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Patent Searching and Data


Title:
METHOD FOR CREATING A DATABASE FOR DETERMINING A LIGHT TRANSMISSION AGGREGOMETRY REFERENCE VALUE, AND METHOD AND DEVICE FOR CARRYING OUT A LIGHT TRANSMISSION AGGREGOMETRY MEASUREMENT
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2023/016778
Kind Code:
A1
Abstract:
A method is disclosed for creating a database for determining a virtual reference value for a light transmission aggregometry measurement, comprising the following steps: a. providing a platelet-rich plasma "PRP" (17) of a reference blood sample; b. carrying out a light transmission measurement on the PRP (17) of the reference blood sample at a first light wavelength and a second light wavelength (14), which differs from the first; c. providing a platelet-poor plasma "PPP" of the reference blood sample; d. carrying out a light transmission measurement on the PPP to determine a PPP reference value; e. assigning the measurement result of step d to the measurement results of step b in a database; f. repeating steps a to e for a plurality of reference blood samples. The database obtained by this method allows the determination of a virtual reference value which represents an excellent estimator for the PPP reference value. After the database has been created, it is possible to determine virtual reference values of blood samples to be examined, and LTA measurements can be carried out using the virtual reference values without needing to obtain PPP of the blood samples to be examined.

Inventors:
RADON CHRISTIAN (DE)
Application Number:
PCT/EP2022/070619
Publication Date:
February 16, 2023
Filing Date:
July 22, 2022
Export Citation:
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Assignee:
KG BEHNK ELEKTRONIK GMBH & CO (DE)
International Classes:
G01N21/27; G01N21/31; G01N21/82; G01N33/49; G01N33/86
Foreign References:
US20170248576A12017-08-31
US20170248576A12017-08-31
Other References:
SAKAYORI TASUKU ET AL: "Evaluation of the Newly Developed Adenosine Diphosphate-Induced Platelet Aggregation Level System in Aggregometer on Automated Coagulation Analyzer", vol. 65, no. 12/2019, December 2019 (2019-12-01), DE, XP055871304, ISSN: 1433-6510, Retrieved from the Internet DOI: 10.7754/Clin.Lab.2019.190353
LING LI-QIN ET AL: "Evaluation of an automated light transmission aggregometry", vol. 28, no. 7, 2 February 2017 (2017-02-02), GB, pages 712 - 719, XP055871233, ISSN: 0953-7104, Retrieved from the Internet DOI: 10.1080/09537104.2016.1265923
LE BLANC JESSICA ET AL: "Advances in Platelet Function Testing-Light Transmission Aggregometry and Beyond", JOURNAL OF CLINICAL MEDICINE, vol. 9, no. 8, 13 August 2020 (2020-08-13), pages 2636, XP055871250, DOI: 10.3390/jcm9082636
MUKAIDE KAE: "Overview of the Automated Coagulation Analyzer CS5100", SYSMEX JOURNAL INTERNATIONAL, 2013, XP055871951, Retrieved from the Internet [retrieved on 20211213]
SAKAYORI TASKUKU ET AL.: "Evaluation of the Newly Developed Adenosine Diphosphate induced Platelet Aggregation Level System in Aggregometer on Automated Coagulation Analyzer", CLINICAL LABORATORY, vol. 65, 1 December 2019 (2019-12-01), XP055871304, DOI: 10.7754/Clin.Lab.2019.190353
LING LI-QIN ET AL.: "Evaluation of an automated light transmission aggregometry", PLATELETS (LONDON, vol. 28, 2 February 2017 (2017-02-02), pages 712 - 719, XP055871233, DOI: 10.1080/09537104.2016.1265923
