Die Erfindung betrifft Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm- Traktes, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie neben Wirkstoffen, die üblicherweise zur Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen verwendet werden, zusätzlich noch Antimycetika und/oder antiparasitäre Mittel enthalten.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich recht gut zur Behandlung von Helicobacter pylori Infektionen und den von diesen induzierten Erkrankungen des Magen- Darm-Traktes (J.Antimicrob.Chemother. 1992, 30; 238-240).

Helicobacter pylori ist ein spiraliges mit Flagellen bestücktes gramnegatives Bakterium, dessen natürlicher Lebensraum die Magenschleimhaut ist. Dorthin sondert es eine Vielzahl von Enzymen ab, die die Magenschleimhat angreifen und die Ursache für Gastrititiden, Läsionen und Ulcera im Magen und Duodenum sind.

So haben beispielsweise über 80 Ψo der Menschen, die an chronischer Gastritis leiden eine Helicobacter pylori Infektion.

Da die durch Helicobacter pylori induzierte Gastritis als Risikofaktor für Zwölffinger¬ darmgeschwüre (Ulcus duodeni) gilt, ist nicht überaschend, daß , man bei 95 % aller Patienten, die an diesen Geschwüren leiden, auch eine Helicobacter pylori Infektion nachweisen kann. Ähnlich verhält es sich bei Magengeschwüren (Ulcus ventriculi); hier konnte bei 65 % aller Patienten eine Helicobacter pylori Infektion nachgewiesen werden. Nach den vorliegenden Untersuchungen ist das Risiko der mit Helicobacter pylori infizierten Menschen, an Magenkrebs zu erkranken, zwei- bis sechsmal so hoch, wie das der nicht infizierten.

Die Behandlung der Helicobacter pylori Infektionen mit Antibiotika als Monotherapie hat sich als relativ ineffektiv erwiesen, so daß man meist zu einer Kombinationstherapie aus Antibiotika (zum Beispiel Tetracyclin, Amoxycillin, Metronidazol) und Wismut oder mit dem Protoneninhibitor Omeprazol übergeht, Behandlungsmethoden die nicht unproblematisch sind.

Geeignete Wirkstoffe die üblicherweise zur Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen verwendet werden sind beispielsweise die Schleimhaut schützenden Präparate, wie

Antazida, Sucralfat oder Wismut, die gastrale Sekretion hemmende Substanzen, wie Anticholin ergika, Antimuskarinika, Prostaglandin-Analoga, Histamin-H2-Rezeptor-

Antagonisten oder Benzimidazol-Derivate oder sonstige Medikamente, wie Gastro-

Prokinetika, Carbenoxolon-Natrium, Succus liquiritiae, spezielle Psychopharmaka,

Somatostatin-Analoga oder Simethicon.

Geeignete Antimykotica sind vorzugsweise Azol-Antimycetica und unter diesen insbesondere Imidazol-Antimycetica wieTioconazol, Miconazol, Bifonazol, Ketoconazol,

Clotrimazol, Econazol, Isoconazol, Fluconazol, Itraconazol.

Geeignete antiparasitäre Mittel sind vorzugsweise Anthelmintika wie Praziquantel,

Pyrantelembonat, Diethylcarbamazindihydrogencitrat, Pyrviniumembonat, Mebendazol und Niclosamid.

Zur Herstellung der Arzneimittel werden die Wirkstoffe mit den üblichen Füllstoffen und Hilfsstoffen vermischt und zu Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Schäume oder Sprays verarbeitet.

Zur Herstellung von Dragees, Kapseln oder Tabletten eignen sich als Füllstoffe beispielsweise Zuckeralkohole, wie Mannit, Monosaccharide, wie Glucose, Galactose oder Fruktose, Disaccharide, wie Saccharose oder Lactose, Polysaccharide, wie Amylose, Stärke oder Zellulose, chemisch modifizierte Polysaccharide, wie Methylzellulose oder Hydroxypropylmethylzellulose oder anorganische Füllstoffe, wie Magnesiumoxid, Talkum oder disperse Kieselsäure. Geeignete Hilfsstoffe sind beispielsweise die üblichen Formtrennmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Calziumbehenat und gegebenenfalls auch Geschmackskorregentien.

