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Patent Searching and Data


Title:
MEDICAMENTS CONTAINING PLANT EXTRACTS,
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1998/003188
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention concerns solid active substance preparations containing as active substances plant extracts, with the exception of extracts of Gingko biloba, Glycyrrhiza glabra and Eucalyptus globulus. The preparations are obtained by extruding a mixture of at least one plant extract and at least one meltable polymer and subsequent shaping.

Inventors:
BERNDL GUNTHER (DE)
ROSENBERG JOERG (DE)
SANNER AXEL (DE)
Application Number:
PCT/EP1997/003572
Publication Date:
January 29, 1998
Filing Date:
July 07, 1997
Export Citation:
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Assignee:
BASF AG (DE)
BERNDL GUNTHER (DE)
ROSENBERG JOERG (DE)
SANNER AXEL (DE)
International Classes:
A61K9/16; A61K9/20; A61K36/00; A61K36/16; A61K36/38; A61K36/48; A61K36/61; (IPC1-7): A61K35/78; A61K9/14; A61K9/20
Foreign References:
DE4416927C11995-08-31
EP0702957A11996-03-27
US3432592A1969-03-11
EP0240904A21987-10-14
EP0240906A21987-10-14
Attorney, Agent or Firm:
BASF AKTIENGESELLSCHAFT (Ludwigshafen, DE)
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Claims:
Patentansprüche
1. Feste WirkstoffZubereitungen, enthaltend als Wirkstoffe Pflanzenextrakte, ausgenommen Extrakte von Gingko biloba, Glycyrrhiza glabra und Eucalyptus globulus, erhältlich durch Extrusion einer Mischung aus mindestens einem Pflanzenextrakt und mindestens einem schmelzbaren Polymeren und anschließen¬ der Formgebung.
2. Zubereitungen nach Anspruch 1, enthaltend als schmelzbare Polymere Copolymere des NVinylpyrrolidons.
3. Zubereitungen nach Anspruch 2, enthaltend als schmelzbare Polymere ein Copolymer aus 60 Gew. % NVinylpyrrolidon und 40 Gew.% Vinylacetat. Zubereitungen nach Anspruch 1, enthaltend als schmelzbare Polymere Hydroxypropylcellulosen. Zubereitungen nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend als Pflanzenmaterial einen Extrakt aus Hyperici herba.
4. 6 Verfahren zur Herstellung von festen WirkstoffZubereitungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mischung aus mindestens einem Pflanzenextrakt und mindestens einem schmelzbaren Polymeren extrudiert und das Extrudat zu üblichen Arzneiformen verformt.
Description:
Pflanzenextrakthaltige Arzneiformen

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft feste WirkstoffZubereitungen, enthaltend als Wirkstoffe Pflanzenextrakte, ausgenommen Extrakte von Gingko biloba, Glycyrrhiza glabra und Eucalyptus globulus, welche durch Extrusion einer Mischung aus mindestens einem Pflanzenextrakt und mindestens einem schmelzbaren Polymeren und anschließender Formgebung erhältlich sind. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung solcher Arzneiformen. Es ist bekannt, Arzneiformen durch Extrusion wirkstoffhaltiger Polymerschmelzen und anschließende Formgebung herzustellen.

So wurde beispielsweise in der DE-A 12 29 248 die Extrusion von wirkstoffhaltigen Polymer-Schmelzen mit anschließender Formgebung durch Spritzguß beschrieben.

In der EP-A 240 904 wird die Extrusion wirkstoffhaltiger Schmelzen von Homo- oder Copoly eren des N-Vinylpyrrolidonε beschrieben.

Aus der EP-A 240 906 ist die kontinuierliche Herstellung fester Arzneiformen durch Extrusion wirkstoffhaltiger Polymerschmelzen mit anschließender Formgebung des noch thermoplastischen Stranges durch Kalandrierung bekannt.

Die bekannten Verfahren beziehen sich jedoch ausschließlich auf die Verarbeitung von chemisch eindeutig definierten Mono- substanzen, nicht aber auf die Verarbeitung pflanzlicher Extrakte.

Unter Pflanzenextrakten im Sinne dieser Erfindung versteht man die mittels anerkannter pharmazeutischer Methoden mit Hilfe von Wasser, organischen Lösungsmitteln und überkritischen Gasen gewonnen lösungsmittelhaltigen oder trockenen Extrakte.

