Weiters bezieht sich die Erfindung auf eine Vorrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens.

In vielen Bereichen der Medizin bzw. artverwandten Fachge- bieten ist es häufig notwendig, Konzentrationen bzw. Zusammen- setzungen von Körperflüssigkeiten wiederholt oder kontinuierlich zu messen, z. B. um Entgleisungen der Homöostase feststellen und behandeln zu können. So stellt Diabetes mellitus eine Entgleisung des Stoffwechsels dar, zu deren Therapie Insulin verwendet wird.

Dabei können jedoch Spätkomplikationen, wie z. B. frühzeitiges Erblinden, Herz-und Nierenversagen oder Neuropathien, nicht vermieden, sondern nur verzögert werden. Eine der Schwachstellen bei der Behandlung und somit eine Ursache für die Spätfolgen dieser Erkrankung ist sicherlich die häufig nicht optimale Ab- stimmung von Insulininjektionen zur Blutglukose. Um die Insuli- ninjektionen dem Bedarf des Körpers entsprechend anpassen zu können, muss zuvor die Glukosekonzentration bestimmt werden. Op- timal für die richtigen Insulininjektionen wäre daher das konti- nuierliche bzw. ständige Messen der Glukosekonzentration. Hierbei wurde in den letzten Jahren verstärkt Augenmerk auf die Quanti- fizierung der Glukose in der Gewebsflüssigkeit gelegt, welche einen engen Zusammenhang mit der Plasmaglukose hat. Probleme, welche bei der Messung im Blut auftreten, wie z. B. Gerinnung, Infektionsgefahr, Proteinbelastung usw., sind dann zumindest stark reduziert.

Im Einzelnen wurden für die kontinuierliche Messung der Glukose oder ganz allgemein von Substanzen in Gewebsflüssigkeit bereits verschiedene Möglichkeiten vorgeschlagen : 1. minimal invasive Sampling-Methoden, wie die Mikrodialyse (vgl. z. B. US 5,191, 900 A ; US 4,694, 832 A), die Offene Mikroper- fusionstechnik (vgl. z. B. EP 300 008 B, US 5,193, 545 A) oder die Ultrafiltrationstechnik (s. z. B. US 5,002, 054 A) ; 2. Sensoren, welche direkt in das Gewebe eingebracht werden (s. z. B. US 5,954, 643 A) ; oder 3. Techniken, mit welchen die Gewebsflüssigkeit durch die Haut hindurch gesammelt werden (Suction Technik, inverse Ionto- phorese).

Der Mikrodialyse-auf die sich die Erfindung im Speziellen bezieht-und der Offenen Mikroperfusionstechnik gemeinsam ist das Perfundieren des Katheters mit einer Spülflüssigkeit, welche sich bei der Offenen Mikroperfusionstechnik über offene Perfora- tionen mit der Köperflüssigkeit vermischt, wogegen bei der Mi- krodialyse ein Flüssigkeitsaustausch über eine Membran stattfindet. Diese Membran hat den Vorteil, dass der Austausch von Molekülen zwischen Körper-und Spülflüssigkeit selektiv ge- steuert werden kann (Größe, Form, Ladung etc. der Moleküle), je- doch werden diese Eigenschaften durch Ablagerungen von endogenen Substanzen (vorwiegend Proteine, aber auch Zellen) während der Zeit verändert. Diese Ablagerung geht mit einer Veränderung der Transporteigenschaften der Moleküle über die Membran einher, was sich in einer verminderten Konzentration der Moleküle in der Spülflüssigkeit widerspiegelt.

Gemäß der EP 300 008 B wird diese Ablagerung derart umgan- gen, dass die als Subkutannadel/-katheter ausgeführte Hohlnadel im Wandbereich einen offenen Austauschkanal aufweist, so dass ein offener Austausch zwischen der Körper-und der Spülflüssigkeit stattfinden kann, d. h. diese Methode gehört zur offenen Mikro- perfusionstechnik.

Die WO 96/35369 A1 beschreibt ein Verfahren zur Bestimmung der Produktion von bestimmten Körpersubstanzen, bei dem eine Ka- librierung durch Quotientenbildung vorgenommen wird. Dabei wird der zu untersuchenden Substanz eine Kalibrationsflüssigkeit bei- gefügt, wobei die Konzentration und Menge der Kalibrationssub- stanz bekannt sind. Unter der Voraussetzung, dass die Kalibrationsflüssigkeit nicht abgebaut wird, kann die relative Produktionsrate der zu untersuchenden Substanz bestimmt werden, nicht jedoch die absolute Konzentration.

