[0001] 本发明属于中药制剂及其制备方法技术领域， 具体涉及一种药用敷料水凝胶复 合织物及其制备方法和应用， 主要用于各种急慢性创伤的止血与组织修复。

背景技术

[0002] 局部创伤及引起的出血、 感染、 溃疡是一种常见伤病， 治疗不当往往会引起伤 口发炎、 化脓， 甚至感染溃疡。 传统方法一般采用无菌纱布及外用抗生素药物 进行处理。 传统的纱布类敷料无法保持创面润湿， 妨碍组织细胞上皮化， 创面 愈合延迟； 敷料纤维易脱落， 造成异物反应， 影响愈合； 创面肉芽组织易长入 敷料的网眼中发生粘连， 换药吋常常破坏新生的上皮和肉芽组织， 引起出血， 这不但不利于伤口的愈合， 而且使病人疼痛难忍； 吸水性不强， 止血效果欠佳 ， 病原体易透过纱布感染伤口； 换药工作量大。

[0003] 水凝胶是由亲水性高分子化合物通过分子之间 交叉链接形成的具有三维空间结 构的大分子。 因为水凝胶高分子的特有亲水结构， 大量的水分可以被吸附并保 留在水凝胶结构中， 因此具有良好的吸水保水性能。 自 1962年英国科学家 George Winter发现潮湿的环境有利于创面愈合以来， 在过去的半个世纪各种新式敷料得 到了广泛的发展， 如水凝胶敷料、 水胶体敷料、 矿物质类敷料和纳米技术敷料 等。 与其他敷料相比， 水凝胶敷料具有独特的优势， 水凝胶敷料能够防止水分 和体液的过度散失而起到止血的效果； 对水和氧有良好的通透性而不允许细菌 通过， 可以抵御细菌的入侵， 并抑制细菌的生长， 具有抗菌、 消炎的功能； 能 与创面帖合良好， 但不会与创面粘连以免更换敷料带来二次损伤 ； 透湿、 透气 并使创面处于湿润但又没有积液的环境， 生物相容性好， 具有能促进伤口愈合 的功能， 越来越受到各国的重视。 如杨庆等人 (杨庆， 邬莹， 章悦庭.一种医用壳 聚糖透明水凝胶创伤敷料及其制备和应用 :20091004724.5[P].2009-3-13)公幵了一 种医用壳聚糖透明水凝胶创伤敷料及其制备和 应用。 他们通过配制壳聚糖浆液 、 聚乙烯基吡咯烷酮 PVP溶液和聚乙烯酸钠溶液， 混合加入引发剂和交联剂， 倒 入模具， 40-75°C温度下反应得到初级产品， 表面添加防腐剂， 烘干， 切割包装 即得。 但其存在机械强度差的缺陷， 应用吋往往需要固定， 造成不便。

技术问题

[0004] 水凝胶根据交叉链接的方式不同可分为化学凝 胶和物理凝胶。 化学凝胶的聚合 物分子链通过共价键链接， 物理凝胶则通过氢键、 离子作用及憎水性作用等非 共价键结合。 水凝胶的吸水作用与聚合物的组成、 种类、 链接密度以及环境温 度、 酸碱度、 离子强度有密切关系。 另外水凝胶的颗粒大小、 所含微孔的大小 也对吸水的速率具有影响。 常见的水凝胶有聚甲基丙烯酸羟乙酯、 聚丙烯酸羟 丙酯、 聚吡咯烷酮、 聚丙烯酸及聚丙烯酰胺等。

