Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Arylierung von ringsubstituierten Phenolen und Phenylethern.

Eine breite Palette metallorganischer Methoden steht heute zur milden und effizienten Synthese von Biarylverbindungen zur Verfügung.

Übersichtsartikel zu metallorganischen Biarylsvnthesen: M. Beller, C. BoIm, Transition Metals for Organic Synthesis, 2 ^nd ed., Wiley-VCH, Weinheim, 2004; A. de Meijere, F. Diederich, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2 ^nd ed., Wiley-VCH, Weinheim, 2004.

Neueste Entwicklungen auf dem Gebiet der Biarylsynthese: T. Dohi, M. Ito, K. Morimoto, M. Iwata, Y. Kita, Angew. Chem. 2008, 120, 1321-1324, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 1301- 1304; M. Amatore, C. Gosmini, Angew. Chem. 2008, 120, 2119-2122, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 2089-2092; L. J. Gooßen, N. Rodriguez, K. Gooßen, Angew. Chem. 2008, 120, 3144-3164, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 3100-3120.

Biarylkupplung über CH-Aktivierung: G. Dyker, Handbook of C-H Transformations, Wiley- VCH, Weinheim, 2005; L. Ackermann, Top. Organomet. Chem. 2007, 24, 35-60; T. Vogler, A. Studer, Org. Lett. 2008, 10, 129-131; L. Ackermann, R. Vicente, A. Althammer, Org. Lett. 2008, 10, 2299-2302.

Allerdings sind organometallische Methoden auch mit einigen Nachteilen behaftet. So wird ihre Attraktivität durch hohe Kosten der Ausgangsmaterialien, insbesondere bei Palladiumkatalysierten Umsetzungen, mangelnde Umweltverträglichkeit, wie im Falle des Nickels, und geringe Ausgereiftheit, insbesondere bei der Katalyse mit Cobalt- und Eisenverbindungen, gemindert. Verglichen mit dieser Vielfalt an Transformationen sind Additionsreaktionen von Arylradikalen an aromatische Substrate bisher nur selten zum Einsatz gekommen.

Übersichtsartikel zur radikalischen Biarylsynthese: A. Studer, M. Brossart in Radicals in Organic Synthesis, Eds. P. Renaud, M. P. Sibi, l ^st ed., Wiley-VCH, Weinheim, 2001, Vol. 2, 62-80; W. R. Bowman, J. M. D. Storey, Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 1803-1822; J. Fossey, D. Lefort, J. Sorba, Free Radicals in Organic Chemistry, Wiley, Chi ehester, 1995, 167-180

Intramolekulare radikalische Biarylkupplungen werden dabei vor allem durch die vergleichsweise langsamen Additionsgeschwindigkeiten von Arylradikalen an gängige Substrate wie substituierte Benzole kompliziert, was in der Folge Nebenreaktionen begünstigt (J. C. Scaiano, L. C. Stewart, J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 3609-3614). Erfolgreiche Biarylsynthesen sind deshalb häufig an spezielle Bedingungen gebunden, wobei man das Substrat als Lösungsmittel einsetzt (A. Nunez, A. Sanchez, C. Burgos, J. Alvarez-Builla, Tetrahedron 2004, 60, 6217-6224, P. T. F. McLoughlin, M. A. Clyne, F. Aldabbagh, Tetrahedron 2004, 60, 8065-8071) oder die Reaktion intramolekular durchführt wird (M. L. Bennasar, T. Roca, F. Ferrando, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5605-5609).

Biarylkupplungsreaktionen mit Aryldiazoniumsalzen als Radikalvorläufern sind als Gomberg-Bachmann (M. Gomberg, W. E. Bachmann, J. Am. Chem. Soc. 1924, 46, 2339- 2343, J. R. Beadle, S. H. Korzeniowski, D. E. Rosenberg, B. J. Garcia-Slanga, G. W. Gokel, J. Org. Chem. 1984, 49, 1594-1603) oder Pschorr-Reaktionen (R. Pschorr, Chem. Ber. 1896, 29, 496-501) bekannt.

In diesen Fällen besteht die Schwierigkeit stets darin, dass für Generierung der Arylradikale ein Reduktionsmittel benötigt wird (C. Galli, Chem. Rev. 1988, 88, 765-792), während oxidative Bedingungen für die Rearomatisierung des Cyclohexadienyl-Intermediats erforderlich sind (D. P. Curran, A. I. Keller, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 13706-13707).

Einzelne Beispiele für Additionsreaktionen von Arylradikalen an Phenole sind zwar bekannt, doch hat diese Synthesemethode für Biarylverbindungen bisher keine Bedeutung erlangt. P. W. Wojtkowski (E. I. Du Pont de Nemours and Company, Wilmington, US4960957, 1990) beschreibt beispielsweise die Umsetzung des Diazoniumsalzes von Anilin mit Hydrochinon unter Bildung von Biphenyl-2,5-diol. Petrillo berichtet mehrfach über die radikalische Arylierung von Phenolaten, jedoch müssen in diesem Verfahren anstelle der einfach zugänglichen Diazoniumsalze aufwendiger herzustellende Arylazosulfide eingesetzt werden (siehe G. Petrillo, M. Novi, C. Dell'Erba, C. Tavani, Tetrahedron 1991, 47, 9297-9304 und darin zitierte Vorarbeiten). Zudem ist diese Reaktion hinsichtlich der Arylazosulfide bzw. deren Substitutionsmuster eingeschränkt.

Nachteil vieler bekannter radikalischer Biarylkupplungen ist, dass sie wenig selektiv verlaufen.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zu Grunde, einfach durchzuführende Verfahren zur Herstellung von kernsubstituierten Biphenylverbindungen und Derivaten davon bereitzustellen. Diese Verfahren sollten zudem kostengünstig durchführbar sein und auf selektiven Umsetzungen beruhen. Funktionalisierte Biphenylverbindungen sind insbesondere als Pharmazeutika und Pflanzenschutzmittel sowie als Vorstufen solcher Wirkstoffe von großem Interesse.

Die Aufgabe wird durch die im Folgenden näher beschriebenen Verfahren zur Herstellung von substituierten Biphenylen gelöst.

Ausführungsformen der Erfindung sind:

Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 3

dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 1

mit einer Verbindung der Formel 2

umgesetzt wird, wobei

E für -[CR ^a R ^b ] _z - oder NR ^a ' steht; Q für -[CR ^c R ^d ] _v - oder NR ^C ' steht;

m für O, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht; z fur O, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht; v fiir O, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht; q für 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 steht; r für 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 steht; s für 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 steht;

jedes R ¹ jeweils unabhängig für Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl,

Alkoxy, Haloalkoxy, Alkylthio, Cycloalkyl, Haloalkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Nitro, Cyano, -SO ₃ R ⁵ , -SO ₂ NH ₂ , -SO ₂ NHR ⁴ , -SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , - COOR ⁴ , -CONHR ⁴ , -CONR ⁴ R ⁵ , -COR ⁴ , -OCOR ⁴ , -NR ⁴ COR ⁵ , - NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , Alkylcarbonyl, Haloalkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Haloalkoxycarbonyl, Alkenyloxycarbonyl,

Alkylsulfonyl, Haloalkylsulfonyl, Alkylimino, Aryl, Aryloxy, Arylcarbonyl, Arylalkyl, Arylmethoxycarbonyl, Arylalkylimino, oder Heteroaryl steht, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy oder Haloalkoxy;

oder zwei Reste R ¹ zusammen eine cyclische Gruppe z.B. der Formel -O-(CR ^u R ¹² ) _t -O- bilden, wobei t für 1, 2 oder 3 steht, R ¹¹ für Wasserstoff, Alkyl oder Haloalkyl steht, R ¹² für Wasserstoff, Alkyl oder Haloalkyl steht oder ein R ^{1 1} und ein R ¹² zusammen ein nichtaromatisches Ringsystem bilden, welches 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatome enthält;

R ^a jeweils unabhängig für H, Halogen, -SR ⁴ , -OR ⁴ , -NR ⁴ R ⁵ , Alkyl,

Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Alkylthio, Cycloalkyl, Haloalkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Nitro, Cyano, -SO ₃ R ⁵ , -SO ₂ NH ₂ , - SO ₂ NHR ⁴ , -SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , -COOR ⁴ , -CONHR ⁴ , -CONR ⁴ R ⁵ , -COR ⁴ , -OCOR ⁴ , -NR ⁴ COR ⁵ , -NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , -PO ₃ R ⁴ R ⁵ , Alkylcarbonyl, Haloalkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl,

Haloalkoxycarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl,

Haloalkylsulfonyl, Alkylimino, Aryl, Aryloxy, Arylcarbonyl, Arylalkyl, Arylmethoxycarbonyl, Arylalkylimino, oder Heteroaryl steht, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy oder Haloalkoxy;

R ^a> für H, Alkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, -

SO ₃ R ⁵ , -SO ₂ NH ₂ , -SO ₂ NHR ⁴ , -SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , -COOR ⁴ , -CONHR ⁴ , - CONR ⁴ R ⁵ , -COR ⁴ , Alkylcarbonyl, Haloalkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Haloalkoxycarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Haloalkylsulfonyl, Aryl, Arylcarbonyl, Arylalkyl, Arylmethoxycarbonyl, oder Heteroaryl steht, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy oder Haloalkoxy;

R ^b jeweils unabhängig für H, Halogen, -SR ⁴ , -OR ⁴ , -NR ⁴ R ⁵ , Alkyl,

Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Alkylthio, Cycloalkyl, Haloalkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Nitro, Cyano, -SO ₃ R ⁵ , -SO ₂ NH ₂ , - SO ₂ NHR ⁴ , -SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , -COOR ⁴ , -CONHR ⁴ , -CONR ⁴ R ⁵ , -COR ⁴ , -OCOR ⁴ , -NR ⁴ COR ⁵ , -NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , -PO ₃ R ⁴ R ⁵ , Alkylcarbonyl, Haloalkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl,

Haloalkoxycarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl,

Haloalkylsulfonyl, Alkylimino, Aryl, Aryloxy, Arylcarbonyl, Arylalkyl, Arylmethoxycarbonyl, Arylalkylimino, oder Heteroaryl steht, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy oder Haloalkoxy;

R ^c jeweils unabhängig für H, Halogen, -SR ⁴ , -OR ⁴ , -NR ⁴ R ⁵ , Alkyl,

Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Alkylthio, Cycloalkyl, Haloalkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Nitro, Cyano, -SO ₃ R ⁵ , -SO ₂ NH ₂ , - SO ₂ NHR ⁴ , -SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , -COOR ⁴ , -CONHR ⁴ , -CONR ⁴ R ⁵ , -COR ⁴ , -OCOR ⁴ , -NR ⁴ COR ⁵ , -NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , -PO ₃ R ⁴ R ⁵ , Alkylcarbonyl, Haloalkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl,

Haloalkoxycarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl,

Haloalkylsulfonyl, Alkylimino, Aryl, Aryloxy, Arylcarbonyl, Arylalkyl, Arylmethoxycarbonyl, Arylalkylimino, oder Heteroaryl steht, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy oder Haloalkoxy; R ^c ' für H, Alkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, -

SO ₃ R ⁵ , -SO ₂ NH ₂ , -SO ₂ NHR ⁴ , -SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , -COOR ⁴ , -CONHR ⁴ , - CONR ⁴ R ⁵ , -COR ⁴ , Alkylcarbonyl, Haloalkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Haloalkoxycarbonyl, Alkenyloxycarbonyl,

Alkylsulfonyl, Haloalkylsulfonyl, Aryl, Arylcarbonyl, Arylalkyl, Arylmethoxycarbonyl, oder Heteroaryl steht, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy oder Haloalkoxy;

R ^d jeweils unabhängig für H, Halogen, -SR ⁴ , -OR ⁴ , -NR ⁴ R ⁵ , Alkyl,

Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Alkylthio, Cycloalkyl, Haloalkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Nitro, Cyano, -SO ₃ R ⁵ , -SO ₂ NH ₂ , - SO ₂ NHR ⁴ , -SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , -COOR ⁴ , -CONHR ⁴ , -CONR ⁴ R ⁵ , -COR ⁴ , -OCOR ⁴ , -NR ⁴ COR ⁵ , -NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , -PO ₃ R ⁴ R ⁵ , Alkylcarbonyl, Haloalkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl,

Haloalkoxycarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl,

Haloalkylsulfonyl, Alkylimino, Aryl, Aryloxy, Arylcarbonyl, Arylalkyl, Arylmethoxycarbonyl, Arylalkylimino, oder Heteroaryl steht, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy oder Haloalkoxy;

R ^e jeweils unabhängig für H, Halogen, -SR ⁴ , -OR ⁴ , -NR ⁴ R ⁵ , Alkyl,

Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Alkylthio, Cycloalkyl, Haloalkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Nitro, Cyano, -SO ₃ R ⁵ , -SO ₂ NH ₂ , - SO ₂ NHR ⁴ , -SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , -COOR ⁴ , -CONHR ⁴ , -CONR ⁴ R ⁵ , -COR ⁴ , -OCOR ⁴ , -NR ⁴ COR ⁵ , -NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , -PO ₃ R ⁴ R ⁵ , Alkylcarbonyl, Haloalkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl,

Haloalkoxycarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl,

Haloalkylsulfonyl, Alkylimino, Aryl, Aryloxy, Arylcarbonyl, Arylalkyl, Arylmethoxycarbonyl, Arylalkylimino, oder Heteroaryl steht, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy oder Haloalkoxy;

R ^f jeweils unabhängig für H, Halogen, -SR ⁴ , -OR ⁴ , -NR ⁴ R ⁵ , Alkyl,

Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Alkylthio, Cycloalkyl, Haloalkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Nitro, Cyano, -SO ₃ R ⁵ , -SO ₂ NH ₂ , - SO ₂ NHR ⁴ , -SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , -COOR ⁴ , -CONHR ⁴ , -CONR ⁴ R ⁵ , -COR ⁴ , -OCOR ⁴ , -NR ⁴ COR ⁵ , -NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , -PO ₃ R ⁴ R ⁵ , Alkylcarbonyl, Haloalkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl,

Haloalkoxycarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl,

Haloalkylsulfonyl, Alkylimino, Aryl, Aryloxy, Arylcarbonyl, Arylalkyl, Arylmethoxycarbonyl, Arylalkylimino, oder Heteroaryl steht, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy oder Haloalkoxy;

R ^g jeweils unabhängig für H, Halogen, -SR ⁴ , -OR ⁴ , -NR ⁴ R ⁵ , Alkyl,

Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Alkylthio, Cycloalkyl, Haloalkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Nitro, Cyano, -SO ₃ R ⁵ , -SO ₂ NH ₂ , - SO ₂ NHR ⁴ , -SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , -COOR ⁴ , -CONHR ⁴ , -CONR ⁴ R ⁵ , -COR ⁴ , -OCOR ⁴ , -NR ⁴ COR ⁵ , -NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , -PO ₃ R ⁴ R ⁵ , Alkylcarbonyl, Haloalkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl,

Haloalkoxycarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl,

Haloalkylsulfonyl, Alkylimino, Aryl, Aryloxy, Arylcarbonyl, Arylalkyl, Arylmethoxycarbonyl, Arylalkylimino, oder Heteroaryl steht, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy oder Haloalkoxy;

D für Hydroxy, -NR ⁴ R ⁵ , -NHCOR ⁴ , -NR ⁴ COR ⁵ , OR ⁶ , Alkoxy, Thioalkyl,

Cycloalkoxy, Haloalkyloxy, Alkylcarbonyloxy, Haloalkylcarbonyloxy oder Aryloxy steht, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Hydroxy, oder Alkoxycabonyl;

X ^" für Halogenid, Sulfat, Tetrafluoroborat, Acetat, Trifluoracetat,

Hexafluorophosphat, Hexafluoroantimonat, das Anion eines aromatischen 1 ,2-Dicarbonsäureimids oder das Anion eines aromatischen 1,2-Disulfonsäureimids steht;

R ⁴ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxyalkyl,

Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) oder Haloalkyl steht;

R ⁵ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxyalkyl,

Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) oder Haloalkyl steht;

R ⁶ für Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Alkylcarbonyl,

Haloalkylcarbonyl, Aryl, Heteroaryl oder Haloalkyl steht.

R ¹⁰ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Hydroxy, -NR ⁴ R ⁵ , -

NHCOR ⁴ , -NR ⁴ COR ⁵ , Alkoxy, Haloalkoxy, Alkylcarbonyloxy, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder Haloalkyl steht.

Insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Struktur 3 durch Umsetzung von substituierten Aryldiazoniumsalzen der Struktur 1 mit Verbindungen der Struktur 2.

Die Verbindungen der Struktur 3 können beispielsweise als Zwischenprodukte zur Herstellung von biologisch aktiven Verbindungen verwendet werden.

Speziell substituierte Biphenylalkohole und Biphenylether 4 können nach dem hier beschriebenen Verfahren kostengünstig hergestellt werden. Metallorganische Kreuzkupplungsreaktionen, die zu ähnlichen Verbindungen fuhren, müssen demgegenüber mit vergleichsweise schwierig (nicht kommerziell) zugänglichen Ausgangsmaterialien durchgeführt werden.

wobei R ⁶ für Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Alkylcarbonyl, Haloalkylcarbonyl, Aryl, Heteroaryl oder Haloalkyl steht.

Beispiele von biologisch aktiven Verbindungen, die Biphenylalkohole oder Biphenylether 4 als Strukturelement aufweisen, und die deshalb mittels des hier beschriebenen Verfahrens zugänglich gemacht werden können, sind in den folgenden Literaturstellen enthalten:

Arylomycin A2

T. C. Roberts, P. A. Smith, R. T. Cirz, F. E. Romesberg, Structural and Initial Biological Analysis of Synthetic Arylomycin A ₂ , J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 15830-15838.

M. G. Kelly, S. Xu, N. Xi, P. Miller, J. F. Kincaid, C. Ghiron, T. Coulter, Vreparation of arylalkylamines as calcium receptor modulators for treatment of hyperparathyroidism and osteoporosis, PCT Int. Appl. 2003, WO 2003099776, Chem. Abstr. 140:4840.

V. E. Pombo, M. Koller, S. Ofher, R. Swoboda, Preparation of biphenyl derivatives for the treatment ofepilepsy, stroke, and brain or spinal trauma, PCT Int. Appl. 1999, WO 9923073, Chem. Abstr. 130:325091.

H. Chaki, H. Kuroda, S. Makino, J. Nitta, K. Tanaka, T. Inaba, Preparation and formulation of alkylsulfonylbiphenyl and aminosulfonylbiphenyl derivatives as selective COX-2 inhibitors PCT Int. Appl. 1996, WO 9626921, Chem. Abstr. 125:300608.

Desweiteren wird ein Verfahren zur Synthese einer Verbindungen der Struktur 6 beschrieben, dadurch gekennzeichnet dass in einem ersten Schritt eine Verbindung der Formel 7 mit einer Verbindung der Formel 8 zu einer Verbindung der Formel 5 umgesetzt wird und in einem weiteren Schritt die Verbindung der Formel 5 in eine Verbindung der Formel 6 überfuhrt wird. Die Herstellung von divers funktionalisierten Dibenzofuranen 6 wurde von Schimmelschmidt in J. L. Ann. Chem. 1950, 566, 184-204 und von Kawaguchi et al. in J. Org. Chem. 2007, 72, 5119 - 5128 beschrieben.

X ¹ = Cl, Br, I

Hierbei steht m für 0, 1, 2, 3 oder 4. Alle anderen Reste sind wie oben definiert.

Bevorzugte Reaktionsbedingungen für die Überführung der Verbindung der Formel 5 in eine Verbindung der Formel 6 sind Erhitzen in Gegenwart von Basen, wie Natriumhydroxid, Natrium-/ert-butylat oder Natriumacetat, oder Palladium-katalysierte Umsetzungen in Gegenwart der o.g. Basen.

Desweiteren wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 10 beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 9 mit einer Verbindung der Formel 2 umgesetzt wird,

10 wobei t für 1, 2 oder 3 steht; m für O, 1, 2 oder 3 steht;

R" für Wasserstoff, Alkyl oder Haloalkyl steht;

R ¹² für Wasserstoff, Alkyl, Haloalkyl steht oder

R ^{1 1} UnCl R ¹ ein nichtaromatisches Ringsystem bilden, welches 5, 6 oder 7

Kohlenstoffatome enthält.

Desweiteren wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 12 beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 11 mit einer Verbindung der Formel 8 umgesetzt wird.

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wobei alle Reste wie oben definiert sind und m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die generisch verwendeten Begriffe die folgenden Bedeutungen:

Das Präfix C _x -C _y bezeichnet im jeweiligen Fall die Anzahl möglicher Kohlenstoffatome.

Der Begriff "Halogen" bezeichnet jeweils Fluor, Brom, Chlor oder Iod, speziell Fluor, Chlor oder Brom, besonders bevorzugt Fluor oder Chlor.

Der Begriff "Alkyl" bezeichnet einen linearen oder verzweigten Alkylrest, umfassend 1 bis 20 Kohlenstoffatome, wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), Butyl, 1- Methylpropyl (sec-Butyl), 2-Methylpropyl (Isobutyl), 1,1-Dimethylethyl (tert-Butyl), Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, 2-Ethylhexyl, Nonyl, Decyl oder 2-Propylheptyl und Stellungsisomere davon, bevorzugt Methyl, Ethyl oder Propyl.

Der Begriff "Haloalkyl", wie hierin und in den Haloalkyleinheiten von Haloalkoxy verwendet, beschreibt geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei die Wasserstoffatome dieser Gruppen teilweise oder vollständig durch Halogenatome ersetzt sind. Beispiele hierfür sind Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlorofluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlordifluormethyl, 1-Chlorethyl, 1-Bromethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2-fluorethyl, 2- Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2 Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Pentafluorethyl, 3,3,3- Trifluoφrop-1-yl, l,l,l-Trifluorprop-2-yl, 3,3,3-Trichlorprop-l-yl, Heptafluorisopropyl, 1- Chlorbutyl, 2-Chlorbutyl, 3-Chlorbutyl, 4-Chlorbutyl, 1-Fluorbutyl, 2-Fluorbutyl, 3- Fluorbutyl, 4-Fluorbutyl und dergleichen, bevorzugt Fluormethyl, 2-Fluorethyl, oder Trifluormethyl.

Der Begriff "Alkenyl" bezeichnet einen einfach ungesättigten, linearen oder verzweigten aliphatischen Rest mit 3 oder 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Propen- 1-yl, Propen-2-yl (Allyl), But-1-en-l-yl, But-l-en-2-yl, But-l-en-3-yl, But-l-en-4-yl, But-2-en-l- yl, But-2-en-2-yl, But-2-en-4-yl, 2-Methylprop-l-en-l-yl, 2-Methylprop-2-en-l-yl und dergleichen, bevorzugt Propenyl oder But-l-en-4-yl.

Der Begriff "Cycloalkyl" bezeichnet einen gesättigten alicyclischen Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen als Ringglieder. Beispiele sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodecyl. Die Cycloalkylreste können 1, 2 oder 3 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Alkyl, Alkoxy oder Halogen, bevorzugt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

Der Begriff "Alkoxy" bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylgruppen, umfassend 1 bis 10 Kohlenstoffatome, die über ein Sauerstoffatom gebunden sind, wobei der Alkylrest gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy. Beispiele für Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, 1-Methylethoxy (Isopropoxy), n-Butoxy, 1-Methylpropoxy (sec-Butoxy), 2-Methylpropoxy (Isobutoxy) und 1,1-Dimethylethoxy (tert-Butoxy), bevorzugt Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, oder -OCH ₂ -cyc/o-Pentyl.

Der Begriff "Haloalkoxy" beschreibt geradkettige oder verzweigte gesättigte Haloalkylgruppen, umfassend 1 bis 10 Kohlenstoffatome, die über ein Sauerstoffatom gebunden sind. Beispiele hierfür sind Chlormethoxy, Brommethoxy, Dichlormethoxy, Trichlormethoxy, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlorofluormethoxy, Dichlorfluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Chlorethoxy, 1-Bromethoxy,

1-Fluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-2- fluorethoxy, 2-Chlor-2,2-difluorethoxy, 2,2-Dichlor-2-fluorethoxy, 2,2,2-Trichlorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 1 -Chlor- 1,2,2-trifluorethoxy, Pentafluorethoxy, 3,3,3-Trifluorprop- 1-oxy, l,l,l-Trifluorprop-2-oxy, 3,3,3-Trichlorprop-l-oxy, 1-Chlorbutoxy, 2-Chlorbutoxy, 3- Chlorbutoxy, 4-Chlorbutoxy, 1-Fluorbutoxy, 2-Fluorbutoxy, 3-Fluorbutoxy, 4-Fluorbutoxy und dergleichen, bevorzugt sind Fluormethoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy.

Der Begriff "Cycloalkoxy" bezeichnet einen gesättigten alicyclischen Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen als Ringglieder, die über ein Sauerstoffatom gebunden sind. Beispiele sind Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy, Cyclooctyloxy, Cyclononyloxy und Cyclodecyloxy. Die Cycloalkylreste können 1, 2 oder 3 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Alkyl und Halogen. Bevorzugte Cycloalkoxyreste sind Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy oder Cyclohexyloxy.

Der Begriff "Alkylcarbonyl" bezeichnet über eine Carbonylgruppe gebundene Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, . Beispiele hierfür sind Methylcarbonyl (Acetyl), Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl und tert-Butylcarbonyl, bevorzugt Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl.

Der Begriff "Haloalkylcarbonyl" bezeichnet über eine Carbonylgruppe gebundene Haloalkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Fluormethylcarbonyl, Difluormethylcarbonyl, Trifiuormethylcarbonyl, 1-Fluorethylcarbonyl, 2-Fluorethylcarbonyl, 1,1-Difluorethylcarbonyl, 2,2-Difluorethylcarbonyl, 2,2,2-Trifiuorethylcarbonyl, Pentafluor- ethylcarbonyl und dergleichen, bevorzugt sind Fluormethylcarbonyl, Difluormethylcarbonyl oder Trifiuormethylcarbonyl.

Der Begriff „Alkylcarbonyloxy" bezeichnet über eine Carbonyloxygruppe gebundene Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Methylcarbonyloxy (Acetoxy), Ethylcarbonyloxy, Propylcarbonyloxy und Isopropylcarbonyloxy, bevorzugt Methylcarbonyloxy oder Ethylcarbonyloxy. Der Begriff „Haloalkylcarbonyloxy " bezeichnet über eine Carbonyloxygruppe gebundene Haloalkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Fluormethylcarbonyloxy, Difluormethylcarbonyloxy, Trifluormethylcarbonyloxy, 1- Fluorethylcarbonyloxy, 2-Fluorethylcarbonyloxy, 1,1-Difluorethylcarbonyloxy, 2,2- Difluorethylcarbonyloxy, 2,2,2-Trifluorethylcarbonyloxy, Pentafluorethylcarbonyloxy und dergleichen, bevorzugt sind Fluormethylcarbonyloxy, Difluormethylcarbonyloxy oder Trifluormethylcarbonyloxy.

Der Begriff "Alkenylcarbonyl" bezeichnet über eine Carbonylgruppe gebundene Alkenylreste mit 3 oder 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Propen- 1-ylcarbonyl, Propen-2- ylcarbonyl (Allylcarbonyl), But-l-en- 1-ylcarbonyl, But-l-en-2-ylcarbonyl, But-l-en-3- ylcarbonyl, But-l-en-4-ylcarbonyl, But-2-en- 1-ylcarbonyl, But-2-en-2-ylcarbonyl, But-2-en- 4-ylcarbonyl, 2-Methylprop-l-en- 1-ylcarbonyl, 2-Methylprop-2-en- 1-ylcarbonyl und dergleichen, bevorzugt sind Propen- 1-ylcarbonyl, Propen-2-ylcarbonyl oder But-l-en-4- ylcarbonyl.

Der Begriff "Alkoxycarbonyl" bezeichnet über eine Carbonylgruppe gebundene Alkoxyreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylrest gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy. Beispiele hierfür sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl und tert- Butoxycarbonyl, bevorzugt sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl oder Isopropoxycarbonyl.

Der Begriff "Haloalkoxycarbonyl" bezeichnet über eine Carbonylgruppe gebundene Haloalkoxyreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Fluormethoxycarbonyl, Difluormethoxycarbonyl, Trifluormethoxycarbonyl, 1-Fluorethoxy- carbonyl, 2-Fluorethoxycarbonyl, 1,1-Difluorethoxycarbonyl, 2,2-Difluorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trifluorethoxycarbonyl, Pentafluorethoxycarbonyl und dergleichen, bevorzugt sind Fluormethoxycarbonyl, Difluormethoxycarbonyl oder Trifluormethoxycarbonyl. Der Begriff "Alkenyloxycarbonyl" bezeichnet Alkenyloxyreste mit 3 oder 8 Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Beispiele hierfür sind Allyloxycarbonyl und Methallyloxycarbonyl, bevorzugt Allyloxycarbonyl.

Der Begriff "Alkylsulfonyl" bezeichnet über eine Sulfonylgruppe (SO ₂ ) gebundene Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylrest gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy. Beispiele hierfür sind Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n- Butylsulfonyl, sec-Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl und tert-Butylsulfonyl, bevorzugt Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl oder Isopropylsulfonyl.

Der Begriff "Haloalkylsulfonyl" bezeichnet über eine Sulfonylgruppe (SO ₂ ) gebundene Haloalkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Fluormethylsulfonyl, Difluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, 1-Fluorethylsulfonyl, 2-Fluorethylsulfonyl, 1,1-Difluorethylsulfonyl, 2,2-Difluorethylsulfonyl, 2,2,2-Trifluorethylsulfonyl, Pentafluor- ethylsulfonyl und dergleichen, bevorzugt Fluormethylsulfonyl, Difluormethylsulfonyl oder Trifluormethylsulfonyl.

Der Begriff "Aryl" bezeichnet carbocyclische aromatische Reste mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür umfassen Phenyl, Naphthyl, Fluorenyl, Azulenyl, Anthracenyl und Phenanthrenyl. Bevorzugt steht Aryl für Phenyl oder Naphthyl und insbesondere Phenyl.

Der Begriff "Heteroaryl" bezeichnet aromatische Reste mit 1 bis 4 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter O, N, S und SO ₂ . Beispiele hierfür sind 5- und 6-gliedrige Heteroarylreste mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen ausgewählt unter O, N, S und SO ₂ wie Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl oder Triazinyl.

Der Begriff "Arylcarbonyl" bezeichnet Arylreste, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Beispiele hierfür sind Phenylcarbonyl, 4-Nitrophenylcarbonyl, 2- Methoxyphenylcarbonyl, 4-Chlorphenylcarbonyl, 2,4-Dichloφhenylcarbonyl, 4- Nitrophenylcarbonyl oder Naphthylcarbonyl, bevorzugt Phenylcarbonyl.

Der Begriff "Arylalkyl" bezeichnet Arylreste, die über eine Alkylgruppe gebunden sind, wobei der Alkylrest gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy. Beispiele hierfür sind Benzyl, 2- Phenylethyl (Phenethyl) und dergleichen, bevorzugt Phenethyl.

Der Begriff "Arylmethoxycarbonyl" bezeichnet Arylmethoxyreste, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Beispiele hierfür sind Benzyloxycarbonyl oder Fluorenylmethoxycarbonyl.

Der Begriff "Alkylimino" bezeichnet einen Rest der Formel -N=R, der über den Stickstoff gebunden ist, worin R für Alkylen steht, wie =CH ₂ , =CHCH ₃ , =CHCH ₂ CH ₃ , =C(CH ₃ ) ₂ , ^CHCH ₂ CH ₂ CH ₃ , =C(CH ₃ )CH ₂ CH ₃ oder =CHCH(CH ₃ ) ₂ .

Der Begriff "Arylalkylimino" bezeichnet einen Rest der Formel -N=R, der über den Stickstoff gebunden ist, worin R für Aryl-alkylen, wie Benzyliden (R = CH-Phenyl) steht.

Der Begriff „Hydroxyalkyl" bezeichnet über eine Alkylgruppe gebunden eine -OR ⁴ -Rest, wobei R ⁴ wie oben definiert ist, bevorzugt -CH ₂ OH, -(CH ₂ ) ₂ OH oder -(CH ₂ ) ₃ OH.

Der Begriff "Alkylthio" oder „Thioalkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylgruppen, umfassend 1 bis 10 Kohlenstoffatome, die über ein Schwefelatom gebunden sind, wobei der Alkylrest gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy.

Der Begriff "Haloalkylthio" beschreibt geradkettige oder verzweigte gesättigte Haloalkylgruppen, umfassend 1 bis 10 Kohlenstoffatome, die über ein Schwefelatom gebunden sind. Der Begriff "Aryloxy" bezeichnet carbocyclische aromatische Reste mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die über ein Sauerstoffatom gebunden sind.

