Dispensiereinrichtung

Die Erfindung betriff† ein Verfahren zum Einsfellen einer Zellkonzenfrafion und/oder einer Parfikelkonzenfrafion in einer Dispensiereinrichfung. Außerdem betriff† die Erfindung eine Dispensiervorrichfung mit einer Dispensiereinrichfung.

Aus dem Stand der Technik ist eine Vielzahl von Vorrichtungen bekannt, mittels denen eine Flüssigkeit, insbesondere ein eine Zelle enthaltender Flüssigkeitstropfen, ausgegeben werden kann. Es sind Vorrichtungen bekannt, bei denen die Ausgabe der Flüssigkeit mittels Freistrahldruckmethoden erfolgt. Dabei wird nach Vorrichtungen unterschieden, bei denen die Ausgabe der Flüssigkeit nach einer Drop-on-Demand-Betriebsweise oder einer Continuous-Jet- Betriebsweise erfolgt.

Bei der Drop-on-Demand-Betriebsweise werden gezielt einzelne Flüssigkeitstropfen aus einer Flüssigkeitsausgabeeinrichtung der Vorrichtung zu einem gewählten Zeitpunkt erzeugt. Dies bedeutet, dass einzelne Flüssigkeitstropfen auf Befehl unter Verwendung eines separaten Ansteuersignals erzeugt werden. Im Gegensatz zur Drop-on-Demand-Betriebsweise wird bei der Continuous-Jet-Betriebsweise druckgetrieben ein dünner Flüssigkeitsstrahl aus der Flüssigkeitsausgabeeinrichtung abgegeben, wobei der Flüssigkeitsstrahl nach Ausgabe aus der Flüssigkeitsausgabeeinrichtung in einzelne Flüssigkeitstropfen zerfällt, die elektrostatisch abgelenk† werden können. Bei der Continuous-Jet Betriebsweise ist somit nicht für jeden einzelnen Flüssigkeitstropfen ein separates Ansteuersignal vorgesehen und die einzelnen Flüssigkeitstropfen können nicht gezielt zu einem gewählten Zeitpunkt erzeugt werden.

Bei den aus dem Stand der Technik bekannten Vorrichtungen stellt sich oftmals das Problem, dass die Zellkonzentration in der Flüssigkeit zu hoch ist, sodass für die weitere Verarbeitung unbrauchbare Flüssigkeitstropfen mit mehr als einer Zelle ausgegeben werden. Andererseits kann das Problem auftreten, dass die Zellkonzentration in der Flüssigkeit zu niedrig ist. Bei diesem Fall wird eine Vielzahl von Flüssigkeitstropfen nacheinander ausgegeben, die keine Zellen aufweisen, sodass das Verfahren zum Ausgeben der Flüssigkeitstropfen nicht effizient ist.

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein verbessertes Verfahren bereitzustellen.

Die Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zum Einstellen einer Zellkonzentration und/oder einer Partikelkonzentration in einer Dispensiereinrichtung, mittels der eine flüssige Probe ausgebbar ist, wobei die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration ermittelt wird und die ermittelte Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration mit einem Sollwert verglichen wird und abhängig von einem Ergebnis des Vergleichs eine auf eine Zelle und/oder ein Partikel ausgeübfe Kraft eingestellt wird.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine verbesserte Dispensiervorrichtung bereitzustellen.

Die Aufgabe wird durch eine Dispensiervorrichtung gelöst, die ein erfindungsgemäßes Verfahren ausführ†.

Die Aufgabe wird außerdem gelöst durch eine Dispensiervorrichtung mit einer Dispensiereinrichtung einem Schallgeber, einem Betätigungsmittel zum Betätigen der Dispensiereinrichtung, einer Steuervorrichtung und einer Auswerteeinrichtung zum Ermitteln einer Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in der Dispensiereinrichtung, wobei die Steuervorrichtung zum Einstellen einer Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in der Dispensiereinrichtung abhängig von einem Ergebnis eines Vergleichs der ermittelten Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration mit einem Sollwert eine auf eine Zelle und/oder ein Partikel ausgeübte Kraft einstell†.

Die erfindungsgemäße Lösung weist den Vorteil auf, dass die Zellkonzentration und/oder die Partikelkonzentration aktiv eingestellt werden kann. Dadurch kann auf einfache Weise verhindert werden, dass ein für die weitere Analyse unbrauchbare flüssige Probe ausgegeben oder analysiert wird. Im Ergebnis kann ein effizientes Verfahren realisiert werden.

Die Dispensiervorrichtung dient zum Ausgeben von wenigstens einer flüssigen Probe. Dabei kann die mittels der Dispensiervorrichtung ausgegebene flüssige Probe ein, insbesondere frei fliegender, Flüssigkeitstropfen sein. Alternativ kann die ausgegebene flüssige Probe ein Flüssigkeitsstrahl sein, der nach Ausgeben aus einem Dispenser der Dispensiervorrichtung gegebenenfalls in einzelne Flüssigkeitstropfen zerfällt. Die Dispensiervorrichtung kann ein Tropfengenerator sein. Der Flüssigkeitstropfen kann ein Volumen in einem Bereich zwischen 1 pl (Pikoliter) bis 50 nl (Nanoliter) aufweisen.

Die flüssige Probe kann eine Flüssigkeit sein und kann wenigstens eine Zelle und/oder wenigstens ein Partikel aufweisen. Die ausgegebene flüssige Probe, insbesondere der Flüssigkeitstropfen oder der Flüssigkeitsstrahl, kann keine Zelle und/oder kein Partikel aufweisen. Alternativ kann die ausgegebene flüssige Probe, insbesondere der Flüssigkeitstropfen oder der Flüssigkeitsstrahl, eine einzige Zelle und/oder ein einziges Partikel aufweisen. Die ausgegebene flüssige Probe, insbesondere der Flüssigkeitstropfen oder der Flüssigkeitsstrahl, kann alternativ mehr als eine einzige Zelle und/oder mehr als ein einziges Partikel aufweisen. Die Flüssigkeit der flüssigen Probe kann eine Zusammensetzung aufweisen, die für ein Zellwachsfum förderlich ist. Das Partikel kann ein Glas- oder Polymerkügelchen sein und im Wesentlichen das gleiche Volumen wie die Zelle aufweisen. Die Zelle ist eine biologische Zelle, insbesondere ist die Zelle die kleinste Einheit des Lebens, die autonom zur Reproduktion und Selbsterhaltung fähig ist.

Die Kraft kann Bestandteil eines, insbesondere mehrdimensionalen, Kraftfelds sein. Durch das Kraftfeld ist sichergestellt, dass auf die Zellen und/oder Partikel der flüssigen Probe jeweils eine Kraft wirkt. Die Kraft kann derart eingestellt werden, dass die Zelle und/oder das Partikel in einer Richtung angeordnet wird und in einer Ausgaberichtung beschleunigt oder verlangsamt oder im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, gehalten wird. Bei einer Verlangsamung der Zelle bewegt sich die Zelle langsamer als sie sich beispielsweise aufgrund der Gewichtskraft und/oder einer Dispensiervorgang auf sie ausgeübten Strömungskraft bewegen würde.

Die Kraft kann durch Schall hervorgerufen werden. In diesem Fall wird die flüssige Probe, insbesondere die Zellen und/oder Partikel, mit einem Schallfeld beaufschlagt. Dabei kann sich ein stehendes Schallfeld oder eine Resonanz ergeben. Die Kraft kann alternativ oder zusätzlich durch Elektromagnetismus und/oder Elektrostratik und/oder Hydrodynamik und/oder Optofluidik hervorgerufen werden. Alternativ kann die Kraft auch durch eine Kombination der zuvor genannten Möglichkeiten hervorgerufen werden.

Durch das Schallfeld können die Zellen und/oder Partikel in der Dispensiereinrichtung angeordnet und/oder bewegt und/oder gehalten werden. Dies ist möglich, weil beim Auftreten eines Schallfeldes, insbesondere eines stehenden Schallfeldes auf die Zelle und/oder das Partikel eine Kraft auf die Zelle und/oder das Partikel ausgeübt wird. Diese Kraft wird als akustische Strahlkraft oder Schallstrahlungskraft bezeichnet.