LE BLANC JESSICA ET AL.: "Advances in Platelet Function Tenting-Light Transmission Aggregometry and Beyond", JOURNAL OF CLINICAL MEDICINE, vol. 9, no. 8, 13 August 2020 (2020-08-13), pages 2636, XP055871250, DOI: 10.3390/jcm9082636
MUKAIDE KAE: "Overview of the Automated Coagulation Analyzer CS5100", SYSMEX JOURNAL INTERNATIONAL, 2013
LEITLINIE-THROMBOZYTOPATHIEN
Attorney, Agent or Firm:
GLAWE DELFS MOLL PARTNERSCHAFT MBB VON PATENT- UND RECHTSANWÄLTEN (DE)
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Claims:
Patentansprüche 1. Verfahren zur Erstellung einer Datenbank zur Ermittlung ei- nes virtuellen Referenzwerts für einen PPP-Referenzwert ei- ner Lichttransmissionsaggregometrie-Messung, umfassend die nachfolgenden Schritte: a. Bereitstellen von plättchenreichem Plasma (PRP) ei- ner Referenzblutprobe; b. Durchführen einer Lichttransmissionsmessung mit ei- ner ersten Lichtwellenlänge und einer zweiten von der ersten verschiedenen Lichtwellenlänge am PRP der Referenzblutprobe, wobei die erste Wellenlänge in einem Bereich zwischen 300 nm und 500 nm und die zweite Wellenlänge in einem Bereich zwischen 500 nm und 800 nm liegt, wobei sich die erste Lichtwellen- länge von der zweiten Lichtwellenlänge um mindestens 50 nm unterscheidet; c. Bereitstellen von plättchenarmem Plasma (PPP) der Referenzblutprobe; d. Durchführen einer Lichttransmissionsmessung am PPP zur Ermittlung eines PPP-Referenzwerts; e. Zuordnen des Messergebnisses des Schrittes d zu den Messergebnissen des Schrittes b in einer Datenbank; f. Wiederholen der Schritte a bis e für eine Mehrzahl von Referenzblutproben, die sich hinsichtlich der Art und/oder Konzentration von zumindest einem ihrer Inhaltsstoffe jeweils paarweise voneinander unter- scheiden.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die erste und/oder zweite Wellenlänge zumindest eines der nachfolgenden Merk- male erfüllen: - die erste Wellenlänge unterscheidet sich von der zweiten Wellenlänge um mindestens 100 nm, vorzugsweise um mindes- tens 200 nm, - die erste Wellenlänge liegt in einem Bereich zwischen 345 nm und 465 nm, weiter vorzugsweise zwischen 385 nm und 425 nm, und - die zweite Wellenlänge liegt in einem Bereich zwischen 550 nm und 700 nm, weiter vorzugsweise wischen 600 nm und 640 nm. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, umfassend die weiteren Schritte: g. Zugeben einer vorgegebenen Menge eines Aktivators zum PRP der Referenzblutprobe nach dem Durchführen der Messung gemäß Schritt b; h. Wiederholen der Messung gemäß Schritt b nach dem Zu- geben des Aktivators und vor dem Einsetzen einer durch den Aktivator ausgelösten Aggregation; i. Zuordnen des Messergebnisses des Schrittes h zu dem Messergebnis des Schrittes d in der Datenbank; j. Wiederholen der Schritte g bis i für die Mehrzahl von Referenzblutproben. 4. Verfahren gemäß Anspruch 3, bei dem die Lichttransmissions- messung gemäß Schritt h in einem Zeitraum zwischen 0 und 10s, vorzugsweise zwischen 0 und 5s nach der Zugabe des Ak- tivators durchgeführt wird. 5. Verfahren gemäß Anspruch 4, bei dem während der Lichttrans- missionsmessung gemäß Schritt h ein zeitlicher Mittelwert der Lichttransmission über einen Zeitraum zwischen 1s und 6s, vorzugsweise zwischen 3s und 5s gebildet wird. 6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die Lichttransmissionsmessungen des Schrittes b mit zumindest drei voneinander verschiedenen Lichtwellenlängen durchge- führt werden. 