5-АМИНО-2,3-ДИГИДРОФ ГАЛАЗИН-1 ,4-ДИОНА В ВИДЕ БЫСТРОРАСТВОРИМОЙ ПЛЕНКИ ДЛЯ TP АНСБУККАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, а именно к лекарственным препаратам, которые обладают иммуномодулирующим, противоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием, с формой доставки в виде трансбуккальных пленок.

На современном этапе развития фармацевтической науки актуально внедрение инновационных способов доставки лекарственных веществ. Одним из перспективных направлений в решении задачи улучшения биодоступности лекарственных препаратов является создание быстрорастворимых лекарственных форм (таблетки и пленки), использование которых особенно актуально в педиатрии и у людей, имеющих трудности при глотании.

В этой связи в 70-х годах прошлого столетия начались первые исследования по созданию быстрорастворимых таблеток и капсул, которые в дальнейшем способствовали переходу от простых таблеток к капсулам с модифицированным высвобождением й быстрораспадающимся таблеткам, а затем к быстрорастворимым пленкам (БРП).

БРП были разработаны на основе технологии трансдермальных терапевтических систем и представляют собой тонкие пленки размером 1-20 см (в зависимости от дозы и концентрации действующего вещества), содержащие один или несколько активных и вспомогательных компонентов (пленкообразующие полимеры, пластификаторы, поверхностно-активные вещества, корригенты вкуса и/или запаха, стимуляторы выработки слюны и др.), которые размещаются на слизистой оболочке полости рта (щеки, неба) и в процессе растворения высвобождают активные компоненты. БРП обладают

1

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) рядом преимуществ по сравнению с традиционно используемыми пероральными лекарственными средствами [Егорова А. С. и др. Быстрорастворимые пленки — инновационный способ доставки лекарственных средств / Вестник РУДН, серия Медицина, 2013, N°3, с. 100- 104]:

- быстрое растворение в полости рта с небольшим количеством слюны;

- не требуется дополнительного запивания водой и разжевывания;

- высокая проницаемость слизистой оболочки полости рта и большая площадь взаимодействия ускоряет поступление лекарственного вещества непосредственно в кровоток, минуя агрессивную среду желудка и ферментные системы печени;

высокая биодоступность обеспечивает быстрое наступление терапевтического эффекта;

- возможность минимального дозирования и практически полное отсутствие побочных эффектов;

- возможность применения в тех случаях, когда прием сиропов^ таблеток, суспензий и других форм невозможен из-за наличия у больного кашля, проблем с глотанием, аллергического отека, рвоты, диареи;

- возможность применения в педиатрии;

- точное дозирование в каждой пленке по сравнению с сиропами и суспензиями;

- локальное и резорбтивное действие при заболеваниях полости рта (прорезывание зубов, травмы слизистой, герпес и др.).

Кроме преимуществ, существуют и недостатки быстрорастворимых пленок: дороговизна упаковки и трудность включения больших доз лекарственного вещества, а также трудности в достижении желаемых механических свойств, способствующих устранению преждевременного повреждения пленок при извлечении из упаковки и применении.

2

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) В настоящее время быстрорастворимые пленки широко применяются для буккального введения различных лекарственных средств.

ак, в уровне техники [патент RU 2109509 С1, опубл. 27.04.1998] раскрывается композиция для буккального введения лекарственного средства, включающая агар и сахар, состоящий из лактозы и/или маннита. В источнике указано, что в качестве лекарственного средства могут использоваться различные активны агенты, например, анальгетики, снотворные гормональные и пр. Однако в конкретных примерах данного патента описываются пленки, содержащие в качестве активного агента фамотидин или формотерол фумарат.

В качестве недостатков раскрытых в указанном источнике пленок отмечается их не вполне достаточная распадаемость (скорость растворения пленок). Попытки повысить скорость растворения данных пленок приводили к повышению их хрупкости, что может негативно влиять на их преждевременное повреждение при хранении, извлечении из упаковки и применении.

Из документа [патент RU 2225705 С2, опубл. 20.03.2004] известна адгезивная эластичная с двусторонней адгезией пленка для фиксации съемных пластиночных протезов, включающая лекарственное средство, один или несколько водорастворимых полимеров, один или несколько пластификаторов (не более 10% от веса полимера), частично растворимый в воде полимер, совместимый с основным водорастворимым полимером, в количестве не более 30%. В качестве лекарственного средства используется Солкосерил и Актовегин.

