Le traitement pharmacologigue de la dépendance est un enjeu majeur de santé publique. Longtemps orienté vers l'aide au sevrage dans la toxicomanie opiacée, ce type de traitement est également nécessaire pour contrecarrer la consommation abusive d'autres produits tels que les psychostimulants, le tabac ou l'alcool. La pharmacopée actuelle s'est donc développée autour des produits de substitution (patchs nicotiniques, analogues opiacés...) dont le mode d'action principal est de limiter les symptômes physiques induits par le sevrage. Pour autant, il existe très peu de substances qui visent à contrecarrer les états de dépendance psychique, c'est à dire le besoin irrépressible (ou « craving ») du produit. Cet état de dépendance est beaucoup plus robuste et représente bien évidemment le facteur majeur de rechute.

Les traitements actuels Toxicomanie à l'héroïne Le traitement des signes physiques du sevrage est la première prise en charge dans la cure de désintoxication. Les produits de substitution peuvent être utilisés avec des doses adaptées pour contrecarrer les symptômes du sevrage. La clonidine Le produit le plus largement utilisé dans ce but est la clonidine, agoniste des récepteurs alpha2-adrénergiques utilisé d'une façon générale dans le traitement de l'hypertension. Son action sur les récepteurs alpha2- adrénergiques réduit l'hyper-excitabilité des neurones noradrénergigues et par voie de conséquence limite les effets de l'arrêt de la prise d'opiacés sur le système autonome. La méthadone et le levomethadyl acétate La méthadone et le levomethadyl acétate sont deux agonistes des récepteurs opiacés de type μ. En raison d'une cinétique d'action lente, la méthadone entraîne une dépendance importante. Un des intérêts de ce type de traitement est d'obtenir une consommation « contrôlée » de substance opioïde. La buprénorphine C'est un agoniste partiel des récepteurs opiacés de type μ et un antagoniste des récepteurs de type G. L'arrêt du traitement entraîne un syndrome de sevrage. Le produit existe en comprimés (Temgésic®, traitement de la douleur) et le broyage des comprimés peut donner lieu à des administrations intraveineuses, recherchées par le toxicomane pour augmenter les effets euphorisants. La forme Temgésic® a été remplacée par une forme galénique « haut dosage », le Subutex®.

Le traitement du tabagisme La substitution de nicotine via des patchs ou des gommes à mâcher est la seule thérapie substitutive qui a montré une certaine efficacité. Le bupropion a récemment été proposé dans le traitement du tabagisme. C'est un antidépresseur qui agirait en augmentant la libération de noradrénaline sans en modifier la recapture. Le bupropion est aussi un inhibiteur de recapture de dopamine, ce qui pourrait expliquer ses propriétés « anti-craving ». Notons aussi que le bupropion est un antagoniste des récepteurs nicotiniqu.es centraux, ce qui pourrait aussi contribuer à son efficacité. Néanmoins, les études cliniques ne semblent pas indiquer un effet thérapeutique important.

Le traitement de la toxicomanie aux psychostimulants La cocaïne entraîne une dépendance psychique forte contre laquelle aucun médicament n'a encore montré de réelle efficacité. Des pistes sont proposées. Les agonistes opiacés utilisés dans le sevrage à l'héroïne (buprénorphine et méthadone) ont été testés pour l'aide au sevrage à la cocaïne. Les problèmes liés à la consommation de crack sont traités principalement par des anxiolytiques et des neuroleptiques sédatifs afin de contrecarrer les états d'anxiété et d'hyperexcitabilité.

Le traitement de l'alcoolisme Des traitements pharmacologiques sont proposés dans le traitement de l'alcoolisme. Néanmoins, il n'existe pas à l'heure actuelle de traitement satisfaisant. Antagonistes opiacés Les systèmes opioïdes jouent un rôle clef dans la régulation du comportement de consommation en contribuant aux effets renforçants de la prise d'alcool. Rappelons que les opiacés stimulent l'activité des systèmes dopaminergiques. La naltrexone, un antagoniste opiacé, a été testée dans des essais cliniques. Les études ont alors montré que la naltrexone diminuait la prise d'alcool, la fréquence de rechute et le désir de boire, en particulier dans le cas d'alcoolisation grave. C'est donc le premier agent pharmacologique contre l'alcoolisme qui agit autrement qu'en déclenchant un phénomène d' aversion. l'

