La présente invention se rapporte à une composition médicamenteuse pour le traitement ou la prévention de l'acné par administration orale.

Jusqu'à une époque relativement récente, on n'avait pas remarqué de grandes différences dans les compositions qualitatives des lipides cutanés de surface sécrétés par la peau des sujets acnéiques et non-acnéiques. Par utilisation de la chromatographie sur couche mince, on a pu étudier la présence des oxydes de lipides dans les sécrétions lipidiques cutanées fournies par les glandes sébacées et à l'intérieur d'un comédon ouvert ou fer¬ mé. Ainsi, dans une chromatographie sur couche mince des li- pides cutanés de surface, l' lution a donné une succession de taches correspondant respectivement à un squalene polymé- risé et oxydé, à du cholestérol, à des acides gras, à des triglycérides, à deux autres états d'oxydation différents du squalene, à des cires et à du squalene non-oxydé, ce dernier étant présent dans la sécrétion à raison de 10 à 15 % en poids. Les trois substances, qui correspondent à du squalene oxydé, sont trois substances différentes ; celle éluée en premier lieu a subi, par rapport au squalene, une polymérisa¬ tion en raison de la présence d'oxygène : ce squalene oxydé est un polymère-gomme très polaire ayant une teneur en oxy¬ gène de 25 à 28 % en poids.

La Société déposante a effectué des mesures statis¬ tiques, qui ont permis de vérifier qu'il y a une forte cor¬ rélation entre le caractère acnéique d'une peau et la présence de lipides oxydés d'origine sébacée et/ou épidermique, et notamment de squalene oxydé, dans les couches de ladite peau. Cette constatation figurait déjà dans une publication "Free Communications 289, FC 16-4 D, article N° 386, Ayakc Yamamoto", relatant le 16ème Congrès Dermatologique de Mai 1982, et donnant comme conclusion que la peau humaine normale possé¬ derait un facteur qui joue un rôle dans l'inhibition de la

perméabilité des oxydes de lipides à l'intérieur de l'épi- derme, et que l'irritation de la peau et la cytotoxicité par les oxydes de squalene ont lieu en fonction, non seulement du taux des oxydes de lipides, mais également de leur structure chimique. Par ailleurs, les travaux de K. MOTOYOSHI, rapportés dans la revue "British Journal of Dermatology" (1983) 109, 191-198, ont mis en évidence que la présence de lipides oxydés, et particulièrement des oxydes de squalene, dans 1'infundibulum folliculaire, est fortement comédogène. Ainsi, les lipides oxydés, qui s'avèrent cytoto- xiques et comédogènes pour le tissu cutané, peuvent être estimés largement responsables de la pathogénèse de l'acné. On sait, en outre, par Les travaux de 0. H. MILLS, M. PORTE et A. M. LIGMAN, "British Journal of Dermatology" (1978) 98, 145, que le rayonnement UV-A augmente la capacité du sébum humain et du .squalene à produire des comédons ; on a donc suggéré que ce -rayonnement pouvait augmenter les taux des oxydes de lipides, ces oxydes irritant l'épithélium dans 1'infundibulum folliculaire et augmentant donc la formation de comédons.

Parallèlement aux travaux ainsi effectués par les spécialistes de la recherche fondamentale dans le domaine thérapeutique, les spécialistes en cosmétologie ont, de leur côté, réalisé des expériences ayant abouti aux constatations suivantes :

- les comédons seraient la conséquence de l'irri¬ tation provoquée par certains agents comme les oxydes de squalene : ainsi, on a pu remarquer la formation de comédons sur une oreille de lapin ayant reçu, par application topique, de l'oxyde de squalene.