В документе [US 8475832 В2, опубл. 02.07.2013], раскрываются пленки для буккального введения, включающие в терапевтически эффективном количестве комбинацию активных агентов, таких как бупренорфин и налоксон (или их фармацевтически приемлемые соли), полимерную матрицу и буфер для создания местного рН, равного 3,0-3,5, в присутствии слюны.

з

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Кроме того, из уровня техники известен документ [патент RU 2492854 С2, опубл. 20.09.2013], в котором решается проблема создания быстрорастворимых пленок, включающих большую долю активных веществ (по меньшей мере, 60 мас.% от массы сухой пленки). Указанные пленки включают одно или несколько активных веществ, по меньшей мере, один водорастворимый полимер, выбранный из пуллулана, гидроксиПропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и их смесей в количестве 12-18 мас.% от массы сухой пленки, и дополнительные ингредиенты. В качестве активных веществ рассматриваются ацетаминофен, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, фенбупрофен, фенопроферт, флурбипрофен, индометацин, кетопрофен, напроксен. Указанные пленки обеспечивают замедленное высвобождение активного(ых) агента(ов).

Однако в указанных документах не исследуются физико-механические свойства полученных пленок.

При этом, в источнике [Сакипова З.Б. и др. Разработка состава и технологии производства буккалъной пленки с ацетилсалициловой кислотой / Вестник КазНМУ, 2013, N°4(l), с.310-317] на примере различных составов буккальных пленок с ацетилсалициловой кислотой раскрывается, что их органолептические (однородность, прозрачность, о тсу тствие трещин й/или разрывов и др.) и механические свойства (эластичность, прочность и др.) могут существенно изменяться в зависимости от включенных в пленку компонентов. Указанные параметры пленок являются важными, поскольку во много определяют их эффективность, потребительское качество и удобство при применении.

Также из уровня техники известны решения повышения однородности и прозрачности трансбуккальных пленок, например, путем включения в состав пленок β-циклодекстрина или модифицированного β-циклодекстрина.

Из литературы [Бета-циклодекстрины как инструмент солюбилизации нерастворимых АФС (BCS класс II и класс VI) / Фармацевтическая отрасль,

4

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) 2015, 2, c.52-56; заявка на патент WO 2011101734 А2, опубл. 25.08.2011] известно, что β-циклодекстрины, такие как β-циклодекетрин (или нативный β-цикло декстрин) и модифицированные β-циклодекстрины (метил β-циклодекстрин, гидроксипропил β-циклодекстрин, β-цйклодекстрин сульфобутиловый эфир натриевой соли), представляют собой циклические олигосахариды, которые обладают внешней гидрофильной поверхностью и внутренней гидрофобной полостью. Подобная уникальная структура позволяет формировать комплексы включения, в которых липофильные (гидрофобные) вещества входят во внутреннюю полость β-циклодекстрина без образования ковалентных связей. В результате такого свойства β-циклодекстрины используются в фармацевтических составах для повышения растворимости субстанции в воде; повышение химической и физической стабильности; снижения местного токсического действия (при пероральном или местном применении); улучшения доставки к биологическим мембранам и через них, а также для маскировка вкуса и запаха препарата, так как в том числе являются корригентами вкуса и/или запаха.

Так, в документе [заявка на патент US 20070292479 А 1, опубл. 20.12.2007] раскрываются трансмукозальные буккальные пленки, включающие активный агент - стероидный гормон, и пленкообразующий полимер и циклодекстрин.

В источнике [Mahesh A. et al. Development of Taste Masked Fast Disintegrating Films of Levocetirizine Dihydrochloride for Oral Use / Current Drug Delivery, 2010, V. 7, pp.21-27] рассматриваются быстрораспадающиеся пленки левоцетиризина дигидрохлорида, включающие также циклодекстрин, водорастворимый полимер (пуллулан или Kollicoat IR, подсластители (аспартам или сахароза) и дезинтегрант (прежелатинизированный крахмал).

В указанных источниках демонстрируется повышение растворимости активного агента, вследствие чего полученные пленки были прозрачными и

5 ^'

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) однородными. Однако механические свойства полученных пленок в большинстве случаев были неудовлетворительными.

Таким образом, исследование и разработка лекарственных препаратов в виде быстрорастворимых пленок для трансбуккального введения, обладающих приемлемыми и желательными органолептическими и физико- механическими свойствами является актуальной задачей фармации, которая позволит повысить качество, стабильность и эффективность таких пленок.