Malheureusement, l'usage de la naltrexone est limité en raison de ses effets secondaires au niveau gastro¬ intestinal (nausées, vomissements, baisse de l'appétit) (O'Malley et al., 1992 ; Volpicelli et al., 1992 ; Kranzler et al., 2000 Le naltrindole C'est un antagoniste des récepteurs opiacés type δ, qui a montré une certaine efficacité dans les modèles animaux. L'acamprosate Même si son mécanisme d'action n'est pas totalement élucidé, un faisceau d'arguments permet de penser que l'action de acamprosate passe par une modulation de la transmission glutamatergique. Il semblerait que la molécule soit efficace, au moins dans le traitement des symptômes de sevrage. Son efficacité vis-à-vis de l'appétence à l'alcool est encore débattue. Les antidépresseurs sêrotoninergiques La transmission sérotoninergique joue également un rôle important dans la pathophysiologie de la dépendance alcoolique. Les inhibiteurs de la recapture de sérotonine sont des antidépresseurs qui ont été testés dans le traitement de l'alcoolisme (Naranjo et al., 1984, 1987 and 1990) . Les essais thérapeutiques à partir de ces substances sêrotoninergiques ont donné des résultats variables, les études cliniques ne mettant pas en évidence de réelle efficacité. Les benzodiazêpines Les benzodiazêpines sont les médicaments les plus utilisés pour le sevrage alcoolique (pour revue, Lejoyeux et al., 1998) . Les benzodiazêpines sont utilisées avec efficacité au moment du sevrage. Cette efficacité est discutée sur le long cours, d'autant plus que les patients poursuivent ce type de traitement pour lutter contre des symptômes de l'abstinence tels que l'anxiété et l'insomnie. La question du rapport bénéfice/risque se pose, dans la mesure où il s'agit de remplacer un produit d'abus par un autre chez un patient déjà sensible aux phénomènes de dépendance. Les médications aversives Le premier médicament aversif contre l'alcool fut le disulfirame, utilisé depuis 1940. Lorsqu'il est consommé simultanément avec de l'alcool, ce produit déclenche des effets désagréables telles que des nausées, des vomissements, une augmentation de la pression artérielle et du rythme cardiaque.

