Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen Beschreibung Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Benzazepin-N-essigsäurederivaten, welche in a-Stellung zu dem Stickstoffatom eine Oxogruppe enthalten und in 3-Stellung durch einen 1- (Carboxyalkyl)-cyclopentyl-carbonyl-amino-Rest substituiert sind, und deren Salzen und biolabilen Estern insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schädi- gungen des Herzens in größeren Säugetieren und insbesondere Menschen, welche durch oxidativ-toxische, insbesondere kar- diotoxische Dosen von Arzneimitteln oder Chemikalien verur- sacht werden, und zur Herstellung von für diese Prophylaxe und/oder Behandlung geeigneten Arzneimitteln. Die Erfindung betrifft hierbei allgemein auch die Verwendung der genannten Benzazepin-N-essigsäurederivate zur adjuvanten Behandlung im Rahmen von Therapien, bei denen Arzneimittel mit oxidativ- toxischen, und insbesondere kardiotoxischen Nebenwirkungen eingesetzt werden. Bevorzugt betrifft die Erfindung die Pro- phylaxe und Behandlung von Schädigungen des Herzens, insbe- sondere des Myokards, welche im Rahmen einer zytostatischen Chemotherapie auftreten können.

Es ist bekannt, daß die in der Chemotherapie von malig- nen Tumoren verwendeten Zytostatika als unerwünschte Neben- wirkung kardiotoxische Eigenschaften aufweisen können. So werden im Rahmen der zytostatischen Therapie auch einige An- tibiotika eingesetzt, die wegen ihrer allgemeinen toxischen Eigenschaften nicht zur Behandlung bakterieller Infektionen eingesetzt werden können. Hierunter fallen beispielsweise die aus Streptomyces-Arten isolierten Anthracycline, die zu den wichtigen neueren Entwicklungen auf dem Gebiet der Zytostati- ka zählen. Die klinische Verwendbarkeit der Anthracycline ist jedoch durch ihre mehr oder weniger stark ausgeprägte Kardio- toxizität eingeschränkt. Die Kardiotoxizität ist hierbei mit der applizierten Gesamtdosis korreliert und häufig irreversi- bel. Vermutlich beruht die Herzschädigung ebenso wie die zytostatischen Effekte dieser Antibiotika zumindest teilweise auf deren Membranwirkung, durch die über eine Bindung des An- tibiotikums an Bestandteile der Zellmembran die Membranflui- dität und-permeabilität erhöht wird. Ferner kann als weitere Ursache eine oxidative Schädigung mit in Betracht gezogen werden.

Typische, in der zytostatischen Therapie eingesetzte An- tibiotika sind die Anthracycline Daunorubicin und dessen Pro- drug Zorubicin, Doxorubicin (Adriamycin) und Epirubicin, so- wie das synthetische Antibiotikum Mitoxantron.

Benzazepin-N-essigsäurederivate, welche in a-Stellung zu dem Stickstoffatom eine Oxogruppe enthalten und in 3-Stellung durch einen 1- (Carboxyalkyl)-cyclopentyl-carbonyl-amino-Rest substituiert sind, und deren Salzen und biolabilen Ester fal- len unter den Schutzumfang von in der deutschen Patentanmel- dung DE 195 10 566 beschriebenen Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivaten, welche in a- Stellung zu dem Stickstoff eine Oxogruppe enthalten und in 3- Stellung durch einen 1- (Carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonyl- amino-Rest substituiert sind, und NEP-inhibitorische Wirkun- gen am Herzen besitzen. Die hier im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendeten Benzazepin-N-essigsäure-Verbindungen können nach den in der DE 195 10 566 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue pharma- zeutische Zubereitungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von am Herzen im Zusammenhang mit der Anwendung von kardioto- xischen Dosen von Arzneimitteln oder Chemikalien auftretenden Schädigungen zu entwickeln.

