.25 <0.25

86Z丽 SIOZ OAV 126 syzx- 150 1 0.5 2 0.25 0,5

127 syzx-151 0,25 0.2.5 0.5 0.25 0,25

128 syzx- 153 0,25 0.25 I 0,25 0,25

129 syzx- 154 0.25 0,25 0.5 0,5 0.25

130 syzx- 155 0,25 0.2.5 0.5 0.25 0,25

131 syzx- 158 4 2 0,25 4

132 syzx- 159 0.25 0.5 0.5 0.25 0.25

133 syzx- 161 0.25 0.25 0.5 0.25 0.25

134 syzx- 162 0,25 0.25 I 0,25 0,25

135 syzx- 163 0.25 0,25 1 0.25 0.25

136 syzx- 164 0.25 0.25 2 0.5 0.25

137 syzx- 165 0,25 0.25 I 0,25 0,25

138 syzx- 167 9 2 4 0.2.5 9

139 syzx- 168 0.25 0.25 1 0.25 0.25

140 syzx- 169 0,25 0.25 0,5 0,25 0,25

141 syzx- 170 0.25 0.25 0.5 0.2.5 0.25

142 syzx- 171 0.25 0.25 0.5 0.25 0.25

143 syzx- 172 0,25 0.25 0.25 0,25 0,25

144 syzx- 173 1 2 4 0.2.5 1

145 syzx- 174 4 4 8 0.25 2

146 syzx- 175 0,25 0,5 0,5 0.5 0,25

147 syzx- 176 0.25 0.5 2 0.2.5 0,5

148 syzx- 178 2 4 4 0.5 4

149 syzx- 181 0.5 0.25 1 0,25 0,25

150 syzx- 182 0.5 1 4 0.5 0.5

151 syzx- 183 0,5 0,25 2 0.25 0.25

152 syzx- 184 2 7 4 0.5 2

153 syzx- 187 0.5 1 2 0.2.5 0.25

154 syzx- 188 0,5 0.5 1 0.25 0,5

155 syzx- 190 0.5 0.25 1 0,25 0,25

156 syzx- 191 0.5 1 4 0.5 0.5

157 syzx- 192 4 4 4 0,5 4

158 syzx- 193 4 4 0,25 2

159 syzx- 197 0.5 0.25 1 0.25 0.25

160 syzx- 198 0,5 1 4 0,5 0,5 161 syzx~202 7 2 2 0.25 4

162 syzx-203 1 1 0.25 1 0.5

163 syzx-204 4 4 4 0.5 4

164 syzx~205 4 4 4 0,5 4

165 syzx-206 0,25 0.5 0.5 0.25 0,25

166 syzx-208 4 4 4 0.5 4

167 syzx~209 0.25 0,25 0,25 0.25 0.25

168 syzx-210 0.5 2 4 0.25 0.5

169 syzx- 2】 1 4 8 0.5 4

170 syzx~213 0.25 0,25 0,25 0.25 0.25

171 syzx-214 2 4 8 0.25 2

172 syzx- 2】5 0,25 0.25 0,5 0,25 0,25

173 syzx-218 4 2 8 0.2.5 4

174 syzx-219 4 2 8 0.5 4

175 syzx-222 2 4 8 0,25 2

176 syzx-223 0.25 0.25 0.5 0.2.5 0.25

177 syzx-226 4 2 8 0.25 4

178 syzx-227 4 7 8 0.5 4

179 syzx-228 1 2 2 0.2.5 1

180 syzx-229 4 4 16 0.25 4

181 syzx-230 2 4 8 0,25 2

182 syzx-231 0.25 0.25 0.5 0.2.5 0.25

183 syzx-234 4 2 8 0.25 4

184 syzx-235 4 7 8 0.5 4

185 syzx-237 4 2 8 0.2.5 4

186 syzx~238 I 1 4 0.25 I