7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem die Mehrzahl von Referenzblutproben eine erste Referenzblut- probe und ein zweite Referenzblutprobe umfasst, wobei die erste Referenzblutprobe zumindest einen ersten Inhaltsstoff aufweist, der in der zweiten Referenzblutprobe nicht oder in einer Konzentration enthalten ist, die um einen Faktor von mehr als 1.5, vorzugsweise um einen Faktor von mehr als 3, weiter vorzugsweise um einen Faktor von mehr als 5 klei- ner ist als die Konzentration des ersten Inhaltsstoffs in der zweiten Referenzblutprobe, wobei der erste Inhaltsstoff vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hämoglobin, Ceruloplasmin, Lipoprotein, Triglyceride, Bili- rubin. 8. Verfahren gemäß Anspruch 7, bei dem der erste Inhaltsstoff der ersten Referenzblutprobe manuell hinzugefügt wird. 9. Verfahren zur Ermittlung eines virtuellen Referenzwerts für einen PPP-Referenzwert einer Lichttransmissionsaggregomet- rie-Messung am PRP einer zu untersuchenden Blutprobe unter Verwendung einer Datenbank gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend die nachfolgenden Schritte: a. Bereitstellen von PRP der zu untersuchenden Blut- probe; b. Durchführen einer Lichttransmissionsmessung mit ei- ner ersten Lichtwellenlänge und einer zweiten von der ersten verschiedenen Lichtwellenlänge am PRP der zu untersuchenden Blutprobe; c. Verwenden der durch den Schritt b erhaltenen Messer- gebnisse sowie der Datenbank zur Ermittlung des vir- tuellen Referenzwerts der zu untersuchenden Blut- probe. 10. Verfahren gemäß Anspruch 9, weiterhin umfassend die Schritte: d. Zugeben einer vorgegebenen Menge eines Aktivators zum PRP der zu untersuchenden Blutprobe nach dem Durchführen der Messung gemäß Schritt b; e. Wiederholen der Messung gemäß Schritt b nach dem Zu- geben des Aktivators zum PRP der zu untersuchenden Blutprobe und vor dem Einsetzen einer durch den Ak- tivator ausgelösten Aggregation; f. Einbeziehen der durch den Schritt e erhaltenen Mess- ergebnisse in die Ermittlung des Schrittes c. 11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 oder 10, bei dem ein auf der Datenbank beruhender mathematischer Zusammenhang aufgestellt wird, der als Eingangsgrößen die an der zu un- tersuchenden Blutprobe gewonnenen Messergebnisse und als Ausgangsgröße den virtuellen Referenzwert der zu untersu- chenden Blutprobe aufweist.

12. Verfahren zur Durchführung einer Lichttransmissionsaggrego- metrie-Messung an einer zu untersuchenden Blutprobe, umfas- send die nachfolgenden Schritte: a. Durchführen des Verfahrens eines der Ansprüche 9 bis 11 zur Ermittlung des virtuellen Referenzwerts der zu untersuchenden Blutprobe, b. Durchführen einer Lichttransmissionsaggregometrie- messung unter Verwendung des virtuellen Referenz- werts. 