L'ëtat de la recherche Les connaissances actuelles de la neurobiologie permettent de décrire les grands systèmes de neurotransmisssion impliqués dans les états de dépendance. D'une manière générale, le rôle clef des systèmes dopaminergiques ascendants est clairement admis. Ces neurones dopaminergiques ont leur corps cellulaires dans une structure cérébrale profonde, l'aire tegmentale ventrale (ATV) . Leurs projections vont vers l'avant du cerveau, essentiellement dans le cortex frontal et dans le noyau accumbens . La plupart des substances déclenchant des effets plaisants, voire euphorisants, induisent une activation de ces neurones dopaminergiques. L'activation répétée de ces neurones déclencherait des processus de régulation qui seraient à l'origine de • l'état de dépendance. L'état de dépendance serait le reflet d'un besoin d'activation soutenue de ces neurones. La recherche de substances actives contre les dépendances nécessite une bonne connaissance des mécanismes cérébraux qui sous-tendent l'addiction. L'utilisation de modèles expérimentaux chez l'animal, en particulier chez le rongeur, rend possible cette recherche. Chez l'animal, les substances addictives déclenchent une hyperactivité locomotrice. Cette hyperactivité est un très bon index expérimental des propriétés motivationnelles du produit. C'est le cas des psychostimulants tels que la cocaïne et l'amphétamine. D'autres substances, qui induisent à certaines doses des effets sédatifs, hypnotiques ou relaxants, ont des profils de réponses comportementales plus compliqués. C'est le cas de l'alcool et des opiacés qui présentent des courbes de réponse biphasiques. En revanche, pour tous ces produits, la répétition des administrations à des doses identiques entraîne une augmentation progressive de la réponse comportementale locomotrice. Ce phénomène s'appelle « sensibilisation comportementale ». Si l'on considère que les propriétés renforçantes sont le dénominateur commun de ces produits, on peut admettre que ce phénomène reflète bien les propriétés motivationnelles d'un produit. A l'inverse, d'autres substances déclenchent en aigu une hyperactivité locomotrice, sans qu'apparaisse une sensibilisation comportementale après des administrations répétées. Ces produits ne sont pas renforçants et n'entraînent pas de comportement d'abus. Tous les produits qui déclenchent une sensibilisation comportementale chez l'animal présentent des propriétés renforçantes et sont donc potentiellement des substances d'abus. Il est intéressant de constater que ce paradigme expérimental permet également de reproduire d'autres aspects de la toxicomanie chez l'homme. En effet, la sensibilisation comportementale est un phénomène gui se maintient après le sevrage pendant de très longues périodes et le contexte expérimental qui la déclenche reproduit les facteurs facilitant la rechute (environnement associé à l'administration de la drogue) . L'analogie avec le comportement toxicomaniaque chez l'homme est complétée par le fait que, chez l'animal, l'auto-administration d'héroïne entraîne également une sensibilisation des réponses locomotrices à l'héroïne (De Vries et al . , 1998) . Notons que la sensibilisation comportementale représente l'inverse de la tolérance. En effet, dans ce cas, c'est l'augmentation des doses d'un produit qui permet d'obtenir une réponse physiologique ou comportementale équivalente. L'exemple de tolérance le plus connu est celui du traitement de la douleur par la morphine, où effectivement, l'évolution de la pathologie oblige à augmenter les doses pour contrôler la douleur (Colpaërt, 1997) . Dans ce cas de traitement de la douleur, la dépendance psychique ne se développe pas . De nombreux travaux ont été réalisés en utilisant la sensibilisation comportementale comme modèle expérimental. Cependant, les mécanismes susceptibles d'expliquer le maintien du phénomène à long terme (plusieurs mois) restent encore méconnus. D'une façon générale, la sensibilisation comportementale a été associée à la modification de la réactivité des neurones dopaminergiques localisés dans l'ATV et innervant le noyau accumbens . Deux éléments ont été dissociés, l'induction de la sensibilisation, qui semble en lien avec des événements ayant lieu au niveau de l'ATV, et l'expression de cette sensibilisation, qui paraît plus être liée à la libération de dopamine dans le noyau accumbens. Ainsi : - La répétition des injections d'une substance psycho- active entraîne une augmentation des taux extracellulaires de dopamine dans l'ATV. Cet effet est médié par une désensibilisation des récepteurs dopaminergiques de type D2. Ces phénomènes pourraient intervenir au moment de l'induction de la sensibilisation. - Le blocage des