187 syzx-239 4 4 8 0,25 2 在体内的抗菌活性使 ffi本领域技术人员熟知的常规动物实验方法进 行检测， 实验 动物为 BALB/c小鼠。

试验材料： 肺炎链球菌标准菌株， 编号为 CMCC 31203， 购于中国医学细菌保藏管理 中心。 泰拉霉素， 参考 CN1530370A方法制备。

试验药物： 本发明实施例 5：三个通法制备的化合物 （syzx- 1、 syzx-2, syzx-6) 、 实施飼 6 ( syzx-3 )、实施例 8 (syzx-5) 、实施例 12 (syzx-10)、实施倒 13 (syzx-11) 、 实施例 14(syzx- 12)、实施例 15 ( syzx-14)、实施例 16 ( syzx-15 )、实施例 17(syzx- 17)、 实施例 84制备通法 C (syzx^lOl) 、 实施例 26 ( syzx-30) 、 实施例 30 (syzx-35) 、 实施例 38 (syzx- 47) 实施飼 45 (syzx- 58) 52 (syzx- 65) 、 实施例 53 (syzx- 66) 实 施例 54 (syzx- 67) 、 实施例 70 (syzx-213) 制备所得的化合物， 同时用泰拉霉素进 行对照。 实验前用无水乙醇将药物溶解， 用蒸馏水补足到所需体积并充释混匀后， 配制成 浓度为 imgZmL的液。

试验方法； 5- 6周的小鼠 350只，挑选体重在 18- 20g之间的进行分笼，每笼 10 饲养 72h, 观察正常可进入试验。 实验前将踔炎链球菌用血平板培养 24h， 加入含血清 的无菌肉汤中 37Ό振荡培养 （120i"/mi _n ) 20h增菌培养， 进行活菌计数。 用灭菌生理 盐水稀释至 5xlO ^s cfu/mL， 小鼠腹腔注射进行攻毒， 每只 0.5mL。 攻毒第 2天， 取上述 实施例制备的化合物以及对照药物， 按 5mg/kg体重颈部皮下注射进行给药， 连续给药 3天， 同时设空白对照组合药物对照组， 药物对照组攻毒后不给药， 药物对照组按 lOmg/kg体重注射泰拉霉素， 攻毒、 给药后， 每天观察动物， 记录各组的死亡数， 观 察至第 7天。 表 6为本发明通式化合物对肺炎球菌小鼠存活率� �影响。

1、 试验结果

2、 结果

从表 6结果表明按 5mg/kg体重给予本发明结构式的化合物能降低肺 炎球菌引起的 小鼠感染死亡， 与对照组相比， 能够明显提高攻毒后试验组小鼠的存活率， 表现出明 显的体内抗菌活性。

实施例 189: 化合物 Syzx- 24的急性毒性试验

1、 实验材料

1.1 供试药品

药品名称： 批号 Syzx-24的化合物， 泰拉霉素， 含量 964%, 参考 CN1530370A方 法制备

1.2 受试动物 Bal bZc小鼠， 体重 1 6.0- 1 9.0g， 雌雄各半。 试验前小鼠雌雄分笼饲养， 观察 3天， 挑选健康活泼的小鼠 12只 （雌雄各半） 用于试验， 给药前禁食不禁水 14h (前天晚上 T午 6点到第二天早上 8点） 。

1 ,3 试验用品

小鼠灌胃器， I mi—次性注射器， 50m:L、〗00ml烧杯，独立送风鼠隔离笼具（】VC ) , 眼科手术剪、 镊子， 医用托盘， 0.5%的碱性品红染液， 医用橡胶手套， 分析天平， 电 子天平。

■2、 ί式 ^fw. j y¾

2 , 1 试验动物与分组

试验设 3个组， 每组 4只动物 （雌雄各半） ， 3个组分别为泰拉霉素组、 Syzx-24 组和溶剂对照组。 各组动物用 0.5%的碱性品红染色做标记， 泰拉霉素组标记部位； 左 上肩 （雌） 、 左肋 雌） 、 右上肩 （雄） 、 右肋 （雄） ； Syzx- 24组标记部位： 左后肢 雌） 、 颈部 （雌） 、 右后肢 （雄） 、 颈部 （雄） ； 溶剂对照组标记部位： 未染色。 给药组按 2000mg/kg.d- i剂量给药（文献报道泰拉霉素对小鼠经口染� �后最小致死 量大于 2000 mg/kg.d- 1 ) 。

2 ,2 药物配制

取羧甲基纤维素纳 0,2g加入 40ml纯化水中， 放置 80 C搅拌溶解， 配成 0.5 %羧甲 基纤维素钠溶液， 作为配制药物的溶剂。 将供试药物根据给药剂量， 加 0.5%羧甲基纤 维素钠溶液配成 i 70mg/ml的混悬液，加入等体积 0.5 %的羧甲基纤维素钠溶液，过 100 目筛， 配制成 85mg/mi的混悬液。

2 ,3 给药方法

按 2000 mg/kg.d- 1， 将药物配成浓度为 85mgZml的混悬液， 灌胃给药一次， 每只 小鼠 0 ,47nil/20g , 具体分组及给药方法见表 7。