13. Vorrichtung zur Ermittlung eines virtuellen Referenzwerts für die Durchführung einer LTA-Messung am PRP einer zu un- tersuchenden Blutprobe, umfassend ein Beleuchtungsmodul (13) zum wahlweisen Aussenden von Licht einer ersten sowie einer zweiten von der ersten verschiedenen Lichtwellen- länge, eine Probenaufnahme (16) zum Einsetzen einer PRP- Probe (17) derart, dass das Licht des Beleuchtungsmoduls (13) durch das PRP (17) hindurchtritt, einen Lichtsensor (18), der zur Erfassung des durch das PRP (17) hindurchge- tretenen Lichts ausgebildet ist, sowie ein Steuermodul (19), welches dazu ausgebildet ist, die Vorrichtung derart anzusteuern, dass die folgenden Schritte ausgeführt werden: a. Durchführen einer Lichttransmissionsmessung mit ei- ner ersten Lichtwellenlänge und einer zweiten von der ersten verschiedenen Lichtwellenlänge am PRP der zu untersuchenden Blutprobe, wobei die erste Wellen- länge in einem Bereich zwischen 300 nm und 500 nm und die zweite Wellenlänge in einem Bereich zwischen 500 nm und 800 nm liegt, wobei sich die erste Licht- wellenlänge von der zweiten Lichtwellenlänge um min- destens 50 nm unterscheidet; b. Verwenden der durch den Schritt a erhaltenen Messer- gebnisse sowie einer Datenbank gemäß einem der An- sprüche 1 bis 8 zur Ermittlung eines virtuellen Re- ferenzwerts der zu untersuchenden Blutprobe. 14. Vorrichtung gemäß Anspruch 13, welche einen Applikator (22) zum automatischen Zugeben einer vorgegebenen Menge eines Aktivators zum PRP (17) aufweist, wobei das Steuermodul (19) dazu ausgebildet ist, die Vorrichtung derart anzusteu- ern, dass die folgenden Schritte ausgeführt werden: c. Zugeben einer vorgegebenen Menge eines Aktivators zum PRP der zu untersuchenden Blutprobe nach dem Durchführen der Messung gemäß Schritt a; d. Wiederholen der Messung gemäß Schritt a nach dem Zu- geben des Aktivators zum PRP der zu untersuchenden Blutprobe und vor dem Einsetzen einer durch den Ak- tivator ausgelösten Aggregation; e. Einbeziehen der durch den Schritt d erhaltenen Mess- ergebnisse in die Ermittlung des Schrittes b.

Description:
Verfahren zur Erstellung einer Datenbank zur Er- mittlung eines Lichttransmissionsaggregometrie-Re- ferenzwerts und Verfahren und Vorrichtung zur Durchführung einer Lichttransmissionsaggregometrie- Messung Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Erstellung ei- ner Datenbank, die zur Ermittlung eines virtuellen Referenz- werts für eine Lichttransmissionsaggregometrie-Messung verwen- det werden kann. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Ermittlung eines virtuellen Referenzwerts für die Durchführung einer Lichttransmissionsaggregometrie-Messung am plättchenreichen Plasma einer zu untersuchenden Blutprobe unter Verwendung der erstellten Datenbank sowie die Durchfüh- rung einer Lichttransmissionsaggregometrie-Messung unter Ver- wendung des virtuellen Referenzwerts. Zur Beurteilung der Funktionsfähigkeit von Thrombozyten (Blut- plättchen) ist die Lichttransmissionsaggregometrie (LTA) eines der am häufigsten verwendeten Verfahren. Für die Durchführung einer LTA-Messung wird aus einer von einem Probanden bereitge- stellten Blutprobe mittels Zentrifugation sogenanntes plätt- chenreiches Plasma (PRP) gewonnen. Aufgrund ihrer scheibenför- migen Gestalt mit einem Durchmesser zwischen 1,5 µm und 3 µm findet an den Thrombozyten Lichtstreuung statt, die das PRP als trübe Flüssigkeit erscheinen lässt. Nach der Zugabe eines Aktivators zu der PRP-Probe vernetzen sich die Thrombozyten und bilden Aggregate, wodurch die Lichtdurchlässigkeit der PRP-Probe (zumindest soweit diese von gesunden Probanden stammt) zunimmt und der Transmissionsgrad sich