Wie nachstehend im Detail erläutert wird, kann durch die auf die Zelle und/oder das Partikel ausgeübte Kraft bzw. das Kraftfeld verhindert werden, dass Zellen und/oder Partikel gemeinsam mit der Flüssigkeit aus der Dispensiereinrichtung, insbesondere einem Abschnitt der Dispensiereinrichtung, ausgegeben werden. Nach Ausgabe der flüssigen Probe strömt neue Flüssigkeit und ggf. Zellen und/oder Partikel in den Abschnitt der Dispensiereinrichtung nach. Dadurch kann auf einfache Weise die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in dem Abschnitt der Dispensiereinrichtung eingestellt werden.

Das Schallfeld kann durch einen Schallgeber erzeug† werden. Der Schallgeber ist derart ausgebildef, dass er ein Schallfeld mit einer bestimmten Frequenz erzeugen kann. Die Kraft kann vorzugsweise durch Anpassen einer Ausrichtung und/oder einer Frequenz und/oder einer Amplitude und/oder einer Phase und/oder einer Modulation des Schalls eingestellt werden. Darüber hinaus kann der Schallgeber derart ausgebildet sein, dass er, insbesondere zeitlich versetzte, Schallfelder mit unterschiedlichen Frequenzen und/oder Amplituden und/oder Phasen und/oder Modulationen und/oder Ausrichtungen erzeugen kann. Dabei kann der Schallgeber durch einen Piezowandler gebildet sein.

Der Sollwert kann ein vorgegebener oder vorgebbarer Wer† sein. Dabei kann der Sollwert durch den Benutzer eingegeben oder automatisch bestimm† werden. Der Sollwert kann in einem elektrischen Speicher hinterleg† sein. Der Sollwert kann einen Wer† im Bereich von 100 Zellen pro Milliliter bis 10 ⁸ Zellen pro Milliliter aufweisen.

Das Ergebnis des Vergleichs kann sein, dass die Zellkonzenfrafion und/oder Parfikelkonzenfrafion kleiner oder gleich oder größer als der Sollwert ist.

Das Verfahren kann automatisch durchgeführf werden. Dies bedeute†, dass das Verfahren ohne Einwirkung des Benutzers die Zellkonzenfrafion und/oder Partikelkonzentration selbsttätig einstell†.

Die Zell- und/oder Partikelkonzentration kann dadurch bestimm† werden, dass die Anzahl an Zellen und/oder Partikel pro Volumen oder die Anzahl an Zellen oder ein Volumenverhälfnis zwischen dem Zellvolumen und dem Probenvolumen bestimm† wird. Alternativ oder zusätzlich kann ein Wer† bestimm† werden, aus dem auf die Konzentration rückgeschlossen werden kann. Ein solcher Wer† kann sich beispielsweise aus der Analyse der erzeugten Abbildung ergeben. Hierbei können Parameter, wie Kontras†, Helligkeit, Morphologie, Farbe, Muster oder ähnliches zu Grunde gelegt werden.

Bei einer besonderen Ausführung kann zum Einsfellen der Zell- und/oder Parfikelkonzenfrafion eine Ansfeuerung der Dispensiervorrichtung zum Ausgeben eines Teils der flüssigen Probe verändert werden. Insbesondere kann ein Zeitpunkt und/oder die Häufigkeit der Ansteuerung und/oder Frequenz der Ansteuerung und/oder die Form der Ansteuerung und/oder Amplitude der Ansteuerung und/oder ein Volumen der ausgegebenen flüssigen Probe verändert werden. Auch durch diese Maßnahmen lässt sich die auf die Zelle und/oder das Partikel ausgeübte Kraft und/oder das Kraftfeld einfach einstellen.

Bei einer besonderen Ausführung kann die Kraft derart eingestellt werden, dass die Zelle und/oder das Partikel im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, gehalten wird, und die flüssige Probe mittels der Dispensiereinrichtung ausgegeben wird, wenn die ermittelte Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration kleiner ist als der Sollwert. Gleichermaßen kann die flüssige Probe ausgegeben werden und das Kraftfeld derart eingestellt werden, dass die Zellen und/oder die Partikel im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, gehalten werden. Insbesondere kann die Dispensiereinrichtung mit dem Schallfeld beaufschlagt und die flüssige Probe mittels der Dispensiereinrichtung ausgegeben werden, wenn die ermittelte Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration kleiner ist als der Sollwert.

Dabei kann wenigstens ein Dispensiervorgang durchgeführt werden, bei dem die flüssige Probe, die Flüssigkeit und keine Zelle und/oder kein Partikel aufweis†, ausgegeben wird. Insbesondere können mehrere Dispensiervorgänge durchgeführt werden, bei denen jeweils eine flüssige Probe ausgegeben wird, die die Flüssigkeit und keine oder wenige Zellen und/oder Partikel aufweis†. Dadurch wird auf einfache Weise ein hohes Flüssigkeitsvolumen sehr schnell ausgegeben.

Wie oben beschrieben wurde, bewirkt ein Ausgeben einer flüssigen Probe aus der Dispensiereinrichtung ein Nachströmen von flüssiger Probe innerhalb der Dispensiereinrichtung. Insbesondere strömt, wie nachstehend näher erläutert wird, die sich in der Dispensiereinrichtung, insbesondere einer Fluidkammer der Dispensiereinrichtung, befindliche flüssige Probe in einen Ausgabekanal der Dispensiereinrichtung nach. Im Ergebnis kann die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration auf einfache Weise schnell erhöht werden, weil es wahrscheinlich ist, dass die zugeführte flüssige Probe Zellen und/oder Partikel aufweis†. Die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration kann erhöht werden, weil in mindestens einem Knotenpunkt oder Knotenbereich des Schallfeldes oder Minimums des zeitgemittelten Drucks Zellen und/oder Partikel bewegt, angeordnet, auf konzentriert oder örtlich gehalten werden und somit beim Dispensiervorgang nicht ausgegeben werden.

Darüber hinaus kann keine Kraft auf die Zelle und/oder das Partikel ausgeübt werden oder die Kraft kann derart eingestellt werden, dass ein Bewegen der Zelle und/oder des Partikels in Ausgaberichtung möglich ist, wenn die ermittelte Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration gleich dem Sollwert ist. Gleichermaßen kann kein Kraftfeld auf die Zellen und/oder Partikel ausgeübt werden oder ein Kraftfeld kann derart eingestellt werden, dass ein Bewegen der Zellen und/oder Partikel in Ausgaberichtung möglich ist.

Keine Kraft bedeutet im Rahmen der Erfindung, dass keine äußere Kraft, die aus den oben beschriebenen Möglichkeiten, wie der Akustophorese, resultiert, auf die Zelle und/oder das Partikel ausgeübt wird. Diese äußere Kraft wirkt zusätzlich zu den immer auf die Zelle und/oder das Partikel wirkenden Kräften, wie beispielsweise der Gewichtskraft.

Bei einer Ausführung, bei der keine Kraft auf die Zelle und/oder Partikel ausgeübt wird, wird die Dispensiereinrichtung nicht mit einem Schallfeld beaufschlagt. In diesem Fall kann die flüssige Probe, die wenigstens eine, insbesondere genau eine einzige, Zelle und/oder wenigstens ein, insbesondere genau ein einziges, Partikel aufweis†, ausgegeben werden, ohne dass die Dispensiereinrichtung mi† dem Schallfeld beaufschlag† wird.

Für den Fall, dass die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration größer als der Sollwert ist, kann flüssige Probe ausgegeben werden. Dadurch kann auf einfache Weise in kurzer Zeit eine große Flüssigkeitsmenge ausgegeben werden und somit die Zell- und/oder Partikelkonzentration reduziert werden.

Eine große Flüssigkeitsmenge kann vorzugsweise dadurch ausgegeben werden, dass die flüssige Probe für eine vorgegebene Zeitdauer ausgegeben wird. So kann während der vorgegebenen Zeitdauer die flüssige Probe ununterbrochen ausgegeben werden oder es können während der vorgegebenen Zeitdauer mehrere Dispensiervorgänge durchgeführ† werden.