Из уровня техники известно лекарственное средство - соль щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1 ,4-диона, обладающее иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием [патент RU 2163122 С1, опубл. 20.02.2001; патент RU 2169139 С1, опубл. 20.06.2001; патент RU 2211036 С2, опубл. 27.08.2003].

В уровне техники также раскрывается создание биосовместимых полимерных пленок, включающих в качестве фармакологически активного агента натриевую соль 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1 ,4-диона («Галавит» [патент RU 2185807 С1, опубл. 27.07:2002] или его комбинацию с другим активным агентом (линкомицином) [патент RU 2185806 С1, опубл. 27.07.2002].

В качестве недостатков можно отметить отсутствие в указанных источниках экспериментов по изучению скорости высвобождения активного агента, а также отсутствие данных по исследованию органолептических и физико-механических свойств данных пленок и их стабильности при хранении, что не дает возможности оценить их эффективность и качество.

Задачей настоящего изобретение является создание лекарственного средства на основе соли щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1 ,4-диона в форме быстрорастворимой биосовместимой пленки для трансбуккального применения, обладающей б

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) высокой эффективностью _> высокими органолептическими, физико- механическими параметрами и высокой стабильностью при хранении.

Технический результат настоящего изобретения заключается в увеличений скорости высвобождения фармакологически активного агента при применений пленок, а также в повышении прозрачности, однородности пленок и их стабильности при хранении, с сохранением их эластичности и прочности.

В результате многочисленных проведенных исследований было установлено, что достижение высоких показателей качества и эффективности пленок для трансбуккального применения на основе соли щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1 ,4-диона обеспечивается включением в состав пленки смеси β-циклодекстрина или модифицированного β-циклодекстрина с сорбитолом при их определенном массовом соотношении (4: 1-1 :2) и содержании указанной смеси в пленке 15- 40 мас.% от массы всей пленки.

Таким образом, указанный выше технический результат достигается новым лекарственным препаратом в форме быстрорастворимой биосовместимой пленки для трансбуккального применения, включающей терапевтически эффективное количество фармакологически активного агента, такого как соль щелочного или щелочноземельного металла 5-амино- 2,3-дигидрофталазин- 1 ,4-диона в виде безводной соли или ее моногидрата или дигидрата или их смеси, пленкообразующий мукоадгезивный полимер, пластификатор и корригент вкуса, в качестве которого используют смесь β-циклодекстрина или модифицированного β-циклодекстрина с сорбитолом при их массовом соотношении 4: 1-1 :2, при этом содержание указанной смеси в пленке составляет 15-40 мас.% от массы всей пленки.

Предлагаемый лекарственный препарат в виде пленки на основе соли щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин-

7

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) 1 ,4-диона обладает иммуномодулирующим, противоспалительным, противоопухолевым и антиоксид анТным действием.

В одном из вариантов осуществления изобретения фармакологически активный агент, такой как соль щелочного или щелочноземельного металла 5-амйно-2,3-дигидрофталазин- 1 ,4-диона в виде безводной соли или ее моногидрата или дигидрата может использоваться в комбинации с другим фармакологически активным агентом.

Количество фармакологически активного агента, такого как соль щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин- 1 ,4-диона может составлять 5-50 мас.% от массы всей пленки.

В качестве дополнительного активного агента могут использоваться иммуномодуляторы, иммуностимуляторы, антибиотики (например, грамицидин, тироцидин, бацитрацин, тизотрицин, полимиксины, цефалоспорины, аминогликозиды, тетрациклины, макролиды, аминогликозидные, линкозамидные и др.), антимикробные агенты (например, бензалконийхлорид, бензэтонийхлорид, этилбензэтонийхлорид, цетилпиридинийхлорид, цетримид, соли хлоргексидина, имидазолидинилмочевина, метронидазол и др.), противовоспалительные средства (бензидамин, диклофенак натрия, индометацин, кетопрофен, кеторолак, метамизол натрия, пироксикам и др.).

В предлагаемых в настоящем изобретении пленках в качестве пленкообразующих мукоадгезивных полимеров и пластификаторов могут использоваться те, которые широко применяются при изготовлении пленок для трансбуккального введения, например, те, которые описаны в источнике [Patel ' Priti et al. A Review on Fast Dissolving Sublingual Film / Journal of pharmaceutical science and bioscientific research (JPSBR), 2015, V.5, N°3, pp.279-285].