[0005] 基于 N -异丙基丙烯酰胺的温敏性智能水凝胶， 是一种典型的热缩型温敏性水 凝胶， 它响应环境温度的变化而发生溶胀或收缩， 最低临界溶液温度在 32 °C左 右， 接近人体表温度， 可作为医用敷料广泛用于体表创伤的组织修复 。 壳聚糖 具有明显著的抑菌作用， 对于一般人体表皮存在的皮肤细菌如金黄色葡 萄球菌 、 绿脓杆菌和酿脓链球菌等均有明显的抑制作用 。 同吋， 壳聚糖能促进上皮细 胞的再生， 加快伤口愈合的速度， 提高伤口愈合的质量。 壳聚糖可以降解成低 聚糖、 寡糖甚至单糖， 有利于加快细胞增殖和加强组织重塑。 而且， 不同分子 量大小的壳聚糖各具优势， 大分子量的壳聚糖具有成膜强度好， 小分子量的壳 聚糖具有生物活性高、 保水性好的特点， 使用二者可以制备性能优良的医用敷 料。

[0006] 本发明的目的在于公幵了公幵了一种药用敷料 水凝胶复合织物； 与其他敷料相 比， 水凝胶复合织物作为医用敷料具有独特的优势 ， 水凝胶敷料能够防止水分 和体液的过度散失而起到止血的效果； 对水和氧有良好的通透性而不允许细菌 通过， 可以抵御细菌的入侵， 并抑制细菌的生长， 具有抗菌、 消炎的功能； 能 与创面帖合良好， 但不会与创面粘连以免更换敷料带来二次损伤 ； 透湿、 透气 并使创面处于湿润但又没有积液的环境， 生物相容性好， 具有能促进伤口愈合 的功能。

[0007] 本发明的第二个目的在于公幵了上述药用敷料 水凝胶复合织物的制备方法。

[0008] 本发明的第三个目的在于公幵了上述药用敷料 水凝胶复合织物在制备抗菌消炎 和止血药物中的应用； 上述药用敷料水凝胶复合织物作为敷料， 一些抗菌消炎 和止血的常用药物， 如氟芬那酸丁酯、 苦参碱或盐酸小檗碱等作为活性成分。 问题的解决方案

技术解决方案

[0009] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

[0010] 一种药用敷料水凝胶复合织物的制备方法， 包括下述步骤：

[0011] 将 N -异丙基丙烯酰胺和引发剂用溶剂溶解， 用氮气发泡； 所述引发剂选自硝 酸铈铵和过硫酸铵中的一种；

[0012] 称取 200mg棉纤维素用 10mL浓度为 10~20mM的弓 |发剂溶液弓 |发反应 15min;

[0013] 将 25mL N—异丙基丙烯酰胺和 1.2g作为交联剂的二甲基甲酰胺溶于 0.1M硝酸中

， 得到 N -异丙基丙烯酰胺和二甲基甲酰胺混合溶液；

[0014] 步骤 (2)中经引发反应的棉纤维素于 5mL步骤 (3)的溶液中浸泡 30min后， 平铺在 干燥的玻璃盘上在氮气条件下聚合反应 48h， 得到聚 N -异丙基丙烯酰胺 -棉纤 维素；

[0015] 已制备的聚 N -异丙基丙烯酰胺 -棉纤维素和海藻酸盐溶解在蒸馏水中， 在表 层形成水溶胶， 低压旋转蒸发仪去除溶剂， 得到药用敷料水凝胶复合织物。

[0016] 上述技术方案所述的一种药用敷料水凝胶复合 织物的制备方法， 其中， 步骤 (1) 中 N—异丙基丙烯酰胺的体积比为 25%~50<¾， 弓 I发剂的质量体积比为 2%~5%。

[0017] 上述技术方案所述的一种药用敷料水凝胶复合 织物的制备方法， 其中， 步骤 (1) 的具体步骤为： 将 0.4g硝酸铈铵， 25mL N -异丙基丙烯酰胺和 1.2g二甲基甲酰胺 溶于 O.lmol硝酸溶液， 用氮气发泡。

[0018] 上述技术方案所述的一种药用敷料水凝胶复合 织物的制备方法， 其中， 步骤 (1) 的具体步骤为： 将 0.2g过硫酸铵， 25mL N -异丙基丙烯酰胺和 1.2g二甲基甲酰胺 溶于 O.lmol硝酸溶液， 用氮气发泡。