Unter Extrakten im Sinne dieser Erfindung ist auch nicht weiter behandeltes zerkleinertes Pflanzenmaterial zu verstehen. Pflanzenextrakte unterscheiden sich von definierten chemischen Einzelwirkstoffen dadurch, daß der Gesamtextrakt einer Pflanze ein von der Natur vorgegebenes VielstoffSystem darstellt, welches aus Wirk-, Neben-, Ballast- und Gerüststoffen besteht. Oftmals i s t der therapeutische Effekt ein anderer, möglicherweise ein günstigerer, wenn nicht nur ein isoliertes Arzneimittel auf den Organismus einwirkt, sondern Haupt- und Nebenstoffe eines

Pflanzenextrakts gemeinsam agieren. (Voigt, Lehrbuch der pharm. Technologie, 440, (1987)).

Aus der DE-C 44 34 170 sind peroral applizierbare Johanniskraut- extrakte bekannt, wobei die Extrakte an Polyvinylpyrrolidon gebunden sind.

Pflanzenextrakte enthalten zusätzlich häufig Enzyme, wodurch die Lagerstabilität der Arzneimittel beeinträchtigt wird. Das gilt insbesondere für solche Enzyme, die zur teilweisen oder gänz¬ lichen Inaktivierung pharmakologisch aktiver Verbindungen führen. Die Schmelzextrusion als ein thermischer Prozeß mit einem mög¬ lichen Wasserentzug (Evakuierung) dürfte sich im Gegensatz zu konventionellen Verfahren zusätzlich stabilisierend auf derartige Formulierungen auswirken, da sich oftmals Enzyme als meist hoch¬ molekulare Eiweißstoffe durch Temperaturen über 60°C irreversibel schädigen lassen (Voigt, Lehrbuch der pharm. Technologie, 442f (1987)), zusätzlich durch Wasserentzug (Vakuumfahrweise am Extruder) inaktiviert werden.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, pflanzenextrakthaltige Zubereitungen zu finden, die eine gute Lagerstabilität aufweisen, eine gezielte irkstofffreisetzung erlauben und auf einfache Weise herstellbar sind.

Demgemäß wurden die eingangs definierten Zubereitungen sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung gefunden.

Erfindungsgemäß können sowohl Bitterstoff haltige Drogen, Flavonoid-Drogen, Cumarin-Drogen, Gerbstoff-Drogen, Kohlenhydrat- Drogen, Lipidhaltige Drogen, Herzglykosid-Drogen, Saponin-Drogen, Anthron und Anthrachinon-Drogen, Alkaloid-Drogen, Arbutin-Drogen, Ätherischöl-Drogen sowie zahlreiche andere nicht weiter zuzu¬ ordnende Drogen eingesetzt werden. Bevorzugt kommen Flavonoid- Drogen, Cumarin-Drogen, Gerbstoff-Drogen, Kohlenhydrat-Drogen, Lipidhaltige Drogen, Herzglykosid-Drogen, Saponin-Drogen, Anthron und Anthrachinon-Drogen, Alkaloid-Drogen, Arbutin-Drogen in Betracht. Besonders bevorzugt jedoch können Herzglykosid-Drogen, Anthron und Anthrachinon-Drogen, Alkaloid-Drogen und Arbutin- Drogen eingesetzt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist beispielsweise zur Ver¬ arbeitung von Extrakten aus folgenden Pflanzen geeignet, wobei Extrakte von Gingko biloba, Glycyrrhiza glabra, und Eucalyptus globulus ausgenommen sind:

Extrakte aus Ätherischöl-haltigen Pflanzen wie: Mentha piperita, Melissa officinalis, Orthosiphon aristatus, Salvia officinalis, Lavandula angustifolia, Elettaria cardamomum, Thy us vulgaris, Rosmarinus officinalis, Citrus aurantium, i Juniperus communis, Matricaria recutita, Achillea millefolium, Guaiacum officinale, Syzygiuum aromaticum, Cinna omu verum, Coriandrum sativum, Carum carvi, Pimpinella anisum, Foeniculum vulgäre, Petroselini crispum, Apiu graveolens, Valeriana officinalis.

Extrakte aus Scharfstoff-haltigen Pflanzen wie:

Zingiber officinale, Curcuma xanthorrhiza, Curcuma longa, Acorus cal us, Capsicum annuum, Piper nigrum, Brassica nigra, Allium sativum, Allium cepa.

Extrakte aus Bitterstoff-haltigen Pflanzen wie: Gentiana lutea, Artemisia absinthium, Cnicus benedictus, Centaurium erythraea, Marsdenia condurango, Humulus lupulus.