А именно, в качестве пленкообразующего мукоадгезивного полимера могут использоваться натуральные и синтетические полимеры, выбираемые

8 ^'

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) из пуллулана, желатина, модифицированного крахмала, гипромеллозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, альгината натрия и их смесей. Предпочтительно количество пленкообразующего мукоадгезивного полимера в пленке составляет 15-40 мас.% от массы всей пленки.

В качестве пластификатора могут использоваться глицерол, пропиленгликоль, касторовое масло, трибутилцитрат, триэтилцитрат, ацетилцитрат, триацетин и их смеси. Предпочтительно количество пластификатора в пленке составляет 4-10 мас.% от массы всей пленки.

Кроме того, пленка может включать дополнительные вспомогательные вещества, такие как стимуляторы выработки слюны, ароматизаторы, красители или их смеси в количестве не более 4 мас.% от массы всей пленки. Например, в качестве стимулятора выработки слюны может использоваться яблочная, лимонная, молочная, аскорбиновая кислоты.

В качестве модифицированного β-циклодекстрина может использоваться метил β-циклодекстрин, гидроксипропил β-циклодекстрин, сульфобутиловый эфир натриевой соли β-циклодекстрина.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения пленка включает смесь гидроксипропил β-цикл ©декстрина с сорбитолом.

Предпочтительные массовые соотношения β-циклодекстрина или модифицированного β-циклодекстрина к сорбитолу в пленке составляет 2: 1 или 1 : 1.

Предпочтительное содержание смеси β-циклодекстрина или модифицированного β-циклодекстрина с сорбитолом в пленке составляет 20- 40 мас.%., еще более предпочтительное 25-35 мас.%.

Кроме того, предпочтительным является то, что толщина пленки составляет не более 150 мкм.

9

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Настоящее изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.

Общая процедура приготовления пленок для трансбуккального введения на основе соли щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3- дигидрофталазин-1 ,4-диона в качестве фармакологически активного агента: отмеренное количество мукоадгезивного пленкообразующего полимера и пластификатора растворяют в необходимом количестве воды при перемешивании; полученный раствор при необходимости выдерживают в течение некоторого времени (5-20 минут) для удаления образовавшихся при перемешивании пузырьков воздуха; добавляют в раствор при медленном перемешивании отмеренное количество фармакологически активного агента, β-циклодекстрина и сорбитола и, при необходимости, Других вспомогательных ингредиентов (эксципиентов); осуществляют дальнейшее медленное перемешивание до получения гомогенной дисперсии или раствора; далее при необходимости в некоторых случаях может быть добавлен ароматизатор; после прекращения перемешивания раствор при необходимости выдерживают в течение некоторого времени (5-20 минут) для удаления образовавшихся при перемешивании пузырьков воздуха. Полученную смесь выливали в тефлоновую или стеклянную чашку Петри и сушили в сушильном шкафу при температуре 40-50°С в течение 18-24 часов до получения высушенной пленки. Количества исходных ингредиентов в каждом случае на основании знаний специалиста в данной области техники выбирались и отмерялись в зависимости от требуемого конечного количественного состава пленки.

Качественные и количественные составы полученных конечных пленок (массой 200 мг) согласно настоящему изобретению представлены в таблице 1 (примеры 1-4 (П1 -П4)), а также в примерах 5-13 (П5-П16).

ю

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Таблица 1

Также получали пленки в соответствии с примером 2 (таблица 1) с отличием в том, что в качестве активного агента вместо натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1 , 4-диона использовали литиевую соль 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1 , 4-диона (пример 5 (П5)), или кальциевую соль 5 -амино-2,3-дигидрофталазин-1 , 4-диона (пример 6 (П6)).

Кроме того, получали пленки в соответствии с примером 2 (таблица 1) с отличием в том, что вместо гидроксипропил β-циклодекстрина использовали β-циклодекстрин (пример 7 (П7)), или метил β-циклодекстрин (пример 8 (П8)).

Также получали пленки в соответствии с примером 2 (таблица 1) с отличием в том, что в качестве мукоадгезивного пленкообразующего полимера вместо пуллулана использовали гидроксипропилцеллюлозу

11

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) (пример 9 (П9)), или поливинилпирролидон (пример 10 (П10)), или поливиниловый спирт (пример 1 1 (ГШ)), или альгинат натрия (пример 12 (П12)), или смесь пуллулана и поливинилпирролидона при их массовом соотношении 1 : 1 (пример 13 (ГШ)).