[0019] 上述技术方案所述的一种药用敷料水凝胶复合 织物的制备方法， 其中， 步骤 (5) 中的海藻酸盐为海藻酸钠或海藻酸钙。

[0020] 一种药用敷料水凝胶复合织物， 其中， 所述药用敷料水凝胶复合织物是由上述 技术方案所述的制备方法制备。 [0021] 上述技术方案所述的一种药用敷料水凝胶复合 织物， 其中， 药用敷料水凝胶复 合织物中 N-异丙基丙烯酰胺的含量为质量百分比 6%~30<¾。

[0022] 一种药用敷料水凝胶复合织物在制备抗菌消炎 和止血药物中的应用， 所述抗菌 消炎和止血药物由敷料和活性成分组成， 其中， 所述活性成分为氟芬那酸丁酯 、 苦参碱或盐酸小檗碱， 所述敷料为上述技术方案所述的药用敷料水凝 胶复合 织物。

[0023] 上述技术方案所述的一种药用敷料水凝胶复合 织物在制备抗菌消炎和止血药物 中的应用， 其中， 活性成分占药物的质量百分比为 2%~5%。

发明的有益效果

有益效果

[0024] 本发明具有以下有益效果：

[0025] 本发明药用敷料水凝胶复合织物采用天然的生 物降解型高分子材料， 具有一定 的抗菌消炎功效， 生物相容性好， 大大降低了免疫排斥反应的风险。

[0026] 本发明药用敷料水凝胶复合织物加入了药物， 如氟芬那酸丁酯、 苦参碱和盐酸 小檗碱等， 使水凝胶复合织物具有良好的抗菌、 消炎、 止血和促进伤口愈合的 功能， 避免外界环境及换药过程中的感染； 同吋， 水凝胶复合织物的吸水保水 性能良好， 为伤口创造了一个润湿环境， 有利于伤口愈合及换药。

[0027] 本发明药用敷料水凝胶复合织物为温敏性"智� �"材料， 受体表温度的变化而溶 胀或收缩， 可使药物缓慢释放， 药物作用周期延长， 缩小换药的频率， 工作量 减小。

[0028] 本发明药用敷料水凝胶复合织物的制备过程简 单易行， 所用试剂及原料均市售 可得， 可连续生产。

对附图的简要说明

附图说明

[0029] 图 1为水凝胶复合织物在 37 °C的溶胀动力学曲线；

[0030] 图 2为大鼠皮肤病理切片 （a为模型组， b为正常组， c为阳性对照组， d为普通 纱布和药物联合用药组， e为不含药水凝胶复合织物组， f为含药水凝胶复合织物 [0031] 图 3为水凝胶复合织物体外释药曲线。

[0032] 为使本发明的技术方案便于理解， 以下结合具体试验例对本发明一种药用敷料 水凝胶复合织物及其制备方法和应用作进一步 的说明。

[0033] 实施例 1： 药用敷料水凝胶复合织物的制备：

[0034] 将 0.4g硝酸铈铵， 25mL N—异丙基丙烯酰胺和 1.2g二甲基甲酰胺溶于 O.lmol硝 酸溶液， 并氮气发泡；

[0035] 称取 200mg棉纤维素用 10mL浓度为 20mM的硝酸铈铵溶液引发反应 15min， 用 纸巾吸干除去多余的硝酸铈铵溶液；

[0036] 然后将经引发反应的棉纤维素于 5mL N -异丙基丙烯酰胺和二甲基甲酰胺混合 溶液 (将 25mL N -异丙基丙烯酰胺和 1.2g作为交联剂的二甲基甲酰胺溶于 0.1M硝 酸中制备所得)中浸泡 30min后； 棉纤维素平铺在干燥的玻璃盘上， 所得底物在氮 气条件下聚合反应 48h， 完全反应后产物用水清洗以除去表面的残留物 ， 得到的 干净样品在真空下 80°C干燥； 其中用水清洗以除去表面的残留物的操作原理 为包 埋于水凝胶中的残基需要在三个溶胀、 退溶胀周期中反复除去， 每次均更换水 溶液； 每个周期包括 45°C水溶液浸泡 2h和室温条件下浸泡 2h， 即在高于或低于 N -异丙基丙烯酰胺的最低临界溶液温度 (LCST)条件下；