Extrakte aus Herzglykosid-haltigen Pflanzen wie:

Digitalis lanata, Digitalis purpurea, Strophantus gratus, Strophantus ko be, Convallaria ajalis, Adonis vernalis, Nerium Oleander, Urginea maritima, Helleborus niger, Xysmalobium undulatum.

Extrakte aus Saponin-haltigen Pflanzen wie:

Primula veris, Saponaria officinalis, Aesculus hippocastanum, Panax ginseng, Hedera helix, Eleutherococcus senticosus, Herniaria glabra.

Extrakte aus Alkaloid-haltigen Pflanzen wie: Papaver somniferum, Chelidoniu majus, Fumaria officinalis, Hydrastis canadensis, Berberis vulgaris, Atropa belladonna, Hyoscyamus niger, Datura stramonium, Mandragora officinarum, Nicotiana tabacum, Claviceps purpurea, Cephaelis ipecacuanha, Cephaelis acuminata, Cinchona pubescens, Rauwolfia serpentina, Pausinystalia yohimbe, Vinca minor, Catharanthus roseus, Strych- nos toxifera, Chondodendron tomentosum, Coffea arabica, Camellia sinensis, Theobroma cacao, Cola nitida, Hex paraguariensis, Paullinia cupana, Symphytum officinale, Ephedra distachya,

Catha edulis, Areca catechu, Physostigma venenosum, Pilocarpus jaborandi, Lobelia inflata, Sarothamnus scoparius, Peumus boldus, Colchicum autumnale, Aconitum napellus, Myristica fragrans, Piper methysticum.

Extrakte aus An hrachinon-haltigen Pflanzen wie:

Rheu palmatum, Rhamnus frangula, Rhamnus purshianus, Rhamnus catharticus, Aloe ferox, Aloe barbadensis, Cassia angustifolia.

Extrakte aus Arbutin-haltigen Pflanzen wie: Arctostaphylos uva-ursi.

Extrakte aus Flavonoid-haltigen Pflanzen wie: Crataegus onogyna, Arnica ontana, Tilia cordata, Sambucus nigra, Silybum marianum, Verbascum phlomoides, Viola tricolor, Ononis spinosa, Equisetum arvense, Betula pendula, Fagopyrum esculentu , Calendula officinalis, Filipendula ulmaria.

Extrakte aus Cumarin-haltigen Pflanzen wie: Ammi visnaga, Angelica archangelica, Levisticu officinale, Melilotus officinale, Herniara glabra.

Extrakte aus Gerbstoff-haltigen Pflanzen wie:

Juglans regia, Solidago virgaurea, Prunus spinosa, Ammi visnaga, Hamamelis virginiana, Quercus robur, Krameria triandra, Poten- tilla erecta, Vaccinium myrtillus.

Extrakte aus Kohlenhydrat-haltigen Pflanzen wie: Cetraria islandica, Althaea officinalis, Plantago lanceolata, plantago psyllium, Malva sylvestris, Tussilago farfara, Linum usitatissimum, Trigonella foenum-graecum.

Extrakte von weiteren handelsüblichen pflanzlichen Drogen wie: Avena sativa, Barosma betulina, Ci icifuga racemosa, Cynara scolymus, Drosera ramentacea, Euphrasia officinalis, Fucus vesiculosus, Gelsemiu se pervirens, Hibiscus sabdariffa, Hypericum perforatu , P^ssiflora incarnata, Rosa canina, Petasites hybridus, Rubia tinctörum, Sabal serrulata, Taraxacu officinale, ürtica dioica, iscum album, Vitex agnus castus, Echinacea angustifolia, Echinacea purpurea, Thuja occidentalis.

Die Extraktmenge pro Dosiseinheit und die Konzentration können je nach Wirksamkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit in weiten Grenzen variieren. So kann der Extraktanteil im Bereich von 0,1 bis 95, vorzugsweise von 20 bis 90, insbesondere 30 bis 70 Gew. -% liegen. Auch die Kombination verschiedener Extrakte kann ein¬ gesetzt werden.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird mindestens ein Pflanzenextrakt mit einem schmelzbaren physiologisch verträg¬ lichen Bindemittel und gegebenenfalls weiteren üblichen galeni- schen Hilfsmitteln, bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis

180°C, vorzugsweise 60 bis 160°C, verarbeitet. Das Mischen des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe mit den polymeren Bindemitteln und gegebenenfalls galenischen Zusätzen kann vor oder nach dem Schmelzen des polymeren Bindemittels nach den in der Technik üblichen Verfahren erfolgen. Bevorzugt wird das Mischen im Extruder, vorzugsweise einem Zweischneckenextruder oder einem Einschneckenextruder mit Mischabteil vorgenommen.