Erfindungsgemäß werden nun Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R1 für eine Phenylniederalkylgruppe, welche gegebenenfalls im Phenylring durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, oder für eine Naphthyl- niederalkylgruppe steht, R2 Wasserstoff oder eine einen biolabilen Ester bildende Gruppe bedeutet und R3 Wasserstoff oder eine einen biolabilen Ester bildende Gruppe bedeutet und physiologisch verträgliche Salze der Säuren der Formel I verwendet zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von durch kardiotoxische Dosen von Arzneimitteln, insbesondere von Zytostatika, vor- zugsweise von zytostatisch wirksamen Antibiotika, oder Chemi- kalien induzierten Schädigungen des Herzens, insbesondere des Myokards, in größeren Säugetieren und Menschen.

Ferner werden die Verbindungen der vorstehenden allge- meinen Formel I und von physiologisch verträglichen Salzen von Säuren der Formel I zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur adjuvanten Behandlung bei größeren Säuge- tieren und Menschen in Therapien verwendet, bei denen Arznei- mittel mit oxidativ-zytotoxischen, insbesondere oxidativ- kardiotoxischen, Nebenwirkungen eingesetzt werden.

Sofern in den Verbindungen der Formel I die Substituen- ten niedere Alkyl-oder Alkoxygruppen bedeuten oder enthal- ten, können diese geradkettig oder verzweigt sein und insbe- sondere 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 2, Kohlenstoffatome ent- halten und stellen bevorzugt Methyl oder Methoxy dar. Sofern die Substituenten Halogen enthalten, kommen insbesondere Flu- or, Chlor oder Brom, vorzugsweise Fluor oder Chlor in Frage.

In dem Rest RI kann die Niederalkylenkette 1 bis 4, vor- zugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthalten. Insbesondere stellt R1 eine gegebenenfalls substituierte Phenethylgruppe dar, welche gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Halogen, niederes Alkoxy oder niederes Alkyl substituiert sein kann, oder eine Naphthylethylgruppe.

Die Verbindungen der Formel I stellen gegebenenfalls veresterte Dicarbonsäurederivate dar. Je nach Applikations- form sind biolabile Monoester, insbesondere Verbindungen, worin R2 eine einen biolabilen Ester bildende Gruppe und R3 Wasserstoff bedeuten, oder Dicarbonsäuren bevorzugt, wobei letztere insbesondere für i. v.-Applikation geeignet sind.

Als biolabile Ester bildende Gruppen R2 und R3 eignen sich niedere Alkylgruppen, gegebenenfalls im Phenylring durch niederes Alkyl oder durch eine an zwei. benachbarte Kohlen- stoffatome gebundene niedere Alkylenkette substituierte Phe- nyl-oder Phenylniederalkylgruppen, im Dioxolanring gegebe- nenfalls durch niederes Alkyl substituierte Dioxolanylmethyl- gruppen oder gegebenenfalls an der Oxymethylgruppe durch nie- deres Alkyl substituierte C2-C6-Alkanoyloxymethylgruppen. So- fern die einen biolabilen Ester bildende Gruppe R2 oder R3 niederes Alkyl bedeutet, kann dieses eine bevorzugt unver- zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4, vorzugsweise 2 Kohlenstoff- atomen darstellen. Sofern die einen biolabilen Ester bildende Gruppe eine gegebenenfalls substituierte Phenylniederalkyl- gruppe darstellt, kann deren Alkylenkette 1 bis 3, vorzugs- weise 1, Kohlenstoffatome enthalten. Sofern der Phenylring durch eine niedere Alkylenkette substituiert ist, kann diese 3 bis 4, insbesondere 3 Kohlenstoffatome enthalten. Als phe- nylhaltige Substituenten R2 und/oderR eignen sich insbeson- dere Phenyl, Benzyl oder Indanyl. Sofern R2 und/oder R3 eine gegebenenfalls substituierte Alkanoyloxymethylgruppe darstel- len, kann deren Alkanoyloxygruppe 2 bis 6, vorzugsweise 3 bis 5, Kohlenstoffatome enthalten und ist vorzugsweise verzweigt und kann beispielsweise einen Pivaloyloxymethylrest (= tert.- Butylcarbonyloxymethylrest) darstellen.