表 7试验动物分组

给药后常规饲养， 观察记录给药后 6小时内动物中毒症状及死亡情况。 给药后持 续观察 30分钟， 第 1〜4小^再观察 1次， 以后每天观察 1次直至动物恢复正常， 记 录出现的毒性反应及死亡数， 死亡动物随时解剖， 观察其心、 肝、 脾、 肺、 肾、 胃肠 器官。 3、 试验结果及分析

3,1 染毒 6h后死亡率比较

急性毒性试验表明本发明所获得的化合物毒性 明显低于泰拉霉素。

实施例 190: 本发明部分化合物的口服给药的急性毒性试验

1、 试验材料

1.1、 器具材料： 〗ml—次性塑料无菌注射器、 小手术剪、 一次性橡胶手套、 WKZ-4 型粉碎机、 研钵、 量筒、 烧杯、 TIANY1JA2003电子天平、 医用托盘、 苦味酸染料、 医 ]¾ 橡胶手套、 小鼠灌胃器 （】2号） 、 羧甲基纤维素钠 （天津科密欧试剂有限公司） 等。

1.2、 供试药品： 实施例 5三个通法制备的化合物 （syzx i、 syzx-2, syzx-6) 、 实 施例 6 (syzx-3) 、 实施例 8 (syzx-5) 、 实施例 12 (syzx-10) 、 实施例 13 (syzx~ll) 、 实施例 i4(syzx- 、实施例：i5(syzx- 14)、实施例 16 ( syzx- 15 )、实施倒 17(syzx 17)、 实施^ 45 Csyzx-58) , 实施例 84制备通法 C (syzx-101) 、 实施例 170 (syzx-213) 。

药物溶媒： 0.2%的漫曱基纤维素销溶液。

1.3、 试验动物： 昆明种小鼠， SPF级， 雌雄各半， 体重 18- 22g, 购自河南省实验动物 中心， 许可证号： SCXK(i)2010-0002。 使用小鼠 IVC独立送风隔离笼具， 雌雄分笼饲养。 饲养条件； 灭菌全价伺料喂养， 自由采食与饮水， 室温 20〜24Γ, 相对湿度 40〜60%。

2 式

2.1药物的准备

2.1.10.2%的羧甲基纤维素钠溶液配刺： 取 0.2g羧甲基纤维素钠， 溶解在 100ml纯化 水中， 放置过夜使溶胀， 搅拌均匀， 备用。

2.1,2 取明实施例用研钵研碎， 过 100目筛， 备用。

22 试验方法

通过反复预试验确定 LD _Q 〜LD 区间范 I， 并依之分组， 确定组间比。

每种药物正式试验选用 18-22g的小鼠 60只， 将雌雄分开， 称重， 同一体重段的小鼠 (如 18.0- 18.9g,】9.0-】9.9g等） 放入一个笼内， 标记。 雌雄小鼠按体重层次随机分为 6组， 使不同性别及体重的小鼠均匀分布于各组， 每组 10只， 雌雄各半。 染毒前先用 0.2%的羧 甲基纤维素钠溶液按设定的药物浓度配置药物 ， 0.2mi/10g体重的剂量灌胃 1次， 灌胃前禁 食 12〜i6h， 不禁水， 灌胃后立即详细观察记录小鼠的一般健康状况 、 中毒表现和死亡过 , 对死亡小鼠及时进行大体剖解， 连续观察 7天。

信限 （FL) 公式如下

95%可信限： f ^ ig— ^ig ) ₅₀ ± l .96

式中： χ _αϊ 最大剂量的对数值；

I - 相邻剂量比值的对数；

ρ——各组剂量的死亡率 （以小数表示） ；

q 各组齐 U量的存活率， q=l— ;

各组死亡率之和； p _ffl 最高死亡率；

Pn 最低死亡率；

S _x50 —— IgLDso的标准误

3 试验结果

表 9 本发明部分化合物的口服急性毒性试验结果

根据兽药急性毒性指导原则中化学物急性毒性 LD _5{) 剂量分级标准， LD _5e 在 501〜 5000mg/kg之间， 判定为低毒， 虽然都为低毒， 但明显本发明实施^制备的化合物毒性更 低。 本领域技术人员可知的是， L:D _{5 )} 值越高时毒性越小。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已， 并不 ffl以限制本发明， 凡在本发明的精神和 原则之内， 所作的任何修改、 等同替换、 改进等， 均应包含在本发明的保护范围之内。