Die Erfindung betrifft ein medizinisches Implantat, vorzugsweise einen Stent und ein Verfahren zu dessen Herstellung.

Medizinische Implantate werden aus unterschiedlichsten Materialien hergestellt, deren Oberflächen mit verschiedenen Verfahren behandelt werden. Die Auswahl der Materialien sorgt dafür, dass Abstoßungsreaktionen des Körpers möglichst weitgehend vermieden werden. Ein Beispiel finir ein medizinisches Implantat bildet das sogenannte Stent, das beispielsweise in Pschyrembel, klinisches Wörterbuch 257.

Auflage, Verlag W. De Gruyter, beschrieben ist. Bekannt sind für Stents biokompatible Beschichtungen, die unter anderem unter dem Namen DLC und Tinox beschrieben sind. Unter Stents werden auch expandierbare Endoprothesen verstanden, die die Offenhaltung ganghaltiger Strukturen im Körper von Menschen oder Tieren ermöglichen. Hierbei werden zum Beispiel zwischen Gefäß-und Gallenstein-Stents unterschieden. Sie werden als palliative Maßnahme bei einer Verengung oder einem Verschluss wie beispielsweise der Arteriosklerose oder einem Druck von außen, wie beispielsweise bei Tumoren, verwendet.

Neben biokompatiblen Beschichtungen werden auch medikamentös beschichtete Stents eingesetzt. Eine derartige medikamentöse Beschichtung wird auch als dmg-release-System bezeichnet. Als abgegebenes Arzneimittel kommt beispielsweise Taxol oder Rapamycin in Frage.

Medikamentös beschichtete Stents werden vor allem für die Restenose- Prophylaxe eingesetzt.

Bei der Verwendung von medizinischen Implantaten, die ein drug-release- System aufweisen, entsteht das Problem, dass das medizinische Implantat nach Abbau des drug-release-Systems wiederum seine thrombogenen Eigenschaften aufweist und dadurch einen Fremdkörper darstellt, der zu Unverträglichkeitsreaktionen (zum Beispiel Instent-Stenose) führt.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde ein medizinisches Implantat derart weiterzubilden, dass es langfristig Zu keinen Unverträglichkeitsreaktionen kommt.

Diese Aufgabe wird mit einem medizinischen Implantat, vorzugsweise einem Stent, gelöst, das eine Oberfläche mit einer biokompatiblen, vorzugsweise hämokompatiblen Schicht und ein Medikament aufweist, das direkt oder über ein drug-release-System mit der Schicht in Verbindung steht.

Der Erfindung liegt somit die Erkenntnis zugrunde, dass eine Hybridbeschichtung oder eine Doppelbeschichtung aus biokompatibler, vorzugsweise hämokompatibler Schicht und einem Medikament zu einem

medizinischen Implantat führt, das auch langfristig dazu geeignet ist, Unverträglichkeitsreaktionen im Körper zu vermeiden.

Bei Verwendung eines drug-release-Systems hat das medizinische Implantat eine Oberfläche, die zunächst über einen längeren Zeitraum ein Arzneimittel abgibt, das je nach Einsatzzweck dazu ausgesucht ist, unerwünschten Körperreaktionen entgegen zu wirken. Hierbei können Arzneimittel gleichzeitig und in zeitlich unterschiedlicher Dosierung abgegeben werden.

Das drug-release-System liegt vorzugsweise auf der biokompatiblen, vorzugsweise hämokompatiblen Schicht, so dass die unter dem drug-release- System liegende Schicht zunächst keine Funktion hat. Beim Abbau des drug- release-Systems wird diese Schicht jedoch immer dinner, so dass anschließend der Stentgrmdkörper mit dem Blut in Berührung kommen kann. Zu diesem Zeitpunkt wirkt die biokompatible, vorzugsweise hämokompatible Schicht um Unverträglichkeitsreaktionen entgegen zu wirken.