Als physiologisch verträgliche Salze von Dicarbonsäuren oder Monoestern der Formel I kommen deren Alkalimetall-, Er- dalkalimetall-oder Ammoniumsalze in Frage, beispielsweise Natrium-oder Kalziumsalze oder Salze mit physiologisch ver- träglichen, pharmakologisch neutralen organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin oder tert.-Butylamin.

Die Verbindungen der Formel I enthalten zwei chirale Kohlenstoffatome, nämlich das die Amidseitenkette tragende Kohlenstoffatom in 3-Stellung des Ringgerüstes und das den Rest R1 tragende Kohlenstoffatom der Amidseitenkette. Die Verbindungen können somit in mehreren optisch aktiven stereo- isomeren Formen oder als Racemat vorliegen. Gemäß der vorlie- genden Erfindung können sowohl die racemischen Gemische als auch die isomerenreinen Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die er- findungsgemäß verwendete Gruppe der Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze der Säuren außer ihren vorbekannten NEP-inhibitorischen Eigenschaften auch die Fähigkeit besitzen, Schädigungen des Herzens durch kardioto- xische Substanzen (Wirkstoffe, Chemikalien), insbesondere ab- und umbauenden Prozessen (Remodelling) wie z. B. der myokar- dialen Hypertrophie und Fibrosierung, entgegenzuwirken und somit am Herzen eine Schutzwirkung gegenüber diesen kardio- toxischen Substanzen ausüben. Die Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze der Säuren besit- zen somit in Bezug auf die Herzschädigung durch kardiotoxi- sche Substanzen eine vorbeugende oder schädigungsvermindernde und somit anti-kardiotoxische Wirkung am Menschen und größe- ren Säugetieren. Die Verbindungen der Formel I, einschließ- lich deren Salze von Säuren und deren biolabile Ester, eignen sich daher zur Prophylaxe und/oder Behandlung von durch kar- diotoxische Dosen von Arzneimitteln oder Chemikalien ver- schiedenster Art induzierten Schädigungen des Herzens, insbe- sondere des Myokards. Die ursächlich für die Herzschädigung verantwortlichen Substanzen wie z. B. Arzneimittel können vielfältiger Art sein, z. B. die in der Chemotherapie von ma- lignen Tumoren verwendete Zytostatika, insbesondere zytosta- tisch wirksame Antibiotika. Ferner wurde in diesem Zusammen- hang gefunden, daß die erfindungsgemäß verwendete Gruppe von Verbindungen der Formel I ganz allgemein auch antioxidative Eigenschaften zeigen. Aus diesen Eigenschaften können vor- teilhafte zytoprotektive und insbesondere kardioprotektive Wirkung resultieren, so daß sich die erfindungsgemäß verwen- deten Verbindungen zur adjuvanten Behandlung bei größeren Säugetieren und Menschen in Therapien eignen, bei denen Arz- neimittel mit oxidativ-zytotoxischen und insbesondere mit oxidativ-kardiotoxischen Nebenwirkungen eingesetzt werden.

Die anti-kardiotoxische, also die gegen die durch kar- diotoxische Substanzen bedingte Herzschädigung vorbeugend oder schädigungsvermindernd gerichtete, Wirkung sowie die an- tioxidative Wirkung der erfindungsgemäß verwendeten Verbin- dungen der Formel I wurde in pharmakologischen Tests in vivo an Kaninchen und Ratten mit jeweils Adriamycin-induzierter Kardiomyopathie nachgewiesen. Der Nachweis erfolgte durch Messung der Substanzwirkung an Kaninchen in Bezug auf die Hemmung bzw. Verminderung von Adriamycin-induzierten Ab-und Umbauprozessen (Remodelling) am Herzen, sowie durch Messung der Antioxidant-Aktivität der Verbindungen an Ratten.

Beschreibuna der Testmethoden A) Die Tests wurden an Kaninchen beiderlei Geschlechts mit einem Anfangskörpergewicht von 2,1 0,2 kg durchgeführt.