[0037] 将已制备的聚 N -异丙基丙烯酰胺 -棉纤维素和少量海藻酸钙溶解在蒸馏水中 ， 在表层形成水溶胶， 低压旋转蒸发仪去除溶剂， 得到药用敷料水凝胶复合织 物。 本步骤中海藻酸钙的作用是为水凝胶交联形成 网格孔径提供离子对， 少量 即可促进该效果， 没有量的限制。

[0038] 实施例 2： 药用敷料水凝胶复合织物的制备：

[0039] 将 0.4g硝酸铈铵， 25mL N—异丙基丙烯酰胺和 1.6g二甲基甲酰胺溶于 O.lmol硝 酸溶液， 并氮气发泡；

[0040] 称取 200 mg棉纤维素用 10 mL浓度为 20 mM的硝酸铈铵溶液引发反应 15 min， 用纸巾吸干除去多余的硝酸铈铵溶液；

[0041] 然后将经引发反应的棉纤维素于 5mL N -异丙基丙烯酰胺和二甲基甲酰胺混合 溶液 (将 25mL N -异丙基丙烯酰胺和 1.2g作为交联剂的二甲基甲酰胺溶于 0.1M硝 酸中制备所得)中浸泡 30min后； 棉纤维素平铺在干燥的玻璃盘上； 所得底物在氮 气条件下聚合反应 48h， 完全反应后产物用水清洗以除去表面的残留物 ， 得到的 干净样品在真空下 80°C干燥； 其中用水清洗以除去表面的残留物的操作原理 为包 埋于水凝胶中的残基需要在三个溶胀、 退溶胀周期中反复除去， 每次均更换水 溶液； 每个周期包括 45 °C水溶液浸泡 2 h和室温条件下浸泡 2

h， 即在高于或低于 N -异丙基丙烯酰胺的最低临界溶液温度 (LCST)条件下；

[0042] 将已制备的聚 N -异丙基丙烯酰胺 -棉纤维素和少量海藻酸钙溶解在合适的水 中， 在表层形成水溶胶， 低压旋转蒸发仪去除溶剂， 得到药用敷料水凝胶复合 织物。 本步骤中海藻酸钙的作用是为水凝胶交联形成 网格孔径提供离子对， 少 量即可促进该效果， 没有量的限制。

[0043] 实施例 3： 药用敷料水凝胶复合织物的制备：

[0044] 将 0.2g过硫酸铵， 25mL N -异丙基丙烯酰胺和 1.2g二甲基甲酰胺溶于 O.lmol硝 酸溶液， 并氮气发泡；

[0045] 称取 200mg棉纤维素用 10mL浓度为 20mM的硝酸铈铵溶液引发反应 15min， 用 纸巾吸干除去多余的硝酸铈铵溶液；

[0046] 然后将经引发反应的棉纤维素于 5mL N -异丙基丙烯酰胺和二甲基甲酰胺混合 溶液 (将 25mL N -异丙基丙烯酰胺和 1.2g作为交联剂的二甲基甲酰胺溶于 0.1M硝 酸中制备所得)中浸泡 30min后； 棉纤维素平铺在干燥的玻璃盘上， 所得底物在氮 气条件下聚合反应 48h， 完全反应后产物用水清洗以除去表面的残留物 ， 得到的 干净样品在真空下 80°C干燥； 其中用水清洗以除去表面的残留物的操作原理 为包 埋于水凝胶中的残基需要在三个溶胀、 退溶胀周期中反复除去， 每次均更换水 溶液。 每个周期包括 45 °C水溶液浸泡 2 h和室温条件下浸泡 2