- les caroténoïdes sont des agents naturels utilisés en cosmétique pour la protection du tissu cutané contre les phénomènes de peroxydation et de photo-sensibilisation, et en règle générale, d'irritation par voie chimique ou par irradiation. Ainsi, en dehors de leur fonction de coloration

de la peau en vue du bronzage, illustrée notamment par le brevet français n° 2.384.500 qui décrit une formulation pour gélules à base de ^-carotène, et par le brevet français n° 2.430.765, qui décrit un produit consistant en du caro- tène pur dans un support, les caroténoïdes, en règle générale, sont connus pour leur fonction de protection vis-à-vis de l'érythème solaire. Ainsi, la demande de brevet français n° 2.392.673 décrit une formulation pour gélules dont la fonction est de colorer la peau, d'accélérer la élanogénèse et de protéger de l'érythème solaire ; cette formulation contient de la β, -carotène-4 ,4'-dione (canthaxanthine) et/ou du fè-carotène. On connaît également, par le brevet britannique n° 1.375.436, un procédé pour préparer une com¬ position cosmétique, procédé suivant lequel on met en contact une grande proportion d'une huile végétale avec une petite proportion d'une source de vitamine K et de ^-carotène pendant un temps suffisant pour que l'huile ait extrait une partie de la vitamine K et du (3-carotène ; le produit obtenu est utilisable en applications topiques en vue de protéger la peau contre les coups de soleil. Dans tous ces documents, il n'est question que d'applications cosmétiques liées au bronzage de la peau et à sa protection contre les coups de soleil.

La Société déposante, se basant sur les constata- tions qui ont été décrites ci-dessus et dont on doit remarque qu'elles ont été faites par des spécialistes de deux domaines techniques différents, à savoir les dermatologues et les coscéticiens, a alors formulé l'hypothèse que les caroténoïde pourraient protéger le tissu cutané contre toute agression de nature irritante, et, entre autres, préviendraient la formation de comédons. Il n'était pas évident que cette hypothèse se trouve vérifiée du moment que l'on savait que les comédons dans l'acné sont provoqués par une irritation du aux oxydes de squalene, alors que les caroténoïdes sont connu pour leur action protectrice dans le cas d'une irritation

par irradiation, c'est-à-dire d'une irritation d'une nature différente de celle provoquée par les oxydes de squalene. D'une façon surprenante, il s'est avéré que les caroténoïdes, administrés par voie orale, dont on exclut le -carotène pour la raison exposée ci-après, ont donné des résultats exceptionnellement bons pour le traitement et la prévention de l'acné sous toutes ses formes, notamment Acné Vulgaris, acné npdulo-cystique, acné rosacea.

Jamais l'état antérieur de la technique n'avait fait mention de cette propriété que présentent intrinsèque¬ ment les caroténoïdes.

Ainsi, le brevet néerlandais n° 87.724 décrit l'emploi de la vitamine A ou de la provitamine A, c'est-à-dire du (b -carotène, à titre de substance active dans le traitement de l'Acné Vulgaris par voie externe. De plus, cette (prcjvitamine A est utilisée en adjonction avec un polyphénol , comme le résorcinol, qui constitue une autre substance active néces¬ saire dans le traitement de cette maladie.

Il ressort par ailleurs du texte de ce brevet néerlandais que la provitamine A n'est mise en oeuvre que dans la mesure où elle est susceptible d'engendrer de la vitamine A.

Conformément à la présente invention, les caro¬ ténoïdes générateurs de vitamine A, comme l 'cx^-carotène et leY ^" -carotène, sont actifs en tant que tels, au même titre que les caroténoïdes non générateurs de vitamine A, comme le j -carotène, et non en tant que substances susceptibles de fournir de -la vitamine A. Les polyphénols, qui ne sont jamais ^' prés ^~ e ^~ fπs "darrs les compositions selon l'invention, n'y seraient de toute façon d'aucune utilité, parce que les caroténoïdes, contrairement à la vitamine A - également connue pour entrer dans des compositions traitant l'acné, par ce brevet néerlandais et par d'autres documents comme "MODERNE ARZNEIMITTEL", 5ème édition, 1980, page 1086, médicament Aknin"^ Schwarzhaupt - ne donnent pas d'effets

secondaires néfastes, comme 1'hypervitaminose A.