Beim Einsatz von festen Pflanzenextrakten erfolgt die Verarbei- tung lösungsmittelfrei. Beim Einsatz feuchter Pflanzenmaterialien oder Extraktlösungen können die Lösungsmittel während des Extrusionsvorganges mit Hilfe eines Vakuums entfernt werden.

Die Glasübergangstemperatur der Mischung sollte unter 180, vor- zugsweise unter 130°C, liegen. Erforderlichenfalls wird sie durch übliche phar akologisch akzeptable weichmachende Hilfsstoffe wie langkettige Alkohole, Ethylenglykol, Propylenglykol, Trimethylol- propan, Triethylenglykol, Butandiole, Pentanole, Hexanole, Poly- ethylenglykole, Silikone, aromatische Carbonsäureester (z.B. Dialkylphthalate, Trimellithsäureester, Benzoesäureester oder Terephthalsäureester) oder aliphatische Dicarbonsäureester (z.B. Dialkyladipate, Sebacinsäureester, Azelainsäureester, Zitronen- und Weinsäureester) oder Fettsäureester herabgesetzt.

Extrudierbare Mischungen sind insbesondere pharmazeutische

Mischungen mit Pflanzenextrakten, die physiologisch akzeptable, thermoplastische Polymere enthalten (wobei die Glastemperatur der Mischung unter der Zersetzungstemperatur aller Mischungskomponen¬ ten liegt), beispielsweise Polyvinylpyrrolidon (PVP) , oder bevor- zugt Copolymerisate von N-Vinylpyrrolidon (NVP) und Vinylacetat. Die K-Werte (nach Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), Seiten 58 bis 64 und 71 und 74,' solcher Polymeren liegen im Bereich von 10 bis 100, vorzugsweise 12 bis- 70 insbesondere 12 bis 35, für PVP vorzugsweise bei 12 bis 35, insbesondere bei 12 bis 17. eiterhin eignen sich Copolymerisate von Vinylacetat und Croton- säure, teilverseiftes Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol, Ethylen/ Vinylacetat-Copolymerisate, Polyhydroxyethylmethacrylat, Celluloseester wie Celluloseacetat, Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat, Cellulose- acetatbutyrat, Hydroxypropyl ethylcellulosephthalat oder Hydroxy- propylmethylcelluloseacetatsuccinat, Celluloseether wie Hydroxy- propylcellulose, Hydroxypropylme hylcellulose, Hydroxyethyl- cellulose, Ethylcellulose oder Natriu carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol, Polyethylen.

Die Mengen an schmelzbaren Polymeren können im Bereich von 1 bis 99,9 Gew. -%, vorzugsweise 5 bis 90 Gew. -%, insbesondere 20 bis 80 Gew. -%, liegen.

Übliche galenische Hilfsstoffe, die in den üblichen Mengen ein¬ gesetzt werden können, sind z.B. Streckmittel wie Silikate oder Kieselerde, Stearinsäure oder deren Salze mit z.B. Magnesium oder Kalzium, Methylcellulose, Na-Carboxymethylcellulose, Talkum, Saccharose, Lactose, Getreide- oder Maisstärke, Kartoffelmehl, Zuckeralkohole, wie z.B. Maltitol, Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Isomalt, Polyvinylalkohol, ferner Netz-, Konservierungs-, Spreng-, Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe (vgl. z.B. H. Sucker et al. , Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart 1978) .

Die Herstellung der festen wirkstoffhaltigen Formen im Anschluß an die Extrusion kann beispielsweise durch Spritzguß erfolgen oder durch Verformung des noch thermoplastischen Stranges gemäß dem in der EP-A 240 906 beschriebenen Verfahren, durch Hindurch- führen des Stranges zwischen zwei gegenläufig angetriebenen Walzen mit einander gegenüberliegenden Vertiefungen im Walzen- mantel, deren Ausführung die Tablettenform bestimmt.

Weiterhin lassen sich auch Pellets oder Granulate aus dem Extrudat herstellen.