récepteurs dopaminergiques de type Dl présents sur les terminaisons glutamatergiques et GABAergiques empêche l'induction de la sensibilisation (Stewart & Vezina, 1989 ; Kalivas & Duffy, 1995 ; Vezina, 1996) . - Le blocage des récepteurs glutamatergiques de type NMDA de l'ATV empêche l'induction de la sensibilisation (Kalivas, 1995) , les récepteurs NMDA du noyau accumbens ne sont pas mis en jeu (Vezina et al., 2000) . - Le cortex préfrontal et ses projections au niveau de l'ATV jouent un rôle important (pour revue voir WoIf et al., 1998) . La sensibilisation comportementale correspondrait à une augmentation de la sensibilité au glutamate libéré dans l'ATV par des neurones issus du cortex préfrontal (Tong et al., 1995) , Cette augmentation se maintient 20 jours après l'arrêt de la cocaïne et n'apparaît pas en présence d'antagonistes des récepteurs dopaminergiques de type Dl (Kalivas & Duffy, 1998 ; WoIf & Xue, 1998) . - En ce qui concerne la sensibilisation comportementale induite par les administrations répétées d'opiacés, elle semble indépendante des récepteurs Dl et D2 (Vezina & Stewart, 1989 ; Jeziorski & White, 1995) , mais, comme pour les psychostimulants, elle met en jeu les récepteurs glutamatergigues de type NMDA. Le cortex préfrontal est également impliqué (Tzschentke & Schmidt, 2000) . - La stimulation des récepteurs 5HT1A, en diminuant l'action inhibitrice de la transmission sérotoninergique sur les neurones dopaminergiques, augmente la sensibilisation à la cocaïne. (De la Garza & Cunningham, 2000) . - Le blocage sélectif des récepteurs alphal-adrénergiques réduit les effets de l'amphétamine (Blanc et al., 1994) . Ces résultats indiquent que les grands systèmes de neurotransmission interagissent au cours du développement et du maintien de la sensibilisation comportementale. L'activité des systèmes glutamatergiques, noradrénergiques et sérotoninergiques semble particulièrement impliqués dans la modulation des systèmes dopaminergiques qui sous-tend ce phénomène. D'autre part, ces effets ont pour la plupart été corrélés avec les observations réalisées dans d'autres tests d'addiction tels que le test de préférence de place et le test d' auto-administrâtion de drogues. Certains médicaments de la classe des antipsychotiques (neuroleptiques) présentent cette particularité de bloquer différents systèmes de neurotransmission, en agissant en particulier sur les récepteurs dopaminergiques, noradrénergiques, sérotoninergiques. Ces produits ont été testés dans le traitement de la toxicomanie, en raison essentiellement de leur capacité à contrecarrer les effets dopaminergiques aigus des psychostimulants tels que la cocaïne. Malheureusement, le profil dopaminergique de ces susbtances entraîne de nombreux effets secondaires, en particulier des effets extra-pyramidaux. Ces résultats montrent néanmoins la relation étroite entre une activité antipsychotique et une efficacité anti-dépendance. Cette relation peut être attribuée à l'implication des mêmes systèmes de neurotransmission. L'ensemble de ces données montrent que l'on peut moduler la sensibilisation comportementale en agissant pharmacologiquement sur différents systèmes de neurotransmission. Il est possible qu'un blocage simultané de plusieurs systèmes de neurotransmission ciblés, aboutisse à une réduction conséquente de l'initiation et/ou de l'expression de la sensibilisation comportementale. En d'autres termes, la combinaison d'antagonistes, en particulier des systèmes glutamatergique, noradrénergique et sérotoninergique pourrait présenter une synergie d'action au niveau central. Cette action pharmacologique aurait pour conséquence de réduire significativement les états de dépendance. A la lumière de ce que nous avons précédemment décrit sur l'efficacité des substances antipsychotiques, il n'est pas exclu que des substances efficaces contre la dépendance présentent également des propriétés antipsychotiques potentielles. L'absence de propriétés dopaminergiques limiterait alors les effets extra¬ pyramidaux. Ainsi malgré les recherches effectuées et les traitments proposés, aucun ne permet de traiter de façon satisfaisante les pathologies ci-dessus développées sans entrainer des effets secondaires importants. L' invention Les problèmes ci-dessus développés ont été résolus par la demanderesse en testant les effets d'une combinaison de molécules ciblant particulièrement les systèmes de neurotransmission glutamatergique, sérotoninergique et noradrénergique sur la sensibilisation comportementale à 1'amphétamine. Les molécules associées sont non sélectives, bien connues pharmacologiquement et ne présentant pas d'effets secondaires majeurs, elles ont été choisies parmi des médicaments sur le marché.