Alternativ oder zusätzlich kann eine vorgegebene Anzahl an Dispensiervorgängen durchgeführ† werden. Dabei ist es möglich, dass auf die Zellen und/oder Partikel keine Kraft oder kein Kraftfeld ausgeüb† wird. Insbesondere können die Zellen und/oder Partikel mi† keinem Schallfeld beaufschlag† werden.

Bei einer alternativen Betriebsweise kann auf die Zelle und/oder das Partikel abwechselnd eine Kraft, die derart eingestellt ist, dass sie die Zelle und/oder das Partikel im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, hält, und keine Kraft ausgeüb† werden. Gleichermaßen können die Zellen und/oder Partikel abwechselnd mi† einem Kraftfeld und keinem Kraftfeld beaufschlag† werden. Dies kann dadurch erreich† werden, dass das Schallfeld für eine vorgegebene Zeitdauer an- bzw. ausgeschalte† wird.

Insbesondere kann vor einem Ausgeben der flüssigen Probe der Schallgeber ausgeschalte† und nach einem Ausgeben der flüssigen Probe die Dispensiereinrichtung erneu† mi† dem Schallfeld beaufschlag† werden. Zum Ausgeben der nächsten flüssigen Probe kann der Schallgeber erneu† ausgeschalte† werden.

Das Einschalten des Schallgebers und das Ausschalten des Schallgebers vor einer Ausgabe der flüssigen Probe kann innerhalb einer vorgegebenen oder vorgebbaren Zeitdauer mehrmals hintereinander durchgeführ† werden. Dadurch, dass das Schallfeld zeitweilig ausgeschalte† wird, können die Zellen und/oder Partikel in dem Zeitraum weiter transportier† werden. So kann nur eine gewünschte Anzahl oder Konzentration an Zellen und/oder Partikeln transportier† werden.

Dabei kann das zuvor beschriebene Einschalten und Ausschalten des Schallgebers bei einer vorgegebenen oder vorgebbaren Anzahl an Dispensiervorgängen mehrmals hintereinander durchgeführt werden. Bei den Dispensiervorgängen kann jeweils ein Flüssigkeitstropfen ausgegeben werden.

Darüber hinaus besteh† ein Vorteil dieser Betriebsweise darin, dass die Anzahl der ausgegebenen flüssigen Proben, die mehr als eine Zelle und/oder Partikel aufweisen, reduziert werden kann. Dies ist insbesondere vorteilhaft, weil für die Analyse der ausgegebenen flüssigen Proben, die flüssigen Proben, die eine einzige Probe und/oder einzige Zelle aufweisen, besonders vorteilhaft sind.

Nach der vorgegebenen Zeitdauer und/oder nach der Anzahl der Dispensiervorgänge kann die Dispensiereinrichtung erneu† mi† dem Schallfeld beaufschlag† werden, wenn die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration weiterhin größer als der Sollwert ist.

Im Ergebnis wird bei der zuvor beschriebenen Betriebsweise auf einfache Weise erreich†, dass die ausgegebene flüssige Probe neben der Flüssigkeit wenigstens eine, insbesondere genau eine einzige, Zelle und/oder wenigstens ein, insbesondere genau ein einziges, Partikel aufweis† oder aufweisen kann.

Alternativ oder zusätzlich kann auf die Zelle und/oder das Partikel eine Kraft ausgeüb† werden, die derart eingestellt ist, dass sie einer Bewegung der Zelle und/oder des Partikels entgegengerichte† ist, jedoch eine Bewegung der Zelle und/oder des Partikels ermöglich† ist. Gleichermaßen kann auf die Zellen und/oder Partikel ein Kraftfeld ausgeüb† werden, dass einer Bewegung der Zellen und/oder Partikel entgegengerichte† ist.

Dabei wird auf die Zelle und/oder das Partikel eine Kraft ausgeüb†, die eine Bewegung der Zelle und/oder des Partikels im Vergleich zu einem Betrieb, bei dem sich die Zelle und/oder das Partikel aufgrund der Gewichtkraf† und/oder aufgrund der bei einem Dispensiervorgang auf die Zelle ausgeübten Kraft, wie beispielsweise einer Strömungskraf†, beweg†, verlangsam†. Vorzugsweise kann der Schallgeber wechselweise zwischen einem Zustand, bei dem die auf die Zelle und/oder das Partikel ausgeübte Kraft derart eingestellt ist, dass die Zelle und/oder das Partikel, im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest ist, und einem anderen Zustand betrieben werden, bei dem die auf die Zelle und/oder das Partikel ausgeübte Kraft, wie oben beschrieben ist, die Bewegung der Zelle und/oder des Partikels verlangsam†.

Auch bei dieser Betriebsweise wird erreich†, dass die Zellen und/oder Partikel weiter transportiert werden können. Daher kann auch bei dieser Betriebsweise die ausgegebene flüssige Probe neben der Flüssigkeit wenigstens eine, insbesondere genau eine einzige, Zelle und/oder wenigstens ein, insbesondere genau ein einziges, Partikel aufweisen.

Der wechselweise Betrieb des Schallgebers kann für eine vorgegebene Zeitdauer und/oder bei einer vorgegebenen Anzahl an Dispensiervorgängen durchgeführf werden. Bei den Dispensiervorgängen kann jeweils ein Flüssigkeifsfropfen ausgegeben werden.

Nach der vorgegebenen Zeitdauer und/oder nach der Anzahl der Dispensiervorgänge kann die Dispensiereinrichfung erneu† mi† dem Schallfeld beaufschlag† werden, wenn die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration weiterhin größer als der Sollwert ist.

Bei einer besonderen Betriebsweise kann ein zwei- oder dreidimensionales Kraftfeld, insbesondere Schallfeld, erzeug† werden. Dieses Kraftfeld, insbesondere Schallfeld, kann die mindestens eine Zelle und/oder das mindestens ein Partikel in einer gewünschten Anordnung (Bereich, Punkte, Linien, Muster oder Chladnische Klangfigur) anordnen, insbesondere kann so ein Kraftfeld, insbesondere Schallfeld, die Zellen und/oder Partikel in der Mitte des Ausgabekanals fokussieren oder aufkonzentrieren oder aufreihen.

Wenn dann die Zell- und/oder Partikelkonzentration gleich dem Sollwert ist, kann zusätzlich das Kraftfeld, insbesondere Schallfeld, so gewählt, insbesondere eingestellt, werden, dass die Zellen in Ausbringrichtung weiter transportiert werden.

Wenn die Zell- und/oder Partikelkonzentration dem Sollwert nicht entsprechen, kann, insbesondere zusätzlich zu der mittigen Fokussierung, das Kraftfeld, insbesondere Schallfeld, so gewählt, insbesondere eingestellt, werden, dass die Zellen in Ausbringrichtung nur langsam, insbesondere auch nicht, weiter transportier† werden.

Wenn die Zell- und/oder Partikelkonzentration kleiner als der Sollwert sind, kann, insbesondere zusätzlich zu der mittigen Fokussierung, das Kraftfeld, insbesondere Schallfeld, so gewählt, insbesondere eingestellt, werden, dass die Zellen in Ausbringrichtung nur langsam, insbesondere auch nicht, weiter transportier† werden und durch wiederholtes Dispensieren von Tropfen weitere Zellen und/oder Partikel in den Ausgabekanal einströmen und so die Konzentration erhöh† wird.

Wenn die Zell- und/oder Partikelkonzentration größer als der Sollwert ist, kann, insbesondere zusätzlich zu der mittigen Fokussierung, das Kraftfeld, insbesondere Schallfeld, so gewählt, insbesondere eingestellt, werden, dass die Zellen in Ausbringrichtung nur langsam, insbesondere auch nicht, weiter transportier† werden und durch Dispensieren von Tropfen eines bestimmen Volumenbereichs innerhalb eines bestimmten Dosierfrequenzbereichs eine passende Menge an Zellen- und/oder Partikeln weiter transportiert werden.