Der Begriff „cyclische Gruppe" bezeichnet eine gesättigte oder ungesättigte (z.B. aromatische) cyclische Gruppe mit 3 bis 10 Ringatomen, ausgewählt aus O, S, N und Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 5, 6 oder 7 Ringatomen.

Der Begriff "Alkinyl" bezeichnet einen linearen oder verzweigten aliphatischen Rest mit 2 oder 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Dreifachbindung.

Beispiele für das Anion eines aromatischen 1,2-Dicarbonsäureimids und das Anion eines aromatischen 1 ,2-Disulfonsäureimids sind:

Anion eines aromatischen Anion eines aromatischen

1 ,2-Dicarbonsäureimids 1 ,2-Disulfonsäureimids

Der Ausdruck „substituiertes Aryl" bezeichnet ein Aryl, das durch einen oder mehrere (z.B. 1, 2, 3, 4 oder 5) der folgenden Reste substituiert ist: Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Alkylthio, Cycloalkyl, Haloalkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Nitro, Cyano, - SO ₃ R ⁵ , -SO ₂ NH ₂ , -SO ₂ NHR ⁴ , -SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , -COOR ⁴ , -CONHR ⁴ , -CONR ⁴ R ⁵ , -COR ⁴ , -OCOR ⁴ , -NR ⁴ COR ⁵ , -NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , Alkylcarbonyl, Haloalkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Haloalkoxycarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Haloalkyl- sulfonyl, Alkylimino, Aryl, Aryloxy, Arylcarbonyl, Arylalkyl, Arylmethoxycarbonyl, Arylalkylimino, oder Heteroaryl, wobei dieses Aryl gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy oder Haloalkoxy. Alternativ oder zusätzlich können zwei Reste zusammen eine cyclische Gruppe bilden. Besonders bevorzugt ist eine substituierte Arylgruppe eine Gruppe der Formel:

, wobei R ¹ und m wie oben definiert sind. Die nachfolgend gemachten Ausführungen zu bevorzugten Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Verfahren, insbesondere zu bevorzugten Ausgestaltungen der Reste der verschiedenen Edukte und Produkte und der Reaktionsbedingungen der erfindungsgemäßen Verfahren, gelten sowohl allein für sich genommen als auch insbesondere in jeder denkbaren Kombination miteinander.

Die hierin beschriebenen Umsetzungen werden in für derartige Reaktionen üblichen Reaktionsgefäßen durchgeführt, wobei die Reaktionsführung sowohl kontinuierlich, semikontinuierlich als auch diskontinuierlich ausgestaltet werden kann. In der Regel wird man die jeweiligen Reaktionen unter Atmosphärendruck durchführen. Die Reaktionen können jedoch auch unter vermindertem (z.B. 0.1 bis 1.0 bar) oder erhöhtem Druck (z. B. 1.0 bis 10 bar) durchgeführt werden.

Insbesondere ist es bevorzugt die bevorzugten Ausführungsformen in jeder beliebigen Kombination miteinander zu kombinieren.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht m bevorzugt für 1, 2, 3 oder 5, inbesondere 1, 2 oder 5. Wenn m für 1 steht, befindet sich R ¹ vorzugsweise in para- oder meta-Position zum Diazonium-substituenten.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht z bevorzugt für 0, 1, 2 oder 3 inbesondere 0 oder 1.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht v bevorzugt für 0, 1, 2 oder 3 inbesondere 0 oder 1.

Besonders bevorzugt steht z für 0 oder 1 und v für 0 oder 1.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht q bevorzugt für 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 inbesondere 0, 1, 2, 3 oder 4. Besonders bevorzugt steht q für 0 oder 1. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht r bevorzugt für 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 inbesondere 0, 1, 2, 3 oder 4. Besonders bevorzugt steht r für 0 oder 1.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht s bevorzugt für 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 inbesondere 0, 1, 2, 3 oder 4. Besonders bevorzugt steht s für 0 oder 1.

Besonders bevorzugt ist die Summe aus q+z+r+v+s gleich 0, 1 oder 2 (insbesondere 0 oder 1) und die Reste R ^a , R ^b , R ^c und R ^d stehen für H.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht R ¹ bevorzugt für Halogen, Alkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Nitro, Cyano oder gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiertes Aryloxy. Besonders bevorzugt steht R ¹ für Halogen, Alkoxy, Haloalkoxy oder gegebenenfalls mit Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiertes Aryloxy und stärker bevorzugt für Chlor, Brom, Fluor, Alkoxy oder Phenoxy. Insbesondere steht R ¹ für 2-Me, 3-Me, 4-Me, 2-F, 3-F, 4-F, 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 2- Br, 3-Br, 4-Br, 2-Methoxy, 3-Methoxy, 4-Methoxy, 2-CF ₃ , 3-CF ₃ , 4-CF ₄ , 2-OCF ₃ , 3-OCF ₃ , oder 4-OCF ₃ . Die Positionsangaben beziehen sich dabei auf die 1 -Position, über die der sich von der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 ableitende Arylrest an den Benzolring der Verbindung der Formel 2, bzw. der Formel 8 gebunden ist bzw. auf die 1 -Position des Diazoniumrestes in der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht X bevorzugt für ein Halogenid, wie Chlorid, Bromid, Iodid, BF ₄ ^" , PF ₆ ^" , Sulfat ( ¹ A SO ₄ ^2" ), Acetat, das Anion eines aromatischen 1,2- Dicarbonsäureimids oder das Anion eines aromatischen 1,2-Disulfonimids. Das Anion entsteht in den beiden zuletzt genannten Fällen durch Abstraktion des Protons am Imid- Stickstoffatom. Besonders bevorzugt steht X für ein Halogenid, wie Chlorid, Bromid, BF ₄ ^" oder Sulfat ( ¹ A SO ₄ ^2" ).

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht R ⁴ bevorzugt für Wasserstoff, Alkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, oder Aryl, gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiertes Aryl. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht R ⁵ bevorzugt für Wasserstoff, Alkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, oder Aryl, gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiertes Aryl.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht R ⁶ bevorzugt für Wasserstoff, Alkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, oder Aryl, gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiertes Aryl.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht R ¹⁰ bevorzugt für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Hydroxy, -NR ⁴ R ⁵ , -NHCOR ⁴ , -NR ⁴ COR ⁵ , Alkoxy, Haloalkoxy, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, oder Aryl, gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiertes Aryl, besonders bevorzugt Wasserstoff, Halogen oder Alkyl.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht D bevorzugt für Hydroxy, -NR ⁴ R ⁵ , -NHCOR ⁴ , - NR ⁴ COR ⁵ , Alkoxy, Haloalkoxy, Cycloalkoxy, Alkylcarbonyloxy, Haloalkylcarbonyloxy oder Aryloxy. Für D besonders bevorzugt sind: -OH, -OMe, -OCH ₂ F, -OCHF ₂ , -OCF ₃ , -OCF ₂ Cl, - OEt, -OCF ₂ CHClF, -OCF ₂ CHF ₂ , -O(CH ₂ ) ₂ C1, -OCH ₂ CF ₃ , -OCF ₂ CF ₃ , -O(CH ₂ ) ₂ CH ₃ , - OCH(CF ₃ ) ₂ , -O(CH ₂ ) ₂ OMe, -OCHMe ₂ , -O(CH ₂ ) ₂ CN, -O(CH ₂ ) ₃ CH ₃ , -OCMe ₃ , -OCH(Me)Et, -OCH ₂ CHMe ₂ , -O(CH ₂ ) ₂ OEt, -OCH(Me)CH ₂ OMe, -O(CH ₂ ) ₄ CH ₃ , -O(CH ₂ ) ₂ CHMe ₂ , - OCHEt ₂ , -OCH ₂ CMe ₃ , -O(CH ₂ ) ₂ O(CH ₂ ) ₂ Me, -O(CH ₂ ) ₂ O(CH ₂ ) ₂ OMe, -O(CH ₂ ) ₅ Me, - O(CH ₂ ) ₆ Me, -OCH(Me)(CH ₂ ) ₄ Me, -O(CH ₂ ) ₇ Me, -O(CH ₂ ) ₈ Me, -O(CH ₂ ) ₉ Me, -0(CH ₂ )nMe, -O(CH ₂ ) ₁₃ Me, -O(CH ₂ ) ₁₅ Me, -O(CH ₂ ) ₁₇ Me,

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht R ^a bevorzugt für H, Halogen, Alkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Nitro, Cyano, CO ₂ R ⁴ , NR ⁴ R ⁵ , SO ₃ R ⁵ , SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , CONR ⁴ R ⁵ , COR ⁴ , NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , OCOR ⁴ , NR ⁴ COR ⁵ , OH oder PO ₃ R ⁴ R ⁵ . Besonders bevorzugt steht R ^a für H, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Nitro, Cyano, CO ₂ R ⁴ , NR ⁴ R ⁵ , SO ₃ R ⁵ , SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , CONR ⁴ R ⁵ , COR ⁴ , NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , OCOR ⁴ , NR ⁴ COR ⁵ , OH oder PO ₃ R ⁴ R ⁵ . Insbesondere steht R ^a für H, Cyano, CO ₂ R ⁴ , NR ⁴ R ⁵ , CO ₂ Me, CO ₂ H, NH ₂ oder OH.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht R ^a bevorzugt für H, Alkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, CO ₂ R ⁴ , SO ₃ R ⁵ , SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , CONR ⁴ R ⁵ oder COR ⁴ . Besonders bevorzugt steht R ^a' für H, Hydroxyalkyl, CO ₂ R ⁴ , SO ₃ R ⁵ , SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , CONR ⁴ R ⁵ oder COR ⁴ . Insbesondere steht R ^a' für H, CO ₂ R ⁴ , CO ₂ Me oder CO ₂ H.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht R ^b bevorzugt für H, Halogen, Alkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Nitro, Cyano, CO ₂ R ⁴ , NR ⁴ R ⁵ , SO ₃ R ⁵ , SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , CONR ⁴ R ⁵ , COR ⁴ , NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , OCOR ⁴ , NR ⁴ COR ⁵ , OH oder PO ₃ R ⁴ R ⁵ . Besonders bevorzugt steht R ^b für H, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Nitro, Cyano, CO ₂ R ⁴ , NR ⁴ R ⁵ , SO ₃ R ⁵ , SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , CONR ⁴ R ⁵ , COR ⁴ , NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , OCOR ⁴ , NR ⁴ COR ⁵ , OH oder PO ₃ R ⁴ R ⁵ . Insbesondere steht R ^b für H, Cyano, CO ₂ R ⁴ , NR ⁴ R ⁵ , CO ₂ Me, CO ₂ H, NH ₂ oder OH.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht R ^c bevorzugt für H, Halogen, Alkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Nitro, Cyano, CO ₂ R ⁴ , NR ⁴ R ⁵ , SO ₃ R ⁵ , SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , CONR ⁴ R ⁵ , COR ⁴ , NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , OCOR ⁴ , NR ⁴ COR ⁵ , OH oder PO ₃ R ⁴ R ⁵ . Besonders bevorzugt steht R ^c für H, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Nitro, Cyano, CO ₂ R ⁴ , NR ⁴ R ⁵ , SO ₃ R ⁵ , SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , CONR ⁴ R ⁵ , COR ⁴ , NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , OCOR ⁴ , NR ⁴ COR ⁵ , OH oder PO ₃ R ⁴ R ⁵ . Insbesondere steht R ^c für H, Cyano, CO ₂ R ⁴ , NR ⁴ R ⁵ , CO ₂ Me, CO ₂ H, NH ₂ oder OH.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht R ^c bevorzugt für H, Alkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, CO ₂ R ⁴ , SO ₃ R ⁵ , SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , CONR ⁴ R ⁵ oder COR ⁴ . Besonders bevorzugt steht R ^c' für H, Hydroxyalkyl, CO ₂ R ⁴ , SO ₃ R ⁵ , SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , CONR ⁴ R ⁵ oder COR ⁴ . Insbesondere steht R ^c' für H, CO ₂ R ⁴ , CO ₂ Me oder CO ₂ H.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht R ^d bevorzugt für H, Halogen, Alkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Nitro, Cyano, CO ₂ R ⁴ , NR ⁴ R ⁵ , SO ₃ R ⁵ , SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , CONR ⁴ R ⁵ , COR ⁴ , NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , OCOR ⁴ , NR ⁴ COR ⁵ , OH oder PO ₃ R ⁴ R ⁵ . Besonders bevorzugt steht R ^d für H, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Nitro, Cyano, CO ₂ R ⁴ , NR ⁴ R ⁵ , SO ₃ R ⁵ , SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , CONR ⁴ R ⁵ , COR ⁴ , NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , OCOR ⁴ , NR ⁴ COR ⁵ , OH oder PO ₃ R ⁴ R ⁵ . Insbesondere steht R ^d für H, Cyano, CO ₂ R ⁴ , NR ⁴ R ⁵ , CO ₂ Me, CO ₂ H, NH ₂ oder OH.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht R ^e bevorzugt für H, Halogen, Alkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Nitro, Cyano, CO ₂ R ⁴ , NR ⁴ R ⁵ , SO ₃ R ⁵ , SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , CONR ⁴ R ⁵ , COR ⁴ , NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , OCOR ⁴ , NR ⁴ COR ⁵ , OH oder PO ₃ R ⁴ R ⁵ . Besonders bevorzugt steht R ^e für H, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Nitro, Cyano, CO ₂ R ⁴ , NR ⁴ R ⁵ , SO ₃ R ⁵ , SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , CONR ⁴ R ⁵ , COR ⁴ , NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , OCOR ⁴ , NR ⁴ COR ⁵ , OH oder PO ₃ R ⁴ R ⁵ . Insbesondere steht R ^e für H, Cyano, CO ₂ R ⁴ , NR ⁴ R ⁵ , CO ₂ Me, CO ₂ H, NH ₂ oder OH.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht R ^f bevorzugt für H, Halogen, Alkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Nitro, Cyano, CO ₂ R ⁴ , NR ⁴ R ⁵ , SO ₃ R ⁵ , SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , CONR ⁴ R ⁵ , COR ⁴ , NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , OCOR ⁴ , NR ⁴ COR ⁵ , OH oder PO ₃ R ⁴ R ⁵ . Besonders bevorzugt steht R ^f für H, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Nitro, Cyano, CO ₂ R ⁴ , NR ⁴ R ⁵ , SO ₃ R ⁵ , SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , CONR ⁴ R ⁵ , COR ⁴ , NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , OCOR ⁴ , NR ⁴ COR ⁵ , OH oder PO ₃ R ⁴ R ⁵ . Insbesondere steht R ^f für H, Cyano, CO ₂ R ⁴ , NR ⁴ R ⁵ , CO ₂ Me, CO ₂ H, NH ₂ oder OH.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht R ^g bevorzugt für H, Halogen, Alkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Nitro, Cyano, CO ₂ R ⁴ , NR ⁴ R ⁵ , SO ₃ R ⁵ , SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , CONR ⁴ R ⁵ , COR ⁴ , NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , OCOR ⁴ , NR ⁴ COR ⁵ , OH oder PO ₃ R ⁴ R ⁵ . Besonders bevorzugt steht R ^g für H, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Nitro, Cyano, CO ₂ R ⁴ , NR ⁴ R ⁵ , SO ₃ R ⁵ , SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , CONR ⁴ R ⁵ , COR ⁴ , NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , OCOR ⁴ , NR ⁴ COR ⁵ , OH oder PO ₃ R ⁴ R ⁵ . Insbesondere steht R ⁸ für H, Cyano, CO ₂ R ⁴ , NR ⁴ R ⁵ , CO ₂ Me, CO ₂ H, NH ₂ oder OH.

Besonders bevorzugt steht E für -[CR ^a R ^b ] _z - und Q für -[CR ^c R ^d ] _v -. Weiterhin bevorzugt steht E für NR ^a> und Q für NR ^0' . Wiederum bevorzugt steht E für -[CR ^a R ^b ] _z - und Q für NR ^C> Weiterhin bevorzugt steht E für NR ^a' und Q für -[CR ^c R ^d ] _v -.

Weiterhin bevorzugt stehen E für -[CR ^a R ^D ] _z -, Q für -[CR ^c R ^α ] _v -, R ^a , R ^b , R ^c und R ^d für H, R ^e für H oder COOR ⁴ , R ^f für H oder COOR ⁴ , R ⁸ für NHR ⁵ und die Summe aus q+z+r+v+s für O 1 oder 2 (insbesondere O oder 1), wobei mindestens einer der Reste R ^e und R ^f für H steht. Vorzugsweise steht D dabei für -OMe oder -OH.