L'invention concerne l'utilisation d'une molécule seule ou en une combinaison choisie dans le groupe des molécules ayant une action antagoniste simultanée sur les récepteurs alphal-noradrénergiques, NMDA glutamatergiques et 5HT2 sérotoninergiques, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies du système nerveux central .

Elle concerne également, l'utilisation telle que ci- dessus citée, aractérisée en ce que les pathologies sont choisies parmi les pharmaco-dépendances, les psychoses, le tabagisme, les troubles liés à la consommation d'alcool, la schizophrénie, les états psychotiques aigus et chroniques, les démences, les troubles de l'humeur, les troubles de l'attention, les troubles du sommeil, les troubles de l'impulsivité, l'hyperactivité, les états psychotiques aigus et chroniques, les états de dépendance aux substances addictives, la dépendance à l'alcool, la dépendance aux psychostimulants, la dépendance aux l'

opiacés, la dépendance aux benzodiazépines, la dépendance au tabac, la dépendance aux jeux.

Elle concerne également, l'utilisation telle que ci- dessus citée,, caractérisée en ce que le groupe des molécules ayant une action antagoniste simultanée sur les récepteurs alphal-noradrénergiques, NMDA glutamatergiques et 5HT2 sérotoninergiques est constitué par les molécules suivantes : 1- (1-naphtyl) -pipérazine, ségansérine, olanzapine, sarprogelate, mirtazapine, aripiprazole, mépiprazole, 4- (4-fluorobenzoyl) -1- (4-phenylbutyl)piperidine, AMI-193, amperozide, cinansérine, clozapine, cyclobenzaprine, kétansérine, MDL 11,939, métergoline, mëthiothépine, méthysergide, miansérine, N-desméthylclozapine, pipérazine, pirenpérone, ritansérine, RS 102221, sertindole, SB 200646, SB 204741, SDZ SER 082, spiperone, AH 11110, amosulalol, corynanthine, HEAT, naftopidil, niguldipine, bunazosin, dapiprazole, prazosin, tamsulosin, RS 100329, RS 17053, terazosin, WB 4101, urapidil, 5-methylurapidil, (-)-MK801, (+)-MK801, (+/-)- 1-(1,2 diphenylethyl)piperidine, (2R, 3S) -Chlorpheg, (R)- 4-carboxyphenyglycine, (R)-CPP, (RS)-CPP, arcaine, CGP 37849, CGP 39551, CGS 19755, D-AP5, D-AP7, DL-AP5, DL- AP7, L-AP5, loperamide, LY 235959, memantine, SDZ 220- 040, SDZ 220-581, synthaline, et leurs sels pharmologiquement acceptables.

Elle concerne également, l'utilisation telle que ci- dessus citée, caractérisée en ce que au moins l'une des molécules est Ifenprodil . Elle concerne également, l'utilisation telle que ci- dessus citée, caractérisée en ce que au moins l'une des molécules est la cyproheptadine.

Elle concerne également, l'utilisation telle que ci- dessus citée, caractérisée en ce que les molécules sont administrées à une dose journalière comprise entre 0,1 mg et 1000 mg par jour.

Elle concerne également, une composition pharmaceutique comprenant au moins deux molécules choisies dans le groupe des molécules ayant une action antagoniste simultanée sur les récepteurs alphal-noradrénergiques, NMDA glutamatergiques et 5HT2 sérotoninergiques constitué par les molécules suivantes : 1- (1-naphtyl) -pipérazine, ségansérine, olanzapine, sarprogelate, mirtazapine, aripiprazole, mépiprazole, 4- (4-fluorobenzoyl) -1- (4-phenylbutyl)piperidine, AMI-193, amperozide, cinansérine, clozapine, cyclobenzaprine, kétansêrine, MDL 11,939, métergoline, méthiothépine, méthysergide, miansérine, N-desméthylclozapine, piperazine, pirenpérone, ritansérine, RS 102221, sertindole, SB 200646, SB 204741, SDZ SER 082, spiperone, AH 11110, amosulalol, corynanthine, HEAT, naftopidil, niguldipine, bunazosin, dapiprazole, prazosin, tamsulosin, RS 100329, RS 17053, terazosin, WB 4101, urapidil, 5-methylurapidil, (-)-MK801, (+) -MK801, (+/-)- 1-(1,2 diphenylethyl)piperidine, (2R, 3S) -Chlorpheg, (R)- 4-carboxyphenyglycine, (R)-CPP, (RS)-CPP, arcaine, CGP 37849, CGP 39551, CGS 19755, D-AP5, D-AP7, DL-AP5, DL- AP7, L-AP5, loperamide, LY 235959, memantine, SDZ 220- 040, SDZ 220-581, synthaline, et leurs sels pharmologiquement acceptables, associées à un véhicule ou à un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.

Elle concerne également, une composition pharmaceutique caractérisée en ce que la teneur en molécule dans la composition est, comprise entre 0,1 mg et 1000 mg.

Elle concerne également, une composition pharmaceutique caractérisée en ce que les molécules associées sont l'Ifenprodil et la cyproheptadine.

Résultats expérimentaux ; Parmi les molécules testées, les résultats obtenus avec l'ifenprodil et la cyproheptadine sont présentés ci- après. Rappel sur les molécules : La cyproheptadine : Périactine® Traitement symptornatique des manifestations allergiques diverses, 4 à 20 mg/jour. Activité antihistaminique et antisérotoninergique. La cyproheptadine a été retenue pour son activité antisérotoninergique, en particulier pour son affinité pour les récepteurs 5HT2 et 5HT1C. L'ifenprodil : Vadilex® Traitement des manifestations douloureuses des artériopathies en poussée ischémique, agent neuroprotecteur. 5 à 15 mg/jour. L'ifenprodil a été retenu pour ses propriétés antagonistes vis-à-vis des récepteurs NMDA et alphal- noradrénergiques. l'

Ces deux molécules sont donc particulièrement bien décrites et des données pharmacologiques chez animal sont disponibles. On retiendra celles qui sont directement liées à notre domaine d'étude :

Cyproheptadine : pas d'effet sur l'activité locomotrice à 2 mg/kg chez la souris (Semenova and Tiku, 1997 ; Costall et al., 1998) . La cyproheptadine antagonise l'effet hyperlocomoteur des opiacés (Gurtu, 1990) . L'ifenprodil a des effets anxiolytiques (Fraser et al., 1996) . L'ifenprodil réduit les effets stimulants de l'alcool, mais ne bloque pas l'expression de la sensibilisation (Broadbent 2003) . L'ifenprodil réduit les signes physiques induit par le sevrage alcoolique (Malinowska et al., 1999) .