im Zeitverlauf einem Maximum annähert. Im Rahmen einer LTA-Messung wird unter standardisierten Bedingungen diese Zunahme des Transmissions- grades (bzw. die Abnahme der Extinktion) im Zeitverlauf ver- messen, indem ein Lichtstrahl auf die PRP-Probe gerichtet und die Intensität des aus der Probe heraustretenden Lichtstrahls gemessen wird. Das Dokument “SAKAYORI TASKUKU ET AL: „Evalua- tion of the Newly Developed Adenosine Diphosphate induced Platelet Aggregation Level System in Aggregometer on Automated Coagulation Analyzer", CLINICAL LABORATORY, Bd. 65, Nr. 12/2019, 1. Dezember 2019 (2019-12-01), XP 055871304” offen- bart ein LTA-Verfahren, bei dem ein sogenanntes „ADP-induzier- tes Plättchen-Aggregations-Niveau“ (ADP-induced platelet ag- gregation level (APAL)) zur Auswertung der LTA-Messung verwen- det wird. In „LING LI-QIN ET AL: "Evaluation of an automated light transmission aggregometry”, PLATELETS (LONDON), Bd. 28, Nr. 7, 2. Februar 2017 (2017-02-02), Seiten 712-719, XP 055871233” wird eine Studie zur Leistungsfähigkeit eines Koa- gulations-Analysegeräts vorgestellt. Im Dokument „LE BLANC JESSICA ET AL: "Advances in Platelet Function Tenting-Light Transmission Aggregometry and Beyond“, JOURNAL OF CLINICAL MEDICINE, Bd. 9, Nr. 8, 13. August 2020 (2020-08-13), Seite 2636, XP 055871250” wird ein einen Überblick gegeben über neue Entwicklungen im Bereich der LTA-Messverfahren. US 2017/248576 A1 offenbart ein LTA-Analysegerät, welches drei Lichtquellen zur Aussendung von drei verschiedenen Lichtwellenlängen auf- weist, wobei die verschiedenen Wellenlängen für unterschiedli- che Messaufgaben verwendet werden. Das Dokument “Mukaide Kae: "Overview of the Automated Coagulation Analyzer CS5100', Sys- mex Journal International, 2013, XP 055871951” liefert eine Produktübersicht über das automatische Gerinnungsanalysegerät „CS-5100“. Um die Änderung der Lichttransmission interpretieren zu kön- nen, ist es im Stand der Technik erforderlich, zusätzlich zur PRP-Probe eine Probe plättchenarmen Plasmas (auf Englisch: „platelet-poor plasma“, nachfolgend „PPP“) desselben Probanden bereitzustellen. Von dieser PPP-Probe wird ebenfalls der Transmissionsgrad bestimmt und als Referenzwert für die am PRP vorgenommene LTA-Messung verwendet. Da das PPP nur eine ge- ringe Thrombozytenkonzentration aufweist, ist es üblicherweise eine klare Flüssigkeit und weist einen maximalen Transmissi- onsgrad auf. Der am PRP gemessene Transmissionsgrad wird übli- cherweise zu diesem maximalen Transmissionsgrad ins Verhältnis gesetzt. Erst diese Vorgehensweise ermöglicht es im Stand der Technik, die LTA-Messung sinnvoll zu interpretieren und insbe- sondere das maximale Ausmaß der Aggregation sowie die Ge- schwindigkeit der Aggregationsänderung beurteilen zu können. Die erforderliche Entnahme einer zusätzlichen Blutmenge zur Gewinnung der PPP-Probe kann für den Probanden belastend sein. Dies gilt insbesondere für Neugeborene oder Säuglinge, die von Natur aus eine geringe Blutmenge aufweisen, oder auch für Pa- tienten, denen aufgrund von Vorerkrankungen nur eingeschränkt Blut abgenommen werden kann. Darüber hinaus sind für die Be- reitstellung der PPP-Probe zusätzlicher Arbeitsaufwand sowie zusätzliche Verbrauchsmaterialien erforderlich. Vor diesem Hintergrund ist es die Aufgabe der vorliegenden Er- findung