Die Synthese von Verbindungen der Formel 3, bei denen R ¹ für eine Gruppe der Formel:

steht, ist weiterhin bevorzugt. Diese Verbindungen können z.B. aus einer Verbindung der Formel 2, bei der R ¹⁰ für H steht durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel 1 hergestellt werden, beispielsweise durch eine doppelte Arylierung. Wird diese doppelte Arylierung sequentiell durchgeführt, so ist es möglich, unterschiedliche Reste R ¹ an den jeweiligen Phenylresten der Verbindung der Formel 3 bereitzustellen.

Der Begriff „Reduktionsmittel" bezeichnet diejenigen Elemente und Verbindungen, die als Elektronendonatoren [auch Elektronen-Donator-Komplexe] bestrebt sind, durch die Abgabe von Elektronen in einen energieärmeren Zustand überzugehen, v. a. unter Bildung stabiler Elektronenschalen. Ein Maß für die Stärke eines Reduktionsmittels ist das Redoxpotential. Beispiele für Reduktionsmittel sind anorganische Salze, Metalle, Metallsalze oder reduzierende organische Verbindungen.

Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt wird, so erfolgt die Durchführung vorzugsweise so, dass die Verbindung der Formel 2, bzw. der Formel 8 und das Reduktionsmittel, vorzugsweise in einem Lösungsmittel gelöst/ dispergiert, vorgelegt und mit der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 sukzessive versetzt werden. Bezüglich Zugabegeschwindigkeit, Reaktionstemperatur und Lösungsmittel wird auf die folgenden Ausführungen verwiesen.

Das Reduktionsmittel ist vorzugsweise ausgewählt unter reduzierenden Metallsalzen, Metallen und/oder reduzierenden Anionen; geeignet sind jedoch auch andere Reduktionsmittel, deren Reduktionspotential ausreichend groß ist, um auf die jeweils eingesetzte Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 ein Elektron zu übertragen. Dazu gehören so unterschiedliche Verbindungen, wie Pyren, Ascorbinsäure und Hämoglobin. Bevorzugt ist jedoch die Verwendung von reduzierenden Metallen, Metallsalzen und/oder reduzierenden Anionen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können beliebige reduzierende Metallsalze verwendet werden, so lange ihr Reduktionspotential ausreichend groß ist, um auf die jeweils eingesetzte Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7 bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 ein Elektron zu übertragen.

Unter reduzierenden Metallsalzen versteht man im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche, in denen unter den Reaktionsbedingungen die stabilste Oxidationszahl des Metalls höher ist als in der eingesetzten Form, so dass das Metallsalz als Reduktionsmittel wirkt.

Bevorzugte Metallsalze sind im Reaktionsmedium löslich. Da das Reaktionsmedium vorzugsweise wässrig ist, sind bevorzugte reduzierende Metallsalze dementsprechend wasserlöslich. Bevorzugte Gegenanionen der Metallsalze sind übliche wasserlösliche Anionen, wie die Halogenide, insbesondere Chlorid, Sulfat, Nitrat, Acetat und dergleichen.

Geeignet sind aber auch Metallkomplexe, wie Hexacyanoferrat(II) oder Ferrocen.

Besonders bevorzugte reduzierende Metallsalze sind ausgewählt unter Ti(]H)-Salzen, Cu(I)- Salzen, Fe(II)-Salzen, Zinn(II)-Salzen, Chrom (IΙ)-Salzen und Vanadium(ll)-Salzen und insbesondere unter Ti(]H)-Salzen, Cu(I)-Salzen und Fe(II)-Salzen. Hierunter bevorzugt sind deren wasserlösliche Salze, wie die Chloride, Sulfate, Nitrate, Acetate und dergleichen. Insbesondere setzt man Ti(iπ)-Salze ein und speziell TiCl ₃ .

Bevorzugte reduzierende Metalle sind ausgewählt unter Eisen, Kupfer, Cobalt, Nickel, Zink, Magnesium, Titan und Chrom, besonders bevorzugt Eisen und Kupfer.

Vorzugsweise setzt man das/die reduzierende(n) Metallsalz(e) in einer Gesamtmenge von 0,005 bis 8 Mol ein, besonders bevorzugt von 0,1 bis 3 Mol, stärker bevorzugt von 0,1 bis 1 Mol, noch stärker bevorzugt von 0,25 bis 1 Mol und insbesondere von 0,25 bis 0,5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7 bzw. der Formel 9 bzw. der Formel 11.

Wird die Reaktion in entgasten (d.h. von Sauerstoff befreiten) Lösungsmitteln und unter einer Inertgasatmosphäre, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt, so kann das reduzierende Metallsalz in geringeren Mengen eingesetzt werden, beispielsweise in einer Menge von 0,005 bis 4 Mol, bevorzugt von 0,01 bis 1 Mol, besonders bevorzugt von 0,05 bis 0,7 Mol, stärker bevorzugt 0,05 bis 0,5 Mol und insbesondere von 0,05 bis 0,4 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7 bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11.

Geeignete reduzierende Anionen sind beispielsweise Bromid, Iodid, Sulfit, Hydrogensulfit, Pyrosulfit, Dithionit, Thiosulfat, Nitrit, Phosphit, Hypophosphit, ArS ^" , Xanthate (ROCS ₂ ^' ; R' = Alkyl, Aryl), Alkoxide, wie Methanolat, Ethanolat, Propanolat, Isopropanolat, Butanolat, Isobutanolat und tert-Butanolat, und Phenoxid. Wenn die Reaktion unter sauren Bedingungen durchgeführt wird, sind die reduzierenden Anionen selbstverständlich vorzugsweise unter solchen ausgewählt, deren Reduktionspotential auch unter diesen Bedingungen noch ausreicht, um die Zersetzung der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7 bzw. der Formel 9 bzw. der Formel 11 zu bewirken.

Die reduzierenden Anionen werden in einer Menge von vorzugsweise 0,005 bis 8 Mol besonders bevorzugt von 0,01 bis 6 Mol und insbesondere von 1 bis 6 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7 bzw. der Formel 9 bzw. der Formel 11 eingesetzt.

Alternativ oder zusätzlich erfolgt in einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens die Durchführung unter den Bedingungen einer elektrochemischen Reduktion. Bei dieser Vorgehensweise werden aus der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7 bzw. der Formel 9 bzw. der Formel 11 durch anodische Reduktion Aryldiazenylradikale generiert, was den Zerfall der oben genannten Verbindungen initiiert.

Die Durchführung erfolgt beispielsweise so, dass in das Reaktionsgefäß, welches die in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegte Verbindung der Formel 2 bzw. der Formel 8 enthält, Kathode und Anode angeordnet werden und während der sukzessiven Zugabe der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7 bzw. der Formel 9 bzw. der Formel 11 Spannung angelegt wird. Die zu wählende Spannung und Stromdichte hängt von diversen Faktoren, wie Zugabegeschwindigkeit und Lösungsmittel ab und muss im Einzelfall bestimmt werden, was beispielsweise mit Hilfe von Vorversuchen gelingt. Die Lösungsmittel werden geeigneterweise so gewählt, dass sie unter den gegebenen Reaktionsbedingungen möglichst keine Konkurrenzreaktion an den Elektroden eingehen. Da die anodische Reduktion von Protonen auch bei sehr geringen Stromdichten und Spannung nur schwer zu vermeiden ist, werden bevorzugt nichtprotische, polare Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Aceton, eingesetzt.

Von den genannten Maßnahmen ist die Durchführung in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels und insbesondere wenigstens eines reduzierenden Metallsalzes oder eines reduzierenden Metalls abhängig von den Reaktionsbedingungen bevorzugt.

Besonders bevorzugt verwendet man jedoch die oben genannten reduzierenden Metallsalze oder Metalle als Reduktionsmittel. Bezüglich geeigneter und bevorzugter Metallsalze wird auf die obigen Ausführungen verwiesen.

Alternativ oder zusätzlich erfolgt das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Struktur 3, 4, 5, 10 oder 12 dadurch, dass die Reaktion unter Bestrahlung mit elektromagnetischer Strahlung im sichtbaren und/oder ultravioletten Bereich erfolgt. Bevorzugt wird elektromagnetische Strahlung mit einer Wellenlänge im Bereich von 100 bis 400 nm, besonders bevorzugt im Bereich von 200 bis 380 nm und insbesondere im Bereich von 250 bis 360 nm eingesetzt.

Die Durchführung unter Bestrahlung erfolgt bevorzugt in der Weise, dass die Verbindung der Formel 2, bzw. der Formel 8 in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt wird und während der sukzessiven Zugabe der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 unter Kühlen bestrahlt wird. Insbesondere wenn UV-Strahlung verwendet wird, werden die Lösungsmittel vorzugsweise in entgaster Form eingesetzt, da ansonsten Sauerstoffradikale entstehen können, die zu unerwünschten Produkten führen können. Da sich Wasser oder wässrige Lösungen nicht so einfach entgasen lassen, sind in diesem Fall die unten genannten organischen Lösungsmittel bevorzugt.

Alternativ oder zusätzlich erfolgt das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 3, 4, 5, 10 oder 12 dadurch, dass die Reaktion unter Anwendung von Ultraschall durchgeführt wird. Wie alle Schallwellen erzeugt auch Ultraschall eine periodische Kompression und Dehnung des Mediums; die Moleküle werden zusammengedrückt und gedehnt. Es bilden sich kleine Bläschen, die anwachsen und sofort wieder implodieren. Dieses Phänomen wird Kavitation genannt. Jedes implodierende Bläschen sendet Schockwellen und winzige Flüssigkeitsstrahlen mit einer Geschwindigkeit von etwa 400 km/h aus, die auf die nähere Umgebung einwirken. Kavitation kann beispielsweise ausgenutzt werden, um chemische Reaktionen zu beschleunigen und die Löslichkeit von Produkten in einem bestimmten Medium zu erhöhen.

Die Durchführung unter Anwendung von Ultraschall kann beispielsweise so erfolgen, dass sich das Reaktionsgefäß, in welchem die Verbindung der Formel 2, bzw. der Formel 8 in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt ist, in einem Ultraschallbad befindet und das Reaktionsgemisch während der sukzessiven Zugabe der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 Ultraschall ausgesetzt wird. Anstelle der Verwendung eines Ultraschallbads kann in das Reaktionsgefäß, in welchem die Verbindung der Formel 2 bzw. der Formel 8 in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt ist, eine Sonotrode (= Vorrichtung, welche die von einem Schallwandler erzeugten Ultraschallschwingungen an das zu beschallende Material weiterleitet) angebracht werden. Letztere Alternative bietet sich insbesondere für größere Ansätze an.

Bezüglich Zugabegeschwindigkeit, Reaktionstemperatur und Lösungsmittel können vorteilhafterweise Vorversuche durchgeführt werden.

Alternativ oder zusätzlich erfolgt in einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens die Durchführung unter Radiolysebedingungen. Hierbei werden solvatisierte Elektronen in wässriger Lösung durch Bestrahlung mit γ-Strahlung beispielsweise aus einer ⁶⁰ Co-Quelle erzeugt. Diese Verfahrensweise wird näher in J.E. Packer et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2, 1975, 751 und im Aust. J. Chem. 1980, 33, 965 beschrieben, worauf hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird.

Der Begriff „Lösungsmittel" (Solvens, Lösemittel) bezeichnet im weitesten Sinne Stoffe, die andere auf physikalischem Wege zur Lösung bringen können, im engeren Sinne anorganische und organische Flüssigkeiten, die andere gasförmige, flüssige oder feste Stoffe zu lösen vermögen. Voraussetzung für die Eignung als Lösungsmittel ist, dass sich beim Lösungsvorgang weder der lösende noch der gelöste Stofff chemisch verändern, dass also die Komponenten der Lösung durch physikalische Trennverfahren wie Destillation, Kristallisation, Sublimation, Verdunstung, Absorption in der Originalgestalt wiedergewonnen werden können.

Man kennt anorganische und organische Lösungsmittel, die hier gruppenweise vorgestellt werden.

Bei anorganischen Lösungsmitteln unterscheidet man Protonen-haltige (protische) wie z.B. H ₂ O, flüssiges NH ₃ , H ₂ S, HF, HCN, HNO ₃ , und Protonen-(Wasserstoff-)freie (aprotische) Lösungsmittel, wie z.B. flüssiges SO ₂ , N ₂ O ₄ , NOCl, SeOCl ₂ , ICl, BrF ₃ , AsCl ₃ , zum anderen wässrige und nichtwässrige Lösungsmittel (alle außer H ₂ O, mit den Untergruppen aprotische, amphiprotische, protogene, protophile Lösungsmittel).

Die letzerwähnten Einteilungen lassen sich natürlich erst recht auf die organischen Lösungsmittel anwenden, von denen hier nur die wichtigsten aufgeführt sein können: Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol usw.) Glykole (z. B. Ethylenglykol), Ether und Glykolether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran), Ketone ( z.B. Aceton), Amide und andere Stickstoff-Verbindungen (z.B. Dimethylformamid), Schwefelverbindungen (z. B. Schwefelkohlenstoff, Sulfolan), Nitroverbindungen (z. B. Nitromethan), Halogenkohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform), Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzine, Petrolether, Cyclohexan). Geeignete Lösungsmittel hängen im einzelnen von der Wahl der jeweiligen Reaktionsbedingungen für die Zersetzung der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11, wie beispielsweise den Reaktionspartnern, ab. Es hat sich jedoch allgemein als vorteilhaft erwiesen, als Lösungsmittel für die Umsetzung der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 und der Verbindung der Formel 2, bzw. der Formel 8 ein wässriges Lösungsmittel zu verwenden.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind bevorzugte organische Lösungsmittel beispielsweise kurzkettige Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril, Amide, wie Dimethylformamid, kurzkettige ein- oder mehrwertige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Ethylenglykol oder Trifluorethanol, kurzkettige Carbonsäuren, wie Eisessig, Trifluoressigsäure, kurzkettige Ketone, wie Aceton, und Dimethylsulfoxid oder Mischungen dieser organischen Lösungsmittel untereinander.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind bevorzugte anorganische Lösungsmittel beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Flußsäure.

Im Rahmen der erfindungsgemäßen Verfahren wird unter wässrigen Lösungsmitteln Wasser verstanden und unter wässrigen Lösungsmittelsystemen eine Mischung aus Wasser mit wassermischbaren organischen und/oder anorganischen Lösungsmitteln verstanden.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind weiterhin wässrige Lösungsmittelsysteme Säurelösungen, insbesondere wässrige Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen bevorzugt. Bevorzugt sind hierunter nichtoxidierende Säuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Säurelösungen dabei in verdünnter Form eingesetzt. "Verdünnt" bedeutet in diesem Zusammenhang insbesondere, dass die Konzentration der Säure 0,1 bis 20 Gew.-%, insbesondere 3 bis 15 Gew.-% und speziell 2 bis 8 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Lösungsmittels beträgt.

Die wässrigen Säurelösungen können auch im Gemisch mit den vorstehend genannten, wassermischbaren organischen Lösungsmitteln eingesetzt werden. In einer besonders bevorzugten Ausfuhrungsform wird die Konzentration der Säure in dem wässrigen Lösungsmittel so gewählt, dass der pH- Wert des Reaktionsgemisches höchstens 7, z.B. 0 bis 6 oder 1 bis 5 oder 3 bis 5 oder 2 bis 4 beträgt.

In einer bevorzugten Ausfuhrungsform handelt es sich bei dem wässrigem Lösungsmittelsystem um eine verdünnte Mineralsäure, d.h. in dem wässrigem Lösungsmittel liegt eine Mineralsäure in einer Konzentration von in der Regel 0,1 bis 20 Gew.-%, insbesondere von 3 bis 15 Gew.-% und speziell von 2 bis 8 Gew.-% vor. Als Mineralsäure werden hier vorzugsweise Salzsäure oder Schwefelsäure verwendet.

Die Konzentration der Säure in dem wässrigen Lösungsmittelsystem wird vorzugsweise so gewählt, dass im Reaktionsgemisch ein pH- Wert von höchstens 7, z.B. von 0 bis 7, oder 1 bis 7, oder 2 bis 7, und insbesondere von höchstens 5, z.B. von 0 bis 5, oder 1 bis 5, oder 2 bis 5, oder 3 bis 4, vorliegt.

