LI PENGHUI (CN)
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权 利 要 求 1、 一种芒果苷元结晶 I , 其特征在于, 使用 Cu-Κα辐射, λ=1.5405Α, 以 2Θ 角度表示的 X-射线粉末衍射光谱特征如下: 2、 根据权利要求 1所述的芒果苷元结晶 I , 其特征在于, 其红外吸收光 ■i "图在 3347±2、 3146±2、 1652±2、 1616士 2、 1506±2、 1418±2、 1373±2、 1304±2、 1225士 2、 1127士 2、 800士 2、 754士 2、 732士 2、 706士 2、 664士 2、 619士 2、 570士 2、 542士 2 和 447±2cm 波数有特征吸收峰。 3、 根据权利要求 1所述的芒果苷元结晶 I , 其特征在于, 其 DSC分析吸 热转变温度为 384.7-388.4°C。 4、 根据权利要求 1所述的芒果苷元结晶 I , 其特征在于, 其熔融分解温 度为 379.1-403.0°C。 5、根据权利要求 1所述的芒果苷元结晶 I , 其特征在于, 其 TGA分析熔 融分解时伴有 31%-34%的质量衰减。 6、 如权利要求 1所述芒果苷元结晶 I的制备方法, 包括以下步骤: 步骤 1 : 芒果苷元中加入溶剂使其充分溶解, 所述溶剂为 1-4个碳原子的 脂肪族醇与水的混合物或 1-4个碳原子的脂肪族酮与水的混合物; 步骤 2:加入占芒果苷元质量比 0% ~ 5%的活性炭和 0% ~ 10%的乙酸,过 滤; 步骤 3: 将滤液静置, 緩慢析出结晶, 即得所述芒果苷元结晶 I 。 7、根据权利要求 6所述的制备方法,其特征在于, 步骤 1所述溶剂中 1-4 个碳原子的脂肪族醇或 1-4个碳原子的脂肪族酮与水的体积比为 1: 0.01 ~ 1: 100。 8、 根据权利要求 6所述的制备方法, 其特征在于, 步骤 1所述芒果苷元 与所述溶剂的质量体积比以 g/ml计为 1: 10 ~ 200。 9、 根据权利要求 6所述的制备方法, 其特征在于, 步骤 1加入溶剂加热 至 50 ~ 100°C。 10、 根据权利要求 6所述的制备方法, 其特征在于, 步骤 3中所述静置的 温度为 -5-40°C , 持续 1-72小时。 11、一种药物组合物, 包含有效量的权利要求 1所述芒果苷元结晶 I以及 药剂学上可接受的载体。 12、 一种如权利要求 11所述药物组合物的冻干粉针剂, 其特征在于, 其 组成以重量计为: 芒果苷元结晶 I l ~ 100mg 助溶剂 1 - 200mg 赋形剂 2 ~ 1000mg。 13、 根据权利要求 12所述冻干粉针剂, 其特征在于, 所述助溶剂分别为 水溶性环糊精优选羟丙基 -β-环糊精或曱基 -β-环糊精或者碱优选碳酸氢钠、 碳 酸钠、 氢氧化钠、 精氨酸、 赖氨酸、 葡曱胺中的一种; 所述赋形剂为甘露醇、 低分子右旋糖苷、 氯化钠、 蔗糖或葡萄糖中的一种或两种以上的混合物。 14、 根据权利要求 11所述药物组合物的软胶嚢, 其特征在于, 所述胶嚢 内容物组成为: 芒果苷元结晶 I lmg ~ lOOmg 分散剂 100mg ~ 1000mg。 15、 根据权利要求 14所述的胶嚢, 其特征在于, 所述分散剂为大豆油、 玉米油、 花生油、 亚麻油、 鱼油、 月见草油、 α-亚麻酸、 γ-亚麻酸、 二十二碳 六烯酸与二十碳五烯酸中的任意一种。 16、 根据权利要求 14或 15所述的胶嚢, 其特征在于, 所述胶嚢嚢壳组成 为: 明胶 60mg 甘油 20mg 对羟基苯曱酸乙酯 O.Olmg ~ 0.3mg„ 17、 根据权利要求 11所述药物组合物的緩释片, 其特征在于, 组成为: 芒果苷元结晶 I lmg ~ lOOmg 骨架剂 lOmg ~ lOOOmg 填充剂 30mg ~ 2000mg 硬脂酸镁 lmg ~ 5mg。 