Die DE 197 15 440 Cl beschreibt eine-ähnliche-Technik, bei der eine Konditionier-und Standardlösung von extern zuge- führt wird. Da bei dieser Anordnung keine Quantifizierung der zu bestimmenden Substanz möglich ist, werden Vergleiche vorgenommen, und durch Extrapolation der Signale kann die Konzentration der zu bestimmenden Substanz eruiert werden. Die Anordnung ist besonders aufwendig, da sowohl die Konzentration als auch die Durchfluss- geschwindigkeit der Konditionier-und Standardlösung verändert werden müssen.

Die EP 1 072 222 A2 beschreibt ein Verfahren und eine An- ordnung zur Konzentrationsbestimmung von Glucose in einer Kör- perflüssigkeit, bei dem ein Vergleich zwischen einer extern zugeführten Perfusatlösung und der Konzentration der Substanz im Körper durchgeführt wird. Dabei werden von außen verschiedene Glucosekonzentrationen dem Perfusat beigemengt. Neben der Kom- plexität der Anordnung ist das System auch besonders träge, da die externe Zugabe von Glukose der körpereigenen Glukosekonzen- tration immer nachgeführt werden muss.

Die WO 93/05701 sowie die GB 2 297 383 A betreffen Elektro- denanordnungen, die in einem Mikrodialysekatheter untergebracht sind. Dabei geht es um die Messung der elektrischen Leitfähigkeit und nicht um die Messung der Konzentration einer bestimmten Sub- stanz.

Die Erfindung sucht nun die Vorzüge der Membran (sterile Barriere, gezielter Ausschluss von Molekülen, wie z. B. Proteinen, etc. ) zu nützen und dabei die Ablagerungen an der Membran zu be- rücksichtigen, wobei die Erfindung danach trachtet, ein Quanti- fizieren der Durchlässigkeit der Membran während der Messung zu erreichen.

Es ist demgemäß Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren sowie eine Vorrichtung wie eingangs angeführt vorzuschlagen, um eine zuverlässige Messung der Konzentration der gewünschten Substanzen trotz Verwendung einer Membran im Zuge der Mikrodialyse-Technik sicherzustellen und dabei gleichzeitig die Vorteile der Verwen- dung einer Membran, wie die Bereitstellung einer sterilen Bar- riere, eines gezielten Ausschlusses oder Durchlasses von Molekülen usw., zu nützen.

Zur Lösung dieser Aufgabe sieht die Erfindung ein Verfahren sowie eine Vorrichtung wie in den unabhängigen Ansprüchen defi- niert vor.

In den abhängigen Ansprüchen sind vorteilhafte Ausgestal- tungen und Weiterbildungen der Erfindung gekennzeichnet.

Mit der erfindungsgemäßen Technik werden die Vorteile der Verwendung der Mikrodialyse, d. h. des Einsatzes einer Membran, mit jenen einer genauen Bestimmung der Konzentration der ge- wünschten Substanzen aufgrund der Verwendung von Referenzsub- stanzen vereinigt. Dabei werden bevorzugt Referenzsubstanzen herangezogen, deren Konzentrationen bzw. Eigenschaften im Gewebe bekannt und konstant sind.

Die Equilibration (der Austausch) zwischen Köperflüssigkeit und Spülflüssigkeit (Perfusat) ist eine Funktion der Membran- Austauschfläche und der Fließgeschwindigkeit der Spülflüssigkeit.

Bei unendlich geringer Fließgeschwindigkeit findet eine voll- ständige Equilibration zwischen beiden Flüssigkeiten statt. Auf- grund der langsamen Fließgeschwindigkeit ergeben sich aber für die Messung der Substanzen in der Spülflüssigkeit zwei entschei- dende Nachteile : Erstens ist die gewonnene Flüssigkeitsmenge pro zeiteinheit sehr gering ; und zweitens wird die Verzögerung auf- grund der Schlauchlänge (Systemverzögerung) entsprechend groß.

Aus diesem Grund ist eine höhere Fließgeschwindigkeit ge- wünscht, um mehr Flüssigkeit schneller zur Verfügung zu haben.