Cette différence de comportement prouve que les caroténoïdes générateurs de vitamine A n'agissent pas, selon la présente invention, par la vitamine A qu'ils peuvent fournir dans certaines conditions. Ceci est d'autant plus vrai que, dans un test d'oxydation du squalene, qui a été effectué par les présents inventeurs, les caroténoïdes non générateurs de vitamine A et ceux qui sont générateurs de vitamine A se comportaient de la même façon ; il a été constaté que tous les caroténoïdes ainsi testés inhibaient à peu de chose près, de la même façon, l'oxydation du squa¬ lene. Or, on pense que le squalene oxydé est responsable de l'acné. Il faut noter également que la vitamine A n'a aucune activité dans ce test, ce qui démontre encore mieux la non-parenté des comportements entre les caroténoïdes de la présente invention et la (prdvitamine A du brevet néerlandais précité.

On sait par ailleurs que, lorsqu'ils sont ingérés par l'organisme, les caroténoïdes générateurs de vitamine A sont stockés au niveau du foie, d'où ils régénèrent, au fur et à mesure des besoins, de la vitamine A, en plus ou moins grande quantité selon le caroténoïde utilisé. Or, c'est le Ç ⁾ -carotène qui va se transformer dans la plus grande mesure en vitamine A, et c'est pourquoi, il est exclu de la famille des caroténoïdes constituant le principe actif du médicament selon la présente invention. Les autres caroténoïdes géné¬ rateurs de vitamine A se retrouvent, pour une bonne fraction, dans les couches cutané _. es ; quant aux caroténoïdes no;n générateurs de vitamine A, comme le çj -carotène ou la canthaxanthine, ils se retrouvent intégralement dans les couches cutanées.

La présente invention a donc pour but de décrire une utilisation thérapeutique des caroténoïdes, dont l'effet toxique chez l'homme est nul ; l'invention concerne à la fois l'aspect préventif de l'affection acnéique et son aspect curatif.

La présente invention a pour objet le médicament nouveau que constitue une composition pour le traitement ou la prévention de l'acné par voie orale, cette composition étant caractérisée par le fait qu'elle renferme, à titre de principe actif principal, dans un support pharmaceutiquement accepta¬ ble, au moins une substance appartenant à la famille des ca¬ roténoïdes, à l'exception du (^-carotène.

Selon l'invention, le principe actif principal de la composi¬ tion pour le traitement de l'acné est pris notamment ^' dans le groupe constitué par l' θr/-carotène, le C ₇ -carotène, le _f - carotène, la &-carotène-4, 4'-dione (canthaxanthine) , le 8'-apo- -carotène-8'-oate d'éthyle, le f^-apo-8'-caroténal, le V, T -carotène (lycopène), le T , ^r -carotène-16 , 16'-diol et le T , r -carotène-16-ol (lycoxanthine) . L'activité pharmacologique que présentent les ca¬ roténoïdes, est une activité inhibitrice dans la formation des comédons de nature acnéique. Cette activité a été mise en évidence par l'expérimentation in-vivo, dont le mode opé¬ ratoire, en conformité avec la publication de Klingman A.M. , wong T., "British Journal of Dermatology" (1979) volume 100, page 99, est indiqué ci-après :

On effectue cette expérimentation sur une série de 5 lapins mâles de race Bouscat pesant environ 2,5 kg chacun. ^" Pendant toute la durée de l'expérimentation, les lapins re- çoivent, ad libitum, nourriture et boisson.

Chaque matin, pendant cinq jours sur sept, on ap¬ plique, sur l'une des oreilles de chaque lapin, 0,1 ml d'une suspension de P -carotène dans du propylène glycol, cette suspension étant formulée à raison de 1 mg de -carotène _^ pour 1 ml de propylène glycol. Ce traitement est arrêté après que l'on ait réalisé dix applications au total sur chaque lapin.

Tous les après-midi des jours où les cinq lapins ont subi le traitement précédent, on applique, sur les deux oreilles de chacun de ces lapins, 0,1 ml d'oxyde de squalene par oreille.