18、 根据权利要求 17所述的緩释片, 其特征在于所述骨架剂为羟丙基曱 基纤维素、 硬脂酸、 乙基纤维素、 蜂蜡中的任意一种或两种的混合物; 所述填 充剂为乳糖、 预胶化淀粉、微晶纤维素、 微粉硅胶中的任意一种或两种以上的 混合物。 19、 根据权利要求 11所述药物组合物的分散片, 其特征在于, 组成为: 芒果苷元结晶 I lmg ~ lOOmg 崩解剂 lOmg ~ lOOOmg 填充剂 30mg ~ 2000mg 硬脂酸镁 lmg ~ 5mg。 20、 根据权利要求 19所述的分散片, 其特征在于, 所述崩解剂为: 乳糖、 甘露醇中的任意一种或两种的混合物, 所述填充剂为微晶纤维素、 交联聚乙烯 吡咯烷酮、 聚维酮、 微粉硅胶中任意一种或两种以上的混合物。 |
本发明涉及药物化学领域,特别涉及一种芒果 苷元结晶 I和制备该结晶的 方法以及药剂学上可接受的载体。 背景技术
芒果苷元, 英文名 Norathyriol, 英文化学名: 9H-Xanthen-9-one , 1 , 3 , 6, 7-tetrahydroxy- , CAS号为: 3542-72-1 , 分子式 C 13 H 8 0 6 , 分子量 260.2 , 其 化学名称为: 1 , 3 , 6, 7-四羟基双苯吡酮, 结构式如式 I所示。
式 1 : 芒果苷元结构式
芒果苷元主要存在于以下植物中: 1 .蹄盖蕨科 (Athyriaceae) 中嚢蹄盖蕨 Athyrium mesosorum 地上部分脆嚢链藻 ( Cystopteris fragilis ); 2·龙胆科 (Gentianaceae)柳叶双 蝶 ( Tripterospermum lanceolatum (Hyata) ); 3·金丝 桃科 (Hypericaceae) 斑状金丝桃 ( Hypericum maculatum ) 赏叶金丝才兆 ( Hypericum perforatum Linn. ); 4· 尾科 (Mdaceae) 黑色 尾 ( Iris nigricans Dinsm. )根茎(收率 :0.00024%); 5·桑科 (Moraceae) Chorophora tinctoria Gaud.根。
中国专利"芒果苷元对 PTP1B的抑制活性及其应用" (申请号:
CN200910184185.5 )公开了芒果苷元对蛋白酪氨酸磷酸酶 1B的抑制活性测定、 改善胰岛素抵抗作用及在治疗 PTP1B相关疾病药物中的应用。 通过体外酶抑 制实验证明, 该发明证实芒果苷元是重组人源蛋白酪氨酸磷 酸酶 1B的竟争型 抑制剂, IC50值为 9.2μΜ; 通过动物实验证明, 芒果苷元可使 C57BL/6正常 小鼠、 ob/ob糖尿病模型小鼠对胰岛素的敏感性明显改 , 降低实验动物血糖。 结论证明芒果苷元是 PTP1B的新型抑制剂, 可作为潜在的先导化合物, 可在 制备治疗胰岛素抵抗相关抗糖尿病和肥胖症等 代谢综合征、 肿瘤和其他与 PTP1B相关疾病的药物中应用。
吴玮峰发表的"芒果苷衍生物的合成及其生物 性研究"论文中报道了芒 果苷元对糖尿病部分靶点的活性强于芒果苷, 因此合成了不同的取代苷元, 并 物 40个。 其中 38个化合物为首次报道, 并通过 HNMR, MS, IR元素分析等 确认。对合成的目标化合物进行了多种模型的 药理活性筛选,初步的体外药理 筛选结果表明:该类化合物对糖尿病的 DPP-IV靶酶有一定的生物活性;并发现 了 4-位磺酰胺类化合物对胆固醇酰基转移酶 (ACAT1和 ACAT2)具有较强的抑 制活性 ;1 , 3位羟基苄基化衍生物有较好的肿瘤细胞抑制 用。 通过计算机辅 助药物设计等手段对其构效关系进行了研究, 总结出在该结构中引入间位取代 苯基哌嗪可显著增抗糖尿病活性。