Der Nachteil dieser Betriebsart besteht in der nicht vollständi- gen Vermischung der beiden Flüssigkeiten, was durch Messungen anderer Parameter ausgeglichen werden könnte, wodurch sich zu- sätzliche Anforderungen an die Messtechnik ergeben, was sich be- sonders bei online-Messungen als Schwierigkeit entpuppt. Um die tatsächliche Wiederfindungsrate (Recovery) und damit die Konzen- tration außerhalb des Katheters quantifizieren zu können, wurden verschiedene Kalibrationsmethoden für Samplingtechniken vorge- schlagen : Die einfachste Methode besteht in der Bestimmung der Wiederfindungsrate in vitro. Mit dieser gefundenen Rate werden dann die in vivo gemessenen Werte korrigiert. Es konnte vielfach gezeigt werden, dass sich die Wiederfindungsrate in vitro und in vivo nicht nur unterscheiden, sondern dass sich die Wiederfin- dungsrate in. vivo zeitlich ändert.

Eine weitere Methode zur Bestimmung der Wiederfindungsrate besteht im Verändern der Fließgeschwindigkeit und einer damit verbundenen Veränderung der Wiederfindungsrate. Ist der funktio- nale Zusammenhang zwischen Wiederfindungsrate und Fließgeschwin- digkeit bekannt, kann auf die Konzentration außerhalb des Katheters rückgerechnet werden (diese Bestimmung der Wiederfin- dungsrate wird in der Literatur Zero Flow Rate"-Protokoll ge- nannt, weil bei der Fließgeschwindigkeit"Null"eine vollständige Vermischung zwischen der Flüssigkeit außerhalb des Katheters und der Spülflüssigkeit stattfindet). Diese Bestimmung ist zeitauf- wendig und technisch relativ aufwendig umzusetzen, weil die Fließgeschwindigkeit permanent geändert werden muss.

Das"No-Net-Flux"-Protokoll stellt eine weitere Möglichkeit dar, die Wiederfindungsrate und damit die Konzentration außerhalb des Katheters zu bestimmen. Dabei werden der Spülflüssigkeit un- terschiedliche Konzentrationen der zu messenden Substanz zuge- setzt. Durch die sich dabei ergebenden Änderungen der Konzentrationen am Ausgang des Katheters kann auf die Konzentra- tion im Körper bzw. auf die Wiederfindungsrate geschlossen wer- den.

Alle bisher erwähnten Kalibrationsmethoden sind jedoch nicht in der Lage, sich ändernde Wiederfindungsraten während einer in vivo-Messung zu bestimmen. Zur Bestimmung der dynamischen Wie- derfindungsrate wird daher erfindungsgemäß eine körpereigene Re- ferenzsubstanz mitgemessen. Dabei ist es notwendig, dass die Wiederfindungsraten für die zu bestimmende Substanz und für die Referenzsubstanz proportional sind. Durch einen Konzentrations- unterschied zwischen der Spülflüssigkeit und der Referenzsubstanz kommt es zu einem Nettofluss zwischen der Referenzsubstanz im Katheter und der den Katheter umgebenden zu messenden Flüssig- keit. Dieser Nettofluss spiegelt sich in einer Differenz der Konzentration der Spülflüssigkeit, welche in den Katheter hinein- und herausfließt, wider.

Die Erfindung nützt somit das Vorhandensein einer Referenz- substanz in der Flüssigkeit, in welcher die Konzentration be- stimmt werden soll, also insbesondere in der Körperflüssigkeit.

In der Medizin werden dazu häufig sogenannte Tracer eingesetzt, welche in den Organismus eingebracht werden (exogene Referenz).

Für wissenschaftliche Untersuchungen ist es vertretbar, diese zum Teil belastenden (z. B. radioaktiv) Substanzen einzubringen. Für die Entwicklung eines Systems, welches routinemäßig von Patienten eingesetzt werden soll, erscheint es dagegen notwendig, Refe- renzsubstanzen heranzuziehen, welche bereits im Organismus vor- kommen (endogene Referenz). Für die Offene Mikroperfusionstechnik (EP 300 008 B ; US 5,193, 545 A ; US 5,097, 834 A), bei welcher im Unterschied zur Erfindung ein direkter Kontakt zwischen Körper- flüssigkeit und Spülflüssigkeit stattfindet, wird die Osmolari- tät, Impedanz oder elektrische Leitfähigkeit als Maß für die Wiederfindungsrate vorgeschlagen.