Die Tiere wurden in 3 Gruppen eingeteilt : 1. unhandelte Tiere (= Kontrolltiere, n = 20) ; 2. Adriamycin-behandelte Tiere (+ Placebo statt Test- substanz, n = 8) ; 3. Adriamycin-und Testsubstanz behandelte Tiere (n = 8).

Als Testsubstanz wurde stellvertretend für die erfindungs- gemäß verwendbaren Substanzen der Formel I die (3S, 2R')-3- <BR> <BR> <BR> {1-[2'-(Ethoxycarbonyl)-4'-phenyl-butyl]-cyclopentan-1-<B R> <BR> <BR> <BR> <BR> carbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin-1- essigsäure eingesetzt.

Die Gruppen 2 und 3 erhielten 4 Wochen lang zweimal pro Woche 1 mg/kg Adriamycin i. v. verabreicht. Die Gruppe 3 der Kaninchen mit Adriamycin-induzierter Kardiomyopathie erhielt eine tägliche orale Dosis der Testsubstanz (30 mg/kg Körpergewicht) über 4 Wochen, sbeginnend mit dem er- sten Tag der Adriamycin-Behandlung, mit dem Futter verab- reicht. Nach Ablauf der 4 Wochen wurden die Herzen iso- liert und gewogen. Anschließend wurden sie Formalin-fix- iert für spätere biochemische Untersuchungen (Hydroxypro- lin-Gehalt des Herzgewebes gemessen mit der HPLC Aminosäu- ren Analyse nach Blankenship, D. T. et al., Aunal. Biochem.

178,227-232,1989 und Schuster, R., J. Chromatogr. 431, 271-284,1989). Sowohl der Anstieg des Herzgewichtes im Verhältnis zum Körpergewicht sowie des Hydroxyprolin-Ge- haltes im Herzgewebe im Vergleich zu normalen Werten sind Indikatoren für am Herzen ablaufende Ab-und Umbauprozesse (Remodelling). Die Testergebnisse sind der nachfolgenden Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I : Verminderung der durch Adriamycin bewirkten kardialen Umbauprozesse durch die Testsubstanz in Kaninchenherzen Gruppe 1 : Gruppe 2 : Gruppe 3 : % Effekt Unbehandelte Adriamycin-+ Pla-Adriamycin + Test-der Testsubstanz Tiere, n = 20 cebo behandelte substanz behandelte (Gruppe 3 vs. 2) Gemessene (X SEM) Tiere, n = 8 Tiere, n = 8 Parameter (X SEM) (X SEM) Verhältnis der Herz- gewichte zum Kör-2,01 0,08 3,39 0, 13... 2, 79 # 0, 08+-17,7 pergewicht (9) Hydroxyprolingehalt des Herzens 6,66 0,45 10,68 0, 69*** 9,26 2,51-13,3 (µg/ng) SEM = Standard Error of the Mean *** p < 0,001 vs. unbehandelt (Gruppe 1) + p < 0,01 vs. Adriamycin + Placebo (Gruppe 2) Bei dieser Testmethode führte die Behandlung mit der Test- substanz zu einem statistisch signifikanten Abfall des Herz/Körpergewicht-Verhältnisses im Vergleich zu Adria- mycin-behandelten Kontrolltieren. Durch Adriamycin-Be- handlung (Gruppe 2) erhöhte sich das Herz/Körpergewicht- Verhältnis (gemessen in g/kg) bezogen auf die unbehandelte Kontrollgruppe (Gruppe 1) statistisch hochsignifikant um etwa 69 %. Wurde neben Adriamycin zusätzlich die Testsub- stanz verabreicht (Gruppe 3), verminderte sich der Adria- mycin-induzierte Anstieg des Herz/Körpergewicht-Verhält- nisses statistisch signifikant um etwa 18 % im Vergleich zu Placebo-behandelten Tieren (Gruppe 2).