Isolément, dans certaines conditions expérimentales, ces deux molécules réduisent les effets locomoteurs aigus des substances addictives sans pour autant avoir d'effet évident sur le développement de la sensibilisation après administrations répétées . Les résultts obtenus avec ces deux molécules isolément sur l'hyperactivité locomotrice induite par l'amphétamine puis en combinaison sur le développement de la sensibilisation induite après des administrations répétées sont exposés ci-après. Cet exemple, décrit plus précisément ci-dessous, n'est pas limitatif. Les autres molécules permettant d'obtenir des résultats similaires sont choisies dans le goupe constitué par les molécules suivantes : l'l'l'

1- (1-naphtyl) -pipérazine, ségansérine, olanzapine, sarprogelate, mirtazapine, aripiprazole, mépiprazole, 4- (4-fluorobenzoyl) -1- (4-phenylbutyl)piperidine, AMI-193 , amperozide, cinansérine, clozapine, cyclobenzaprine, kétansérine, MDL 11,939, métergoline, méthiothépine, méthysergide, rαiansérine, N-desméthylclozapine, piperazine, pirenp'érone, ritansérine, RS 102221, sertindole, SB 200646, SB 204741, SDZ SER 082, spiperone, AH 11110, amosulalol, corynanthine, HEAT, naftopidil, niguldipine, bunazosin, dapiprazole, prazosin, tamsulosin, RS 100329, RS 17053, terazosin, WB 4101, urapidil, 5-methylurapidil, (-)-MK801, (+)-MK801, (+/-)- 1-(1,2 diphenylethyl)piperidine, (2R, 3S) -Chlorpheg, (R)- 4-carboxyphenyglycine, (R)-CPP, (RS)-CPP, arcaine, CGP 37849, CGP 39551, CGS 19755, D-AP5, D-AP7, DL-AP5, DL- AP7, L-AP5, loperamide, LY 235959, memantine, SDZ 220- 040, SDZ 220-581, synthaline, ainsi que leurs sels.

Exemple 1 Matériel Le principe du test de sensibilisation comportementale repose sur la mesure de l'activité locomotrice. Celle-ci est mesurée dans le test de open-field.

Le test d'activité motrice et exploratoire en open-field Les animaux utilisés sont des souris mâles C57/BL6J âgées de 9 semaines au début de expérience. Les open-fields utilisés pour mesurer l'activité sont 4 enceintes carrées en plexiglas transparent . Chaque open- field est disposé dans un cadre doté de cellules photoélectriques permettant d'enregistrer les déplacements de animal . l'

Effets des produits sur l'activité locomotrice Les produits utilisés ont des propriétés psychotropes connues. A certaines doses ils peuvent induire des effets hypolocomoteurs . Dans la mesure où le principe de l'étude repose sur la mesure de l'activité locomotrice, il est préférable d'avoir une évaluation préalable de ces effets dans les conditions expérimentales utilisées. La première étape du protocole a consisté à mesurer les effets des produits sur l'activité locomotrice, afin d'établir une gamme de doses qui n'entraînent pas d'effet incapacitant majeur. Produits : Tous les produits sont mis en solution dans du sérum physiologique (NaCl 0,9%) de façon à ce que le volume d'injection soit de 10 ml/kg de poids corporel.