Die vorliegende Erfindung basiert wie erwähnt auf der Mi- krodialysetechnik für die Gewinnung von Körperflüssigkeiten. Da- bei wird die Wiederfindungsrate bevorzugt mit Hilfe der im Körper sehr konstant gehaltenen Ionen bzw. der damit verbundenen elek- trischen Leitfähigkeit oder Osmolarität unter der Berücksichti- gung der unterschiedlichen Diffusionsgeschwindigkeiten über die Mikrodialyse-Membran bestimmt. Über die Bestimmung der Wieder- findungsrate aufgrund des eingeschränkten Transportes von Mole- külen im Gewebe selbst und des Austauschvorgangs zwischen Körperflüssigkeit und der Spülflüssigkeit hinaus ist es möglich, durch die Bestimmung von Ionen bzw. der damit verbundenen elek- trischen Leitfähigkeit Ablagerungen an der Mikrodialyse-Membran selbst zu berücksichtigen. Das stellt einen wesentlichen Unter- schied zu der vorhin erwähnten Offenen Mikroperfusionstechnik dar, bei welcher mit Hilfe von Osmolarität, Impedanz oder elek- trischer Leitfähigkeit nur der eingeschränkte Transport im Gewebe selbst charakterisiert wird, weil durch das Nichtvorhandensein einer Membran keine weitere Transportbarriere entsteht. Demge- genüber werden bei der Mikrodialyse durch die Messung von Refe- renzsubstanzen auch die eingeschränkten bzw. sich ändernden Transporteigenschaften über die Membran berücksichtigt.

Von Vorteil ist es bei der erfindungsgemäßen Technik auch, wenn ein etwaiges unterschiedliches Transportverhalten von Refe- renzsubstanz und zu messender Substanz durch einen, vorab be- stimmten Korrekturfaktor berücksichtigt wird. Der'genannte Korrekturfaktor kann dabei vorab in vitro dadurch bestimmt wer- den, dass eine Lösung mit Ionen und der zu bestimmenden Substanz angesetzt wird und diese Lösung durch die Membran oder eine ver- gleichbare Membran hindurch geleitet, z. B. angesaugt wird. Mög- lich ist es aber auch, zur Bestimmung dieses Korrekturfaktors eine Parallelmessung der Substanz im Blut vorzunehmen und den Messwert im Blut zum Messwert im Gewebe in Beziehung zu setzen, um so den Korrekturfaktor zu erhalten.

Wie bereits erwähnt, wird erfindungsgemäß die Messung der zu ermittelnden Größe bevorzugt auf Basis der Messung der elektri- schen Leitfähigkeit entsprechend der Summe von Ionen vorgenommen.

Um hohe Durchflussraten der Spülflüssigkeit bzw. des Ge- mischs Spülflüssigkeit/Körperflüssigkeit zu erzielen, kann eine Zwangsförderung mit Hilfe von Pumpeinheiten vorgesehen werden.

Vorzugsweise wird dabei im Zulauf zum Mikrodialyse-Katheter ebenso wie im Ablauf von diesem eine Pumpeinheit angeordnet, und die beiden Pumpeinheiten werden vorzugsweise synchronisiert, um einen gleichmäßigen Flüssigkeitstransport zu gewährleisten. Um die jeweilige Flüssigkeit so rasch wie möglich vom Katheter zum Sensor zu bringen, ist zweckmäßigerweise die Ablauf-seitige Pumpeinheit in Strömungsrichtung gesehen hinter der Sensoreinheit angeordnet. Die Pumpeinheiten können mit Vorteil einfach durch Peristaltikpumpen gebildet sein.

Wie erwähnt werden bevorzugt als Referenzgröße Ionen ver- wendet, und wenn somit im Zuge der erfindungsgemäßen Messtechnik die Leitfähigkeit bestimmt wird, enthält demgemäß die Sensoren- heit Elektroden zur Bestimmung der Leitfähigkeit der durchströ- menden Flüssigkeit.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von bevorzugten Aus- führungsbeispielen unter Bezugnahme auf die Zeichnung noch weiter erläutert.