Die linksventrikuläre myokardiale Hydroxyprolin-Konzen- tration, die ein Maß für die kardiale Fibrosierung dar- stellt, war bei mit Testsubstanz behandelten Tieren (Grup- pe 3) geringer als bei Adriamycin-behandelten Kontrolltie- ren (Gruppe 2). Durch Adriamycin-Behandlung erhöhte sich der myokardiale Hydroxyprolin-Gehalt (gemessen in ug/ng) des Herzens im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe (Gruppe 1) statistisch hochsignifikant um etwa 60 %. Wurde neben Adriamycin auch die Testsubstanz verabreicht (Gruppe 3), konnte der Adriamycin-induzierte Anstieg des Hydroxy- prolin-Gehaltes um etwa 13 % im Vergleich zu Placebo-be- handelten Tieren (Gruppe 2) vermindert werden. Aus den Er- gebnissen kann geschlossen werden, daß der Umbauprozeß der extrazellulären myokardialen Matrix durch Verabreichung der Testsubstanz deutlich reduziert wird.

B) Die Tests wurden an männlichen Wistar Ratten mit einem An- fangskörpergewicht von 229 bis 277 g durchgeführt. Die Tiere wurden in 4 Gruppen eingeteilt : 1. unbehandelte Tiere (= Kontrolltiere, n = 19) ; 2. Adriamycin-behandelte Tiere (+ Placebo statt Testsubstanz, n = 14) ; 3. Testsubstanz-behandelte Tiere (n = 11) ; 4. Adriamycin-und Testsubstanz-behandelte Tiere (n = 14).

Als Testsubstanz wurde stellvertretend für die erfindungs- gemäß verwendbaren Substanzen der Formel I die (3S, 2R')-3- <BR> <BR> <BR> {1-[2'-(Ethoxycarbonyl)-4'-phenyl-butyl]-cyclopentan-1-<B R> <BR> <BR> carbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin-1- essigsäure eingesetzt.

Die Tiere der Gruppen 2 und 4 erhielten 15 mg/kg Adria- mycin intraperitoneal über einen Zeitraum von 2 Wochen.

Beginnend mit dem ersten Tag der Adriamycin-Behandlung er- hielten die Tiere der Gruppe 4 über 2 Wochen täglich 30 mg/kg der Testsubstanz mit dem Futter. Die Tiere der Grup- pe 3 erhielten ebenfalls täglich 30 mg/kg der Testsubstanz mit dem Futter über 2 Wochen (jedoch ohne Adriamycin).

Nach Ablauf der 2-wöchigen Behandlung wurden die Tiere mit Pentobarbital (50 mg/kg i. p.) anästhesiert und venöse Blut- proben entnommen, aus denen Plasma gewonnen wurde. Die Kon- zentration an Lipid-Peroxiden und die Ferroxidase-Aktivität im Plasma wurde gemessen nach den Methoden von Wong, S. H. Y. et al., Clin. Chem. 33,214-220,1987 bzw. Johnson, D. A. et al., Clin. Chem. 13,142-150,1967. Weiterhin wurde nach der Methode von Catignani, G. L. und Bieri, J. G., Clin.

Chem. 29,708-712,1983 die a-Tocopherol-Konzentration im Plasma gemessen. Die Testergebnisse sind in der nachfol- genden Tabelle II zusammengestellt.

Tabelle II: Inhibition der pro-oxidativen Wirkung von Adriamycin durch die Tes<BR> in Ratten Gruppe 1: Gruppe 2: Gruppe 3: Gruppe 4: % Effekt Unbehandelle Adriamycin + Placebo Testsubstanz Adriamycin + Test- der Testsubsta@ Tiere, n = 19 behandelte Tiere, n = 14 behandelte Tiere, substanz behan- Gemessene (X # SEM) (X # SEM) delte Tiere, n = 14 n = 11 Plasmaparameter (X # SEM) Gruppe 4 vs. 2 Grup (X # SEM) α-Tocopherol (Vitamin E) 337,0 # 21,0 338,2 # 26,0 657,8 # 21,0*** 407,9 # 33,0 + 20,6 (µg/dl) Lipidperoxide (gernessen als Malondialdehyd- 1.939 # 0.065 4.476 # 0.404*** 2.319 # 0.066* 3.030 # 0.235+++ -32.3 thiobarbilursäure- Addukte) (µmol/l) Ferroxidase-Aktivität (IU/l) 0.2696 # 0.0107 0.3269 # 0.317* 0.2545 # 0.0104 0.2534 # 0.0128+ -23,0 SEM = Standard Error of the Mean * p < 0,05 vs. unbehandelt (Gruppe 1)<BR> *** p < 0,001 vs. unbehandelt (Gruppe 1)<BR> + p < 0,05 vs. Adriamycin + Placebo (Gruppe 2)<BR> +++ p < 0,001 vs. Adriamycin + Placebo (Grupp Die Testsubstanz zeigte direkt antioxidative Effekte (z. B.