有关芒果苷元的合成工艺在 Hayashi T, et al.JP 0782263(1995, 12pp)和 Rin
T N, et al.JP 04368379(1992, 13pp)有公开。
中国专利"芒果苷元及其制备纯化方法和应用" 申请号:
CN200810196777.4 )公开了从芒果苷合成芒果苷元 (norathyriol)的方法、 纯化 以及其在降血糖药物中的应用。 该发明通过动物实验证明, 芒果苷元可使 C57BL/6正常小鼠 IGTT有明显改善;同时芒果苷元可提高 C57BL/6正常小鼠 体内葡萄糖诱导的胰岛素分泌量, 说明芒果苷元可在制备降血糖药物中应用。 该发明还公开芒果苷元的制备方法,以芒果苷 为原料,在苯酚和氢碘酸条件下, 使得碳 -碳键断裂, 制备得到芒果苷元粗品, 再通过硅胶柱层析分离纯化得到 芒果苷元的方法使得其产率达 12 %、 纯度大于 95 %。
芒果苷元作为药物越来越受科学家关注, 开展有关芒果苷元理化性质、 晶 型、 体内外释放、 体内代谢、 生物利用度以及给药形式等研究对于芒果苷元 药 效的评价意义重大, 但有关芒果苷元晶型的研究尚未见报道。 发明内容 本发明针对现有的芒果苷元纯度低和稳定性差 的缺陷, 提供一种高纯度、 高生物利用度、 高稳定的芒果苷元结晶 I及其制备方法。
本发明所述芒果苷元结晶 I , 使用 Cu-Κα辐射, λ=1.5405Α, 以 2Θ角度 表示的 X-射线粉末衍射光谱特征如下:
所述 X-射线粉末衍射 2Θ位置 12.46处衍射峰强度为 100%。
所述芒果苷元结晶 I的红外吸收光谱图在 3347±2、 3146±2、 1652±2、 1616士 2、 1506±2、 1418±2、 1373±2、 1304士 2、 1225±2、 1127±2、 800±2、 754±2、 732士 2、 706±2、 664士 2、 619士 2、 570±2、 542士 2和 447士 2cm- 1波数有特征吸收 峰。
所述芒果苷元结晶 I的 DSC分析吸热转变温度为 384.7-388.4°C。
所述芒果苷元结晶 I的熔融分解温度为 379.1-403.0°C °C。
所述芒果苷元结晶 I的 TGA分析熔融分解时伴有 31%-34%的质量衰减。 本发明还提供所述芒果苷元结晶 I的制备方法, 包括以下步骤:
步骤 1 : 芒果苷元中加入溶剂使其充分溶解, 所述溶剂为 1-4个碳原子的 脂肪族醇与水的混合物或 1-4个碳原子的脂肪族酮与水的混合物;
步骤 2:加入占芒果苷元质量比 0% ~ 5%的活性炭和 0% ~ 10%的乙酸,过 滤;
步骤 3: 将滤液静置, 緩慢析出结晶, 即得所述芒果苷元结晶 I 。
作为优选, 步骤 1所述溶剂中 1-4个碳原子的脂肪族醇或 1-4个碳原子的 脂肪族酮与水的体积比为 1: 0.01 ~ 1: 100, 所述溶剂优选为曱醇水溶液、 乙 醇水溶液、 丙酮水溶液之一或两者的混合物。 更优选地, 步骤 1所述芒果苷元与所述溶剂的质量体积比以 g/ml计为 1: 10 ~ 200。
作为优选, 步骤 1加入溶剂加热至 50 ~ 100 °C。
作为优选, 步骤 3中所述静置的温度为 -5-40°C , 持续 1-72小时。
本发明还提供一种药物组合物,该组合物包含 有效量的所述芒果苷元结晶
I以及药剂学上可接受的载体, 制成药剂学上可接受的剂型如冻干粉针剂、软 胶嚢、 胶嚢、 緩释片、 分散片等。
所述的药物组合物中, 每个制剂单位中芒果苷元结晶 I含 lmg ~ 100mg, 较好的含量为 5mg ~ 50mg。
本发明提供的药物组合物的冻干粉针剂, 其组成为:
芒果苷元结晶 I l ~ 100mg
助溶剂 l ~ 200mg
赋形剂 2 ~ 1000mg。