h， 即在高于或低于 N -异丙基丙烯酰胺的最低临界溶液温度 （LCST) 条件下；

[0047] 将已制备的聚 N -异丙基丙烯酰胺 -棉纤维素和少量海藻酸钠溶解在合适的水 中， 在表层形成水溶胶， 低压旋转蒸发仪去除溶剂， 得到药用敷料水凝胶复合 织物。 本步骤中海藻酸钙的作用是为水凝胶交联形成 网格孔径提供离子对， 少 量即可促进该效果， 没有量的限制。

[0048] 实施例 4： 药用敷料水凝胶复合织物的制备：

[0049] 将 0.2g过硫酸铵， 25mL N -异丙基丙烯酰胺和 1.2g二甲基甲酰胺溶于 O.lmol硝 酸溶液， 并氮气发泡；

[0050] 称取 200mg棉纤维素用 10mL浓度为 20mM的硝酸铈铵溶液引发反应 15min， 用 纸巾吸干除去多余的硝酸铈铵溶液；

[0051] 然后将经引发反应的棉纤维素于 5mL N -异丙基丙烯酰胺和二甲基甲酰胺混合 溶液 (将 25mL N -异丙基丙烯酰胺和 1.2g作为交联剂的二甲基甲酰胺溶于 0.1M硝 酸中制备所得)中浸泡 30min后； 棉纤维素平铺在干燥的玻璃盘上， 所得底物在氮 气条件下聚合反应 48h， 完全反应后产物用水清洗以除去表面的残留物 ， 得到的 干净样品在真空下 80°C干燥； 其中用水清洗以除去表面的残留物的的操作原 理为 包埋于水凝胶中的残基需要在三个溶胀、 退溶胀周期中反复除去， 每次均更换 水溶液。 每个周期包括 45 °C水溶液浸泡 2 h和室温条件下浸泡 2 h， 即在高于或低 于 N -异丙基丙烯酰胺的最低临界溶液温度 （LCST) 条件下；

[0052] 将已制备的聚 N -异丙基丙烯酰胺 -棉纤维素和少量海藻酸钙溶解在合适的水 中， 在表层形成水溶胶， 低压旋转蒸发仪去除溶剂， 得到药用敷料水凝胶复合 织物。 本步骤中海藻酸钙的作用是为水凝胶交联形成 网格孔径提供离子对， 少 量即可促进该效果， 没有量的限制。

[0053] 实施例 S ： 含氟芬那酸丁酯的水凝胶复合织物：

[0054] 将实施例 1-4制备所得的水凝胶复合织物用含氟芬那酸丁 酯溶液在 25°C条件下 溶胀饱和， 干燥， 密封保存， 低温储存。

[0055] 实施例 6： 含盐酸小檗碱的水凝胶复合织物：

[0056] 将实施例 1-4制备所得的水凝胶用含盐酸小檗碱纳米乳溶 液在 25°C条件下溶胀 饱和， 干燥， 密封保存， 低温储存。

[0057] 实脑 I Ί： 含苦参碱的水凝胶复合织物：

[0058] 将实施例 1-4制备所得的水凝胶用含苦参碱溶液在 25°C条件下溶胀饱和， 干燥

， 密封保存， 低温储存。

[0059] 以下通过对制备的水凝胶复合织物进行测试， 进一步验证本发明的药用敷料水 凝胶复合织物的性能：

[0060] 1、 平衡溶胀度：

[0061] 测试条件： 37 °C， 溶胀度 =(W _t -W。)/W。 [0062] W _t _水凝胶复合织物达到溶胀平衡吋的重量� � W。_干燥水凝胶复合织物的重