Dabei ist ein Verfahren und/oder eine Dispensiervorrichtung besonders vorteilhaft, bei dem eine wahlweise Durchführung der zuvor genannten von dem Ergebnis des Vergleichs abhängigen Betriebsweisen möglich ist. Die Steuervorrichtung kann dabei den Schallgeber derart steuern, dass die Dispensiervorrichtung mit dem Schallfeld beaufschlagt wird oder nicht. Darüber hinaus kann die Steuervorrichtung den Schallgeber derart steuern, dass die Art des Schallfeldes gewählt, insbesondere eingestellt, werden kann. Alternativ kann die Steuervorrichtung den Dispensiervorgang anpassen. Darüber hinaus kann die Steuervorrichtung das Betätigungsmittel derart steuern, dass die flüssige Probe aus der Dispensiereinrichtung ausgegeben wird.

Bei einer besonderen Ausführung kann die Dispensiereinrichtung einen Ausgabekanal aufweisen, durch den die flüssige Probe ausgegeben werden kann. Dabei kann zum Ermitteln der Zellkonzentration und/oder der Partikelkonzentration wenigstens ein Teil des Ausgabekanals betrachtet werden. Insbesondere kann zum Ermitteln der Zellkonzentration und/oder der Partikelkonzentration der gesamte Ausgabekanal oder ein eine Ausgabeöffnung enthaltende Teil des Ausgabekanals betrachtet werden.

Das Ermitteln der Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals bietet den Vorteil, dass vorhergesagt werden kann, ob die im nächsten Schritt auszugebende flüssige Probe, insbesondere der auszugebende Flüssigkeitstropfen, oder die in den nächsten Schritten auszugebenden flüssigen Proben, insbesondere die auszugebenden Flüssigkeitstropfen, eine bestimmte Anzahl an Zellen und/oder Partikeln enthält. Insbesondere kann vorhergesagt werden, ob der auszugebende Flüssigkeitstropfen oder die auszugebenden Flüssigkeitstropfen keine oder eine einzige oder mehrere Zellen und/oder kein oder ein einziges oder mehrere Partikel enthalten werden. Diese Kenntnis ermöglicht es, die Dispensiervorgänge sehr effizient durchzuführen.

Dabei kann die in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals enthaltene flüssige Probe unmittelbar bei einem nächsten Dispensiervorgang ausgegeben werden. Alternativ kann die in dem wenigstens ein Teil des Ausgabekanals enthaltene flüssige Probe erst nach einer vorgegebenen Anzahl an Dispensiervorgängen ausgegeben werden.

Die Ausgabe der flüssigen Probe kann nach einer Drop-on-Demand Betriebsweise ausgeführt werden. Bei dieser erfolgt durch die Dispensiervorrichtung, wie oben bereits beschrieben wurde, eine diskrete und keine kontinuierliche Ausgabe der flüssigen Probe. Zum Realisieren der Drop- on-Demand Betriebsweise kann die Dispensiervorrichtung ein Betätigungsmittel aufweisen, das beispielsweise ein piezoelektrisch betriebener Aktor sein kann. Darüber hinaus kann die Dispensiereinrichtung einen Abschnitt, insbesondere eine mechanische Membran, aufweisen, die durch das Betätigungsmittel betätigbar ist. Bei einer Betätigung des Betätigungsmittels wird ein Volumen des Ausgabekanals reduziert und die flüssige Probe, insbesondere ein Flüssigkeitstropfen, aus der Dispensiereinrichtung ausgestoßen. Im Ergebnis können die in dem Ausgabekanal befindlichen Zellen und/oder Partikel bei der Drop-on-Demand Betriebsweise schrittweise entlang einer Ausbringrichtung der flüssigen Probe bewegt werden.

Zum Ermitteln der Zellkonzentration und/oder der Partikelkonzentration kann die Anzahl an Zellen und/oder Partikel in wenigstens einem Teil des Ausgabekanals, insbesondere im gesamten Ausgabekanal, vorzugsweise in einem düsenförmigen Endbereich des Ausgabekanals, bestimmt werden. Dadurch kann die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in wenigstens einem Teil des Ausgabekanals oder dem gesamten Ausgabekanal auf einfache Weise ermittelt werden.

Alternativ kann die Partikel- und/oder Zellkonzentration oder die Partikel- und/oder Zellzahl nach dem Ausstößen eines Teils der flüssigen Proben bestimmt werden. Beispielsweise kann die Zahl der Tropfen und die darin enthaltenen Partikel und/oder Zellen bestimmt werden. Dies kann insbesondere mithilfe mindestens einer Abbildung geschehen. Diese Abbildung kann beispielweise von der flüssigen Probe im Flug oder nach dem Auftreffen der flüssigen Probe auf eine Oberfläche geschehen. Es kann auch eine Abbildung eines Teilbereichs eines Behältnisses erstellt werden, in das der mindestens einen Tropfen abgelegt wurde.

Zum Bestimmen der Anzahl an Zellen und/oder Partikel kann alternativ oder zusätzlich eine Abbildung von dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals erzeugt werden. Insbesondere kann eine Abbildung von dem gesamten Ausgabekanal erzeugt werden. Dabei kann die Dispensiervorrichtung eine optische Erfassungseinrichtung aufweisen, die eine Abbildungseinrichtung aufweis†. Die Abbildungseinrichtung dient zum Erzeugen wenigstens einer Abbildung des wenigstens einen Teils des Ausgabekanals oder des gesamten Ausgabekanals. Die Auswerteeinrichtung kann basierend auf der erzeugten Abbildung die Anzahl der sich in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals, insbesondere im gesamten Ausgabekanal, befindlichen Zellen und/oder Partikel ermitteln.

Alternativ oder zusätzlich kann die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration dadurch bestimmt werden, dass bestimmt wird, wie viele Flüssigkeitstropfen abgegeben werden, die jeweils keine Zelle und/oder kein Partikel oder die eine einzige Zelle und/oder ein einziges Partikel oder mehrere Zellen und/oder mehrere Partikel aufweisen.

Die Steuervorrichtung kann die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration auf den Sollwert oder auf einen Wer† in einem Sollbereich regeln.

Bei einer besonderen Ausführung kann zum Einsfellen der Zellkonzenfrafion und/oder der Parfikelkonzenfrafion in der Dispensiereinrichfung, insbesondere in dem Ausgabekanal, der wenigstens eine Teil des Ausgabekanals, insbesondere der gesamte Ausgabekanal, mit einem Schallfeld, insbesondere ein zwei- oder dreidimensional stehendes Schallfeld, beaufschlag† werden. Dabei kann das Schallfeld derart konfigurier† sein, dass wenigstens eine Zelle und/oder wenigstens ein Partikel in wenigstens einer Richtung im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, gehalten wird. Die Zelle und/oder das Partikel befinden sich dabei in dem durch das Schallfeld beaufschlagten Ausgabekanal oder Teil des Ausgabekanals. Insbesondere kann das Schallfeld derart konfiguriert sein, dass die Zelle und/oder das Partikel in einer Richtung entgegengesetzt zu einer Ausbringrichtung der Flüssigkeit gehalten wird oder gebremst werden. Nach einem Dispensiervorgang können Zellen, die in einem anderen Teil des Ausgabekanals angeordnet sind, in den Teil des Ausgabekanals gelangen.

Dadurch wird auf einfache Weise vermieden, dass die Zellen und/oder Partikel innerhalb der Dispensiereinrichtung, insbesondere innerhalb des Ausgabekanals, sedimentieren bzw. das Sedimentieren wird verlangsamt. Darüber hinaus ist das Schallfeld so konfiguriert, dass vermieden wird, dass bei einer Ausgabe der flüssigen Probe durch die Dispensiereinrichtung die Zelle und/oder das Partikel gemeinsam mit der Flüssigkeit ausgegeben wird. Im Ergebnis wird durch den Schallgeber und das ausgegebene Schallfeld eine akustophoretische Fokussierung oder Konzentrierung der Zellen und/oder Partikel in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals, insbesondere in dem gesamten Ausgabekanal erreicht.