Vorteilhaft ist es, wenn die biokompatible, vorzugsweise hämokompatible Schicht eine Karbon-oder Siliziumcarbidschicht oder ein pyrolytisches Karbon aufweist. Derartige Beschichtungen lassen sich vorzugsweise durch Ionenimplantation einbringen, so dass die Oberfläche des Stents eine erhöhte Kohlenstoffkonzentration aufweist. Die Ionenimplantation zur Behandlung von medizinischen Implantaten wie beispielweise Stents ist zum Beispiel aus der DE-OS-197 30 296.3 bekannt. Gerade die doppelte Behandlung des Stents durch Ionenimplantation, als aufgebrachter biokompatibler,

vorzugsweise hämokompatibler Schicht und einem darauf-beispielsweise mit einem drug-release-System-aufgebrachten Medikament führt zu einem medizinischen Implantat, das die Vorteile der einzelnen Behandlungsverfahren optimal kombiniert und bei dem Nachteile einzelner Verfahren durch Vorzüge anderer Verfahren ausgeglichen werden. In der Praxis hat sich gezeigt, dass die beschriebenen Verfahren optimal kombinierbar sind. Das Übereinanderauftragen der unterschiedlichen Schichten führt dazu, dass über die Einsatzdauer des implantierten medizinischen Implantats die Eigenschaften der unterschiedlichen Behandlungen sich ergänzen und somit ein Übereinanderschichten gleichwirkender Verfahren über die Zeit, während der das Implantat im Körper eingesetzt ist, zuverlässig Abwehrreaktionen des Körpers entgegenwirkt.

Hervorragende Ergebnisse konnten dadurch erzielt werden, dass die biokompatible, vorzugsweise hämokompatible Schicht kovalent an eine Karbon-oder Silziumcarbidschicht oder eine Schicht aus pyrolytischem Karbon gebunden ist. Die kovalente Bindung führt dazu, dass die biokompatible, vorzugsweise hämokompatible Schicht besonders gut verankert ist und somit nicht abgetragen oder ausgewaschen werden kann.

Dies ist von besonderer Bedeutung, da auf die biokompatible, vorzugsweise hämokompatible Schicht das drug-release-System oder direkt das Medikament aufgebracht wird, und bei einem Lösen der biokompatiblen, vorzugsweise hämokompatiblen Schicht auch das Medikament sich vom Grundkörper des medizinischen Implantats lösen wurde.

Besonders vorteilhaft ist es, wenn die erste Bcschichtung hämokompatibel ist, da für viele Anwendungsfälle eine Biokompatibilität nicht ausreichend ist. Unter hämokompatibel versteht man vom klinischen Gesichtspunkt aus, dass ein Biomaterial im menschlichen Körper im Blut keine thrombogenen, toxischen, allergischen, entzündlichen oder karzinogenen Reaktionen auslöst und keine Zerstörungen von Blutzellen unter Freisetzung der Zellinhalte oder Strukturveränderungen der Plasmaproteine beobachtet werden können (vgl.

Klinkmann 1987). Maßgebend sind hier die Untersuchungen zur biologischen Beurteilung von Medizinprodukten nach EN 30993-4 auf Hämokompatibilität. Als hämokompatible Materialien sind beispielsweise Glykosaminoglycane, modifizierte Heparinpräparate, Heparansulfate oder deren Abkömmlinge zu nennen.

Vorteilhaft ist es, wenn das drug-release-System ein bioabbaubares Polymer aufweist. Als bioabbaubares Polymer kommt zum Beispiel Resomer (R 203) mit einem integrierten Therapeutikum wie vorzugsweise einem Zytostatikum, einem Antibiotikum oder einem Radiotherapeutikum in Betracht.

Insbesondere bei Stents ist es von Vorteil, wenn das Implantat behandelte Hohlräume aufweist. Die erfindungsgemäße Oberflächenbehandlung eignet sich nicht nur für Außenflächen sondern auch für Hohlräume von Implantaten.

Besonders gute Ergebnisse wurden dadurch erzielt, dass das Implantat innen und/oder außen mit einem Graftmaterial ausgekleidet ist.

Als Implantatgrmdkörper können beliebige medizinische Implantate wie beispielsweise handelsübliche Stents verwendet werden. Vorteilhaft ist es, wenn das Implantat einen Körper aus SS 316L oder Nitrinol aufweist.