Gewünsc tenfalls können die erfindungsgemäß hergestellten Zubereitungen auch mit einem üblichen Überzug zur Verbesserung des Aussehens und/oder des Geschmacks (Dragee) oder zwecks zu¬ sätzlicher Verzögerung der Wirkstofffreisetzung versehen werden. Der Begriff feste Form im Sinne der Erfindung ist weder an eine bestimmte Form noch an die perorale Anwendung gebunden. Er schließt vielmehr auch ( nicht bei Körpertemperatur schmelzende) Zäpfchen zur rektalen Anwendung- ein.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen eignen sich zur Anwendung in der Humanmedizin oder der Veterinärmedizin. Sie können darüber hinaus auch für andere Zwecke, die eine Anwendung von pflanz¬ lichen Wirkstoffen erlauben, eingesetzt werden.

t Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich auf ein¬ fache Weise feste Wirkstoff-Formen mit guter Stabilität her¬ stellen. Vorteilhaft ist vor allem auch die gute Dosierbarkeit der pflanzlichen Wirkstoffe, besonders im Hinblick auf die Ein¬ arbeitung von nicht weiter behandeltem, zerkleinertem Pflanzen- material. Insbesondere lassen sich erfindungsgemäß auch soge¬ nannte "feste ösungen" von Pflanzenextrakren in einem Polymeren herstellen. Des Vorliegen von festen Lösungen kann durch DSC-Mes-

sungen belegt werden. Solche "festen Lösungen" weisen Vorteile hinsichtlich der Bioverfügbarkeit und der Stabilität auf.

Es war nicht zu erwarten, daß Pflanzenextrakte als natürliche VielstoffSysteme im gleichen Umfang wie definierte Wirkstoffe zu extrudieren sind.

Als besonders vorteilhaft hierbei ist zu sehen, daß überraschen¬ derweise auch relativ hohe Extraktmengen in feste pharmazeutische Formen eingearbeitet werden können und daher die teilweise recht hohen therapeutisch nötigen Extraktmengen in relativ kleinen pharmazeutischen festen Formen appliz ert werden können. Dies erhöht die Compliance für den Patienten (geringere Einnahme- frequenz, einfachere Einnahme).

Beispiele

Die in den nachstehenden Beispielen genannten Mischungen wurden in einem Doppelschneckenextruder ZSK30 der Firma Werner & Pfleiderer bei einem Durchsatz von 2 kg/Stunde verarbeitet. Die Formgebung des noch plastischen Extrudats erfolgte wie in der EP-A 240 906 beschrieben.

Als Pflanzenextrakt wurde ein pulverförmiger Extrakt aus Hyperici herba der folgenden Zusammensetzung eingesetzt:

75 % nativer Extrakt aus Herba Hyperici perforati DAC 86 3. Erg. 91 (Verhältnis von Droge zu Drogenzubereitung = 4-8:1), 25 % inerte Bestandteile (5 % Siliciu dioxid DAB 10, 20 % Glucosesirup) , Gehalt: 0,23 % Dianthrone ber. als Hyperici (Hersteller: Fa. Finzelberg) .

Beispiel 1

Eine Mischung aus 90 Gew. -% eines Copolymerisats vom K-Wert 30 aus 60 Gew. -% N-Vinylpyrrolidon und 40 Gew. -% Vinylacetat (Kollidon VA 64) und 10 Gew. -% Extrakt aus Hyperici herba wurde in einem Doppelschneckenextruder vermischt und extrudiert und anschließend kalandriert. Temperatur der Schüsse: 40, 80, 125, 125, 130, 120°C. Düse: 122°C.

Beispiel 2

Eine Mischung aus 60 Gew. -% eines Copolymerisats vom K-Wert 30 aus 60 Gew. -% N-Vinylpyrrolidon und 40 Gew. -% Vinylacetat (Kollidon VA 64), 10 Gew. -% Klucel ® EF, Fa. Hercules, (Hydroxy-

propylcellulose) und 30 Gew.-% Extrakt aus Hyperici herba wurden in einem Doppelschneckenextruder vermischt und extrudiert und anschließend kalandriert.

Temperatur der Schüsse: 40, 80, 120, 122, 124, 120°C. Düse: 124°C.

Beispiel 3

Eine Mischung aus 5 Gew. -% eines N-Vinylpyrrolidon-Homopolymeren (PVP, Kollidon ® K30) , 33 Gew.-% Isomalt F (Palatinit ® , Fa. Süd¬ zucker), 2 Gew. -% Explotab ® (Sprengmittel-Natriumstärkeglycolat, Fa. Mendell) und 60 Gew.-% Extrakt aus Hyperici herba wurde in einem Doppelschneckenextruder vermischt und extrudiert und anschließend zu Oblongtabletten kalandriert. Temperatur der Schüsse: 48, 82, 88, 86, 86, 81°C. Düse: 81°C.