Da nach einem Dispensiervorgang Flüssigkeit und ggf. Zellen und/oder Partikel aus einer Fluidkammer der Dispensiereinrichtung in den Ausgabekanal nachström†, kann auf einfache Weise die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals erhöht werden. Die Fluidkammer kann zum Aufnehmen der flüssigen Probe dienen. Insbesondere kann der Benutzer der Dispensiereinrichtung die flüssige Probe in die Fluidkammer eingeben. Dabei ist die Fluidkammer mit dem Ausgabekanal fluidisch verbunden. Eine fluidische Verbindung zwischen zwei Bauteilen besteht, wenn die Flüssigkeit von einem Bauteil in das andere Bauteil strömen kann.

Die Frequenz, Ausrichtung, Amplitude und/oder Phase des durch den Schallgeber ausgegebenen Schallfeldes kann derart gewählt werden, dass ein Wandabstand der Dispensiereinrichtung entlang der Ausbringrichtung der Flüssigkeit der halben Wellenlänge der Schallwelle in der Flüssigkeit oder einem ganzzahligen Vielfachen der halben Wellenlänge entspricht. Bei zwei- oder dreidimensionalen Feldern, insbesondere bei komplexeren Geometrien und/oder komplexeren Anregungen (z.B. mehrere Frequenzen), können sich nicht-triviale Überlagerungen ergeben. Auch so lassen sich stehende Wellen bzw. Schallfelder erzeugen. Dadurch wird erreicht, dass stehende Wellen jeweils durch Überlagerung einer fortschreitenden Schallwelle und einer an den Wänden der Dispensiereinrichtung reflektierten Schallwelle erzeugt werden. Die stehenden Wellen erstrecken sich auch parallel zur Ausbringrichtung der Flüssigkeit. Dies bewirkt, dass die Zellen und/oder Partikel durch das Schallfeld in einer Richtung quer, insbesondere senkrecht zu der Ausbringrichtung der flüssigen Probe ausgerichtet werden.

Die Fluidkammer und/oder der wenigstens eine Teil des Ausgabekanals kann mit mehreren, insbesondere zueinander zeitlich versetzten, Schallfeldern beaufschlagt werden. Die Schallfelder können sich in ihrer Frequenz, Amplitude, Phase, Modulation und/oder Ausrichtung voneinander unterscheiden. Insbesondere kann die Fluidkammer mit, insbesondere mehreren zueinander zeitlich versetzten, Schallfeldern unterschiedlicher Frequenz beaufschlagt werden, wenn die Zellkonzentration und/oder die Partikelkonzentration kleiner oder größer oder gleich oder ähnlich ist als bzw. wie der Sollwert.

Durch Beaufschlagen des Ausgabekanals mit einem oder mehreren Schallfeldern unterschiedlicher Frequenz, Amplitude, Phase, Modulation und/oder Ausrichtung wird erreicht, dass sich die innerhalb des wenigstens einen Teils des Ausgabekanals befindlichen Zellen und/oder Partikel neu positionieren. Die Umpositionierung der Zellen und/oder Partikel innerhalb des wenigstens einen Teils des Ausgabekanals verringert das Risiko, dass eine Flüssigkeit ausgegeben wird, die mehr als eine Zeile und/oder mehr als ein Partikel enthält.

Durch Beaufschlagen der Fluidkammer mit einem oder mehreren Schallfeldern mit unterschiedlicher Frequenz, Amplitude, Phase, Modulation und/oder Ausrichtung wird erreicht, dass die in der Fluidkammer befindliche Flüssigkeit durchgemischt wird. Dadurch wird eine im Wesentlichen homogene Verteilung oder je nach Bedarf eine inhomogenere Verteilung der Zellen und/oder Partikel innerhalb der in der Fluidkammer befindlichen Flüssigkeit erreicht. Dies ist vorteilhaft, weil dadurch die Wahrscheinlichkeit erhöht wird, dass nach eine Flüssigkeitsausgabe eine flüssige Probe aus der Fluidkammer in den Ausgabekanal nachström†, die wenigstens eine Zelle und/oder wenigstens ein Partikel aufweis†.

Ein weiterer Vorteil eines Beaufschlagens der Fluidkammer und/oder des Ausgabekanals mit Schallfeldern unterschiedlicher Frequenz, Amplitude, Phase, Modulation und/oder Ausrichtung besteht darin, dass Cluster, also mehrere miteinander verbundene Zellen und/oder Partikel, aufgelöst werden können.

Bei einer besonderen Ausführung kann der Ausgabekanal wenigstens einen Abschnitt aufweisen, der einen sich entlang einer Ausbringrichfung der Flüssigkeit veränderlichen Strömungsquerschnitt aufweis†. So kann der Ausgabekanal an seinem von der Fluidkammer entfernten Ende eine Düse aufweisen. Durch den veränderlichen Strömungsquerschnitt wird erreicht, dass sich die Strömungswege der einzelnen Zellen und/oder Partikel voneinander unterscheiden. So kann eine Zeile, die entlang einer Mittelachse des Ausgabekanals strömt einen kürzeren Strömungsweg aufweisen als beispielsweise eine Zelle, die in der Nähe einer Ausgabekanalwand strömt und durch die Ausgabekanalwand umgelenk† wird. Dadurch kann auf einfache Weise vermieden werden, dass eine flüssige Probe, insbesondere der Flüssigkeitstropfen, mit mehr als einer Zelle und/oder einem Partikel ausgegeben wird.

Die Dispensiervorrichtung kann eine Ablenk- und/oder Absaugeinrichtung aufweisen. Die Ablenkeinrichtung dient zum Ablenken der ausgegebenen flüssigen Probe, insbesondere des ausgegebenen Flüssigkeitstropfens. Die Absaugeinrichtung dient zum Absaugen der ausgegebenen flüssigen Probe, insbesondere des ausgegebenen Flüssigkeitstropfens. Der Ablenkvorgang und/oder der Absaugvorgang kann von der ermittelten Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration abhängen. Dabei kann die ausgegebene flüssige Probe in ein Ausschussbehältnis abgelenk† und/oder abgesaugt werden. Alternativ kann die ausgegebene flüssige Probe in ein Behältnis, insbesondere ein Behältnis der Mikrotiterplatte, zugeführt werden.

Das Ablenken und/oder Absaugen kann erfolgen, bevor die ausgegebene flüssige Probe in das Behältnis, insbesondere das Behältnis der Mikrotiterplatte eintritt. Dabei kann die ausgegebene flüssige Probe abgelenk† und/oder abgesaugt werden, wenn die flüssige Probe keine Zellen und/oder keine Partikel enthält. Alternativ kann die ausgegebene flüssige Probe abgelenk† und/oder abgesaugt werden, wenn die Anzahl der in der flüssigen Probe enthaltenen Zellen und/oder Partikel größer ist als ein vorgegebener Wert, insbesondere größer als 1.

Die Dispensiervorrichtung kann eine Verfahreinrichtung aufweisen. Mittels der Verfahreinrichtung kann die Dispensiereinrichtung und/oder das Behältnis und/oder das Ausschussbehältnis verfahren werden. Dabei kann der Verfahrvorgang von der ermittelten Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration und/oder einem Dosiervorgang abhängen. So kann die flüssige Probe in das Ausschussbehältnis zugeführt werden, wenn in der ausgegebenen flüssigen Probe keine Zelle und/oder keine vorgegebene Anzahl an Zellen und/oder Partikel enthalten ist. Dagegen kann die ausgegebene flüssige Probe in das Behältnis zugeführt werden, wenn in der flüssigen Probe eine einzige Zelle und/oder ein einziges Partikel angeordnet ist. Wie zuvor beschrieben wurde, kann abhängig von der ermittelten Zellkonzentration und/oder Zellkonzentration in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals, insbesondere dem gesamten Ausgabekanal, vorhergesagt werden, ob die ausgegebene flüssige Probe keine Zelle, eine einzige Zelle oder mehrere Zellen und/oder kein Partikel, ein einziges Partikel oder mehrere Partikel aufweis†.