Das der Erfindung zugrunde liegende Problem wird auch mit einem Verfahren zum Herstellen eines Implantats, vorzugsweise eines Stents gelöst, bei dem das Implantat biokompatibel, vorzugsweise hämokompatibel, behandelt wird, in dem eine Karbon-oder Siliziumcarbidschicht pyrolytisches Karbon aufgetragen wird.

Insbesondere das Nacheinanderauftragen der beschriebenen Schichten führt zu dem Vorteil der langanhaltenden besonders guten Verträglichkeit.

Besonders vorteilhaft ist es, wenn das Implantat zusätzlich mit einer Karbonionenimplantation behandelt wird. Dies ermöglicht es den Implantatgrmdkörper, wie beispielsweise das Stent, besonders verträglich herzustellen und eine kovalente Bindung einer biokompatiblen, vorzugsweise hämokompatiblen Schicllt zu erleichtern.

Darüber hinaus kann das Implantat innen ttnd/oder außen mit einem Graftmaterial ausgekleidet werden.

Ein erfindungsgemäßes Ausführungsbeispiel ist in den Figuren grob schematisch dargestellt und wird im folgenden näher erläutert.

Es zeigt

Figur l eine perspektivische Ansicht eines Stents mit einem Stahlgr mdkörper, einer karbonisierten Schicht und einem drug- release-System, Figur 2 einen Schnitt durch einen Stentkörper, bei dem das Medikament auf eine Karbonschicht aufgetragen ist,, die wiederum auf einem Stahlkörper vorgesehen ist Und Figur 3 einen Schnitt gemäß Figur 2 mit einem Drugeluting.

Das in der Figur gezeigte Stent 1 besteht aus einem Stahlmaterial 2, dessen Oberfläche durch Ionenimplantation zu einer karbonisierten Schicht 3 umgewandelt wurde. An die karbonisierte Schicht werden Aminogruppen oder Karboxylgruppen 4 gebunden und daran werden modifizierte Heparine 5 gekoppelt. Anschließend wird im Tauch-oder Sprühveriahren ein drug- release-System 6 aufgebracht. Als drug-release-System eignet sich zum Beispiel Polylactid (resomer0 von Boehringer, Ingelheim). An diesem drug- release-System ist als medizinisches Medikament ein Zytostatikum, ein Radiotherapeutikum oder ein Antibiotikum 7 gekoppelt, das nach und nach abgegeben wird.

Beim Abgeben des Medikamentes löst sich auch die Polylactidschicht des drug-release-Systems auf, so dass die darunter liegende hämokompatible Schicht die Oberfläche des Stents bildet. Als hämokompatible Schicht dienen im vorliegenden Ausführungsbeispiel die Heparinschiclit und die

darunter liegende durch Ionenimplantation aufgebrachte karbonisierte Schicht.

Neben den bestehenden Medikamenten können auch Statine als Lipidsenker über das drug-release-System abgegeben werden.

Die Ionenimplantation sorgt für eine Oberfläche mit einer erhöhten Kohlenstoffkonzentration und wirkt somit einer Ionenabgabe von Nickel-, Chrom-oder Manganionen entgegen.

Die Behandlung des medizinischen Implantats wie beispielsweise eines Stents kann nach folgenden Schritten vorgenommen werden : 1. Ionenimplantation Die Ionenimplantation wird nach einem Verfahren gemäß der DE-OS 197 30 296. 3 oder nach einem anderen bekannten Ionenimplantationsverfahren durchgeführt. Alternativ oder zusätzlich kann auch eine Beschiclitung mit einer Karbon-oder Siliziumcarbidschicht bzw. einem pyrotlytischem Karbon vorgenommen werden.