IFENPRODIL a été testé aux doses suivantes : 1 mg/kg ; 3 mg/kg et 10 mg/kg. CYPROHEPTADINE a été testé aux doses suivantes : 0.3 mg/kg ; 1 mg/kg ; 3 mg/kg et 10 mg/kg. Résumé des résultats sur activité locomotrice : L'ifenprodil seul n'a pas d'effet significatif sur la locomotion à des doses inférieures à 10 mg/kg La cyproheptadine seule commence à avoir un effet significatif à des doses supérieures à 3 mg/kg Ces résultats indiquent qu'il est préférable de ne pas utiliser des doses supérieures dans la suite des expériences . Les expériences ont également été conduites pour évaluer l'effet de la combinaison des produits : IFENPRODIL (3 mg/kg) + CYPROHEPTADINE (1 mg/kg) : diminution IFENPRODIL (3 mg/kg) + CYPROHEPTADINE (0.3 mg/kg) : diminution IFENPRODIL (I mg/kg) + CYPROHEPTADINE (0.1 mg/kg) : aucun effet IFENPRODIL (0.3 mg/kg) + CYPROHEPTADINE (0.3 mg/kg) : aucun effet

Dans le protocole de sensibilisation à l'amphétamine, les doses utilisées pour la combinaison des produits ont été choisies en fonction de ces premières observations et optimisées ensuite au cours du protocole. IFENPRODIL (0.3 mg/kg) + CYPROHEPTADINE (0.3 mg/kg) IFENPRODIL (1 mg/kg) + CYPROHEPTADINE (1 mg/kg) IFENPRODIL (3 mg/kg) + CYPROHEPTADINE (1 mg/kg)

Protocole de sensibilisation comportementale Au cours de ce protocole, les animaux sont traités à l'amphétamine. Des groupes reçoivent préalablement une administration d'un des produits ou la combinaison des deux. Protocole Chaque passage se déroule de la façon suivante : - t=0 : mise dans l'open-field - t=15 min : lère injection (NaCl, IFENPRODIL, CYPROHEPTADINE ou IFENPRODIL + CYPROHEPTADINE) - t= 30 min : 2,èemmee injection (NaCl ou amphétamine) - t=90 min : sortie de l'open-field l'

Lors de la lere séance, les animaux reçoivent du NaCl à la : ère et à la 2eme injection. L'expérience se déroule sur plusieurs séances, espacées de 2 à 10 jours.

Les expériences sont conduites sur 5 groupes d' animaux ayant reçu les traitements suivants à chaque séance. Les doses sont indiquées sur les figures 1, 2 et 3.

Résultats

Figure 1 : Effet d'un traitement par ifenprodil et par la cyproheptadine sur la sensibilisation induite par l'amphétamine (n = 4 animaux par groupe) Séances 2 et 3 : ifenprodil 1 mg/kg et cyproheptadine 1 mg/kg Séances suivantes : ifenprodil 3 mg/kg et cyproheptadine 1 mg/kg En ordonnée : distance en cm (moyenne ± E.S.M.) Figure 2 : Effet d'un traitement par la combinaison ifenprodil + cyproheptadine sur la sensibilisation induite par l'amphétamine (n = 4 animaux par groupe) Séances 2 et 3 : ifenprodil 1 mg/kg et cyproheptadine 1 mg/kg Séances suivantes : ifenprodil 3 mg/kg et cyproheptadine 1 mg/kg En ordonnée : distance en cm (moyenne ± E.S.M.)

Tableau récapitulatif

Effet sur l'activité locomotrice (cm parcourus, moy ± E.S.M.) des traitements seuls et en combinaison à la première séance et à la dernière séance de sensibilisation.

(*) P < 0.05, significativement différent du groupe amphétamine. l'

Figure 3 : Effet d'un traitement par la combinaison ifenprodil + cyproheptadine au cours et à l'arrêt des administrations d'amphétamine (n = 4 animaux par groupe) Séances 2 à 4 : Ifenprodil 0,3 mg/kg + cyproheptadine 0.3 mg/kg Séances 5 à 8 : Ifenprodil 1 mg/kg + cyproheptadine 1 mg/kg Séances 9 à 12 : Ifenprodil 0 mg/kg + cyproheptadine 0 mg/kg. Le groupe témoin reçoit de l'amphétamine comme les deux autres groupes. En ordonnée : distance en cm (moyenne ± E.S.M.)