Die Dispensiereinrichtung kann wieder lösbar mi† den restlichen Bestandteilen der Dispensiervorrichtung, insbesondere mechanisch, verbunden sein. Dadurch kann auf einfache Weise die Dispensiereinrichtung ausgetausch† werden.

Von besonderem Vorteil ist ein Computerprogramm, das Befehle umfass†, die bei der Ausführung des Programms durch einen Computer diesen veranlassen, das erfindungsgemäße Verfahren durchzuführen. Außerdem ist ein Datenträger vorteilhaft, auf dem das erfindungsgemäße Computerprogramm gespeichert ist. Darüber hinaus ist ein Datenträgersignal von Vorteil, das ein erfindungsgemäßes Computerprogramm überträgt.

In den Figuren ist der Erfindungsgegenstand schematisch dargestell†, wobei gleiche oder gleichwirkende Elemente zumeist mi† denselben Bezugszeichen versehen sind. Dabei zeig†:

Figur 1 eine erfindungsgemäße Dispensiervorrichtung,

Figur 2 eine Dispensiereinrichtung der Dispensiervorrichtung bei einem Zustand, bei dem die Dispensiereinrichtung nicht mi† einem Schallfeld beaufschlag† wird,

Figur 3 die Dispensiereinrichtung bei einem Zustand, bei dem die Dispensiereinrichtung mi† einem Schallfeld beaufschlag† wird,

Figur 4 die Dispensiereinrichtung bei einem Zustand, bei dem die Dispensiereinrichtung mi† einem Schallfeld beaufschlag† und eine flüssige Probe aus der Dispensiereinrichfung ausgegeben wird,

Figur 5 die Dispensiereinrichfung bei einem Zustand, bei dem die Zellkonzenfrafion in einem Teil des Ausgabekanals zu hoch ist,

Figur 6 die Dispensiereinrichfung bei einem Zustand, bei dem flüssige Proben aus der Dispensiereinrichtung ausgegeben werden,

Figur 7 die Dispensiereinrichtung bei einem Zustand, bei dem die Zellen im Ausgabekanal mittig aufkonzentrier† sind und die Zellkonzentration zu niedrig ist,

Figur 8 die Dispensiereinrichtung aus Figur 7 zu einem Zustand, bei dem mehrere Flüssigkeitstropfen ausgegeben werden, Figur 9 die Dispensiereinrichtung bei einem Zustand, bei dem die Zellen im Ausgabekanal mittig aufkonzentrier† sind und flüssige Proben ausgegeben werden,

Figur 10 die Dispensiereinrichtung bei einem Zustand, bei dem die Zellen im Ausgabekanal mittig ausgerichte† werden und flüssige Proben ausgegeben werden.

Figur 1 zeig† eine erfindungsgemäße Dispensiervorrichtung 6, die eine Dispensiereinrichtung 1 zum Ausgeben einer flüssigen Probe 20 aufweis†, die Flüssigkeit 2 und wenigstens eine Zelle 4 und/oder wenigstens ein Partikel aufweisen kann. Darüber hinaus weis† die Dispensiervorrichtung 6 eine optische Erfassungseinrichtung 10 zum optischen Erfassen wenigstens eines Teils eines Ausgabekanals 3 der Dispensiereinrichtung 1 auf. Die Dispensiereinrichtung 1 kann eine Fluidkammer 5 aufweisen, in der Flüssigkeit 2 und Zellen 4 und/oder Partikel enthalten sind. Die Fluidkammer 5 ist mi† dem Ausgabekanal 3 fluidisch verbunden.

Die optische Erfassungseinrichtung 10 weis† eine Abbildungseinrichtung 1 1 zum Erzeugen einer Abbildung von dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals 3 und weitere in den Figuren nicht dargestellte Elemente auf. Zum Erzeugen einer Abbildung wird der wenigstens eine Teil des Ausgabekanals 3 mittels eines Beleuchtungslichts 1 7 beleuchte† und ein daraufhin von dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals 3 ausgehendes Detektionslich† 16 von der optischen Erfassungseinrichtung 10 detektier†. Die Abbildungseinrichtung 1 1 erzeug† basierend auf dem de†ek†ier†en Detektionslich† 16 eine Abbildung des wenigstens einen Teils des Ausgabekanals 3.

Die optische Erfassungseinrichtung 10 ist mi† einer Auswerteeinrichtung 12, elektrisch verbunden. Die Auswerteeinrichtung 12 kann basierend auf der erzeugten Abbildung die Anzahl der in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals 3 enthaltenen Zellen 4 und/oder Partikel bestimmen. Somit kann die Auswerteeinrichtung 12 die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals 3 bestimmen.

Die Auswerteeinrichtung 12 ist mi† einer Steuervorrichtung 9 elektrisch verbunden. Die Steuervorrichtung 9 und die Auswerteeinrichtung 12 können Bestandteil eines Computers sein. Die Steuervorrichtung 9 steuert basierend auf dem Auswerteergebnis der Auswerteeinrichtung 12 den Dispensiervorgang der Dispensiereinrichtung 1 . Dabei ist die Steuervorrichtung 9 mi† einer Verfahreinrichfung 13 elektrisch verbunden. Die Verfahreinrichfung 13 kann die Dispensiereinrichfung 1 und/oder ein Behältnis 14 und/oder ein Ausschussbehälfnis 15 derart verfahren, dass die Flüssigkeit 2 in den gewünschten Ablageorf abgegeben werden kann.

Darüber hinaus kann die Steuervorrichtung 9 eine Ablenk- und/oder Absaugeinrichfung 18 der Dispensiervorrichfung 6 steuern. Dabei kann die Steuervorrichtung 9 die Ablenk- und/oder Absaugeinrichtung 18 derart steuern, dass die ausgegebene flüssige Probe 20 abgelenk† und/oder abgesaug† wird, wenn die flüssige Probe 20 keine Zelle 4 und/oder kein Partikel aufweis† oder wenn die flüssige Probe 20 mehrere Zellen 3 und/oder mehrere Partikel aufweis†. Dabei kann die Steuervorrichtung 9 anhand der durch die Auswerteeinrichtung 12 bestimmten Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration Vorhersagen, ob der beim nächsten Dispensiervorgang auszugebende Flüssigkeitstropfen und/oder die auszugebenden Flüssigkeitstropfen keine oder eine einzige oder mehrere Zellen und/oder Partikel aufweis†. Dabei kann die Steuervorrichtung 9 abhängig von der Vorhersage die Verfahreinrichtung 13 und/oder die Ablenk- und/oder Absaugeinrichtung 18 steuern.

In Figur 1 ist ein Zustand gezeigt, bei dem die Dispensiereinrichtung 1 eine flüssige Probe 20, insbesondere einen Flüssigkeitstropfen, ausgegeben ha†, der eine einzige Zelle 4 aufweis†. Die Flüssigkeit 2 wird zusammen mi† der Zelle 4 in das Behältnis 14, das beispielsweise Bestandteil einer nicht näher dargestellten Mikro†i†erpla††e ist, zugeführ†.

Die Dispensiervorrichtung 6 weis† ein Betätigungsmittel 8 auf, das zum Betätigen der Dispensiereinrichtung 1 gegen einen Abschnitt der Dispensiereinrichtung 1 gedrückt wird. Dabei wird die flüssige Probe 20, insbesondere ein Flüssigkeitstropfen, ausgegeben, wenn das Betätigungsmittel 8 gegen den Abschnitt der Dispensiereinrichtung 1 drück†. Das Betätigungsmittel 8 und die optische Erfassungseinrichtung 10 liegen sich bezüglich der Dispensiereinrichtung 1 gegenüber. Die Dispensiereinrichtung 1 besteh† zumindest teilweise aus einem transparenten Material, sodass mittels der optischen Erfassungseinrichtung 10 wenigstens ein Teil des Ausgabekanals 3 erfass† werden kann.