本发明提供的药物组合物的冻干粉针剂,所述 的助溶剂分别为水溶性环糊 精:羟丙基 -β-环糊精、 曱基 -β-环糊精或者碱:碳酸氢钠、 碳酸钠、 氢氧化钠、 精 氨酸、 赖氨酸、 葡曱胺中的一种; 所述的赋形剂为甘露醇、 低分子右旋糖苷、 氯化钠、 蔗糖或葡萄糖中的一种或两种的混合物。
本发明提供的药物组合物的软胶嚢, 所述胶嚢内容物组成为:
芒果苷元结晶 I lmg ~ lOOmg
分散剂 100mg ~ 1000mg
本发明提供的药物组合物的的胶嚢, 所述的分散剂可以是: 大豆油、 玉米 油、 花生油、 亚麻油、 鱼油、 月见草油、 α-亚麻酸、 γ-亚麻酸、 二十二碳六烯 酸 (DHA)与二十碳五烯酸 (ΕΡΑ)中的任意一种。
本发明提供的药物组合物的胶嚢, 所述胶嚢嚢壳组成为:
明胶 60mg
甘油 20mg
对羟基苯曱酸乙酯 0.01mg ~ 0.3mg。
本发明提供的药物组合物的緩释片, 组成为:
芒果苷元结晶 I lmg ~ lOOmg 骨架剂 10mg ~ 1000mg
填充剂 30mg ~ 2000mg
硬月旨酸镇 lmg - 5mg
本发明提供的药物组合物的药物组合物的緩释 片,所述的骨架剂优选为羟 丙基曱基纤维素、 硬脂酸、 乙基纤维素、 蜂蜡中的任意一种或两种的混合物。 填充剂优选为乳糖、 预胶化淀粉、微晶纤维素、 微粉硅胶中的任意一种或两种 以上的混合物。
本发明提供的药物组合物的药物组合物的分散 片, 组成为:
芒果苷元结晶 I lmg ~ lOOmg
崩解剂 10mg ~ 1000mg
填充剂 30mg ~ 2000mg
硬月旨酸镇 1 mg ~ 5mg;
本发明提供的药物组合物的药物组合物的分散 片, 所述的崩解剂优选为: 乳糖、 甘露醇、 中的任意一种或两种的混合物。 填充剂优选为微晶纤维素、 交 联聚乙烯吡咯烷酮、 聚维酮、 微粉硅胶中任意一种或多种的混合物。
本发明所述芒果苷元结晶 I的 X-射线粉末衍射分析、 DSC和 TG-DTA分 析、 IR及 HPLC分析, 以及与现有的芒果苷元晶体(芒果苷元对照品 , Sigma 公司采购, 批号: 8420-201002 ) X-射线粉末衍射对比表明, 是一种新的结晶 形态。 所述芒果苷元结晶 I纯度高, 对光、 湿、 热等稳定, 在碱性溶液中稳定 性好, 体内生物利用度高。
本发明所述芒果苷元结晶 I的制备方法, 操作筒单, 采用的结晶溶剂较现 有结晶方法使用的结晶溶剂量少, 生产成本低, 易工业化生产, 含量高达 98% 以上。 附图说明
图 1 : 芒果苷元结晶 I的 X-射线粉末衍射图;
图 2: 芒果苷元结晶 I的 DSC和 TG-DTA图;
图 3: 芒果苷元结晶 I的 IR图;
图 4: 芒果苷元结晶 I的 HPLC图; 图 5: Sigma公司的芒果苷元的 X-射线粉末衍射图;
图 6: Beagle犬口服芒果苷元后不同时间血液中药物浓 度比较。 具体实施方式
为了进一步了解本发明, 下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描 述, 但是应当理解, 这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优 点, 而不是 对本发明权利要求的限制。
以下以具体实施例说明本发明的效果,但本发 明的保护范围不受以下实施 例的限制。 实施例 1
取芒果苷元待精制品 lkg, 加入 200L的 90%的丙酮水溶液, 加热回流使 充分溶解, 然后加入 50g活性碳, 并加入 0.01L的乙酸, 过滤。 滤液于 25 °C静 置 72小时, 使緩慢析出结晶, 过滤, 洗涤, 60°C减压干燥, 得芒果苷元精制 品 0.75kg。 精制工艺回收率 70.5%, 含量 98.8%。 实施例 2