Также получали пленки в соответствии с примером 2 (таблица 1) с отличием в том, что в качестве пластификатора вместо пропил енгликоля использовали глицерол _. (пример 14 (П14)), или триэтилцитрат (пример 15 (ГШ)).

Была также приготовлена пленка, включающая комбинацию фармакологически активных агентов: натриевую соль 5-амино-2,3- дигидрофталазин- 1 ,4-диона и диклофенак натрия. Пленку готовили в соответствии с примером 3 (таблица 1) с отличием в том, что вместо 80 мг натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин- 1 ,4-диона включают в пленку 55 мг натриевой соли 5 -амино-2,3-дигидрофталазин- 1 ,4-диона и 25 мг диклофенака натрия (пример 16 (П 16)).

Исследовали скорость высвобождения активного агента из указанных пленок, а также органолептические (однородность, прозрачность и др.), физико-механические свойства (прочность, эластичность) полученных пленок и их стабильность при хранении, й сравнивали эти параметры со свойствами пленки на основе натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин- 1 ,4-диона, полученной в соответствии с документом [патент RU 2185807 С1, опубл. 27.07.2002] - сравнительный пример 1 (СП1).

Скорость высвобождения активного агента («тест на растворение»). Профиль растворимости пленок определяли путем отбора проб фармакологически активного агента, высвобожденного из пленки в растворитель (вода очищенная t=37°C), в часто повторяющиеся моменты времени, такие как 10 сек, 20 сек, 30 сек, 40 сек, 50 сек, 60 сек., 90 сек, 120 сек. Содержание лекарственного вещества в образцах оценивали с

12

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) помощью ВЭЖХ и составляли профиль растворимости. Анализ проводили до полного растворения плёнки .

Толщину пленок оценивали с помощью толщиномера Mitutoyo 547-401 с разрешением 0,001 мм (1 мкм).

Прочность и эластичность пленок измеряли с использованием анализатора текстуры (HD plus, Stable Micro System, Surrey, UK).

Оргацолептйческие свойства (прозрачность, однородность, вкус) оценивали визуально по 3 бальной шкале: 3 - прозрачная, однородная (отсутствие микротрещин, разрывов и пузырьков), приятная на вкус; 2 - слегка мутная, присутствуют микротрещины, нейтральна на вкус; 1 - мутная, присутствуют разрывы, неприятная на вкус. Показатель однородности также оценивали после сгибания пленки.

Полученные данные сведены в таблицы 2 и 3.

Таблица 2

Профиль растворимости пленок в зависимости от времени

13

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) пленка П14 40,0 72,5 , 95,3 97,8 98,9 99,3 99,5 99,6 пленка П 15 40,5 73,0 95,1 97,5 98,6 99,1 99,4 99,7 пленка П16 34,2 68,4 86,1 92,3 94,2 97,1 98,6 99,1 пленка СП 1 21 ,3 46,2 68,2 81 ,5 86,7 90,2 92,5 93,9

Приведенные в таблице 1 данные свидетельствуют о высокой скорости растворения пленок по настоящему изобретению, и как следствие высокой скорости высвобождения фармакологически активного агента. Стоит отметить, что практически во всех случаях более 95% активного агента высвобождается уже в течение 30 сек, для сравнения - скорость растворения пленки по сравнительному примеру 1 (СП 1) меньше чем заявляемых пленок, и более 90%) активного агента высвобождается за большее время— 120 сек.

Таблица 3

Физико-механические и органолептические свойства полученных пленок

14

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) пленка П15 - П О 2\ ,2±\ , 1 69,3±0,6 3 3 3 3 пленка Ш 6 - 120 19,6±0,8 65,6±0,5 3 3 3 3 · _. пленка СП1 - 60 13, 1±0,7 51 , 1±0,5 1 2 1 3

Приведенные в таблице 2 данные демонстрируют высокие параметры прочности и эластичности полученных в настоящем изобретении пленок для трансбуккального введения. При этом для разных пленок П1-П16 эти параметры сравнимы друг с другом. Все органолептические показатели данных пленок имеют высший бал («3»), что позволяет сделать вывод об их высоком качестве и удовлетворительных характеристиках для потребителя. Стоит отметить, что пленки по сравнительному примеру 1 имели немного меньшие показатели прочности и эластичность (быть может, это связано с тем, что толщина этих пленок меньше), однако низкие показатели органолептических параметров пленки (в особенности, однородность пленок после сгибания) свидетельствуют о том, что при хранении, извлечении из упаковки и применении такой пленки могут происходить ее повреждения, что не является удовлетворительным для потребителя.