Die Dispensiervorrichtung 1 weis† außerdem einen Schallgeber 7 auf, der ein Schallfeld ausstrahl†. Dabei ist der Schallgeber 7 derart positioniert, dass wenigstens ein Teil des Ausgabekanals 3, insbesondere der gesamte Ausgabekanal 3, mi† dem Schallfeld beaufschlag† werden kann. Insbesondere kann der Schallgeber 7 mi† dem Betätigungsmittel 8 mechanisch in Kontakt stehen und so besonders effizient den Schall weiterleiten.

Figur 2 zeig† die Dispensiereinrichtung 1 der Dispensiervorrichtung 6 bei einem Zustand, bei dem die Dispensiereinrichtung 1 nicht mi† einem Schallfeld beaufschlag† wird. Insbesondere zeig† Figur 2 eine vergrößerte Darstellung der Dispensiereinrichtung 1 von vorne.

Der Ausgabekanal 3 ist vollständig mi† der flüssigen Probe 20 befüllt. Dabei wird mittels der optischen Erfassungseinrichtung 10 nur der in Figur 2 gestrichelt dargestellte Teil des Ausgabekanals 3, der eine Ausgabeöffnung des Ausgabekanals 3 aufweis†, betrachte†. In dem betrachteten Teil des Ausgabekanals 3 sind drei Zellen 4 der flüssigen Probe 20 angeordne†. Bei einem Dispensiervorgang wird die flüssige Probe 20 entlang einer Ausbringrichfung R ausgegeben. Der Ausgabekanal 3 weis† an seinem von der der Fluidkammer 5 entfernten Ende ein düsenförmiges Ende auf. Darüber hinaus weis† der Ausgabekanal 3 an seinem zu der Fluidkammer 5 zugewandfen Ende ein düsenförmiges Ende auf.

Die in dem Ausgabekanal 3 angeordnefen Zellen 4 bewegen sich aufgrund der Gewichfskraff in Richtung zur Ausgabeöffnung des Ausgabekanals 3, auch wenn keine Flüssigkeit 2 aus der Dispensiereinrichfung 1 ausgegeben wird.

Figur 3 zeig† die Dispensiereinrichfung 1 bei einem Zustand, bei dem die Dispensiereinrichfung 1 mit einem Schallfeld beaufschlag† wird. Insbesondere wird der gestrichelt dargesfellfe Teil des Ausgabekanals 3 mit dem Schallfeld beaufschlag†. Durch Beaufschlagen des Teils des Ausgabekanals 3 mit dem Schallfeld wird erreich†, dass auf die Zellen 4 eine Kraft wirk†, die entgegengesetzt zur Ausbringrichfung R ist. Somit bewegen sich die Zellen 4 nicht oder weniger aufgrund der Gewichfskraff in Richtung zum düsenförmigen Ende. Dabei können die Zellen 4 aufgrund der auf sie ausgeübfen Kraft in Ausbringrichfung verlangsam† oder im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, gehalten werden. Die Zellen 4 werden durch das Schallfeld in einer Richtung quer, insbesondere senkrecht, zu der Ausbringrichfung R ausgerichfef.

Da das obere Ende der Dispensiereinrichfung 1 und das untere Ende der Dispensiereinrichfung 1 im Wesentlichen gleich ausgebildef sind, kann durch Überlagern von jeweils einer oder mehrerer von dem Schallgeber 7 ausgehenden Schallwellen und einer oder mehrerer an einer oder mehrerer Ausgabekanalwand 19 reflektierten Schallwelle eine oder im mehrdimensionalen Fall mehrere stehende Wellen erzeug† werden und somit erreich† werden, dass die Zellen 4 im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, gehalten werden. Die stehenden Wellen verlaufen parallel zur Ausbringrichfung R und verlaufen zwischen dem oberen, der Fluidkammer 5 zugewandfen Ende der Dispensiereinrichfung 1 und dem unteren, von der Fluidkammer 5 abgewandfen Ende der Dispensiereinrichfung 1.

Im Folgenden wird anhand der Figuren 1 bis 4 eine erste Betriebsweise der erfindungsgemäßen Dispensiervorrichfung 6 beschrieben.

Die Abbildungseinrichfung 1 1 erzeug† eine Abbildung des Ausgabekanals 3, insbesondere des in Figur 2 gestrichelt dargesfellfen Teils des Ausgabekanals 3. Die Auswerfeeinrichfung 12 bestimm† basierend auf der erzeugten Abbildung die Anzahl der in dem gestrichelten Teil des Ausgabekanals 3 enthaltenen Zellen 4 und bestimmt somit die Zellkonzentration in dem betrachteten Teil des Ausgabekanals 3. Die Steuervorrichtung 9 prüft, ob die Zellkonzentration kleiner ist als ein vorgegebener Sollwert. Bei dem in den Figuren 1 -4 dargestellten Fall wird davon ausgegangen, dass die Zellkonzentration in dem betrachteten Teil des Ausgabekanals 3 zu gering ist, also kleiner als der Sollwert ist.

Im nächsten Schritt wird der Schallgeber 7 aktiviert und der Ausgabekanal 3, insbesondere der gestrichelt dargestellte Teil des Ausgabekanals 3, wird mit einem von dem Schallgeber 7 erzeugten Schallfeld beaufschlagt. Wie oben bereits beschrieben wurde, ist das Schallfeld derart konfiguriert, dass auf die Zellen 4 eine Kraft ausgeübt wird, die verhindert, dass sich die Zellen 4 in Richtung zum von der Fluidkammer 5 abgewandten düsenförmigen Ende des Ausgabekanals 3 bewegen.

Außerdem wird ein Dispensiervorgang oder es werden mehrere Dispensiervorgänge durchgeführt. Insbesondere werden mehrere Flüssigkeitstropfen ausgegeben, wie in Figur 4 dargestellt ist. Außerdem werden Flüssigkeitstropfen ausgegeben, die ausschließlich Flüssigkeit 2 und somit keine Zelle und/oder Partikel aufweisen. Da auf die in dem Teil des Ausgabekanals 3 angeordneten Zellen 4 eine der Ausbringrichtung R entgegengesetzt gerichtete Kraft wirkt, verbleiben die Zellen 4 während des Dispensiervorgangs oder der Dispensiervorgänge in ihrer Position. Die Flüssigkeitsausgabe führt dazu, dass ein Teil der in der Fluidkammer 5 befindlichen Flüssigkeit über das obere Ende der Dispensiereinrichtung 1 in den Ausgabekanal 3 nachström†. Da die in der Fluidkammer 5 befindliche Flüssigkeit 2 Zellen 4 enthält, gelangen somit neue Zellen 4 in den betrachten Teil des Ausgabekanals 3. Konkret gelangen bei der in Figur 4 dargestellten Ausführung zwei neue Zellen 4 in den betrachteten Teil des Ausgabekanals 3, sodass sich die Zellkonzentration in dem betrachteten Teil des Ausgabekanals 4 erhöht hat. Darüber hinaus gelangen vier weitere Zellen 4 aus der Fluidkammer 5 in den nicht betrachteten Teil des Ausgabekanals 3. Anschließend wird, wie zuvor beschrieben ist, die Zellkonzentration erneut bestimmt und die zuvor beschriebenen Schritte werden bei Bedarf wiederholt bis die Zellkonzentration den Sollwert erreicht hat.

Im Folgenden wird anhand der Figuren 1 , 5 und 6 eine zweite Betriebsweise der erfindungsgemäßen Dispensiervorrichtung 6 erläutert. Dabei wird zuerst, wie bei der ersten Betriebsweise, die Zellkonzentration in dem in Figur 5 gestrichelt dargestellten Teil des Ausgabekanals 3 ermittelt. Dabei ermittelt die Steuervorrichtung 9, dass die Zellkonzentration größer ist als der Sollwert.

Im nächsten Schritt wird der Schallgeber 7 ausgeschalte† und das Betätigungsmittel 8 betätigt, sodass ein Dispensiervorgang ausgeführt wird. Nach Ausgabe der flüssigen Probe 20 wird der Schallgeber 7 wieder eingeschaltet, wobei der betrachtete Teil des Ausgabekanals 3 mit dem Schallfeld beaufschlag† wird. Das Einschalfen des Schallgebers und das Ausschalfen des Schallgebers vor dem Ausgeben der flüssigen Probe 20 wird innerhalb einer vorgegebenen Zeitdauer und/oder bei einer vorgegebenen Anzahl an Dispensiervorgängen mehrmals wiederhol†.