Um eine gesteuerte Wirkstofffreisetzung zu erzielen, kann man die .Arzneimittel beispielsweise so formulieren, wie dies der DE-A 34 04 595, der EP-B 0142561 oder der EP-B 0274498 beschrieben ist.

Die Herstellung von Suspensionen, Schäume und Sprays erfolgt ebenfalls in konventioneller Weise.

In den Arzneimitteln beträgt die Konzentration an Wirkstoffen normalerweise 5 bis 200 mg pro Dosiseinheit. Üblicherweise werden dem Patienten 1 bis 3 Dosiseinheiten pro Tag verabfolgt.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Filmtabletten

In der dem Fachmann geläufigen Weise werden der Wirkstoff mit Lactose und Maisstärke gemischt und mit einer 1 - 5%igen wäßrigen Hydroxypropylmethylcellulose-Lösung granuliert. Nach der Trocknung bei 30 - 70° C unter Vakuum wird der Ansatz mit Magnesiumstearat versetzt, 1 bis 5 Minuten gemischt und in üblicher Weise verpreßt.

Der so erhaltene Kern wird anschließend mit einer wäßrigen Suspension aus Hydroxypropylmethylcellulose, Farbpigment, Talcum und Polyethylenglykol überzogen. Geeignet hierfür sind beispielsweise Wirbelschichtcoater mit einem kontinuierlichen Lackauftrag über Sprühpistolen.

1 Tablette enthält:

Kern:

Nizatidin 150,00 mg

Miconazol 250,00 mg

Lactose 80,00 mg

Maisstärke 100,00 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 15,00 mg

Viskosität 5

Magnesiumstearat 1,5 mg

Hülle:

Hydroxypropylmethylcellulose 4,00 mg

Viskosität 5

Polyethylenglykol 1,00 mg

Eisenoxid-Farbpigment 2,00 mg

Talcum 1,00 mg

Beispiel 2

Magenlösliches Pulver in Beuteln

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen in einem Ansatz gemischt und in Beutel abgefüllt. Gegebenenfalls wird anschließend aromatisiert. Die Zusammensetzung lautet wie folgt:

Nizatidin 150,00 mg

Miconazol 250,00 mg

Saccharose 200,00 mg

Natriumcarboxymethylcellulose 2,00 mg

Polyoxyethylenstearat 1,00 mg

Anisöl 0,3 mg

Beispiel 3

Weichεelatinekapsel

In der üblichen Weise (z.B. Scherer- Verfahren) wird der Kapselinhalt zwischen die zu verschweißende Kapselhülle dosiert. Diese wird separat vom Kapselinhalt durch Quellen der Gelatine in konserviertem Wasser und Glycerol, verrühren der Pigmente und gezieltem Trocknen hergestellt.

Die endgültige Zusammensetzung ist:

Glycerol 50,00 mg

H ₂ O 30,00 mg

Eisenoxid-Farbpigment 2,00 mg p-Hydroxybenzoesäuremethylester

+ p-Hydroxybenzoesäurepropyl- ester (7:3) 0,5 mg

Gelatine 300,00 mg

Der Kapselinhalt besteht überwiegend aus Erdnußöl, in dem der Wirkstoff suspendiert wird. Zur besseren Benetzung wird dem zähflüssigen Ansatz Soja-Lecithin zugegeben. Zum Schutz vor Oxidation dient 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol, welches zuvor in Erdnußöl gelöst wird.

Der Kapselinhalt enthält schließlich

Nizatidin 150,00 mg

Miconazol 250,00 mg

Soja-Lecithin 5,00 mg

2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol 0,1 mg

Erdnußöl ad 800,00 mg

Beispiel 4

Retard-Hartgelatinekapseln

Eine handelsübliche Hartgelatinekapsel geeigneter Größe wird mit einer Masse befällt, die folgende Zusammensetzung besitzt:

Nizatidin 150,00 mg

Miconazol 250,00 mg

Lactose 100,00 mg hydriertes Rizinusöl 50,00 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps 100,00 mg

Talkum 40,00 mg

Magnesiumstearat 10,00 mg

Die Masse wird durch Verreiben des Wirkstoffes mit Lactose und Vermischen mit dem hydrierten Rizinusöl und Hydrokollid hergestellt. Anschließend werden Talkum und Magnesiumstearat zugegeben und über 5-15 Minuten untergemischt.