Geeignet sind aber auch nichtwässrige Lösungsmittelsysteme, wie z.B. die o.g. organischen Lösungsmittel und Gemische dieser Lösungsmittel.

Ein weiteres geeignetes Lösungsmittelsystem ist ein Zweiphasen-Lösungsmittelsystem, welches zwei miteinander im Wesentlichen nicht mischbare Lösungsmittelsysteme umfasst. "Im Wesentlichen nicht mischbar" bedeutet, dass sich ein erstes Lösungsmittel, das in geringerer oder gleicher Menge wie ein zweites Lösungsmittel eingesetzt wird, im zweiten Lösungsmittel zu höchstens 20 Gew.-%, vorzugsweise zu höchstens 10 Gew.-% und insbesondere zu höchstens 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des ersten Lösungsmittels, löst. Beispiele sind Systeme, die neben einem wie oben definierten wässrigen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelsystem ein oder mehrere mit Wasser im Wesentlichen nicht mischbare Lösungsmittel enthalten, wie Carbonsäureester, z.B. Ethylacetat, Propylacetat oder Ethylpropionat, offenkettige Ether, wie Diethylether, Dipropylether, Dibutylether, Methylisobutylether und Methyl-tert-butylether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan und Octan sowie Petrolether, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Dichlorethan und Trichlorethan, cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclopentan und Cyclohexan, und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, die Xylole, Chlorbenzol, Dichlorbenzole und Mesitylen.

Ein solches Zweiphasen-Lösungsmittelsystem kann geeigneterweise außerdem wenigstens einen Phasentransferkatalysator enthalten.

Geeignete Phasentransferkatalysatoren sind dem Fachmann hinreichend bekannt und umfassen beispielsweise geladene Systeme, wie organische Ammoniumsalze, beispielsweise Tetra-(Ci-C ₁₈ -alkyl)-ammoniumchloride oder -bromide, wie Tetramethylammoniumchlorid oder -bromid, Tetrabutylammoniumchlorid oder -bromid, Hexadecyltrimethyl- ammoniumchlorid oder -bromid, Octadecyltrimethylammoniumchlorid oder -bromid, Methyltrihexylammoniumchlorid oder -bromid, Methyltrioctylammoniumchlorid oder - bromid oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid (Triton B), ferner Tetra-(Ci-C ₁₈ -alkyl)- phosphoniumchloride oder -bromide, wie Tetraphenylphosphoniumchlorid oder -bromid, [(Phenyl) _m -(Ci-C ₁₈ -alkyl) _n ]-phosphoniumchloride oder -bromide, worin m = 1 bis 3 und n = 1 bis 3 und die Summe m + n = 4 ist, und außerdem Pyridiniumsalze, wie Methylpyridinium- chlorid oder -bromid, und ungeladene Systeme, wie Kronenether oder Azakronenether, z.B. 12-Krone-4, 15-Krone-5, 18-Krone-6, Dibenzo-18-Krone-6 oder [2,2,2]-Kryptand (222- Kryptofix), Cyclodextrine, Calixarene, wie [1 ₄ ]-Metacyclophan, Calix[4]aren und p-tert- Butyl-Calix[4]aren, und Cyclophane.

Geeignet ist auch die Durchführung in einem Zweiphasensystem, wobei eine der Phasen vorzugsweise wenigstens eines der oben genannten Lösungsmittel bzw. Lösunsmittelsystem umfasst und die zweite Phase mit der ersten Phase im Wesentlichen nicht mischbar ist. Bevorzugt umfasst die erste Phase wenigstens eines der o.g. protischen Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohole oder Diole. Besonders bevorzugt ist die erste Phase ein wässriges System, d.h. als Lösungsmittel wird Wasser, eine wässrige Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder ein Gemisch aus Wasser oder einer wässrigen Säure mit wenigstens einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Trifluorethanol, Diole, wie Ethylenglykol, cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Acetonitril, Amide, wie Dimethylformamid, Carbonsäuren, wie Eisessig, und Ketone, wie Aceton. Insbesondere umfasst die erste Phase Wasser oder eine wässrige Mineralsäure, wobei die Mineralsäure vorzugsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure ist.

Die zweite Phase ist vorzugsweise ausgewählt unter Carbonsäureestern, z.B. Ethylacetat, Propylacetat oder Ethylpropionat, offenkettigen Ethern, wie Diethylether, Dipropylether, Dibutylether, Methylisobutylether und Methyl-tert-butylether, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan, Heptan und Octan sowie Petrolether, halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethan und Trichlorethan, cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Cyclopentan und Cyclohexan, und aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol, die Xylole, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol.

hn Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht man unter nichtpolaren (apolaren) Lösungsmitteln beispielsweise Schwefelkohlenstoff, Tetrachlormethan, die meisten aromatischen und die gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffe, und unter den polaren Lösungsmitteln alle organischen Stickstoff- und Sauerstoff- Verbindungen.

Der Begriff „schwach polare Lösungsmittel" bezeichnet beispielsweise Halogen- und manche aromatischen Kohlenwasserstoffe. Die empirische bestimmte und in Einheiten der sog. Eχ(30)-Skala ausgedrückte Polarität steigt z.B. von apolarem n-Hexan über Toluol, Chloroform, n-Butanol, Aceton, Ethanol, Formamid bis zum stark polaren Wasser.

hn Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht man unter „polaren organischen Lösungsmitteln" beispielsweise kurzkettige Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril, Amide, wie Dimethylformamid, kurzkettige ein- oder mehrwertige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Ethylenglykol oder Trifluorethanol, kurzkettige Carbonsäuren, wie Eisessig, Trifluoressigsäure, kurzkettige Ketone, wie Aceton, und Dimethylsulfoxid.

m einer bevorzugten Ausführungsform werden die Lösungsmittel in entgaster (d.h. speziell in von Sauerstoff befreiter) Form eingesetzt. Das Entgasen von Lösungsmitteln ist bekannt und kann beispielsweise durch ein- oder mehrfaches Einfrieren des Lösungsmittels, Auftauen unter Vakuum (zum Entziehen des im Lösungsmittel gelösten/dispergierten Gases) und Kompensieren mit einem Inertgas, wie Stickstoff oder Argon, erfolgen. Alternativ oder zusätzlich kann das Lösungsmittel mit Ultraschall behandelt werden. Letztere Vorgehensweise bietet sich insbesondere bei Wasser bzw. wässrigen Lösungsmitteln an, da die Ausdehnung von Wasser beim Frieren zu apparativen Problemen fuhren kann.

Alternativ oder zusätzlich erfolgt in einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens die Durchführung in wenigstens einem Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelsystem, das die radikalische Zersetzung der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung in einer anderen Art und Weise begünstigt. "In einer anderen Art und Weise begünstigt" bedeutet beispielsweise, dass das Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelsystem die Bildung des Arylradikals fördert.

Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelsysteme, die die radikalische Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 in ein Arylradikal fördern, zeichnen sich durch ein gewisses reduktives Potential aus und können in Verbindung mit einem Diazoniumsalz der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 als Reduktionsmittel wirken; d.h. die Lösungsmittel selbst sind oxidierbar. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Alkohole, z.B. Ci -C ₄ - Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, sec-Butanol, Isobutanol und tert-Butanol, Diole, wie Ethylenglykol und Diethylenglykol, offenkettige Ether, wie Diethylether, Methylisobutylether und Methyl-tert-butylether, cyclische Ether, wie Tetrahydrofüran und Dioxan, stickstoffhaltige Heterocyclen, wie Pyridin, und HMPT (Hexamethyl- phosphorsäuretriamid), aber auch basische wässrige Lösungen. Da allerdings basische Lösungen Nebenreaktionen, wie die Azokupplung des Diazoniumsalzes der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11, fördern oder zumindest nicht unterbinden, sollte der pH des Reaktionsgemischs einen Wert von 9 nicht überschreiten. Geeignete Basen sind anorganische Basen, wie Alkalihydroxide, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, z.B. Magnesium- oder Calciumhydroxid, Alkalicarbonate, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumcarbonat, und Alkalihydrogen- carbonate, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumcarbonat, und organische Basen, wie Acetate, z.B. Natriumacetat, oder Alkoholate, z.B. Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natrium- tert-Butanolat oder Kalium-tert-Butanolat. Die Alkoholate werden vorzugsweise als wässrige Lösungsmittelsysteme eingesetzt.

Geeignet sind besonders solche Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelsysteme, die keine leicht abstrahierbaren Wasserstoffatome besitzen, da sie ein gebildetes Arylradikal bestmöglich vor Nebenreaktionen schützen. Gleichzeitig müssen die Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelsysteme aber auch ein ausreichendes Lösungsvermögen für die Reaktanden besitzen. Beispiele hierfür sind Wasser und wässrige Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, aber auch Alkohole ohne Wasserstoffatome in der α-Position, wie tert-Butanol, oder vergleichsweise inerte organische Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelsysteme, wie beispielsweise Acetonitril, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Aceton, Trifluorethanol und/oder Dimethylsulfoxid. Insbesondere ein Zusatz von Wasser oder wässrigen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, wirkt allgemein stabilisierend auf die entstehenden Arylradikale, da diese mit Wasser praktisch keine Nebenreaktionen eingehen. Wasser und wässrige Mineralsäuren sind daher als Lösungsmittel ohne abstrahierbare Wasserstoffatome bevorzugt.

Wenn Lösungsmittel mit leicht abstrahierbaren Wasserstoffatomen, wie primäre Alkohole, eingesetzt werden, so werden sie vorzugsweise im Gemisch mit einem Lösungsmittel, das keine leicht abstrahierbaren Wasserstoffatome besitzt, verwendet. Vorzugsweise werden die dem Arylradikale gegenüber nicht inerten organischen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelsysteme dabei in einer Menge von höchstens 50 Gew.-%, besonders bevorzugt von höchstens 20 Gew.-% und insbesondere von höchstens 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Gemischs aus reduzierenden Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelsystem und Lösungsmitteln bzw. Lösungsmittelsystemen ohne leicht abstrahierbare Wasserstoffatome, enthalten. Da als Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelsysteme ohne leicht abstrahierbare Wasserstoffatome insbesondere Wasser oder wässrige Mineralsäuren eingesetzt werden, sind die in den Gemischen eingesetzten reduzierenden Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelsysteme vorzugsweise solche, die mit Wasser mischbar sind (das sind die zuvor genannten Alkohole, Diole und cydischen Ether).

Bevorzugt werden als Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelsysteme, solche eingesetzt, welche die radikalische Zersetzung der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken und/oder die Umsetzung in einer anderen Art und Weise begünstigen. Vorzugsweise werden Wasser, die genannten wässrigen Mineralsäuren oder Gemische der oben genannten organischen, mit Wasser mischbaren, ein gewisses Reduktionspotential aufweisenden Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelsysteme (das sind die zuvor genannten Alkohole, Diole und cyclischen Ether) mit Wasser oder den genannten wässrigen Säuren eingesetzt.

Alternativ bevorzugt ist die Durchführung in (alleiniger) Gegenwart wenigstens eines Lösungsmittels, das die radikalische Zersetzung der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung in einer anderen Art und Weise begünstigt, insbesondere von Wasser, einer der oben genannten wässrigen Mineralsäuren oder eines Gemischs der genannten reduktiv wirkenden, organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel mit Wasser oder einer der oben genannten wässrigen Mineralsäuren. Bevorzugt werden dabei die Lösungsmittel in entgaster Form eingesetzt. Diese Ausführungsform ist insbesondere dann geeignet, wenn eine Verbindung der Formel 2, bzw. der Formel 8, mit einem relativ hohen Reduktionspotential eingesetzt wird, welches als Reduktionsmittel für das Diazoniumsalz der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 wirkt.

In vielen Fällen verwendet man nicht die reinen Lösungsmittel, sondern Gemische, die die Lösungseigenschaften vereinigen, oder man greift zu Lösungsvermittlern.

Der Begriff „Lösungsvermittler" bezeichnet (grenzflächenaktive) Stoffe, die durch ihre Gegenwart andere, in einem Lösungsmittel praktisch unlösliche Verbindungen in diesem Lösungsmittel löslich oder emulgierbar machen. Es gibt Lösungsvermittler, die mit der schwer löslichen Substanz eine Molekülverbindung eingehen und solche, die durch Micellen- Bildung wirken. Man kann auch sagen , dass Lösungsvermittler einem sog. latenten Lösungsmittel sein Lösungsvermögen verleihen. Beispielsweise ist Ethanol (als latentes Lösungsmittel) löst Celluloseacetat schlecht, nach Zusatz von 2-Nitropropan (als Lösungsvermittler) jedoch viel besser. Die erfindungsgemäße Umsetzung erfolgt, indem man die Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 und eine Verbindung der Formel 2, bzw. der Formel 8 vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, miteinander unter Reaktionsbedingungen in Kontakt bringt, die eine Zersetzung der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken.

Die Reaktanden können prinzipiell in unterschiedlicher Reihenfolge miteinander in Kontakt gebracht werden. So kann beispielsweise die Verbindung der Formel 2, bzw. der Formel 8 gegebenenfalls in einem Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelsystem gelöst oder dispergiert, vorgelegt und mit der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 versetzt werden oder umgekehrt die Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelsystem gelöst oder dispergiert, vorgelegt und mit der Verbindung der Formel 2, bzw. der Formel 8 versetzt werden. Es hat sich jedoch allgemein als vorteilhaft erwiesen, die Verbindung der Formel 2, bzw. der Formel 8, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelsystem, vorzulegen und die Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 hinzuzugeben.

Die Umsetzung kann sowohl in einem Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelsystem als auch in Substanz durchgeführt werden. In letzterem Fall fungiert beispielsweise die Verbindung der Formel 2, bzw. der Formel 8 selbst als Lösungs- oder Dispergiermittel oder wird, falls sein Schmelzpunkt oberhalb Raumtemperatur (25°C) liegt, als Schmelze vorgelegt und dann mit der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 unter geeigneten Reaktionsbedingungen versetzt. Die bevorzugte Ausfuhrungsform ist jedoch die Durchführung in einem Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelsystem.

Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel 2, bzw. der Formel 8 direkt eingesetzt. Alternativ kann es auch, entweder vollständig oder teilweise, in Form eines seiner Säureaddukte oder einer Mischung solcher Addukte eingesetzt werden, wobei das Hydrochlorid der Verbindung der Formel 2, bzw. der Formel 8 besonders bevorzugt ist. Die Durchführung erfolgt beispielsweise so, dass die Verbindung der Formel 2, bzw. der Formel 8 in einem solchen Lösungsmittel(system) vorgelegt und dann das Diazoniumsalz der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 sukzessive zugegeben wird oder umgekehrt die Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 in einem solchen Lösungsmittel(system) vorgelegt und dann die Verbindung der Formel 2, bzw. der Formel 8 zugegeben wird, wobei die erste Variante bevorzugt ist. Bezüglich Zugabegeschwindigkeit und Reaktionstemperatur wird auf die obigen Ausführungen verwiesen. Bei Durchführung in einem Zweiphasensystem kann alternativ die Verbindung der Formel 2, bzw. der Formel 8 im Lösungsmittel(system) der einen Phase und die Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 im Lösungsmittel(system) der zweiten Phase jeweils vorgelegt werden.

Wie bereits gesagt, wird in einer bevorzugten Ausführungsform die Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 zu der in der Vorlage befindlichen Verbindung der Formel 2, bzw. der Formel 8 gegeben. Die Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 kann sowohl in Substanz als auch in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystem gelöst oder dispergiert zugegeben werden. Als Lösungsmittel können hier Wasser oder die oben genannten wässrigen Lösungsmittelsysteme oder polare organische Lösungsmittel eingesetzt werden, wobei die zuvor genannten, wassermischbaren organischen Lösungsmittel bevorzugt sind. Die Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 wird dabei vorzugsweise sukzessive (portionsweise oder kontinuierlich) zugegeben. Die sukzessive Zugabe unterdrückt in vielen Fällen die Bildung von Homokupplungsprodukten, d.h. von Produkten, die durch Reaktion von zwei oder mehreren Verbindungen der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 miteinander entstehen, denn eine geringe Konzentration der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 im Reaktionsgemisch gewährleistet, dass seine Umsetzung mit der Verbindung der Formel 2, bzw. der Formel 8 gegenüber der Umsetzung mit sich selbst überwiegt.