ein Verfahren zur Erstellung einer Datenbank zur Er- mittlung eines virtuellen Referenzwerts für eine LTA-Messung, ein Verfahren zur Ermittlung eines virtuellen Referenzwerts für die Durchführung einer LTA-Messung unter Verwendung der erstellten Datenbank sowie ein Verfahren zur Durchführung ei- ner LTA-Messung bereitzustellen, welche zuverlässige Ergeb- nisse mit geringerem Aufwand liefern. Gelöst wird diese Auf- gabe mit Hilfe der Merkmale der unabhängigen Ansprüche. Vor- teilhafte Ausführungsformen sind in den Unteransprüchen ange- geben. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Erstellung einer Datenbank zur Ermittlung eines virtuellen Referenzwerts für eine LTA- Messung, umfasst die nachfolgenden Schritte: a. Bereitstellen von plättchenreichem Plasma (PRP) ei- ner Referenzblutprobe; b. Durchführen einer Lichttransmissionsmessung mit ei- ner ersten Lichtwellenlänge und einer zweiten von der ersten verschiedenen Lichtwellenlänge am PRP der Referenzblutprobe; c. Bereitstellen von plättchenarmem Plasma (PPP) der Referenzblutprobe; d. Durchführen einer Lichttransmissionsmessung am PPP zur Ermittlung eines PPP-Referenzwerts; e. Zuordnen des Messergebnisses des Schrittes d zu den Messergebnissen des Schrittes b in einer Datenbank; f. Wiederholen der Schritte a bis e für eine Mehrzahl von Referenzblutproben. Zunächst werden einige im Rahmen der vorliegenden Beschreibung verwendete Begriffe erläutert. Das erfindungsgemäße Verfahren erfordert die Bereitstellung von plättchenreichem und plätt- chenarmem Plasma einer Blutprobe. Die Bereitstellung kann auf grundsätzlich bekannte Weise, beispielsweise wie in dem Doku- ment „Leitlinie-Thrombozytopathien, Version 2.1 (AWMF-Register Nr. 086-003, update 2/2018)“ beschrieben, erfolgen. Dabei wird der Blutprobe insbesondere eine definierte Menge einer geeig- neten Antikoagulanz (beispielsweise Natriumcitrat) beigegeben, um eine Blutgerinnung zu verhindern. Bei der Durchführung einer Lichttransmissionsmessung am PRP bzw. am PPP der Blutprobe wird vorzugsweise ein Lichtstrahl einer vorgegebenen Intensität auf ein üblicherweise in einem durchsichtigen Behälter befindliches Volumen des PRP bzw. des PPP gerichtet, wobei die Intensität des Lichtstrahls nach dem Durchtritt durch das Volumen gemessen wird. Aus dem Verhältnis der anfänglich vorgegebenen Intensität und der Intensität nach dem Durchtritt ergibt sich ein Transmissionsgrad, der das Er- gebnis der Lichttransmissionsmessung darstellen kann. Im Falle einer Lichttransmissionsmessung am PPP kann der Transmissions- grad den PPP-Referenzwert bilden. Wenn Lichttransmissionsmessungen mit einer ersten Wellenlänge und mit einer zweiten Wellenlänge durchgeführt werden, können diese Messungen zeitlich nacheinander oder auch gleichzeitig an unterschiedlichen Teilvolumina des untersuchten Volumens durchgeführt werden. Zwei Wellenlängen werden im Rahmen der vorliegenden Beschrei- bung als verschieden angesehen, wenn sie sich um mindestens 10 nm unterscheiden. In einer Ausführungsform unterscheidet sich die erste Wellenlänge von der zweiten Wellenlänge um mindes- tens 50 nm, vorzugsweise um mindestens 100 nm, weiter vorzugs- weise um mindestens 200 nm. Die erste Wellenlänge kann in ei- nem Bereich zwischen 300 nm und 500 nm liegen und liegt vor- zugsweise zwischen 345 nm und 465 nm, weiter