Es zeigen : Fig. 1 schematisch die Zusammensetzung von menschlicher Ge- websflüssigkeit unter spezieller Veranschaulichung der Kationen und Anionen darin ; Fig. 2 ein Diagramm zur Veranschaulichung der Wiederfin- dungsrate von Ionen und. dazugehörig von der elektrischen Leitfä- higkeit einer Gewebsflüssigkeit ; Fig. 3 schematisch in einem Diagramm die Konzentrationsver- läufe von Glukose und Natrium proportional zur elektrischen Leitfähigkeit ; Fig. 4 in einer Art Blockschaltbild eine Vorrichtung mi. t ei- nem in ein Körpergewebe einzubringenden Mikrodialyse-Katheter, zur Durchführung des erfindungsgemäßen Messverfahrens ; Fig. 5 eine mögliche Ausführung der bei einer solchen Vor- richtung verwendeten Pumpeinheiten in Form von zwei gesonderten Peristaltikpumpen ; Fig. 6 eine kombinierte Peristaltikpumpe zur Bildung der bei der Vorrichtung gemäß Fig. 4 vorhandenen Pumpeinheiten ; Fig. 7 eine Ausführungsform des Perfusat-Reservoirs für die Vorrichtung gemäß Fig. 4 ; Fig. 8-und in einem vergrößerten Detail in Fig. 8A-einen Mikrodialyse-Katheter ; Fig. 9 schematisch eine Ausführungsform eines Sammelgefäßes für eine'Vorrichtung gemäß Fig. 4 ; und die Fig. 10 und 11 in einem schematischen Längsschnitt bzw.

Querschnitt eine Sensoreinheit für die Vorrichtung gemäß Fig. 4.

Wie erwähnt, wird bei der vorliegenden Messtechnik zur Be- stimmung der Konzentration von Substanzen in lebenden Organismen die sog. Mikrodialyse-Technik angewandt, die für sich genommen bekannt ist, jedoch wegen des Nachteils der Ablagerung von kör- pereigenen Substanzen an der Membran in der Vergangenheit ver- worfen wurde, da man dadurch die Messergebnisse als unbrauchbar ansah. Mit der hier vorgeschlagenen Technik wird jedoch eine Lö- sung vorgesehen, gemäß der auf der Basis von der Messung von Re- ferenzsubstanzen eine Berücksichtigung der eingeschränkten oder sich ändernden Transportcharakteristika beim Hindurchtritt der Körperflüssigkeit durch die Membran berücksichtigt wird.

Im Einzelnen wird über diese Membran ein Austausch von Kör- perflüssigkeit ermöglicht, wie dies an sich bekannt ist, wobei auf der anderen Seite der Membran eine Spülflüssigkeit, ein sog.

Perfusat, vorbeigeleitet wird.

Für die Charakterisierung dieses Austauschvorganges wird ein beispielsweise ionenfreies oder mit einer definierten Ionenkon- zentration versetztes Perfusat eingesetzt. Die Änderung der Io- nenkonzentration zwischen der Spülflüssigkeit vor und nach der Equilibration mit der Körperflüssigkeit ist ein Maß für die Wie- derfindung. Dabei können einzelne Ionen selektiv gemessen werden (z. B. Natrium oder Chlorid), oder es wird bevorzugt die elektri- sche Leitfähigkeit als die gewichtete Summe aller'Ionenkonzentra- tionen gemessen : wobei X die elektrische Leitfähigkeit [AxV-1-xm-'-], F die Faraday-Konstante [Axsxmol-l], z die Ladungszahl der Ionensorte, c die Ionenkonzentration [mmol/1] und u die Ionenbeweglichkeit [m2xV-lxs-l] ist.

Der Berechnung für die Bestimmung der interessierenden Substanz wird folgende Annahme zugrunde gelegt : Die Wiederfindungsraten Verhältnis einer Substanz im Rückperfusat (SubstanzPERF) eines Katheters zur Substanz im Organismus (SubstanzoRG)-für die im Organismus zu bestimmende Substanz SubstanzORG und die Referenz- substanz ReferenzORG sind proportional: SubstanzPERF ReferenzPERF<BR> Widerfindungsrate = = k #<BR> SubstanzORG ReferenzORF (2) Durch Umformen dieser Gleichung 2 erhält man für die zu messende Substanz SubstanzoRG folgende Gleichung: 1 ReferenzORG <BR> <BR> SubstanzORG = SubstanzPERF # # (3)<BR> k ReferenzPERF mit : Substanzen.... zu bestimmende Substanz im Organismus SubstanzPERP.... zu bestimmende Substanz im Rückperfusat ReferenzoRG.... Referenzsubstanz im Organismus ReferenzPERF.... Referenzsubstanz im Rückperfusat k.... Korrekturfaktor für die unterschiedliche Wiederfindungsrate Der Korrekturfaktor k berücksichtigt das unterschiedliche Trans- portverhalten von der Referenzsubstanz und der zu bestimmenden Substanz. Dieser Korrekturfaktor k ist bei der Verwendung von Ionen, welche geladen sind, und nicht geladenen zu messenden Substanzen über eine Membran zu beachten. Die Bestimmung dieses Korrekturfaktors k, welcher sich für jede zu bestimmende Substanz neu ergibt, kann auf verschiedene Weisen bestimmt werden. Eine Möglichkeit ist beispielsweise eine in vitro-Bestimmung, bei der eine Lösung mit Ionen und der zu bestimmenden Substanz ange- setzt und über einen Mikrodialysekatheter gesammelt wird ; durch Messung der Konzentrationen von Ionen und der zu bestimmenden Substanz im Dialysat und der bekannten Konzentrationen in der angesetzten Lösung kann der Korrekturfaktor k bestimmt werden.