Die Geschwindigkeit der Zugabe wird dabei von mehreren Faktoren bestimmt, wie Ansatzgröße, Temperatur, Reaktivität der Edukte und Art der gewählten Reaktionsbedingungen, die eine Zersetzung der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt, und kann vom Fachmann im Einzelfall, beispielsweise durch geeignete Vorversuche, bestimmt werden. So verlangt eine geringe Reaktivität der Edukte eine langsamere Zugabegeschwindigkeit, die aber beispielsweise durch eine höhere Temperatur und/oder durch die Wahl von Reaktionsbedingungen, die eine Zersetzung der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 beschleunigen, zumindest teilweise kompensiert werden kann.

Die beiden zuvor genannten bevorzugten Maßnahmen, d.h. der Einsatz der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 im Unterschuss sowie deren schrittweise Zugabe, bewirken einen vorteilhaften Reaktionsverlauf, da sie die Homokupp lung der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 zurückdrängen.

Erfindungsgemäß wird die Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 und die Verbindung der Formel 2, bzw. der Formel 8 unter Reaktionsbedingung umgesetzt, die eine Zersetzung der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken. Dabei werden bevorzugt Reaktionsbedingungen gewählt, unter denen auf das Diazoniumsalz der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 ein einzelnes Elektron (SET; single electron transfer) übertragen wird.

Geeignete Bedingungen, unter denen eine Zersetzung der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 in Stickstoff und ein Arylradikal stattfindet, sind dem Fachmann allgemein bekannt. So kann bereits die Zugabe der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 zu der Verbindung der Formel 2, bzw. der Formel 8 deren Zersetzung in Stickstoff und einem Arylradikal bewirken, da zumindest ein Teil der Verbindung der Formel 2, bzw. der Formel 8 ein ausreichendes reduktives Potential besitzt. In diesem Fall müssen keine speziellen Verfahrensmaßnahmen ergriffen werden und die Reaktion kann unter den oben beschriebenen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden. Reicht das Reduktionspotential der Verbindung der Formel 2, bzw. der Formel 8 nicht aus, ist es erforderlich, weitere Verfahrensmaßnahmen zu ergreifen, um den Reduktionsschritt einzuleiten. Aber auch wenn das Reduktionspotential der eingesetzten Verbindung der Formel 2, bzw. der Formel 8 ausreichen sollte, um die Zersetzung der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 in Stickstoff und ein Arylradikal einzuleiten, kann es von Vorteil sein, weitere Verfahrensmaßnahmen zu ergreifen, die einen Zerfall oder Abbau der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 in Stickstoff und ein Arylradikal gewährleisten/beschleunigen bzw. gegenüber anderen Reaktionsmöglichkeiten des Diazoniumsalzes der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 (z.B. Azokupplung) bevorzugt ablaufen lassen.

Bevorzugt werden die Verfahrensmaßnahmen ausgewählt aus:

- Durchführung in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels;

- Durchführung unter Bestrahlung mit elektromagnetischer Strahlung im sichtbaren und/oder ultravioletten Bereich;

- Durchführung unter Anwendung von Ultraschall;

- Durchführung unter den Bedingungen einer elektrochemischen Reduktion;

- Durchführung in wenigstens einem Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelsystem, das die radikalische Zersetzung der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung in einer anderen Art und Weise begünstigt;

- Durchführung unter Radiolysebedingungen;

- sowie der Kombination von wenigstens zwei dieser Maßnahmen.

Werden zwei oder mehrere der obigen Maßnahmen kombiniert, so ist vorzugsweise eine dieser Maßnahmen die Durchführung in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels und insbesondere wenigstens eines reduzierenden Metallsalzes und/oder die Durchführung in Gegenwart wenigstens eines Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelsystems, das die radikalische Zersetzung der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung in einer anderen Art und Weise begünstigt. Geeignet ist insbesondere die Kombination dieser beiden Maßnahmen untereinander sowie mit der Durchführung unter Anwendung von Ultraschall. Die Reaktionstemperatur wird von mehreren Faktoren bestimmt, wie beispielsweise der Reaktivität der eingesetzten Edukte und der Art der gewählten Reaktionsbedingung, die eine Zersetzung der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt, und kann vom Fachmann im Einzelfall ermittelt werden, beispielsweise durch einfache Vorversuche. Im Allgemeinen führt man die Umsetzung der Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 mit der Verbindung der Formel 2, bzw. der Formel 8 bei einer Temperatur im Bereich von vorzugsweise -10 °C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemischs, bevorzugt -78 °C bis 200 °C, besonders bevorzugt von 0 ⁰ C bis 80 °C und insbesondere von 0°C bis 50 °C durch. Diese Temperaturen gelten für die Durchführung in Lösung; wird er hingegen in Substanz durchgeführt und liegt der Schmelzpunkt der Verbindung der Formel 2, bzw. der Formel 8 über Raumtemperatur, entspricht die Reaktionstemperatur selbstverständlich mindestens der Temperatur der Schmelze des Reaktionsgemischs.

Vorzugsweise setzt man in dem erfϊndungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 3, 4, 5, 10 bzw. 12 die Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 in einer Menge von 0,001 bis 0,9 Mol, besonders bevorzugt von 0,1 bis 0,7 Mol und insbesondere von 0,1 bis 0,5 Mol, jeweils bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel 2, bzw. der Formel 8 ein.

Diazoniumsalze der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 sind allgemein bekannt und können gemäß gängiger Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise in Organikum, Wiley VCH, 22. Auflage beschrieben sind. So sind sie durch Diazotierung des entsprechenden Anilinderivates erhältlich, beispielsweise, indem man ein solches Anilinderivat mit Nitrit in Gegenwart einer Säure, wie etwa halbkonzentrierte Schwefelsäure, umsetzt. Sowohl entsprechende Anilinderivate zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 als auch von Verbindungen der Formel 2, bzw. der Formel 8 sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise, indem man entsprechend substituierte Nitrobenzole in Gegenwart eines geeigneten Katalysators hydriert oder homogen reduziert (etwa mit Sn(II)-Chlorid / HCl, vgl. Houben Weyl, "Methoden d. org. Chemie" 11/1, 422). Auch die Herstellung aus Azobenzolen und die Substitution geeigneter Benzole mit Ammoniak sind gängige Methoden. Die Herstellung von Diazoniumsalzen der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11, bei denen die Gegenanionen unter den Anionen von aromatischen Dicarbonsäureimiden oder Disulfonimiden ausgewählt sind, kann analog zu M. Barbero et al., Synthesis 1998, 1171-1175 erfolgen.

Die Aufarbeitung der erhaltenen Reaktionsgemische und die Isolierung der Verbindungen der Formel 3, 4, 5, 10 bzw. 12 erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch eine extraktive Aufarbeitung, durch Entfernen des Lösungsmittels, z. B. unter vermindertem Druck, oder durch eine Kombination dieser Maßnahmen. Eine weitere Reinigung kann beispielsweise durch Kristallisation, Destillation oder durch Chromatographie erfolgen.

Überschüssige bzw. nicht umgesetzte Edukte (hierbei handelt es sich vor allem um die Verbindung der Formel 2, bzw. der Formel 8, die ja in Bezug auf die Verbindung der Formel 1, bzw. der Formel 7, bzw. der Formel 9, bzw. der Formel 11 bevorzugt im Überschuss eingesetzt wird) werden bei der Aufarbeitung vorzugsweise isoliert und erneut verwendet.

Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Reaktionsgemisch zur Aufarbeitung mit einem geeigneten, im Wesentlichen nicht wassermischbaren organischen Lösungsmittel mehrmals extrahiert und die kombinierten organischen Phasen eingeengt. Beispiele für geeignete, im Wesentlichen nicht wassermischbare organische Lösungsmittel sind oben aufgeführt. Das so isolierte Produkt kann anschließend für Verwendungen bereitgehalten oder direkt einer Verwendung zugeführt werden, beispielsweise in einem weiteren Reaktionsschritt eingesetzt werden, oder zuvor weiter aufgereinigt werden.

Insbesondere wenn die Umsetzung in saurer Lösung erfolgt ist, wird vorzugsweise vor der Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel das Reaktionsgemisch zumindest teilweise neutralisiert, was in der Regel durch Zugabe einer Base erfolgt. Geeignete Basen sind beispielsweise anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxide, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalimetallhydroxide, z.B. Magnesium- oder Calciumhydroxid, oder Alkali- und Erdalkalimetalloxide, z.B. Natrium-, Magnesium- oder Calciumoxid; organische Basen, wie Alkoholate, z.B. Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kalium-tert-butanolat und dergleichen; und Amine, wie Diethylamin, Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin. Bevorzugt sind die genannten anorganischen Basen, die vorzugsweise als wässrige Lösung verwendet werden, und insbesondere die genannten Alkalimetallhydroxide, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise in Form ihrer wässrigen Lösung.

Weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind:

Al . Verfahren zur Herstellung einer Verbindungen der Formel 3

dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 1

mit einer Verbindung der Formel 2

umgesetzt wird, wobei m für 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht; z für 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht; v für 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht; q für 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 steht; r für 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 steht; s für 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 steht;

jedes R ¹ jeweils unabhängig für Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl,

Alkoxy, Haloalkoxy, Alkylthio, Cycloalkyl, Haloalkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Nitro, Cyano, -SO ₃ R ⁵ , -SO ₂ NH ₂ , -SO ₂ NHR ⁴ , -SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , - COOR ⁴ , -CONHR ⁴ , -CONR ⁴ R ⁵ , -COR ⁴ , -OCOR ⁴ , -NR ⁴ COR ⁵ , - NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , Alkylcarbonyl, Haloalkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Haloalkoxycarbonyl, Alkenyloxycarbonyl,

Alkylsulfonyl, Haloalkylsulfonyl, Alkylimino, Aryl, Aryloxy, Arylcarbonyl, Arylalkyl, Arylmethoxycarbonyl, Arylalkylimino, oder Heteroaryl steht, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy oder Haloalkoxy;

R ^a jeweils unabhängig für H, Halogen, -SR ⁴ , -OR ⁴ , -NR ⁴ R ⁵ , Alkyl,

Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Alkylthio, Cycloalkyl, Haloalkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Nitro, Cyano, -SO ₃ R ⁵ , -SO ₂ NH ₂ , - SO ₂ NHR ⁴ , -SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , -COOR ⁴ , -CONHR ⁴ , -CONR ⁴ R ⁵ , -COR ⁴ , -OCOR ⁴ , -NR ⁴ COR ⁵ , -NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , -PO ₃ R ⁴ R ⁵ , Alkylcarbonyl, Haloalkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl,

Haloalkoxycarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl,

Haloalkylsulfonyl, Alkylimino, Aryl, Aryloxy, Arylcarbonyl, Arylalkyl, Arylmethoxycarbonyl, Arylalkylimino, oder Heteroaryl steht, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy oder Haloalkoxy; R ^b jeweils unabhängig für H, Halogen, -SR ⁴ , -OR ⁴ , -NR ⁴ R ⁵ , Alkyl,

Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Alkylthio, Cycloalkyl, Haloalkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Nitro, Cyano, -SO ₃ R ⁵ , -SO ₂ NH ₂ , - SO ₂ NHR ⁴ , -SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , -COOR ⁴ , -CONHR ⁴ , -CONR ⁴ R ⁵ , -COR ⁴ , -OCOR ⁴ , -NR ⁴ COR ⁵ , -NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , -PO ₃ R ⁴ R ⁵ , Alkylcarbonyl, Haloalkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl,

Haloalkoxycarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl,

Haloalkylsulfonyl, Alkylimino, Aryl, Aryloxy, Arylcarbonyl, Arylalkyl, Arylmethoxycarbonyl, Arylalkylimino, oder Heteroaryl steht, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy oder Haloalkoxy;

R ^c jeweils unabhängig für H, Halogen, -SR ⁴ , -OR ⁴ , -NR ⁴ R ⁵ , Alkyl,

Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Alkylthio, Cycloalkyl, Haloalkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Nitro, Cyano, -SO ₃ R ⁵ , -SO ₂ NH ₂ , - SO ₂ NHR ⁴ , -SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , -COOR ⁴ , -CONHR ⁴ , -CONR ⁴ R ⁵ , -COR ⁴ , -OCOR ⁴ , -NR ⁴ COR ⁵ , -NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , -PO ₃ R ⁴ R ⁵ , Alkylcarbonyl, Haloalkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl,

Haloalkoxycarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl,

Haloalkylsulfonyl, Alkylimino, Aryl, Aryloxy, Arylcarbonyl, Arylalkyl, Arylmethoxycarbonyl, Arylalkylimino, oder Heteroaryl steht, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy oder Haloalkoxy;

R ^d jeweils unabhängig für H, Halogen, -SR ⁴ , -OR ⁴ , -NR ⁴ R ⁵ , Alkyl,

Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Alkylthio, Cycloalkyl, Haloalkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Nitro, Cyano, -SO ₃ R ⁵ , -SO ₂ NH ₂ , - SO ₂ NHR ⁴ , -SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , -COOR ⁴ , -CONHR ⁴ , -CONR ⁴ R ⁵ , -COR ⁴ , -OCOR ⁴ , -NR ⁴ COR ⁵ , -NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , -PO ₃ R ⁴ R ⁵ , Alkylcarbonyl, Haloalkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Haloalkoxycarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl,

Haloalkylsulfonyl, Alkylimino, Aryl, Aryloxy, Arylcarbonyl, Arylalkyl, Arylmethoxycarbonyl, Arylalkylimino, oder Heteroaryl steht, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy oder Haloalkoxy;

R ^e jeweils unabhängig für H, Halogen, -SR ⁴ , -OR ⁴ , -NR ⁴ R ⁵ , Alkyl,

Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Alkylthio, Cycloalkyl, Haloalkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Nitro, Cyano, -SO ₃ R ⁵ , -SO ₂ NH ₂ , - SO ₂ NHR ⁴ , -SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , -COOR ⁴ , -CONHR ⁴ , -CONR ⁴ R ⁵ , -COR ⁴ , -OCOR ⁴ , -NR ⁴ COR ⁵ , -NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , -PO ₃ R ⁴ R ⁵ , Alkylcarbonyl, Haloalkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl,

Haloalkoxycarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl,

Haloalkylsulfonyl, Alkylimino, Aryl, Aryloxy, Arylcarbonyl, Arylalkyl, Arylmethoxycarbonyl, Arylalkylimino, oder Heteroaryl steht, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy oder Haloalkoxy;

R ^f jeweils unabhängig für H, Halogen, -SR ⁴ , -OR ⁴ , -NR ⁴ R ⁵ , Alkyl,

Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Alkylthio, Cycloalkyl, Haloalkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Nitro, Cyano, -SO ₃ R ⁵ , -SO ₂ NH ₂ , - SO ₂ NHR ⁴ , -SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , -COOR ⁴ , -CONHR ⁴ , -CONR ⁴ R ⁵ , -COR ⁴ , -OCOR ⁴ , -NR ⁴ COR ⁵ , -NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , -PO ₃ R ⁴ R ⁵ , Alkylcarbonyl, Haloalkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl,

Haloalkoxycarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl,

Haloalkylsulfonyl, Alkylimino, Aryl, Aryloxy, Arylcarbonyl, Arylalkyl, Arylmethoxycarbonyl, Arylalkylimino, oder Heteroaryl steht, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy oder Haloalkoxy; R ^g jeweils unabhängig für H, Halogen, -SR ⁴ , -OR ⁴ , -NR ⁴ R ⁵ , Alkyl,

Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Alkylthio, Cycloalkyl, Haloalkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Nitro, Cyano, -SO ₃ R ⁵ , -SO ₂ NH ₂ , - SO ₂ NHR ⁴ , -SO ₂ NR ⁴ R ⁵ , -COOR ⁴ , -CONHR ⁴ , -CONR ⁴ R ⁵ , -COR ⁴ , -OCOR ⁴ , -NR ⁴ COR ⁵ , -NR ⁴ SO ₂ R ⁵ , -PO ₃ R ⁴ R ⁵ , Alkylcarbonyl, Haloalkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl,

Haloalkoxycarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alkylsulfonyl,

Haloalkylsulfonyl, Alkylimino, Aryl, Aryloxy, Arylcarbonyl, Arylalkyl, Arylmethoxycarbonyl, Arylalkylimino, oder Heteroaryl steht, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy oder Haloalkoxy;

D für Hydroxy, -NR ⁴ R ⁵ , -NHCOR ⁴ , -NR ⁴ COR ⁵ , Alkoxy, Thioalkyl,

Haloalkyloxy, Alkylcarbonyloxy, Haloalkylcarbonyloxy oder Aryloxy steht, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Hydroxy, oder Alkoxycarbonyl;

X für Halogenid, Sulfat, Tetrafluoroborat, Acetat, Trifluoracetat,

Hexafluorophosphat, Hexafluoroantimonat, das Anion eines aromatischen 1,2-Dicarbonsäureimids oder das Anion eines aromatischen 1 ,2-Disulfonsäureimids steht;

R ⁴ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxyalkyl,

Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Haloalkyl steht;

R ⁵ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxyalkyl,

Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Haloalkyl steht; R 10 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, -NR »4rR, 5, -NHCOR , -NR ⁴ COR ⁵ , Alkoxy, Alkylcarbonyloxy, Halogen, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Haloalkyl steht.