vorzugsweise zwi- schen 385 nm und 425 nm. Weiterhin kann die zweite Wellenlänge in einem Bereich zwischen 500 nm und 800 nm liegen und liegt vorzugsweise zwischen 550 nm und 700 nm, weiter vorzugsweise wischen 600 nm und 640 nm. Die am PRP vorgenommenen Lichttransmissionsmessungen können im Rahmen der Erfindung mit monochromatischem Licht durchgeführt werden, das zumindest den oben genannten Wellenlängenabstand aufweist bzw. innerhalb den oben genannten Bereiche liegt. Möglich ist es im Rahmen der Erfindung auch, dass durch eine Überlagerung mehrerer Lichtwellenlängen gebildete Lichtbündel für die Lichttransmissionsmessung verwendet werden. Die Wel- lenlänge des Lichtbündels ist in diesem Fall durch einen (vor- zugsweise nach der Intensität gewichteten) Mittelwert der im Lichtbündel enthaltenen Wellenlängen gegeben. Der Wellenlän- genabstand zweier Lichtbündel ist insoweit durch den Abstand der Mittelwerte der Lichtbündel vorgegeben. Wenn im Rahmen der vorliegenden Beschreibung vom „Licht einer Wellenlänge“ die Rede ist, kann damit auch ein entsprechendes Lichtbündel ge- meint sein, dessen Wellenlängenmittelwert bei dieser Wellen- länge liegt. Im Rahmen der Erfindung wird am PRP einer Referenzblutprobe eine Lichttransmissionsmessung mit zumindest zwei verschiede- nen Wellenlängen durchgeführt, aus der insbesondere ein Trans- missionsgrad ermittelt werden kann. Zusätzlich wird am PPP der Referenzblutprobe auf aus dem Stand der Technik grundsätzlich bekannte Weise ein Referenzwert der Lichttransmission ermit- telt (nachfolgend auch PPP-Referenzwert genannt). Im Rahmen der Erfindung wurde erkannt, dass zwischen den am PRP mit den zumindest zwei verschiedenen Wellenlängen gewonnenen Messwer- ten und dem PPP-Referenzwert ein statistisch signifikanter Zu- sammenhang besteht, welcher zum Vorschein tritt, wenn man die in der Datenbank abgelegten Werte für eine Mehrzahl von Refe- renzblutproben auswertet. Dieser statistische Zusammenhang er- möglicht es, nach der Erstellung der Datenbank diese zu ver- wenden, um für eine weitere zu untersuchende Blutprobe eines Patienten einen virtuellen Referenzwert zu ermitteln, welcher einen zuverlässigen Schätzwert des PPP-Referenzwerts dar- stellt, ohne dass von demselben Patienten zusätzlich eine PPP- Probe gewonnen und vermessen werden muss. Beispielsweise kann aus der Datenbank ein mathematischer Zusammenhang zwischen den am PRP einer zu untersuchenden Blutprobe erhaltenen Messwerten und dem virtuellen Referenzwert ermittelt werden. Dies wird nachfolgend in Verbindung mit dem Verfahren zur Ermittlung ei- nes virtuellen Referenzwerts sowie dem Verfahren zur Durchfüh- rung einer LTA-Messung noch im Detail erläutert. Alternativ kann aus der Datenbank auch mit anderen Mitteln, insbesondere mit Hilfe von grundsätzlich bekannten statischen Verfahren (ggf. unter Zuhilfenahme von künstlicher Intelligenz) ein vir- tueller Referenzwert für einen PPP-Referenzwert ermittelt wer- den. Solche Verfahren sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt. Der Kern der Erfindung liegt in der Erkenntnis, dass sich durch die erfindungsgemäßen Verfahrensschritte eine Datenbank erstellen lässt, in der ausreichend Informationen zur Ermitt- lung des virtuellen Referenzwerts vorhanden sind. Aufgrund der erfindungsgemäßen Datenbank kann daher auf eine