Erhöhung von Plasma a-Tocopherol im Vergleich zu Kontroll- tieren und Adriamycin-behandelten Tieren) und inhibierte die pro-oxidative Wirkung von Adriamycin, was sich durch signifikante Reduktion der Lipidoxidation und Plasma- Ferroxidase-Aktivität im Vergleich zu Adriamycin-behan- delten Vergleichsratten zeigte. Durch Verabreichung der Testsubstanz erhöhte sich der a-Tocopherol-Gehalt (Vitamin E, gemessen in. ug/dl) im Plasma der Versuchstiere in Grup- pe 3 im Vergleich zu den Kontrolltieren (Gruppe 1) stati- stisch hochsignifikant um etwa 95 %. Bei den Adriamycin- und Testsubstanz-behandelten Tieren (Gruppe 4) wurde im Vergleich zu den Tieren der Gruppe 2 (Adriamycin + Place- bo) ebenfalls ein deutlicher Anstieg des a-Tocopherol- Gehaltes im Plasma um etwa 21 % festgestellt. Die Konzen- tration an Lipidperoxiden im Rattenplasma (gemessen als Malondialdehyd-Thiobarbitursäure-Addukte) stieg bei Adriamycin-behandelten Tieren der Gruppe 2 statistisch hochsignifikant um etwa 131 % im Vergleich zur Kontroll- gruppe (Gruppe 1). Wurde neben Adriamycin zusätzlich die Testsubstanz verabreicht (Gruppe 4) konnte der Adriamycin- induzierte Anstieg der Plasmakonzentration an Lipidperoxi- den statistisch hochsignifikant um etwa 32 % im Vergleich zur Gruppe 2 (Adriamycin + Placebo) vermindert werden. Die Gesamtaktivität der Ferroxidase (gemessen in IU/1) im Rat- tenplasma stieg in der Adriamycin-behandelten Gruppe (Gruppe 2) statistisch signifikant um etwa 22 % im Ver- gleich zur Kontrollgruppe (Gruppe 1). Wurde neben Adria- mycin zusätzlich die Testsubstanz verabreicht (Gruppe 4) ging die Ferroxidase-Aktivität statistisch signifikant um 23 % im Vergleich zur Gruppe 2 (Adriamycin + Placebo) zu- rück, und entsprach damit in etwa der Ferroxidase-Aktivi- tät, die für die Kontrollgruppe (Gruppe 1) ermittelt wor- den war.

Aus diesen Testergebnissen kann geschlossen werden, daß die pro-oxidative Wirkung von Adriamycin bei der durch diese Substanz bewirkten Kardiotoxizität eine Rolle spielt, und daß die Testsubstanz diese Kardiotoxizität durch ihre anti-oxi- dativen Eigenschaften positiv beeinflußt.