Conclusion Aux doses utilisées, les produits injectés isolément ou en combinaison n'ont pas d'effet significatif sur 1'hyperactivité induite par l'amphétamine. L' ifenprodil et la cyproheptadine administrés séparément ont des effets limités sur le développement et l'expression du phénomène de sensibilisation comportementale à l'amphétamine. L'effet de ifenprodil est sans doute lié à ses propriétés antagonistes vis-à- vis à la fois des récepteurs alphal-adrénergiques et glutamatergiques de type NMDA. L'effet de la cyproheptadine est sans doute lié à ses propriétés antagonistes vis-à-vis des récepteurs sérotoninergiques, en particulier de type 5HT2. Ces effets ne sont pas durables, ils disparaissent après un traitement répété. L' ifenprodil et la cyproheptadine administrés en combinaison réduisent de manière significative le développement de la sensibilisation (p < 0.05) . C'est le blocage non sélectif et simultané des récepteurs alphal- noradrénergiques, NMDA-glutamatergiques et 5HT2- sérotoninergiques qui est sans doute à l'origine de cette action. La figure 3 montre qu'à l'arrêt du traitement, la réponse à l'amphétamine est identique à celle des témoins. La combinaison des produits a donc réduit la sensibilisation ; elle n'a pas uniquement antagonisé l'effet locomoteur de l'amphétamine. Ces expériences montrent que l'ifenprodil et la cyproheptadine administrés en combinaison à des doses qui n'ont pas d'effet incapacitant majeur et peuvent réduire de manière très significative la sensibilisation induite par les psychostimulants. Ces résultats indiquent que cette combinaison de produits peut contrecarrer les effets renforçants des différentes substances addictives, et par voie de conséquence réduire les états de dépendance. Des études avec d'autres substances addictives (opiacés, alcool...) montrent des résultats intéressants. Elles sont mises en œuvre pour évaluer l'efficacité de l'utilisation selon l'invention de molécules seules ou en combinaison sur d'autres modèles expérimentaux de l'addiction comme la consommation libre et la préférence de place. D'autre part, l'efficacité de l'utilisation selon l'invention de molécules seules ou en combinaison sur les systèmes de neutransmission noradrénergiques, glutamatergiques et sérotoninergiques, ainsi que ses effets sur les psychostimulants, font de cette combinaison de ce type de molécules, des substances antipsychotiques originales et intéressantes. Exemple 2 Par l'utilisation selon l'invention de molécules seules ou en combinaison a été démontré un véritable effet in vivo pour des teneurs relativement variables pouvant être comprises entre 0,1 mg et 1000 mg dans les compositions pharmaceutiques. Ces valeurs sont en accord avec les doses efficaces connues de chacun des médicaments pris isolément. Les modes d'administration et la galénique correspondent également aux modes d'administration classiques connus par l'homme de métier. Cette utilisation selon l'invention de molécules seules ou en combinaison permet la formulation de nouveaux médicaments destinés à traiter ou prévenir des pathologies du système nerveux central notamment les pharmaco-dépendances, les psychoses, le tabagisme, les troubles liés à la consommation d'alcool, la schizophrénie, les états psychotiques aigus et chroniques, les démences, les troubles de l'humeur, les troubles de l'attention, les troubles du sommeil, les troubles de l'impulsivité, l'hyperactivité, les états psychotiques aigus et chroniques, les états de dépendance aux substances addictives, la dépendance à l'alcool, la dépendance aux psychostimulants, la dépendance aux opiacés, la dépendance aux benzodiazépines, les troubles liés aux jeux, la dépendance au tabac.

Exemple 3

Etant donné le profil pharmacologique des molécules choisies vis-à-vis des récepteurs noradrénergiques et sérotoninergiques, une activité antipsychotique a été recherchée. Les substances ont été testées dans le modèle l'

d'hyperactivité locomotrice induite par le MK801. Ce modèle est particulièrement sensible aux antipsychotiques atypiques qui présentent une bonne affinité pour les récepteurs sérotoninergiques et noradrénergiques . Dans ce modèle et dans nos conditions expérimentales, la clozapine (Img/kg) réduit de 56% hyperactivité induite par le MK 801. La clozapine est un neuroleptique atypique de référence, qui possède une très bonne affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 et noradrénergiques alphal . Les molécules choisies l'invention ont démontré un véritable effet aux doses actives dans les expériences précédentes (lmg/kg ifenprodil + lmg/kg cyproheptadine) .

Effet de la combinaison lmg/kg ifenprodil + lmg/kg cyproheptadine sur l'activité locomotrice induite par le MK801 (cm parcourus, moy ± E.S.M.) •

(*) P < 0.05, significativement différent du groupe MK 801. (n = 6 animaux par groupe)

La combinaison ifenprodil + cyproheptadine aux doses efficaces dans le modèle d'addiction antagonise à 45% 1'hyperactivité induite par le MK801.