取芒果苷元待精制品 lkg, 加入 50L的 50%的曱醇水溶液, 加热回流使充 分溶解, 并加入 0.02L的乙酸, 过滤。 滤液于 4°C静置 20小时, 使緩慢析出结 晶, 过滤, 洗涤, 60°C减压干燥, 得芒果苷元精制品 0.85kg。 精制工艺收率 85%, 含量 98.2%。 实施例 3
取芒果苷元待精制品 lkg, 加入 100L的无水乙醇水溶液, 加热回流使充 分溶解, 然后加入 100g活性碳, 过滤。 滤液于 -5°C静置 1小时,使析出结晶, 过滤, 洗涤, 60°C减压干燥, 得芒果苷元精制品 0.9kg。 精制工艺收率 90%, 含量 98.0%。 实施例 4 取芒果苷元待精制品 lkg, 加入 150L的 10%的异丙醇水溶液, 加热回流 使充分溶解, 然后加入 20g活性碳,并加入 0.02L的乙酸,过滤。滤液于 25 °C 静置 36小时, 使析出结晶, 过滤, 洗涤, 60°C减压干燥, 得芒果苷元精制品 0.78kg。 精制工艺收率 78%, 含量 98.3%。 实施例 5
取芒果苷元待精制品 lkg, 加入 100L的 60%的丁酮水溶液, 加热回流使 充分溶解, 然后加入 70g活性碳, 并加入 0.02L的乙酸, 过滤。 滤液于 30°C 静置 52小时, 使析出结晶, 过滤, 洗涤, 60°C减压干燥, 得芒果苷元精制品 0.74kg。 精制工艺收率 74%, 芒果苷元精制品中芒果苷元含量 98.7%。 实施例 6: 本发明所述芒果苷元结晶 I中芒果苷元的纯度测定
使用仪器为 Agilentl200高效液相色语仪, 包括 G1311A四元梯度泵, G1322A真空脱气机, G1329A自动进样器, G1315D紫外检测器, G1316A柱 温箱, Agilentl200化学工作站, 色谱柱为 Agilent SB-C18 150x4.6mm。
用十八硅烷键合硅胶为填充剂, 以曱醇-乙腈 -0.2%磷酸水混合溶液为流动 相, 所述混合液中, 按体积比曱醇 -乙腈 -0.2%磷酸水为 10: 30: 60, 检测波长 为 258nm, 理论板数按芒果苷元峰计算为 5000。
取实施例 1、 2、 3、 4、 5制备的芒果苷元精制品作为测试样品, 加入曱醇 溶解并稀释得到浓度为 0.2mg/ml的溶液作为供试品溶液, 量取所述供试品溶 液 5μ1注入液相色谱仪, 记录色谱图, 如图 4所示, 色谱分析结果如表 1:
芒果苷元测试溶液的色谱分析结果
取 Sigma公司采购的芒果苷元对照品 (含量 100%), 加入曱醇溶解并稀释 得到浓度为 0.2mg/ml的溶液, 作为对照品溶液, 量取所述对照品溶液 5μ1注 入液相色谱仪, 记录色谱图。
使用单点外标法计算含量,通过计算所述测试 溶液和对照品溶液的峰面积 的比值即得所述供试品的含量。 实施例 1-5测试样品的结果按干燥品计算芒果 苷元重量比分别为 98.8%、 98.2%, 99.0%、 98.3%、 98.7%, 实施例 7:本发明中所述芒果苷元结晶 I与现有芒果苷元的 X-射线衍射对照 仪器: 日本理学 D/MAX-2200型衍射仪
靶: Cu-Κα辐射(λ=1·5405Α ), 2Θ=2。 ~ 70。
阶跃角: 0.04°
管压: 36KV
管流: 30mA
扫描速度: 10 min
滤片: 石墨单色器
对实施例 1-5制备的芒果苷元结晶 I使用 Cu-Κα辐射,
角度表示的 X-射线粉末衍射如图 1所示, 其光谱特征如下:
现有的芒果苷元晶体(芒果苷元对照品, Sigma公司采购, 批号: 8420-201002 )使用 Cu-Κα辐射, λ=1.5405Α, 以 2Θ角度表示的 χ-射线粉末衍 射如图 5所示, 光谱特征如下:
2Θ 1/1 0 % 2Θ Ι/Ι 0 %
7.52 10 25.12 87