Aufgrund ihrer vorstehend beschriebenen Wirkung sind die Verbindungen der Formel I geeignet als Arzneimittel für grö- ßere Säugetiere und insbesondere Menschen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von durch schädigende Einflüsse von kar- diotoxischen Dosen von Arzneimitteln und anderen chemischen Substanzen bedingten Schädigungszuständen am Herzen, z. B. insbesondere Ab-und Umbauprozesse (Remodelling) am Herzen wie myokardiale Hypertrophie oder Fibrosierung. Die Verbin- dungen der allgemeinen Formel I zeigen dabei auch eine vor- teilhafte antioxidative Wirkung. Dadurch können schädigende oxidative Einflüsse von anderen Arzneimitteln, wie z. B. von Zytostatika vermindert werden. Die Verbindungen der Formel I können somit als Arzneimittel zur adjuvanten Behandlung in solchen Therapien eingesetzt werden, bei denen Arzneimittel mit oxidativ-toxischen, insbesondere kardiotoxischen Neben- wirkungen verabreicht werden. Hierbei werden Dicarbonsäuren der Formel I und deren Salze zweckmäßig in parenteral, insbe- sondere i. v., applizierbaren Arzneiformen und Mono-oder Die- ster der Formel I zweckmäßig in oral applizierbaren Arznei- formen eingesetzt. Die zu verwendenden Dosen können individu- ell verschieden sein und variieren naturgemäß je nach Art des zu behandelnden Zustandes, der verwendeten Substanz und der Applikationsform. Zum Beispiel werden parenterale Formulie- rungen im allgemeinen weniger Wirkstoff enthalten als orale Präparate. Im allgemeinen eignen sich jedoch für Applikatio- nen an größeren Säugetieren, insbesondere Menschen, Arznei- formen mit einem Wirkstoffgehalt von 1 bis 200 mg pro Einzel- dosis.

Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in galenischen Zube- reitungen wie z. B. Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Lö- sungen enthalten sein. Diese galenischen Zubereitungen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, unter Verwendung üblicher fester oder flüssiger Trägerstoffe wie z. B. Milchzucker, Stärke oder Talkum oder flüssigen Paraffi- nen und/oder unter Verwendung von üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, beispielsweise Tablettensprengmitteln, Lösungs- vermittlern oder Konservierungsmitteln.

Die Erfindung betrifft auch Erzeugnisse, die ein kardio- toxische Nebenwirkungen oder ein oxidativ-zytotoxische oder oxidativ-kardiotoxische Nebenwirkungen aufweisendes Arznei- mittel, insbesondere ein kardiotoxische Nebenwirkungen auf- weisendes Zytostatikum, und eine Verbindung der oben be- schriebenen Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz von Säuren der Formel I als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder abgestuften Anwendung in ei- ner Therapie mit dem kardiotoxische Nebenwirkungen aufweisen- den Arzneimittel enthalten. Insbesondere enthalten diese Er- zeugnisse als Zytostatikum ein zytostatisch wirksames Anti- biotikum und eine Verbindung der Formel I oder ein physiolo- gisch verträgliches Salz von Säuren der Formel I als Kombina- tionspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder abgestuften Anwendung in der zytostatischen Chemotherapie. Solche Erzeug- nisse können beispielsweise als Antibiotikum ein zytostatisch wirksames Antibiotikum aus der Gruppe der Anthracycline, Mi- toxantron oder ein Prodrug derselben enthalten. Hierbei kann das Anthracyclin insbesondere Daunorubicin, Doxorubicin (Adriamycin) oder Epirubicin oder ein Prodrug derselben, vor- zugsweise Doxorubicin (Adriamycin) oder ein Prodrug davon, sein.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, jedoch deren Umfang in keiner Weise beschränken.

Die nachfolgenden Beispiele 1 und 2 beschreiben erfin- dungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen enthaltend einen Wirkstoff der Formel I sowie die Herstellung solcher pharma- zeutischer Zubereitungen. Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formel I können hierfür nach den in der vor- genannten deutschen Patentanmeldung DE 195 10 566 beschriebe- nen Methoden hergestellt werden.