2. Beschichtung mit einem hämokompatiblen Material Hierzu wird der Stent für eine Stunde bei Raumtemperatur unter leichtem Schütteln in einer Lösung von 0,2 mg/1 Pei Trimid in PBS/Wasser (1 : 10 v/v) inkubiert. Anschließend wird der Stent fiinf Minuten bei Raumtemperatur und leichtem Schütteln im Wasser

gewaschen. Das modifizierte Heparin wird durch Inkubieren mit einer Lösung von 0,2 mg/1 modifizierten Heparin in PBS/Wasser (1 : 10 v/v) für eine Stunde bei Raumtemperatur absorptiv gebunden. Nach fünf- minütigem Waschen in Wasser wird der Stent durch Lyophilisieren getrocknet. Anschließend erfolgt eine fünfzelm-minütige Belichtung in einem Stratalinker (Stratagene im Abstand von fünf cm von der Lichtquelle (350 mn). Nach dem Belichten wird der Stent ohne besondere Vorkehrungen am Tageslicht weiterverarbeitet und bis zur Bestimmung des modifizierten Heparingehaltes im Kühlschrank bei 4 °C aufbewahrt.

3. Beschichtung des hämokompatiblen Stents mit einem drug-release- System inklusive Therapeutikum Die zweite Beschichtung wird erreicht, indem der Stent in die Beschichtungslösung eingetaucht wird und anschließend das Lösungsmittel abgedampft wird, Um die Verdampfungsoberfläche des Chloroforms möglichst klein zu halten, wird ein Teil der Beschichtungslösung in ein konisches, 4 cm hohes Glasgefäß mit einem Innendurchmesser von 0,8 cm gefüllt, das mit einem Teflonstöpsel verschlossen wird. Dieses mit der Stammlösung gefüllte Gefäß wird auf Trockeneis gekühlt, so dass auch beim Öffnen des Glases kein Lösungsmittel abdampf. Dadurch wird eine Konzentrationsänderung der Beschichtungslösung vermieden. Pro Arbeitsgang wird ein sterilisierter Stent in die Beschichtungslösung

eingetaucht, so dass der Stent vollständig in der Lösung schwimmt und komplett beschichtet wird. Anschließend entnimmt man mit der Pinzette den Stent aus dem Glasröhrchen, wobei darauf zu achten ist, dass das Beschichtungsmaterial nur am äußersten Rand mit möglichst geringer Auflagefläche berührt wird. Um ein gleichmäßiges Abdampfen des Lösungsmittels zu erzielen, wird mit langsam kreisenden Bewegungen unter dem Abzug gewartet bis das Chloroform vollständig abgedampft ist. Dieses Vorgehen wird bei einem Stent zweimal wiederholt, damit die Gleichmäßigkeit der Beschichtung optimiert ist. Anschließend werden die Stents aseptisch verpackt, eingeschweißt und bis zur Sterilisation in einer luftdichten Verpackung, vorzugsweise im Kühlschrank aufbewahrt.

Der besondere Vorteil des erfindungsgemäßen Hybrid-Stents liegt darin, dass nach Abbau des drug-release-Systems mit Therapeutikum nicht der blanke Stahlstent im Gefäß liegt sondern der Stent eine kovalente hämokompatible Beschichtung aufweist, die es verhindert, dass nach Abbau des drug-release-Systems mit Therapeutikum Thrombosen oder Restenosen durch Einwirkung von Fremdmaterial hervorgerufen werden.

Der erfindungsgemäße Hybrid-Stent hat also zwei wesentliche Vorteile gegenüber einem Stent der nur biokompatibel ist oder nur eine Beschichtung mit einem drug-release-System aufweist. l. Verringerung oder Beseitigung der Restenoserate durch das abbaubare drug-release-System mit Therapeutikum und

2. Vermeidung der Gefahr einer Thrombose oder Restentosen- Bildung nach Abbau des drug-release-Systems mit Therapeutikum, da der Stent mit einer hämokompatiblen kovalenten Beschichtung ausgekleidet ist.

Die Figur 2 zeigt einen Schnitt durch einen Karbonstent. Die schraffierte Fläche 10 zeigt schematisch den Stent, der vorzugsweise aus einem Stahlkörper aufgebaut ist. Darüber liegt die Karbonschicht 11 und diese weist eine weitere Beschichtung 12 auf, die das Medikament enthält oder das Medikament selbst darstellt.

Der entsprechende Aufbau eines Stents mit einem Drugeluting ist in Figur 3 dargestellt. Hier ist der Stahlstent 20 mit einer Karbonschicht 21 umgeben und darauf ist das Medikament (drug) in einem Polymer 22 angeordnet.