A2. Verfahren nach Ausführungsform Al dadurch gekennzeichnet, dass D eine Gruppe der Formel -OR ⁶ ist, wobei R ⁶ für Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkylcarbonyl, Haloalkylcarbonyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Haloalkyl steht.

A3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 6

dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Schritt eine Verbindung der Formel 7

mit einer Verbindung der Formel 8

8 zu einer Verbindung der Formel 5 umgesetzt wird,

wobei

X für Chlor, Brom oder Iod steht, die übrigen Reste wie in Ausführungsform Al definiert sind,

und in einem zweiten Schritt eine Verbindung der Formel 5 zu der Verbindung der Formel 6 umgesetzt wird.

A4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 10

dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 9

mit einer Verbindung der Formel 2 umgesetzt wird, wobei

t für 1, 2 oder 3 steht;

R ¹ ' für Wasserstoff, Alkyl oder Haloalkyl steht;

R ¹² für Wasserstoff, Alkyl, Haloalkyl steht oder R ^{1 1} und R ¹² ein nichtaromatisches Ringsystem bilden, welches 5, 6 oder 7

Kohlenstoffatome enthält, und die übrigen Reste wie in Ausführungsform Al definiert sind.

A5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 12

dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 11

11 mit einer Verbindung der Formel 8

umgesetzt wird, wobei die Reste wie in Ausführungsform Al definiert sind.

A6. Verfahren nach einem der voranstehenden Ausführungsformen dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei mehrstufigen Verfahren im ersten Schritt, in Gegenwart mindestens eines Reduktionsmittels durchgeführt wird.

A7. Verfahren nach einem der voranstehenden Ausführungsformen dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei mehrstufigen Verfahren im ersten Schritt in Gegenwart von mindestens einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

A8. Verfahren nach einem der voranstehenden Ausführungsformen dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei mehrstufigen Verfahren im ersten Schritt unter Bestrahlung, Ultraschall oder Radiolyse durchgeführt wird.

A9. Verfahren nach einem der voranstehenden Ausführungsformen dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei mehrstufigen Verfahren im ersten Schritt in einem pH-Bereich von 0 bis 11 durchgeführt wird. AlO. Verfahren nach einem der voranstehenden Ausfuhrungsformen dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei mehrstufigen Verfahren im ersten Schritt unter Schutzgas durchgeführt wird.

Al 1. Verfahren nach einem der voranstehenden Ausführungsformen dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei mehrstufigen Verfahren im ersten Schritt im Temperaturbereich von -78°C bis 200°C durchgeführt wird.

Die vorliegende Erfindung kann beispielsweise bei folgenden Synthesen von nützlichen Verbindungen eingesetzt werden:

1. Synthese von BACE-I -Inhibitoren:

Wichtige Strukturfragmente in BACE-I -Inhibitoren sind arylierte Tyraminderivate 50. Diese müssen nach bisher bekannten Verfahren über vier Stufen aus Tyramin (51) hergestellt werden (Bioorg. Med. ehem. Lett 2008, 1304).

Nach dem hier beschriebenen Verfahren sind arylierte Tyraminderivate 50 in nur einem Reaktionsschritt aus Tyramin (51) zugänglich.

Wie aus diesem Beispiel ersichtlich ist, hat das erfindungsgemäße Verfahren folgende Vorteile:

1) Keine Notwendigkeit von Schutzgruppen für aliphatische Amine (d.h. kurze Synthesewege)

2) Günstiges Titan(m)-chlorid als Katalysator statt teurer Pd-Katalysatoren

3) Günstige Aniline bzw. Diazoniumsalze 52 als Kupplungspartner anstelle teurer Arylboronsäuren 49

Mit der erfindungsgemäßen Verfahren konnten verschiedenste Derivate der Struktur 50 hergestellt werden. Dadurch konnte die breite Toleranz von Substituenten am Aryldiazoniumsalz 52 demonstriert werden. Besonders hervorzuheben ist, dass auch Halogensubstituenten an 52 (R ¹ = Cl, Br, I) toleriert werden. Im Gegensatz dazu können Pd- katalysierte Kreuzkupplungsreaktionen mit Cl-, Br- und I-Substituenten an 49 nur schwer durchgeführt werden.

2. Bausteine für die Peptidsynthese:

Durch das beschriebene Verfahren kann Tyrosinmethylester 53 in einem Reaktionsschritt zu

Verbindung 54 aryliert werden:

Durch zwei weitere, einfache Reaktionsschritte (Schützung mit Fmoc, Verseifung) kann die Biphenylverbindung 55 erhalten werden, die für die Peptidsynthese geeignet ist. Bekannte Verfahren zur Herstellung vergleichbarer Peptidbausteine (zu 55) verlaufen über deutlich längere Synthesesequenzen (J. Org. Chem. 2006, 71, 5625). Da diese Verfahren auf Pd- katalysierten Kreuzkupplungen beruhen, ergeben sich für das hier beschriebene Verfahren die oben unter 1. beschriebenen Vorteile. Beispiele

Beispiele A:

Al. Herstellung der Diazoniumssalzlösung am Beispiel von 4-Chlorphenyldiazonium- chlorid

Zu einer Lösung von fein gepulvertem 4-Chloranilin (2.55 g, 20.0 mmol) in Wasser (20 ml) und 10%iger Salzsäure (20 ml, ca. 3M) (Lösungsmittelgemisch am Rotationsverdampfer dreimal evakuiert und mit Argon belüftet) tropft man bei 0°C unter Argon eine Lösung von Natriumnitrit (1.38 g, 20.0 mmol) in Wasser (10 ml) (zuvor mit Argon entgast) über 10 Minuten zu. Die klare Diazoniumsalzlösung wird weitere 15 Minuten bei 0°C gerührt und unter Argon gehalten. Für den folgenden Versuch werden 5 ml Diazoniumsalzlösung entnommen (5 ml Salzlösung enthalten ca. 2 mmol Diazoniumsalz und 2 mmol Salzsäure).

A2. Biarylkupplung

5 ml der zuvor hergestellten 0.4M Aryldiazoniumchloridlösung (2 mmol) werden mittels Spritzenpumpe tropfenweise unter Argon über 10 bis 15 Minuten zu einer Lösung des Phenols oder Phenylethers (10.0 mmol) in Wasser (6 ml, zuvor entgast) und Titan(ffl)-chlorid (4 ml, ca. 4 mmol, ca. IM Lösung in 3N Salzsäure) gegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung weitere 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit einer Lösung von Natriumhydroxid (2 g) und Natriumsulfit (2 g) in 20 ml Wasser versetzt. Nach dreimaliger Extraktion mit Ethylacetat oder Diethylether (3x50 ml) werden die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die reinen Biarylamine erhält man nach Einengen im Vakuum durch Säulenchromatographie, Sublimation, Destillation oder Kristallisation.

A2.1. (4'-Chlor-6-methoxybiphen-3-yl)methylamin

C ₁₄ H ₁₄ CINO

M = 247,72 g/mol

Synthese aus 4-Chloranilin und /?-Methoxybenzylamin nach der allgemeinen Vorschrift. Reinigung durch Destillation im Hochvakuum (ca. 0.03 mbar) bei 120 °C ergab (4'-Chlor-6- methoxybiphen-3-yl)methylamin (342 mg, 1.38 mmol, 69%) und /?-Methoxybenzylamin (875 mg, 6.38 mmol, 74 % des nicht umgesetzten Ausgangsmaterials).

¹ H-NMR (250 MHz, CDCl ₃ ): 6 = 1.42 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.77 (s, 2 H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.14-7.22 (m, 2 H), 7.28 (d, J= 8.7 Hz, 2 H), 7.38 (d, J= 8.7 Hz, 2 H); ¹³ C- NMR (63 MHz, CDCl ₃ ): δ = 45.8 (CH ₂ ), 55.7 (CH ₃ ), 111.3 (CH), 127.5 (CH), 128.1 (2* CH), 129.4 (C _q ), 129.6 (CH), 130.7 (2><CH), 132.8 (C _q ), 135.7 (C _q ), 136.8 (C _q ), 155.2 (C _q ); MS (EI): m/z (%): 249 [ ³⁷ Cl-M ⁺ ] (32), 248 (42), 247 [M ⁺ ] (100), 246 (73), 230 (18), 216 (55), 205 (55), 184 (9), 181 (12), 168 (16), 152 (23), 136 (41), 122 (14), 105 (13), 98 (17), 78 (27), 63 (27), 44 (56); HRMS (EI): Ci ₄ H ₁₄ NO ³⁵ Cl [M ⁺ ] ber.: 247.0764; gef.: 247.0758; C ₁₄ H ₁₃ NO ³⁵ Cl [M ⁺ -H] ber.: 246.0686; gef.: 246.0682.

A2.2. 2-(4'-Chlor-6-methoxybiphen-3-yl)ethylamin

C ₁₅ H ₁₆ CINO

M = 261 ,75 g/mol

Synthese aus 4-Chioraniiin und 2-(4-Methoxyphenyl)ethylamin nach der allgemeinen Vorschrift. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (CH ₂ Cl ₂ /MeOH/AcOH = 10:1 :1) ergab 2-(4'-Chlor-6-methoxybiphen-3-yl)ethylamin (283 mg, 1.08 mmol, 54%). ¹ H-NMR (360 MHz, CDCl ₃ ): δ = 1.78 (s, 2 H), 2.75 (t, J- 6.8 Hz, 2 H), 2.98 (t, J= 6.8 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 6.92 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.36 (d, J= 7.8 Hz, 2 H), 7.46 (d, J= 7.8 Hz, 2 H); ¹³ C-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ = 38.9 (CH ₂ ), 43.6 (CH ₂ ), 55.7 (CH ₃ ), 111.5 (CH), 128.1 (2*CH), 129.1 (CH), 129.4 (C _q ), 130.8 (2><CH), 131.0 (CH), 132.0 (C _q ), 132.9 (C _q ), 136.9 (C _q ), 154.9 (C _q ); MS (EI): m/z (%): 263 (4) [ ³⁷ Cl-M ⁺ ], 261 [ ³⁵ Cl-M ⁺ ] (9), 234 (22), 233 (15), 232 (67), 220 (32), 206 (22), 205 (100), 181 (13), 145 (9), 83 (17), 57 (39), 43 (15); HRMS (EI): C ₁₅ H ₁₆ ³⁵ ClNO [M ⁺ ] ber.: 261.0920; gef.: 261.0915.

A2.3. 2-Amino-2-(4'-chlor-6-hydroxybiphenyl-3-yl)essigsäuremethyl ester

C ₁₅ H ₁₄ CINO ₃

M = 291 ,73 g/mol

Synthese aus 4-Chloranilin und 2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)essigsäuremethylester nach der allgemeinen Vorschrift. Bei der Aufarbeitung wurde der pH- Wert zunächst mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf pH = 9-10 eingestellt und dann mit Ethylacetat mehrfach extrahiert. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (CH ₂ Cl ₂ ZMeOH = 10:1) ergab 2-Amino-2-(4'-chlor-6-hydroxybiphenyl-3-yl)essigsäure-methy lester (338 mg, 1.16 mmol, 58 %).

¹ H-NMR (500 MHz, CD ₃ OD): δ = 3.71 (s, 3 H), 4.63 (s, 1 H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J= 2.4 Hz, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.29 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J= 8.7 Hz, 2 H), 7.55 (d, J= 8.7 Hz, 2 H); ¹³ C-NMR (90 MHz, MeOD): δ = 53.0 (CH), 58.6 (CH ₃ ), 117.4 (CH), 128.8 (CH), 128.9 (C _q ), 129.1 (2><CH), 130.5 (CH), 131.0 (C _q ), 131.9 (2 ^χ CH), 133.8 (C _q ), 138.5 (C _q ), 155.8 (C _q ), 175.0 (C _q ); MS (ESI): m/z = 292 [M ⁺ +H].

Beispiele B:

Allgemeine Vorschrift a) Herstellung der Diazoniumsalzlösung Zu einer im Eisbad gekühlten und mit Stickstoff entgasten Lösung des Anilinderivates (20.0 mmol) in Salzsäure (3 N, 20 mL) und Wasser (20 mL) wird über 10 Minuten eine mit Stickstoff entgaste Lösung aus Natriumnitrit (20.0 mmol, 1.38 g) in Wasser (1O mL) zugetropft. Im Eisbad wird für weitere 20 Minuten gerührt, dann kann die klare Lösung für die weitere Reaktion verwendet werden. Die Konzentration der Aryldiazoniumchlorid- Lösung beträgt 0.4 M (20.0 mmol / 50 mL). b) Biarylsynthese

Unter starkem Rühren wird zu einer mit Stickstoff entgasten Lösung des Phenols oder Phenylethers (10.0 mmol) in Wasser (6 mL), Titan(m)-chlorid (I M in 3 N Salzsäure, 4.00 mmol, 4 mL) und Acetonitril (bis zur vollständigen Lösung) ein Aliquot (2.00 mmol, 5 mL) der 0.4 M Diazoniumchloridlösung mittels Spritzenpumpe über einen Zeitraum von 10 - 15 Minuten zugetropft. Es wird für weitere 10 Minuten gerührt und anschließend wird der pH- Wert des Reaktionsgemisches mit gesättigter, wässriger Natriumcarbonatlösung auf 9 eingestellt. Die Extraktion erfolgt mit Diethylether oder Ethylactetat (3 x 75 mL). Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und das erhaltene Produkt im Vakuum getrocknet. Die weitere Reinigung der Produkte erfolgt mittels präparativer HPLC oder Säulenchromatographie an Kieselgel.

2-(4'-ChIor-6-hydroxybiphen-3-yl)ethylamiii

C ₁₄ H ₁₄ CINO 247,72

ÄrWert 0.2 (CH ₂ Cl ₂ / MeOH / AcOH = 10:1 :1) [UV].

¹ H-NMR (360 MHz, CD ₃ OD): δ = 2.68 (t, J= 6.9 Hz, 2 H), 2.84 (t, J= 6.3 Hz, 2 H),

6.84 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J= 2.0 Hz, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H),

7.34 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.54 (d, J= 8.5 Hz, 2 H). MS (EI) m/z (%): 248 [M ⁺ +H].

HRMS (EI) calcd. for C ₁₄ H ₁₅ ³⁵ ClNO [M ⁺ ]: 248.0837, found: 248.0830.

2-(4'-Fluor-6-hydroxybiphen-3-yl)ethylamin

Ci ₄ H ₁₄ FNO 231 ,27

¹ H-NMR (CDCl ₃ , 360 MHz): δ = 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.96 (t, J - 6.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.03 - 7.07 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (dd, J =5.4 Hz, J =8.8 Hz, 2H).

2-(3'-Chlor-6-hydroxybiphen-3-yl)ethylamin

C ₁₄ H ₁₄ CINO 247,72

¹ H-NMR (CDCl ₃ , 360 MHz): δ = 2.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.96 (br. t, 2H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.01 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.2 Hz, IH), 7.04 (d, J = 2.2 Hz, IH), 7.30 (ddd, J = 1.5 Hz, J = 1.9 Hz, J = 7.7 Hz, IH), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, IH), 7.39 (td, J = 1.5 Hz, J = 7.7 Hz, IH), 7.50 (dd, J = 1.5 Hz, J = 1.9 Hz, IH).