Alternativ ist der Schallgeber 7 bei dem eingeschalteten Zustand derart eingestellt, dass die auf die Zellen ausgeübte Kraft bewirkt, dass die Zellen im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, gehalten werden. Anschließend wird der Schallgeber 7 nicht ausgeschalte†, sondern in einen anderen Zustand überführ†, bei dem die auf die Zellen wirkende Kraft kleiner ist als die beim Dispensiervorgang auf die Zellen wirkende Strömungskraft. Darüber hinaus wird ein Dispensiervorgang durchgeführt, wenn sich der Schallgeber 7 in dem anderen Zustand befindet. Die im anderen Zustand des Schallgebers auf die Zellen wirkende Kraft kann größer als die auf die Zellen wirkende Gewichtskraft, jedoch kleiner als auf die Zellen beim Dispensiervorgang wirkende Strömungskraft sein. Im Ergebnis wird erreicht, dass sich die Bewegung der Zellen in Richtung zur Ausgabeöffnung verlangsamt.

Unabhängig davon auf welche der zuvor genannten Weise der Schallgeber 7 betrieben wird, wird, wie aus Figur 6 ersichtlich ist, erreicht, dass eine Vielzahl an ausgegebenen flüssigen Proben 20 nur eine einzige Zelle 4 aufweisen. Nach der vorgegebenen Zeitdauer und/oder der vorgegebenen Anzahl an Dispensiervorgängen wird die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration erneut geprüft. Der Schallgeber wird erneut eingeschaltet, wenn die Zellkonzentration größer als der Sollwert ist. Die zuvor genannten Schritte werden mehrmals wiederholt bis die Zellkonzentration gleich dem Sollwert ist oder kleiner als der Sollwert ist.

Da bei dem in Figur 6 dargestellten Zustand im Vergleich zu dem in Figur 5 dargestellten Zustand einige Zellen 4 ausgegeben wurden und somit nicht mehr in dem betrachteten Teil des Ausgabekanals 3 angeordnet ist, ist die Zellkonzentration in dem betrachteten Teil des Ausgabekanals 3 kleiner als vor den Dispensiervorgängen.

Die Figuren 7 bis 10 zeigen eine dritte Betriebsweise der erfindungsgemäßen Dispensiervorrichtung. Den in den Figuren 7 bis 10 beschriebenen Betriebsweisen ist gemein, dass ein Schallfeld eingesetzt wird, um die im Ausgabekanal 3 befindlichen Zellen 4 im Ausgabekanal 3 aufzukonzentrieren oder auszurichten. Weiterhin, insbesondere anschließend, wird die Zell- und/oder Partikelkonzentration eingestellt. Die Zell- und/oder Partikelkonzentration kann eingestellt werden, indem der entsprechende Bereich des Ausgabekanals 3 mit einem anderen Schallfeld beaufschlagt wird. Alternativ kann die Zell- und Partikelkonzentration dadurch eingestellt werden, dass die Einstellung des Schallfelds, wie beispielsweise die Frequenz, Amplitude, etc., des Schallfelds geändert wird, das die Aufkonzentration oder Ausrichtung der Zellen bewirk†. In diesem Fall muss der Ausgabekanal nicht mit mehreren Schallfeldern beaufschlag† werden, sondern mit demselben Schallfeld kann die Aufkonzentration oder Ausrichtung bewirk† und die Zell- und Partikelkonzentration eingestellt werden.

Dabei zeigen die Figuren 7 und 8 einen Zustand, bei dem die Zellen in einem mittleren Teil des Ausgabekanals 3 aufkonzentrier† sind. Die Aufkonzentration der Zellen in dem mittleren Bereich des Ausgabekanals 3 wird dadurch erreich†, dass der Ausgabekanal 3 mi† einem Schallfeld beaufschlag† wird. Das Schallfeld wird derart eingestellt, dass auf die Zellen jeweils eine Kraft wirk†, die zu der in Figur 7 gezeigten Aufkonzentration im mittleren Bereich des Ausgabekanals 3 führt.

Dabei ist die Zellkonzentration in dem betrachten Bereich des Ausgabekanals 3, der in den Figuren 7 und 8 nicht dargestell† ist, kleiner als der Sollwert. Daher wird das Schallfeld so eingestellt, dass sich die in dem betrachteten Bereich des Ausgabekanals 3 angeordneten Zellen 4 in Ausbringrichtung R nicht beweg† werden. Insbesondere wird das Schallfeld derart eingestellt, dass sich die innerhalb des Ausgabekanals 3 angeordneten Zellen 4 auch nach einer Ausgabe von mehreren in Figur 8 gezeigten Flüssigkeitstropfen nicht bewegen und somit im Wesentlichen ortsfest sind.

Dagegen gelang†, wie aus Figur 8 ersichtlich ist, aufgrund der Dispensiervorgänge ein Teil der in Figur 7 außerhalb des betrachteten Bereichs des Ausgabekanals 3 angeordneten Zellen 4, die beispielsweise vor dem Dispensiervorgang in der Fluidkammer 5 angeordne† waren, in den betrachteten Bereich, sodass sich die Zellkonzentration in dem betrachteten Bereich des Ausgabekanals 3 erhöh†.

Bei der in Figur 9 gezeigten Ausführung sind die Zellen 4 aufgrund des anliegenden Schallfelds in der Mitte des Ausgabekanals 3 auf konzentrier†. Auch wenn dies in Figur 9 nicht dargestell† ist, war bei der Ausführung die Zellkonzentration in dem nicht dargestellten, betrachteten Teil des Ausgabekanals 3 zu hoch, lieg† also über dem Sollwert. Somit wird der Schallgeber analog zu der bei der zweiten Betriebsweise beschriebenen Betriebsweise wechselweise ein- und ausgeschalte† oder so eingestellt (z.B. durch Reduktion der Kraft auf die Zellen), dass nur ein Teil der Zellen dem betrachteten Bereich zugeführ† werden, sodass die Zellkonzentration in dem betrachteten Bereich reduziert und die Wahrscheinlichkeit erhöh† wird, dass die ausgegebenen flüssigen Proben 20 jeweils eine einzige Zelle 4 aufweisen.

Bei der in Figur 10 gezeigten Ausführung sind die Zellen 4 aufgrund des anliegenden Schallfelds mittig ausgerichte†. Dabei ist die Zellkonzentration in dem nicht dargestellten, betrachteten Teil des Ausgabekanals 3 gleich dem Sollwert. In diesem Fall muss das Schallfeld nicht weiter angepass† werden, um eine Änderung der Zellkonzentration in dem betrachteten Teil des Ausgabekanals 3 zu erhalten.

Bei jeder der zuvor beschriebenen Betriebsweisen wird eine Abbildung des Ausgabekanals 3, insbesondere des Teils des Ausgabekanals 3, erzeugt und die Anzahl der in dem Ausgabekanal 3 angeordneten Zellen 4 und/oder Partikel bestimmt. Abhängig von der Anzahl der in dem Ausgabekanal 3 befindlichen Zellen 4 wird der betrachtete Teil des Ausgabekanals 3 mit dem Schallfeld beaufschlag† oder wird nicht mi† dem Schallfeld beaufschlag†.

Bezuaszeichenliste:

1 Dispensiereinrichtung

2 Flüssigkeit

3 Ausgabekanal

4 Zelle

5 Fluidkammer

6 Dispensiervorrichtung

7 Schallgeber

8 Betätigungsmittel

9 Steuervorrichtung

10 Erfassungseinrichtung

1 1 Abbildungseinrichtung

12 Auswertevorrichtung

13 Verfahreinrichtung

14 Behältnis

15 Ausschussbehältnis

16 Detektionslich†

1 7 Beleuchtungslich†

18 Ablenk- und/oder Absaugeinrichtung

19 Ausgabekanalwand

20 flüssige Probe

R Ausbringrichtung