Beispiel l : (3S,2'R)-3-{1-[2'-(Ethoxycarbonyl)-4'-phenyl-butyl]-cyclopen - tan-1-carbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1- benzazepin-1-essigsäure enthaltende Tabletten Man stellte Tabletten in folgender Zusammensetzung pro Ta- blette her : (3S,2'R)-3-{1-[2'-(Ethoxycarbonyl)-4'-phenyl- butyl]-cyclopentan-1-carbonylamino}-2,3,4,5- tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin-1-essigsäure 20 mg Maisstärke 60 mg Milchzucker 135 mg Gelatine (als 10% ige Lösung) 6 mg Der Wirkstoff, die Maisstärke und der Milchzucker wurden mit der 10% igen Gelatine-Lösung eingedickt. Die Paste wurde zer- kleinert, und das entstehende Granulat wurde auf ein geeigne- tes Blech gebracht und bei 45 °C getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und in einem Mixer mit weiteren folgenden Hilfsstoffen vermischt : Talkum 5 mg Magnesiumstearat 5 mg Maisstärke 9 mg und sodann zu Tabletten von 240 mg verpreßt.

Beispiel2: (3S,2'R)-3- [1- (2'-Carboxy-4'-phenyl-butyl)-cyclopentan-1- carbonylamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1- essigsäure enthaltende Injektionslösung.

Man stellte eine Injektionslösung mit folgender Zusammensetzung pro 5 ml her : <BR> <BR> <BR> (3S,2'R)-3- [1- (2'-Carboxy-4'-phenyl-butyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> cyclopentan-1-carbonylamino]-2,3,4,5-tetra- hydro-2-oxo-lH-1-benzazepin-1-essigsäure 10 mg Na2HP04-7H20 43,24 mg Na2HP04-2H20 7,72 mg NaCl 30,0 mg gereinigtes Wasser 4948,0 mg Die Feststoffe wurden in Wasser gelöst, die Lösung wurde steri- lisiert und in Portionen von jeweils 5 ml in Ampullen abgefüllt.

Beispiel3: Bevorzugte Verbindungen der Formel I für die erfindungsgemäße Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schädigungen des Herzens, welche durch oxidativ-toxische und insbesondere kardiotoxische Dosen von Arzneimitteln verursacht werden, insbesondere zur adju- vanten Behandlung im Rahmen von Therapien mit derartigen Arz- neimitteln, wie z. B. im Rahmen einer zytostatischen Chemothe- rapie, sind z. B. (einschließlich der Salze von Säuren) : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- {l- [2'- (Ethoxycarbonyl)-4'-phenyl-butyl]-cyclopentan-l-car-<BR&g t; <BR> <BR> <BR> <BR> bonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin-1-essig - säure-tert.-butylester.

3- {l- [2'- (Ethoxycarbonyl)-4'-phenyl-butyl]-cyclopentan-1- carbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1- essigsäure.

(3S,2'R)-3-(1-[2'-Ethoxycarbonyl)-4'-phenyl-butyl]- cyclopentan-1-carbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1- benzazepin-1-essigsäure-tert.-butylester.

(3S,2'R)-3-{1-[2'-(Ethoxycarbonyl)-4'-phenyl-butyl]-cyclo pen- tan-1-carbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1- benzazepin-1-essigsäure.

3-{1-[2'-(tert.-Butoxycarbonyl)-4'-phenyl-butyl]-cyclopen tan- <BR> <BR> <BR> 1-carbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin-1- essigsäure-tert. butylester.

3-[1-(2'-Carboxy-4'-phenyl-butyl)-cyclopentan-1- carbonylamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin-1- essigsäure.

3- {l- [2'- (tert.-Butoxycarbonyl)-4'-phenyl-butyl]-cyclopentan- 1-carbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1- essigsäure-benzylester. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>3- [l- (2'-Carboxy-4'-phenyl-butyl)-cyclopentan-l-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carbonylamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepin-1- essigsäure-benzylester. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>3- {l- [2'- (tert.-Butylcarbonyloxymethoxycarbonyl)-4'-phenyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> butyl]-cyclopentan-1-carbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo - 1H-1-benzazepin-1-essigsäure-benzylester.

3-{1-[2'-(Pivaloyloxymethoxycarbonyl)-4'-phenyl-butyl]-cy clo- pentan-1-carbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1- benzazepin-1-essigsäure.