2-(3'-Fluor-6-hydroxybiphen-3-yl)ethylamin

C ₁₄ H ₁₄ FNO 231 ,27

H-NMR (CDCl ₃ , 360 MHz): δ = 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.03 - 7.07 (m, 3H), 7.22 (ddd, J = 1.6 Hz, J = 2.5 Hz, J - 10.0 Hz, IH), 7.27 (ddd, J = 1.0 Hz, J = 1.6 Hz, J = 7.7 Hz, IH), 7.39-7.43 (m, IH). -(4'-Brom-6-hydroxybiphen-3-yl)ethylamin

C ₁₄ H ₁₄ BrNO 292,17 H-NMR (CDCl ₃ , 360 MHz): δ = 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.01 - 7.07 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H). -(3'-Brom-6-hydroxybiphen-3-yl)ethylamin

Ci ₄ H ₁₄ BrNO 292,17 H-NMR (CDCl ₃ , 360 MHz): δ = 2.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.04 - 7.08 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.42 - 7.44 (m, IH), 7.49 - 7.51 (m, IH), 7.66 (t, J = 1.8 Hz, IH). -(2 '-Chlor-6-hydroxybiphen-3-yl)ethylamin

C ₁₄ H ₁₄ CINO 247,72 H-NMR (CDCl ₃ , 360 MHz): δ = 2.71 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.95 (br. t, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, IH), 6.98 (d, J = 2.3 Hz, IH), 7.11 (dd, J = 2.3 Hz, J = 8.2 Hz, IH), 7.32 - 7.36 (m, 3H), 7.49 -7.52 (m, IH). -(3',4'-Dichlor-6-hydroxybiphen-3-yl)ethylamin

Ci ₄ Hi ₃ CI ₂ NO 282,17

¹ H-NMR (CDCl ₃ , 360 MHz): δ = 2.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.97 (br. s, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.04 - 7.06 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.3 Hz, IH), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.61 (d, J = 2.1 Hz, IH).

C-(4'-Chlor-6-methoxybiphen-3-yl)methylamin

Ci ₄ H ₁₄ CINO 247,72

¹ H-NMR (250 MHz, CDCl ₃ ): δ = 1.42 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.77 (s, 2 H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.14-7.22 (m, 2 H), 7.28 (d, J= 8.7 Hz, 2 H), 7.38 (d, J= 8.7 Hz, 2 H).

¹³ C-NMR (63 MHz, CDCl ₃ ): δ = 45.8 (CH ₂ ), 55.7 (CH ₃ ), 111.3 (CH), 127.5 (CH), 128.1 (2 ^χ CH), 129.4 (C _q ), 129.6 (CH), 130.7 (2 ^χ CH), 132.8 (Cq), 135.7 (Cq), 136.8

MS (EI) m/z (%): 249 [ ³⁷ Cl-M ⁺ ] (32), 248 (42), 247 [M ⁺ ] (100), 246 (73), 230 (18), 216

(55), 205 (55), 184 (9), 181 (12), 168 (16), 152 (23), 136 (41), 122 (14), 105 (13), 98 (17), 78 (27), 63 (27), 44 (56).

2-(4'-Chloro-6-methoxybiphen-3-yl)ethylamin

C ₁₅ H ₁₆ CINO 261 ,75

¹ H-NMR (360 MHz, CDCl ₃ ): δ = 1.78 (s, 2 H), 2.75 (t, J= 6.8 Hz, 2 H), 2.98 (t, J =

6.8 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 6.92 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.36 (d, J =

7.8 Hz, 2 H), 7.46 (d, J= 7.8 Hz, 2 H). 1 ³ C-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ): δ = 38.9 (CH ₂ ), 43.6 (CH ₂ ), 55.7 (CH ₃ ), 111.5 (CH), 128.1

(2 ^χ CH), 129.1 (CH), 129.4 (C _q ), 130.8 (2 ^χ CH), 131.0 (CH), 132.0 (C _q ), 132.9

(C _q ), 136.9 (C _q ), 154.9 (C _q ). MS (EI) m/z (%): 263 (4) [ ³⁷ Cl-M ⁺ ], 261 [ ³⁵ Cl-M ⁺ ] (9), 234 (22), 233 (15), 232 (67),

220 (32), 206 (22), 205 (100), 181 (13), 145 (9), 83 (17), 57 (39), 43 (15).

5'-(2-Aminoethyl)-4,4"-dichlor-[l,l';3',l"]terphenyl-2'-o l

C ₂₀ H ₁₇ CI ₂ NO 358,26

IH NMR (360 MHz, CD ₃ OD): δ = 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.15 (s, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 4 H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 4H).

MS (ESI) m/z: 360 r [i ^J l 'Cf l ³⁵ Cl-M ⁺ -HH], 358 [ ³⁵ C1 ₂ -M ⁺ +H]. 2-(4,4 ^M -Dichlor-5'-methoxy-[l,l';4 ^I ,l ^M ]terphen-2'-yl)ethylamin

C ₂ IH ₁₉ CI ₂ NO 372,29

¹ H-NMR (360 MHz, CDCl ₃ ): δ = 2.66-2.80 (m, 4 H), 3.79 (s, 3 H), 6.79 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.39 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.50 (d, J= 8.5 Hz, 2 H);

MS (ESI) m/z (%) = 374 [ ³⁷ C1 ³⁵ C1-M ⁺ +H], 372 [ ³⁵ C1 ₂ -M ⁺ +H].

Methyl 2-amino-2-(4'-chlor-6-hydroxybiphen-3-yl)acetat

¹ H-NMR (360 MHz, CD ₃ OD): δ = 3.71 (s, 3 H), 4.63 (s, 1 H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 1 H),

7.20 (dd, J= 2.4 Hz, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.29 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=

8.7 Hz, 2 H), 7.55 (d, J= 8.7 Hz, 2 H);

13 C-NMR (90.6 MHz, CD ₃ OD): δ = 53.0 (CH), 58.6 (CH ₃ ), 117.4 (CH), 128.8 (CH),

128.9 (C _q ), 129.1 (2xCH), 130.5 (CH), 131.0 (C _q ), 131.9 (2><CH), 133.8 (C _q ),

138.5 (C _q ), 155.8 (C _q ), 175.0 (C _q ); MS (EI) m/z (%) = 293 [ ³⁷ Cl-M ⁺ ] (1), 291 [ ³⁵ Cl-M ⁺ ] (2), 234 [ ³⁷ Cl-M ⁺ -59] (35), 232

[ ³⁵ Cl-M ⁺ -59] (100), 205 (6), 187 (3), 170 (9), 152 (13), 141 (6), 122 (11), 116

(5), 98 (11), 43 (16); HRMS (EI): calcd for C ₁₃ H ₁₁ NO ³⁵ Cl [M ⁺ -59]: 232.0529; found: 232.0522. Methyl 2-amino-3-(4'-fluor-6-hydroxybiphen-3-yl)propanoat

C ₁₆ H ₁₆ FNO ₃ 289,30

IH-NMR (360 MHz, CDC13): δ (ppm) - 2.80 (dd, J = 7.7 Hz, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.05 (dd, J = 3.9 Hz, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.72 (s, 4 H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.95 - 7.01 (m, 2 H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, J _HF = 8.8 Hz, 2 H), 7.42 (dd, J _HF = 5.4 Hz, J = 8.9 Hz, 2 H).

13C-NMR (91 MHz, CDC13): δ = 39.7 (CH ₂ ), 52.1 (CH ₃ ), 55.5 (CH), 115.5 (d,

J _CF = 21.0 Hz, 2 x CH), 116.4 (CH), 127.7 (C _q ), 128.5 (C _q ), 129.6 (CH), 130.8 (d, J _CF = 8.1 Hz, 2 x CH), 131.1 (CH), 133.6 (d, J _CF = 2.9 Hz, C _q ), 152.1 (C _q ), 162.1 (d, J _CF = 245.8 Hz, Cq), 175.2 (Cq).

MS (EI) m/z (%): 290 (29) [M ⁺ +H ⁺ ], 289 (92) [M ⁺ ], 231 (25), 230 (100), 229 (30), 228 (14), 213 (15), 203 (49), 202 (100), 201 (100), 200 (32), 199 (45), 195(32),187 (12), 186 (17), 185 (22), 184 (17), 183 (70), 182 (15), 181 (60), 173 (11), 172 (15), 171 (33), 170 (40), 165 (15), 159 (25), 157 (19), 153 (21), 152 (45), 151 (12), 147 (11), 146 (27), 133 (42), 127 (11), 120 (12), 115 (74), 114 (38), 107 (22), 89 (52), 88 (94), 77 (15), 74 (19).

Methyl 2-amino-3-(4'-chlor-6-hydroxybiphen-3-yl)propanoat

C ₁₆ H ₁₆ CINO ₃ 305,76

¹ H-NMR (360 MHz, CD ₃ OD): δ = 2.94 (dd, J= 6.0 Hz, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.02 (dd, J= 7.0 Hz, J= 13.9 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.83 (dd, J= 6.0 Hz, J= 7.0 Hz, 1 H), 6.85 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J= 2.2 Hz, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.09 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.54 (d, J= 8.6 Hz, 2 H);

¹³ C-NMR (91 MHz, CD ₃ OD): δ = 39.9 (CH ₂ ), 49.9 (CH ₃ ), 56.4 (CH), 117.3 (CH), 128.6 (C _q ), 128.7 (C _q ), 129.0 (CH), 130.7 (CH), 131.9 (CH), 132.4 (CH), 133.6 (C _q ), 138.7 (C _q ), 154.6 (C _q ), 175.3 (C _q );

MS (ESI) m/z = 306 [ ³⁵ C1-M ⁺ +H]; MS (EI): m/z (%): 307 [ ³⁷ Cl-M ⁺ ] (3), 305 [ ³⁵ Cl-M ⁺ ] (8), 248 [ ³⁷ Cl-M ⁺ -59] (4), 246 [ ³⁵ Cl-M ⁺ -59] (10), 219 [ ³⁷ Cl-M ⁺ -88] (42), 217 [ ³⁵ Cl-M ⁺ -88] (100), 181 (15), 152 (10), 136 (10), 107 (58), 88 (58), 70 (9), 57 (21), 43 (60).

Methyl 2-amino-3-(4'-brom-6-hydroxybiphen-3-yl)propanoat

C ₁₆ H ₁₆ BrNO ₃ 350,21

IH-NMR (360 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.80 (dd, J = 7.7 Hz, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.03 (dd, J = 4.2 Hz, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.70 (s, 4 H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.93 (dd, 2.2 Hz, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2 H). 13C-NMR (91 MHz, CDCl ₃ ): δ = 39.9 (CH ₂ ), 51.2 (CH ₃ ), 55.4 (CH), 116.5 (CH), 121.0 (Cq), 127.4 (C _q ), 128.1 (C _q ), 129.6 (CH), 130.8 (2 x CH), 131.0 (CH), 131.3 (2 x CH), 152.4 (C _q ), 162.7 (C _q ) 175.0 (C _q ).

MS (EI) m/z (%): 349 (9) [ ⁷⁹ Br-M ⁺ ], 292 (10), 290 (11), 264 (31), 263 (100), 262 (32), 261 (100), 194 (12), 183 (10), 182 (49), 181 (37), 152 (11), 89 (10), 88 (34).

Methyl 2-amino-3-(4'-iod-6-hydroxybiphen-3-yl)propanoat

Ci ₆ Hi ₆ INO ₃ 397,21

IH-NMR (360 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.80 (dd, J = 7.6 Hz, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J = 3.8 Hz, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.70 - 3.74 (m, 4 H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 2.2 Hz, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.19 -

7.22 (m, 2 H), 7.68 - 7.71 (m, 2 H).

13C-NMR (91 MHz, CDCl ₃ ): δ = 39.5 (CH ₂ ), 52.1 (CH ₃ ), 55.2 (CH), 92.8 (C _q ), 116.5 (CH), 127.6 (C _q ), 128.6 (C _q ), 129.6 (CH), 130.9 (CH), 131.0 (2 x CH), 137.3 (2 x CH), 137.5 (C _q ), 152.3 (C _q ), 174.9 (C _q ).

MS (EI) m/z (%): 397 (4) [M ⁺ ], 330 (30), 310 (11), 309 (30), 184 (25), 183 (100), 182

(16), 181 (13), 136 (17), 108 (27), 181 (37), 107 (80), 91 (11), 88 (36), 77 (12), 34 (19), 33 (23).

Methyl 2-amino-3-(6-hydroxybiphen-3-yl)propanoat

Ci ₆ Hi ₇ NO ₃ 271 ,31

IH-NMR (600 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.82 (dd, J = 7.8 Hz, J - 13.8 Hz, 1 H), 3.05 (dd, J = 5.0 Hz, J = 13.8 Hz, 1 H), 3.69 - 3.72 (m, 4 H), 6.82 (d, J - 8.2 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 2.3 Hz, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 4 H).

13C-NMR (151 MHz, CDCl ₃ ): δ = 39.9 (CH ₂ ), 52.1 (CH ₃ ), 55.6 (CH), 116.3 (CH), 127.7 (C _q ), 128.4 (CH), 128.7 (CH), 129.0 (2 x CH), 129.1 (2 x CH), 129.7 (CH), 131.0 (C _q ), 137.3 (C _q ), 151.8 (Cq), 175.3 (C _q ).

MS (EI) m/z (%): 271 (6) [M+], 212 (7), 184 (26), 183 (100), 165 (5), 128 (3), 107 (7),

106 (4), 105 (4), 88 (6).

Methyl 2- Amino-3-(4'-cyano-6-hydroxybipheii-3-yl)propanoat

Ci ₇ H ₁₆ N ₂ O ₃ 296,32

IH-NMR (360 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.81 (dd, J = 8.0 Hz, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.08 (dd, J - 4.8 Hz, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 2.3 Hz, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 4 H).

13C-NMR (151 MHz, CDCl ₃ ): δ = 39.5 (CH ₂ ), 52.2 (CH ₃ ), 55.4 (CH), 110.3 (C _q ), 116.7 (CH), 118.9 (C _q ), 126.8 (C _q ), 128.4 (C _q ), 129.9 (2 x CH), 130.4 (CH), 131.1 (CH), 131.9 (2 x CH), 143.1 (C _q ), 152.5 (C _q ), 175.1 (C _q ).

MS (EI) m/z (%): 296 (11) [M ⁺ ], 237 (26), 210 (7), 209 (49), 208 (100), 206 (5), 190 (7), 119 (7), 89 (20), 88 (63).

Methyl 2-amino-3-(4'-methoxy-6-hydroxybiphen-3-yl)propanoat

301 ,34

IH-NMR (360 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) = 2.73 - 2.91 (m, 1 H), 2.96 - 3.06 (m, 1 H), 3.70 - 3.72 (m, 4 H), 3.82 (s, 3 H), 6.70 (dd, J - 2.1 Hz, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2 H).

13C-NMR (151 MHz, CDCl ₃ ): δ = 39.6 (CH ₂ ), 52.0 (CH ₃ ), 55.2 (CH ₃ ), 55.3 (CH), 114.0 (2 x CH), 115.6 (CH), 127.3 (C _q ), 128.0 (C _q ), 129.0 (CH), 130.2 (2 x CH), 130.4 (C _q ), 131.0 (CH), 155.6 (C _q ), 158.8 (C _q ), 175.0 (C _q ).

MS (EI) m/z (%): 301 (3) [M ⁺ ], 213 (27), 195 (8), 136 (19), 108 (33), 107 (100), 91

(10), 88 (27), 77 (9), 33 (9).

Herstellung der Fmoc-Säuren aus Aryltyrosinmethylestera nach Lit.: J. Org. Chem. 1991, 56,

3447. 2-7V-(Fluorenylmethoxycarbonyl)-3-(4'-chlor-6-hydroxybiphen- 3-yl)propansäure

C ₃₀ H ₂₄ CINO ₅ 513,97

IH-NMR (600 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) = 3.05 (dd, J = 5.3 Hz, J = 13.8 Hz, 1 H), 3.16 (dd, J = 4.8 Hz, J = 13.8 Hz, 1 H), 4.17 (t, J - 7.0 Hz, 1 H), 4.30 (dd, J = 7.0 Hz, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.40 (dd, J = 7.0 Hz, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.53 -4.60 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.07 (s,lH), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.37 - 7.41 (m, 4 H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.52 - 7.57 (m, 2 H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 2 H).

13C-NMR (91 MHz, CDCl ₃ ): δ = 36.9 (CH ₂ ), 46.9 (CH), 54.9 (CH ₂ ), 66.7 (CH), 115.9 (CH), 119.7 (4 x CH), 124.8 (CH), 126.8 (2 x CH), 127.5 (2 x CH), 128.2 (2 x CH), 129.6 (C _q ), 130.3 (2 x CH), 131.2 (Cq), 132.7 (C _q ), 136.5 (CH), 141.0 (2 x Cq), 143.5 (2 x Cq), 143.6 (C _q ), 152.3 (Cq), 155.8 (C _q ), 175.1 (C _q ).

MS (EI) m/z (%): 179 (15), 178 (100), 177 (11), 176 (19), 152 (10), 151 (8), 89 (7), 88

(7), 76 (9), 46 (7).