10.92 73 25.94 34
14.96 86 26.96 88
19.24 16 28.02 100 22.96 18 33.92 15
24.50 25
以上分析结果显示, 现有的芒果苷元晶体 X-射线粉末衍射 2Θ位置 28.02 处衍射峰强度为 100%, 而本发明所述芒果苷元结晶 I的 X-射线粉末衍射 2Θ 位置 12.46处衍射峰强度为 100%, 提示是一种新的结晶形态。 实施例 8: 发明中所述芒果苷元结晶 I差示扫描量热 (DSC )分析
仪器: NETZSCH STA 409 PG/PC
范围: 35-350°C
升温速度: 5°C/分钟
实施例 1-5制备的芒果苷元结晶 I的 DSC吸热转变温度为 124-128°C ,熔 融分解温度 370-372 °C。 实施例 9: 热重 -差热 (TGA )分析
仪器: NETZSCH STA 409 PG/PC
TG量程: 5mg
DTA量程: ±250μΥ
参比物: A1203
温度范围: 35-350°C
升温速度: 5°C/分钟
结果表明实施例 1-5制备的芒果苷元结晶 I熔融分解温度在 370-372°C , 并伴有 12%-15%的质量衰减, 如图 2所示。 实施例 10: 红外光谱(IR )分析
仪器: Shimadzu FTIR-8400S红外光谱仪
对实施例 1-5制备的芒果苷元结晶 I (溴化钾压片)的红外光谱波数( cm— 1 ) 见图 3所示:
3347、 3146、 1652、 1616、 1506、 1418、 1373、 1304、 1225、 1127、 800、 754、 732、 706、 664、 619、 570、 542和 447。 实施例 11: 芒果苷元结晶 I的稳定性
芒果苷元结晶 I的主动破坏性试验:将同一批获得的高纯度 果苷元分别 进行:
①强酸破坏: 精密称取 0.5mg样品于 50ml量瓶中, 加入 0.1mol/L的盐酸 水溶液 1ml, 混合均匀, 20-30°C放置 48小时;
②强碱破坏: 精密称取 0.5mg样品于 50ml量瓶中, 加入 0.1mol/L的氢氧 化钠水溶液 lml, 混合均匀, 20-30°C放置 48小时;
③精强氧化破坏: 密称取 0.5mg样品于 50ml量瓶中, 加入 10%双氧水 ( ¾0 2 )溶液 lml, 混合均匀, 20-30°C放置 48小时;
④高温破坏:精密称取 0.5mg样品于 50ml量瓶中,置 100°C加热 48小时;
⑤强光照破坏: 精密称取 0.5mg样品于 50ml量瓶中, 在 4500±500勒克 斯的强光照条件下放置 240小时。将上述试验样品按照规定时间取出, 加入曱 醇使溶解并稀释至刻度, 摇勾, 随行未破坏的样品进行 HPLC分析。
结果见表 2:
表 2、 芒果苷元结晶 I的稳定性试验
以上试验结果显示, 该芒果苷元结晶 I对光、 湿、 热等稳定, 便于生产、 储存。 实施例 12: 芒果苷元结晶 I与市售芒果苷元的溶液稳定性比较
分别取芒果苷元结晶 I和芒果苷元适量, 分别加 ρΗ8.0、 ρΗ9.0、 ρΗΙΟ.Ο 的磷酸緩沖溶液, 使定容成 100ml, 放置于 37°C , 分别于 2、 4、 6、 8、 12小 时取样, HPLC法测定芒果苷元含量。 结果见表 3:
表 3、 芒果苷元结晶 I的溶液稳定性
上表显示,高纯度芒果苷元结晶 I与芒果苷元在不同偏碱性的磷酸緩沖溶 液中的稳定性比较研究中, 高纯度芒果苷元结晶 I的溶液稳定性较好。 实施例 13: 芒果苷元结晶 I与市售芒果苷元在体内的吸收特征和血药浓 特 征
对 Beagle犬胃内分别给予芒果苷元结晶 I与市售芒果苷元(芒果苷元对 照品, Sigma公司采购, 批号: 8420-201002 ) 固体原料药粉末。 给药剂量为 6mg/kg ,在给药后不同时间点内抽取犬动脉血测定芒 苷元含量(见表 4和图 6 )。