Andererseits kann auch eine in vivo Bestimmung vorgenommen wer- den. In vielen Bereichen der Medizin stellen die Konzentrationen im Blut den"Goldenen Standard"dar, d. h. quantitatives Wissen in der Medizin wird meist auf Blut bezogen. Zur Bestimmung des Kor- rekturfaktors k kann nun eine Messung im Blut parallel zur Mes- sung im Gewebe vorgenommen werden. Durch die Beziehung des Gewe- bewertes zum Blutwert ergibt sich ein Korrekturfaktor kg, der jetzt nicht nur den Korrekturfaktor k berücksichtigt, sondern auch eventuelle Unterschiede zwischen Blut-und Gewebekonzentra- tionen mit berücksichtigt, d. h. der Faktor wird nicht mehr ex- plizit bestimmt, sondern geht in den Umrechnungsfaktor zwischen Blut-und Gewebekonzentration ein.

Die Bestimmung der Konzentration der Substanz im Organismus (Substanz"",) basiert gemäß der obigen Beziehung (3) auf der Mes- sung der zu bestimmenden Substanz im Rückperfusat (Substanz""), der Messung der Referenzsubstanz im Rückperfusat (Referenz"",), der Bestimmung desKorrekturfaktors für die unterschiedliche Wiederfindungsrate und der Annahme der konstanten Größe der Re- ferenzsubstanz im Organismus (ReferenzORG).

In Fig. 1 ist schematisch die Zusammensetzung von menschli- cher Gewebsflüssigkeit hinsichtlich Ionen dargestellt. Der Groß- teil der Ionen besteht wie ersichtlich aus Natrium-Ionen und Chlorid-Ionen. Wegen der Aufrechterhaltung des kolloid osmoti- schen Drucks werden die Konzentrationen der Elektrolyte in einem sehr kleinen Toleranzbereich aufrecht erhalten und damit auch die elektrische Leitfähigkeit, welche dadurch als endogene Referenz herangezogen werden kann.

In Fig. 2 ist graphisch die Wiederfindungsrate von Ionen, nämlich Natrium-und Kalium-Ionen, sowie dazugehörig der elek- trischen Leitfähigkeit von Gewebsflüssigkeit über der Zeit dar- gestellt, wobei die Ionen mit Hilfe von Mikrodialyse gewonnen wurde. Dabei ist aus dem Diagramm von Fig. 2 zu erkennen, dass die Ionenkonzentration durch die elektrische Leitfähigkeit wiederge- geben werden kann. Weiters erkennt man aus diesem Humanexperi- ment, dass sich die Wiederfindungsrate über die Zeit ändert ; das kann auf Änderungen der Membrandurchlässigkeit (Ablagerungen), aber auch auf Änderungen des Transportverhaltens im Gewebe zu- rückzuführen sein. Für eine verlässliche Messung ist es deshalb notwendig, diese Wiederfindungsrate zu jedem Zeitpunkt einer Messung bestimmen zu können.