7 Ensuite, on sacrifie les cinq lapins et on sépare l'épiderme du derme de chaque oreille. On examine l'épiderme ainsi prélevé à l'aide d'un stéréo-microscope. On évalue les comédons selon leur grosseur, en utilisant une échelle vi- suelle allant de 0 à 3, la valeur 0 correspondant à une ab¬ sence de formation de comédons et la valeur 3 à un dévelop- . pement maximum de ces derniers. Les résultats obtenus sont ' les suivants :

- les cinq oreilles prétraitées au f6 -carotène comportent des comédons ayant une grosseur moyenne évaluée à 1,2 sur l'échelle précitée ; quant aux cinq oreilles non pré¬ traitées, elles comportent des comédons dont la grosseur a pu être évaluée à 1,8 en moyenne.

Ce test de comédogénèse, utilisant le o-carotène en application topique, dont on sait que par cette voie, il constitue un médicament très efficace traitant l'acné, et, de ce fait, un équivalent des caroténoïdes de la présente invention appliqués par voie orale, illustre l'action préven¬ tive des caroténoïdes, et il est important de souligner que la vitamine A, qui était proposée pour traiter l'acné, n'avait jamais, été présentée en thérapeutique préventive. La présente invention apporte donc un progrès important par rapport à l'état antérieur de la technique qui indiquait des médicaments pouvant soigner, et encore avec des effets secondaires néfastes, l'affection acnéique, uniquement lorsqu'elle s'est déclarée.

Les compositions thérapeutiques selon la présente invention contiennent, en général, de 0,001 à 10 % en poids de principe actif principal par rapport au poids -total de la composition.

Par ailleurs, les compositions thérapeutiques selon la présente invention peuvent également renfermer au moins une substance active connue pour le traitement de l'acné, différente de celle(s) appartenant à la famille des caroténoïdes. Elles contiennent, par exemple, de 0,001 à

15 % en poids de cette autre substance active par rapport au poids total de la composition.

En outre, il est utile d'empêcher l'oxydation des caroténoïdes selon l'invention. A cet effet, selon une caractéristique particu¬ lière de la présente invention, la composition médicamenteuse renferme au moins un agent anti-oxydant, à raison de 0,001 à 2 % en poids, par rapport au poids total de la composition. Le (ou les) agent(s) anti-oxydant(s) est (ou sont) choisi(s) notamment parmi la vitamine E, la t-butyl hydroquinone, le butyl hydroxyanisole et le butyl hydroxytoluène.

Le support pharmaceutiquement acceptable peut renfermer, par exemple, de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des polyalcoylèneglycols, du stéarate de magnésium. Les comprimés, poudres, granulés, dragées ou gélules peuvent contenir des liants, des charges, des supports pulvérulents ; les solutions ou suspensions peuvent contenir des diluants, des solvants, des épaississants. On peut, en outre, ajouter au moins un adjuvant usuel pris dans le groupe formé par les agents conservateurs, les agents de sapidité et les colorants.

Les transformations pharmacologiques et galéniques des composés selon l'invention s'effectuent de façon connue. Les caroténoïdes ne présentent strictement aucune toxicité, si bien qu'il n'y a théoriquement pas de limite supérieure pour leur administration.

Les caroténoïdes peuvent être utilisés, comme indi¬ qué plus haut, soit e thérapeutique préventive, soit en thérapeutique curative. En raison de leur faible toxicité et de leur action douce, on peut également préconiser leur uti¬ lisation en alternance avec des médicaments soignant l'acné

qui, en raison de leur toxicité et de leur action très forte, nécessitent une surveillance médicale et doivent obligatoi¬ rement être administrés sur des périodes de temps limitées. En thérapeutique préventive, les caroténoïdes ne sont pas administrés en combinaison avec d'autres substances actives dans le traitement de l'acné. En revanche, en théra¬ peutique curative, les caroténoïdes sont utilisés, soit seuls, soit en combinaison avec d'autres substances .actives, notam¬ ment des substances actives dans le traitement de l'acné. Dans ce second cas, on administre au patient ou bien une for¬ mulation unique renfermant simultanément le(ou les) caroté- noïde(s) désiré(s) et au moins une autre substance active, soit deux formulations différentes, l'une renfermant letou les) caroténoïde( s) et l'autre la(ou les) substance(s) ac- tive(s) dont on attend un effet traitant complémentaire.