表 4、 Beagle犬口服芒果苷元样品后不同时间的血药浓 度比较
血清中芒果苷元浓度( μηιοΙ/L )
时间 (hr )
芒果苷元结晶 I 市售芒果苷元
0.25 0.7212 0.6658
0.5 0.4702 0.4039
0.75 0.6006 0.4141
1 0.3868 0.3659
1.5 0.1627 0.1363 2 0.1583 0.1084
3 0.1187 0.1000
4 0.096 0.0701
6 0.0844 0.0526
8 0.0808 0.0413
结果证明: 不同晶型芒果苷元原料药在口服同样剂量的条 件下,血液中药 物浓度和达到高峰浓度的时间不同,其中市售 芒果苷元所代表晶型的血药浓度 明显低于芒果苷元结晶 I的血药浓度, 即芒果苷元结晶 I口服生物利用度较 高。 实施例 14:
芒果苷元结晶 I形态冻干粉针剂: 1000支处方
芒果苷元结晶 I lg
葡曱胺 lg
甘露醇 2g
分装成 1000支, 水溶解, 冷冻干燥即得。 实施例 15:
芒果苷元结晶 I形态冻干粉针剂: 1000支处方
芒果苷元结晶 I 100g
曱基—β—环糊精 i00g
甘露醇 1000g
分装成 1000支, 水溶解, 冷冻干燥即得。 实施例 16:
芒果苷元结晶 I形态冻干粉针剂: 1000支处方
芒果苷元结晶 I 50g
羟丙基 β-环糊精 20g 低分子右旋糖苷 200g
分装成 1000支, 水溶解, 冷冻干燥即得 ( 实施例 17:
芒果苷元结晶 I形态冻干粉针剂: 1000支处方
芒果苷元结晶 I 80g
精氨酸 23g
甘露醇 30g
低分子右旋糖苷 500g
分装成 1000支, 水溶解, 冷冻干燥即得。 实施例 18:
芒果苷元结晶 I形态冻干粉针剂: 1000支处方
芒果苷元结晶 I 50g
碳酸氢钠 10g
蔗糖 100g
分装成 1000支, 水溶解, 冷冻干燥即得。 实施例 19: 芒果苷元结晶 I软胶嚢
处方 ( 1000粒 ):
内容物: 芒果苷元结晶 I 30g
大豆油 100g
嚢壳: 明胶 60.2g
甘油 19.8g
水 适 量
羟苯乙酯 (尼泊金乙酯) 0.12g
制法: 取芒果苷元结晶 I, 加至大豆油中, 搅拌使其完全溶解, 压制软胶 嚢, 干燥, 制成 1000粒, 即得规格为 30mg的产品。 实施例 20: 芒果苷元结晶 I软胶
处方 ( 1000粒 ):
内容物: 芒果苷元结晶 I 60g
玉米油 200g
嚢壳: 明胶 60.2g
甘油 19.8g
水 适 量
羟苯乙酯 (尼泊金乙酯) 0.12g
制法: 取芒果苷元结晶 I, 加至大豆油中, 搅拌使其完全溶解, 压制软胶 嚢, 干燥, 制成 1000粒, 即得规格为 200mg的产品。 实施例 21: 芒果苷元结晶 I软胶
处方 ( 1000粒 ):
内容物: 芒果苷元结晶 I 100g
α-亚麻酸 1000g
嚢壳: 明胶 60.2g
甘油 19.8g
水 适 量
羟苯乙酯 (尼泊金乙酯) 0.12g
制法: 取芒果苷元结晶 I, 加至花生油中, 搅拌使其完全溶解, 压制软胶 嚢, 干燥, 制成 1000粒, 即得规格为 lOOmg的产品。 实施例 22: 芒果苷元结晶 I緩释片
处方 ( 1000片 ):
芒果苷元结晶 I 60g
羟丙基曱基纤维素 100g
微晶纤维素 30g
预胶化淀粉 30g
微粉硅胶 lg 硬脂酸镁 lg
制法: 将物料分别过 100目筛, 按处方量称取物料, 混合均匀, 搅拌制软 材, 18-24目筛制粒, 70°C下通风干燥, 压片, 包薄膜衣, 即得规格为 60mg 的产品。 实施例 23: 芒果苷元结晶 I緩释片
处方 ( 1000片 ):
芒果苷元结晶 I 100g