In Fig. 3 sind die Konzentrationsverläufe von Glukose und Natrium (die proportional zur elektrischen Leitfähigkeit ist) dargestellt. Durch die Messung von Natrium und Glukose" Perfusat enthaltene Glukose) kann auf die GlukoseLEIT (Glukosekon- zentration korrigiert mit der Leitfähigkeit) rückgerechnet wer- den. Diese GlukoseLEIT-Konzentration wird weiter durch den Ver- gleich mit Plasmaglukose zu Glukose"_", (Glukose im Organismus) hochgerechnet und steht als Messergebnis zur Verfügung. Zu be- achten ist die sich ändernde Natriumkonzentration (entspricht der elektrischen Leitfähigkeit), was eine Veränderung der Wiederfin- dungsrate widerspiegelt und die notwendige kontinuierliche Be- stimmung dieser Größe unterstreicht.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Regression zwischen Plasmaglukose und Perfusatglukose (Substanz,..) und Plasmaglukose und der Gewebsglukose (SubstanzORG) : y = A + B*Perfusatglukose, mit ru... linearer Korrelationskoeffizient Perfusatglukose (SubstanzPERF) Gewebsglukose (SubstanzoR) Patient A1 Bj ri A2 B2 r2 1-0, 44 0,412 0,875 0,979 0,769 0,962 2 0, 714 0,312 0,886 1,039 0,606 0,963 3-0, 879 0,43 0, 961-0, 971 0,708 0, 974 4 2, 776 0,237 0,769 0,489 0,702 0,992 5 0,284 0,217 0,654-0, 165 0,651 0,952 6 0, 833 0,19 0,716-0, 647 0,672 0,962 Die Gewebsglukose wurde mit Hilfe der Perfusatglukose-und Ionenkonzentration (proportional zur elektrischen Leitfähigkeit) ermittelt. In allen Fällen konnte die Korrelation zwischen Plas- maglukose und Gewebsglukose durch die Korrektur mit der Leitfä- higkeitsmessung signifikant verbessert werden, was sich durch ein Ansteigen des Korrelationskoeffizienten ri auf r2 (knapp unter 1) zeigen lässt.

Fig. 4 zeigt in einem Blockschaltbild eine Messvorrichtung nach dem beschriebenen Mikrodialyseprinzip. Aus einem Perfusa- treservoir 1 wird über eine erste Pumpeinheit 2 eine Trägerflüs- sigkeit in einen Mikrodialyse-Katheter 3 gepumpt. Diese Trägerflüssigkeit durchströmt den Mikrodialyse-Katheter 3, ver- mischt sich dabei zum Teil mit Körperflüssigkeit und wird an- schließend zu einer Sensoreinheit 4 geführt. Um einen gleichmäßigen Flüssigkeitstransport zu gewährleisten, befindet sich nach dem Mikrodialyse-Katheter 3 eine zweite Pumpeinheit 5, welche mit der ersten Pumpeinheit 2 synchronisiert ist, was mit einer strichlierten Linie in Fig. 4 angedeutet ist. Dabei kann die zweite Pumpeinheit 5 vor oder nach der Sensoreinheit 4 positio- niert sein. Um Verzögerungen durch den Transport vom Katheter 3 zur Sensoreinheit 4 so gering wie möglich zu halten, ist es von Vorteil, wenn die Sensoreinheit 4 unmittelbar nach dem Katheter 3 angebracht ist.

Die Pumpeinheiten 2,5 können als einzelne Peristaltikpumpen ausgeführt sein, aber auch das Anbringen von Pump-und Saug- schlauch am selben Pumpenkopf ist denkbar, vgl. die nachfolgend erläuternden Fig. 5 und 6. Die Pumpeinheiten 2,5 sind jedoch nicht auf Peristaltikpumpen beschränkt, sondern jede Art von Pumpe (Kolbenpumpe, Unter-, Überdruckgefäße, ...) ist denkbar.

Am Ende der Fluidik wird gemäß Fig. 4 die Flüssigkeit in ei- nem Sammelgefäß 7 gespeichert. Eine Auswert-und Kontrolleinheit 8 koordiniert die Flussraten der Pumpen 2,5 und steuert eine Anzeige 9 und ein Interface 10, welches zur Eingabe von Opera- tionen sowie zur Ausgabe von Daten dient.

In Fig. 5 sind die zwei Pumpeinheiten 2,5 als gesonderte Peristaltikpumpen dargestellt. Es handelt sich dabei um peri- staltische Schlauchquetschpumpen, wobei jeweils an einem Pumpen- kopf 11,11'Rollen 12, 12'angebracht sind. Durch Drehung des Pumpenkopfes 11, 11'wird das Lumen eines zugehörigen Schlauches 13, 13'in zwei Teile unterteilt, nämlich in das Lumen 14, 14' und das Lumen 16,16'. Der Schlauch 13, 13'wird zwischen den Rollen 12, 12'und einem Gegenstück 15, 15'gequetscht, wobei durch Drehung des Pumpenkopfes 11, 11', z. B. gegen den Uhrzei- gersinn, ein Flüssigkeitstransport z. B. vom Lumen 14, 14'zum Lumen 16, 16'stattfindet. Um synchron Flüssigkeit zu pumpen und zu saugen, werden die zwei Pumpeneinheiten 2,5 jedoch mit un- terschiedlicher Drehrichtung eingesetzt, wie in Fig. 5 gezeigt ist ; die zweite Pumpeneinheit 5 wird demgemäß im Uhrzeigersinn betrieben.