Les dosages auxquels les caroténoïdes sont adminis¬ trés peuvent varier selon- le genre d'application et selon les conditions du sujet.

Les formes galéniques peuvent être des doses de poudre en sachets ou sous forme de cachets, de capsules, de pilules, de dragées, de gélules. On peut également adminis¬ trer le médicament selon l'invention sous forme de liquide c'est-à-dire solutions, suspensions ou émulsions huileuses ou aqueuses. La dose unitaire se situe par exemple entre 0,1 et

50 mg.

Comme cela a été indiqué ci-dessus, il n'y a pas de limite supérieure pour l'administration ; toutefois, il sera bon de se placer à un dosage unitaire évitant tout ef- fet de pigmentation de la peau.

Ainsi, la posologie quotidienne est, de préférence, de 0,3 à 300 mg de caroténoïde(s) , ce qui est obtenu, par exemple, par l'administration de deux à six comprimés ou gé¬ lules renfermant de 0,1 à 80 % en poids de principe actif. Les indications ci-dessus sont données à titre pu¬ rement indicatif dans le cadre d'un traitement à l'aide de

caroténoïdes seuls en tant que substances actives. Si le(ou les) caroténoïde(s) est(ou sont) administré;s) en association avec d'autres médicaments actifs dans le traitement de l'acné, on peut diminuer quelque peu les doses indiquées ci-dessus. Parmi les médicaments, qui peuvent être associés aux caroténoïdes, on peut citer les substances actives du type antibiotique comme les tétracyclines .

Pour mieux faire comprendre l'objet de la présente invention, on va en décrire maintenant, à titre d'exemples purement illustratifs et non limitatifs, plusieurs formula¬ tions de compositions médicamenteuses selon l'invention. EXEMPLE 1 :

On prépare une gélule ayant la composition sui¬ vante : - Canthaxanthine sous forme enrobée à 10 % en poids de substance active 15,0 mg

- Polyoxyéthylèneglycol (poids moléculaire =

6000) 9,5 mg

- Cellulose microcris tall ine q . s . p une gélule rempl ie à

260 mg environ L'enveloppe de la gélule est constituée par l'association : gélatine-oxyde de fer-oxyde de titane.

On administre régulièrement, matin et soir, pendant 15 jours, une gélule ayant la composition définie ci-dessus à un sujet acnéique, qui vient de subir pendant 1 mois un traitement anti-acné au peroxyde de benzoyle et dont certains comédons n'ont pas encore totalement disparu. On observe une régression progressive du développement et du nombre de ces comédons.

On a traité de la même façon un autre sujet acnéique, qui venait lui aussi de subir pendant 2 mois un traitement anti-acné au peroxyde de benzoyle, traitement à la suite du¬ quel les comédons avaient totalement disparu. On a pu obser- ver une amélioration de l'aspect général de sa peau sans réapparition de comédons.

EXEMPLE 2 :

On prépare une gélule ayant la composition sui¬ vante :

- Canthaxanthine sous forme enrobée à 10 % en poids de substance active ^• 15,0 mg

- Tétracycline 20,0 mg

- Polyoxyéthylèneglycol (poids moléculaire =

6000) -. 9,5 mg

- Cellulose microcristalline q.s.p une gélule remplie à

260 mg environ L'enveloppe de la gélule est constituée par l'association dé¬ finie à l'exemple 1.

On administre régulièrement, matin et soir, pen- dant 15 jours une gélule ayant la composition définie ci- dessus à un patient présentant une peau acnéique. On observe une régression importante du développement et du nombre des comédons . EXEMPLE 3 : On prépare des granulés ayant la composition suivante :

- cfcarotène 18 mg

- mélange de granulés de saccharose et d'amidon 200 mg On administre trois fois par jour une cuillerée à soupe de granulés pendant une période de un mois, à un patient acnéique. On observe une régression du nombre des comédons .