[0063] 按照潘春跃， 于典， 隆清德， 等. NIPAAm系共聚温敏凝胶的溶胀与释药性能 [ J] . 中南大学学报 （自然科学版） ， 2007， 38 (5) ： 906-911 . 中的测试方法， 按照上述测试条件， 实施例 1制备所得的药用敷料水凝胶复合织物的溶胀� �力学 性能如图 1所示， 水凝胶复合织物在 5分钟内迅速达到溶胀状态， 并维持长吋间 的溶胀平衡， 吸水保水性能良好。

[0064] 实施例 2〜4经检测后结果与实施例 1的结果相同。

[0065] 以下通过本发明制备的含药水凝胶复合织物的 药效学试验和体外释药特性来进 一步阐述本发明产物水凝胶复合织物所具有的 有益效果：

[0066] 试骑例一： 体外抗菌抗炎活性试验：

[0067] 30只 SD大鼠随机分为 6组， 分别为模型组、 正常组、 阳性对照组、 普通纱布与 药物联合用药组、 不含药水凝胶复合织物组和含盐酸小檗碱水凝 胶复合织物 (实 施例 6制备)。 全身麻醉下， 大鼠背部脱毛， 生理盐水清洗干净脱毛区域， 用手术 刀划出一条长约 2 cm， 全层厚度的切口， 正常组只做脱毛处理； 除正常组外， 其余 5组切口部位接种带有金黄色葡萄球菌的菌液� � 24 h后出现伤口感染现象。 除模型组外， 其余四组分别给予 Kaltostat®海藻酸钙纤维 （阳性对照组） ； 普通 纱布与小檗碱粉末 （联合用药组） ； 不含药水凝胶复合织物和含药水凝胶复合 织物， 给药后均用胶带固定保护伤口。 每隔 3天更换一次药物， 一周之后处死动 物。 取出伤口皮肤组织， 10%甲醛固定 24 h之后， 脱水， 石蜡包埋， 切成 4 μηι左 右的切片， HE染色， 电镜下观察皮肤组织炎性细胞浸润和血管生成 等情况。

[0068] 结果如图 2， 可知含药水凝胶复合织物能有效治疗体表非特 异性炎症反应， 并 明显抑制换药过程中引入的病原微生物所致的 感染， 其中 a为模型组， b为正常组 ， c为阳性对照组， d为普通纱布和药物联合用药组， e为不含药水凝胶复合织物 组， f为含药水凝胶复合织物组）

[0069] 试骀例二： 水凝胶复合织物体外释药实验：

[0070] 采用动态透析法测定 (邹东娜， 张典瑞， 张学顺， 等. 苦参碱白蛋白微球的制 备及性质 [J] . 中国医药工业杂志， 2006， 37(12)： 824； 陈永顺， 陈黎. 水飞蓟 宾明胶微球的制备及体外释药 [J] . 中国实验方剂学杂志， 2011,17(24): 23. )小 檗碱水凝胶复合织物的体外释放度。 将小檗碱水凝胶复合织物平行取 3份， 分别 装入处理好的透析袋中， 两端系紧， 固定于溶出仪的搅拌桨上。 以 250 mL生理 盐水为释放介质， 在温度为 32 ± 0.5 °C， 转速为 lOO r.min -i的条件下进行体外释 药实验。 分别于 0， 1， 2， 4， 8， 12， 24， 48， 72 h取出 1 mL释放介质， 同吋补 加同温同体积的新鲜释放介质。

[0071] 结果如图 3所示， 水凝胶复合织物在 24 h内累计释药 46.52%， 结果表明， 水凝 胶复合织物载体有一定的缓释作用。

[0072] 以上所述， 仅为本发明的较佳实施例， 并非对本发明作任何形式上和实质上的 限制， 凡熟悉本专业的技术人员， 在不脱离本发明技术方案范围内， 当可利用 以上所揭示的技术内容， 而作出的些许更动、 修饰与演变的等同变化， 均为本 发明的等效实施例； 同吋， 凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的 任何 等同变化的更动、 修饰与演变， 均仍属于本发明的技术方案的范围内。