硬脂酸 1000g
乳糖素 30g
预胶化淀粉 30g
微粉硅胶 20g
硬脂酸镁 lg
制法: 将物料分别过 100目筛, 按处方量称取物料, 混合均匀, 搅拌制软 材, 18-24目筛制粒, 70°C下通风干燥, 压片, 包薄膜衣, 即得规格为 lOOmg 的产品。 实施例 24: 芒果苷元结晶 I緩释片
处方 ( 1000片 ):
芒果苷元结晶 I 80g
乙基纤维素 200g
微晶纤维素 1500g
预胶化淀粉 400g
微粉硅胶 50g
硬脂酸镁 5g
制法: 将物料分别过 100目筛, 按处方量称取物料, 混合均匀, 搅拌制软 材, 18-24目筛制粒, 70°C下通风干燥, 压片, 包薄膜衣, 即得规格为 300mg 的产品。 实施例 25: 芒果苷元结晶 I緩释片
处方 ( 1000片 ):
芒果苷元结晶 I 5g
蜂蜡 1000g
乳糖 1500g
预胶化淀粉 400g
硬脂酸镁 5g
制法: 将物料分别过 100目筛, 按处方量称取物料, 混合均匀, 搅拌制软 材, 18-24目筛制粒, 70°C下通风干燥, 压片, 包薄膜衣, 即得规格为 400mg 的产品。 实施例 26: 芒果苷元结晶 I分散片
处方 ( 1000片 ):
芒果苷芒果苷元结晶 I 100g
乳糖 100g
微晶纤维素 250g
交联聚乙烯吡咯烷酮 100g
聚维酮 15g
微粉硅胶 16g
硬脂酸镁 3s
将原辅料分别过 100目筛, 按处方量称取乳糖, 微晶纤维素, 交联聚乙烯 吡咯烷酮,聚维酮混匀;再加入芒果苷混匀; 再加入硬脂酸镁、微粉硅胶混匀, 压片, 即得本发明的芒果苷分散片。
本品为淡黄色片, 按照规定进行分散均勾性、 溶出度和含量测定测定, 分 散均勾性符合规定, 溶出度为 95%, 含量 98.0%。 实施例 27: 芒果苷元结晶 I分散片
处方 ( 1000片 ):
芒果苷元结晶 I 20g 乳糖
微晶纤维素
交联聚乙烯吡咯烷酮
聚维嗣
微粉硅胶
硬脂酸镁
将原辅料分别过 100目筛, 按处方量称取乳糖, 微晶纤维素, 交联聚乙烯 吡咯烷酮,聚维酮混匀;再加入芒果苷混匀; 再加入硬脂酸镁、微粉硅胶混匀, 压片, 即得本发明的芒果苷分散片。 实施例 28: 芒果苷元结晶 I分散片
处方 ( 1000片 ):
芒果苷元结晶 I 150g
乳糖 150g
甘露醇 150g
交联聚乙烯吡咯烷酮 100g
硬脂酸镁 5g
95%乙醇 适量
将原辅料分别过 100目筛, 按处方量称取芒果苷, 乳糖, 甘露醇, 交联聚 乙烯吡咯烷酮,混匀;用 95%乙醇作润湿剂制软材, 1 目筛制粒,湿颗粒于 50 ~ 80 °C条件下干燥; 用 20目筛整粒, 加入硬脂酸镁、 微粉硅胶混匀, 压片, 即 得本发明的芒果苷分散片。 实施例 29: 芒果苷元结晶 I分散片
处方 ( 1000片):
芒果苷元结晶 I 75g
乳糖 250g
甘露醇 200g
交联聚乙烯吡咯烷酮 100g 硬脂酸镁 10g
95%乙醇 适量
将原辅料分别过 100目筛, 按处方量称取芒果苷, 乳糖, 甘露醇, 交联聚 乙烯吡咯烷酮,混匀;用 95%乙醇作润湿剂制软材, 1 目筛制粒,湿颗粒于 50 ~ 80 °C条件下干燥; 用 20目筛整粒, 加入硬脂酸镁、 微粉硅胶混匀, 压片, 即 得本发明的芒果苷分散片。 本发明提出的一种芒果苷元结晶 I及其制备方法已通过实施例进行了描 述,相关技术人员明显能在不脱离本发明内容 、精神和范围内对本文所述的芒 果苷元结晶 I及其制备方法进行改动或适当变更与组合, 来实现本发明技术。 特别需要指出的是,所有相类似的替换和改动 对本领域技术人员来说是显而易 见的, 它们都被视为包括在本发明的精神、 范围和内容中。
Next Patent: MESSAGE PROCESSING METHOD AND SYSTEM