Определение стабильности пленок при хранении оценивали по содержанию фармакологически активного агента, а также наличию примесей Полученные пленки были упакованы в блистеры из алюминиевой фольги ('Alu-Alu') и помещены в климатическую камеру на 6 месяцев в условия ускоренных и долгосрочных («в реальном времени») испытаний. Содержание фармакологически активного агента (соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1 ,4- диона) и каких-либо примесей определялось методом ВЭЖХ с использованием стандартов.

Установлено, что после 1 -2 лет хранения пленок, полученных в примерах 1-16 (П1-П16), указанные пленки обладали практически равноценными показателями стабильности и оставались химически чистыми (содержание фармакологически активного агента — соли 5-амино-2,3-

15

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) дигидрофталазин-1 ,4-диона уменьшалось не более чем на 0, 1%, примесей не присутствовало). Пленки, полученные в соответствии со сравнительным примером 1 (СП 1), оставались химически чистыми в течение 1 года, далее содержание натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1 ,4-диона уменьшалось более чем на 1 ,0%. Таким образом, пленки, полученные в соответствии с настоящим изобретением, являются более стабильными.

Далее, для более очевидной демонстрации положительных технических эффектов пленок, полученных в соответствии с настоящим изобретением, были получены пленки (сравнительные примеры 2-9 (СП2-СП9)), которые не входят в объем заявленных в настоящем изобретении притязаний. Качественный и количественный состав этих пленок представлен в таблице 4. Для полученных в сравнительных примерах 2-9 пленок исследовали их органолептические и физико-механические показатели и сравнивали их с показателями пленки, полученной в примере 2 (в соответствии с настоящим изобретением) - указанные показатели сведены в таблицу 5.

Таблица 4

16

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) стимулятор

выработки слюны - 1,0 1,0 1 ,0 4,0 1 ,0 1,0 1 ,0 1 ,0 1 ,0 лимонная кислота

корригент вкуса -

- - - 4,0 - - - 20,0 сахароза

корригент вкуса -

- - - - - - - - 20,0 аспартам

Сумма: 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0

Таблица 5

Физико-механические и органолептические свойства пленок, полученных в соответствии с примером 2 (П2) настоящего изобретения и в соответствии со сравнительными примерами 2-9 (СП2-СП9)

17

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)

гидроксипропил β-циклодекстрина к сорбитолу составляло 1 :3, и пленка по сравнительному примеру 7, в которой гидроксипропил β-циклодекстрин не включен в состав пленки, демонстрировали уменьшение всех физико- механических и органолептических показателей;

- пленка по сравнительному примеру 4, в которой суммарное количество смеси гидроксипропил β-циклодекстрина и сорбитола в пленке составляет 14 мас.% (т.е. менее 15 мас.%), характеризуется небольшим уменьшением прочности и эластичности, но ее показатели прозрачности, однородности и однородности после сгибания не удовлетворительны;

- пленка по сравнительному примеру 5, в которой напротив суммарное количество смеси гидроксипропил β-циклодекстрина и сорбитола в пленке составляет 43 мас.% (т.е. более 40 мас.%), характеризуется значительным снижением эластичности и небольшими изменениями в прочности и однородности после сгибания;

- в пленке по сравнительному примеру 6, в которой сорбитол не включен в состав пленки, происходило значительное снижение прочности, эластичности и однородности после сгибания;

- пленки по сравнительным примерам 8 и 9, в которых вместо сорбитола в смеси с гидроксипропил β-циклодекстрином соответственно

18

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) использовались сахароза или аспартам, демонстрировали значительное снижение прочности, эластичности и однородности после сгибания.

Таким образом, данные, приведенные в таблице 5, свидетельствуют о том, что выбор в настоящем изобретении смеси β-циклодекстрина или модифицированного β-циклодекстрина с сорбитолом при их определенном соотношении и выбор количества этой смеси в пленке не являются случайными, а ориентированы на основании многочисленных исследований параметров пленок для трансбуккального введения на основе соли 5-амино- 2,3-дигидрофталазин-1 ,4-диона, и именно эти отличительные признаки влияют на достижение положительных технических эффектов. Кроме того, стоит отметить, что предлагаемые в настоящем изобретении лекарственные препараты в виде пленок для трансбуккального введения (применения) на основе соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1 ,4-диона обладают высоким качеством и удовлетворительными органолептическими и механическими параметрами для потребителя.

19

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)