Eine weitere Möglichkeit für die Realisierung der zwei Pumpeinheiten 2,5 ist in Fig. 6 gezeigt und besteht im gegenläu- figen Anbringen von zwei Schläuchen 13A, 13B auf einem Pumpenkopf 11A mit Rollen 12A und zwei Gegenstücken 15A, 15B. Unter der Vo- raussetzung, dass beide Schläuche 13A, 13B und die dazugehörigen Gegenstücke 15A, 15B die gleiche Charakteristik aufweisen, ist absolute Synchronität zwischen beiden Pumprichtungen gegeben.

Die durch die Pumpeinheiten 2, 5 unterteilten Schlauch-Lumina sind in Fig. 6 entsprechend mit 14A, 16A bzw. 14B, 16B bezeichnet.

Weiters ist die Fließrichtung in Fig. 6 ebenso wie in Fig. 5 je- weils mit Pfeilen angegeben.

Eine mögliche Ausführungsform des Perfusatreservoirs 1 be- steht gemäß Fig. 7 in Form eines Kunststoffbeutels 21 mit einem Anschlussschlauch 22. Eine weitere mögliche Ausführungsform be- steht in einer Ampulle.

Gemäß Fig. 8 besteht der Mikrodialyse-Katheter 1 aus einem Körper 23 und zwei Anschlüssen, nämlich einem Zuführanschluss 24 und einem Abführanschluss 25. In Fig. 8 wie auch in Fig. 4 sind demgemäß auch allgemein der Zulauf zum Katheter 3 mit 24'und der Ablauf mit 25'bezeichnet. Der Katheter 3 kann linear ausgeführt sein, vergleichbar einem Schlauch mit einem Eingang auf der einen Seite und einem Ausgang auf der anderen Seite, vgl. z. B US 5,706, 806 A, oder aber auch-wie gemäß Fig. 8-als doppellumiger Katheter, vgl. auch US 4,694, 832 A. Dabei umschließt, wie in der Detaildarstellung von Fig. 8A an der Katheterspitze ersichtlich, eine Membran 26 ein Rohr 27, wobei ein Lumen 28 gebildet wird.

Durch das Lumen 29 des Rohres 27 wird Perfusat in dieses Zwi- schenraum-Lumen 28 eingebracht, wobei für die prinzipielle Funk- tionsweise des Katheters 3 die Fließrichtung auch umgedreht werden kann.

Gemäß Fig. 9 besteht das Sammelgefäß 7 beispielsweise aus einem Behälter 30 mit einer Schlauchverbindung 31..

In den Fig. 10 und 11 ist eine mögliche Ausführungsform der Sensoreinheit 4 dargestellt. Ein Körper 40 der Sensoreinheit 4 ist von einem Lumen 41 durchzogen, in welchem die zu analysie- rende Flüssigkeit geführt wird. Über Anschlussstücke 42,43 wird dieser Sensor-Körper 40 mit den zugehörigen Komponenten (z. B. 3 bzw. 5 in Fig. 4) verbunden. Diese Anschlussstücke 42, 43 können aus Metall ausgeführt sein, wobei über eine elektrische Verbin- dung 44,45 zwischen diesen Anschlussstücken 42,43 die elektri- sche Leitfähigkeit bestimmt werden kann (axiale Bestimmung der Leitfähigkeit). Eine andere Möglichkeit besteht in der radialen Bestimmung der Leitfähigkeit, wobei zwischen einer Elektrode 46, 47-oder 48 und einer gegenüberliegenden Elektrode 49 die Leitfä- higkeit bestimmt wird. Zur Leitfähigkeitsbestimmung werden an sich nur zwei Elektroden benötigt, z. B. die Elektroden 46 und 49, wobei dann die anderen Elektroden 47 und 48 für die Bestimmung von weiteren Analyten (z. B. Glukose, Laktat,...) herangezogen werden können. Die Kontaktierung der Elektroden 46,47, 48 bzw.

49 erfolgt über Anschlüsse 50,51, 52 bzw. 53.