zusätzliche Blutabnahme zur Gewinnung einer PPP-Probe verzichtet und der dadurch verursachte Aufwand vermieden werden. Im Rahmen der Erfindung wurde erkannt, dass für eine konkrete Blutprobe sowohl der PPP-Referenzwert als auch die mit ver- schiedenen Wellenlängen am PRP gewonnenen Messwerte abhängig sind vom physiologischen Zustand der Blutprobe, also insbeson- dere von der Art und Konzentration von in der Blutprobe ent- haltenen Inhaltsstoffen, welche den Transmissionsgrad sowohl der PPP-Probe (und damit den PPP-Referenwert) als auch der PRP-Probe beeinflussen. Solche Inhaltsstoffe können beispiels- weise Hämoglobin, Ceruloplasmin, Bilirubin, Lipoproteine, oder auch sonstige durch Medikamente zugeführte Inhaltsstoffe sein. Die Erfinder gehen davon aus, dass es bestimmte Inhaltsstoffe gibt, die den Transmissionsgrad in Abhängigkeit der Lichtwel- lenlänge beeinflussen. Durch die Verwendung von zumindest zwei verschiedenen Lichtwellenlängen ergibt sich somit innerhalb der Datenbank eine Korrelation zwischen den am PRP ermittelten Messwerten und dem PPP-Referenzwert, da sowohl die PRP-Mess- werte als auch der PPP-Referenzwert auf vorbestimmte Weise von der Art und/oder Konzentration der in der Blutprobe enthalte- nen Inhaltsstoffe beeinflusst werden. Nach Erstellung der Da- tenbank kann daher bei der Untersuchung von weiteren Blutpro- ben allein durch Vermessung des PRP mit den verschiedenen Wel- lenlängen und ggf. unter Verwendung der Datenbank (bzw. eines daraus erhaltenen mathematischen Zusammenhangs) ein Rück- schluss auf den PPP-Referenzwert gezogen werden, ohne dass eine zusätzliche PPP-Probe gewonnen werden muss. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Verfahren zur Erstellung der Datenbank die weiteren Schritte: g. Zugeben einer vorgegebenen Menge eines Aktivators zum PRP der Referenzblutprobe nach dem Durchführen der Messung gemäß Schritt b; h. Wiederholen der Messung gemäß Schritt b nach dem Zugeben des Aktivators und vor dem Einsetzen einer durch den Aktivator ausgelösten Aggregation; i. Zuordnen des Messergebnisses des Schrittes h zu dem Messergebnis des Schrittes d in der Datenbank; j. Wiederholen der Schritte g bis i für die Mehrzahl von Referenzblutproben. Der Begriff „Aktivator“ bezeichnet dabei ein Reagens oder eine Mehrzahl von Reagenzien, das oder die dazu eingerichtet ist/sind, nach der Zugabe zum PRP eine Aggregation der Throm- bozyten auszulösen. Der Aktivator kann eines oder mehrere Rea- genzien umfassen, die ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Ristocetin, Arachidonsäure, Adenosintriphosphat (ADP), Epi- nephrin (Adrenalin), Kollagen, Thrombin-Rezeptor-aktivierende Peptide (TRAPs). Nach dem Zugeben des Aktivators setzt die Ag- gregation mit einer Zeitverzögerung ein. Die Thrombozyten ver- bleiben über einen gewissen Zeitraum im aktivierten Zustand und es findet noch keine Zunahme der Lichttransmission statt, die durch eine Vernetzung der Thrombozyten ausgelöst wird. Vorzugsweise wird während dieses Zeitraums, also bevor die ei- gentliche Aggregation stattfindet, die wiederholte Messung des Schritts h durchgeführt. Die Lichttransmissionsmessung nach Zugabe des Aktivators gemäß Schritt h wird vorzugsweise in ei- nem Zeitraum zwischen 0 und 10s, vorzugsweise zwischen 0 und 5s nach der Zugabe des Aktivators durchgeführt, wobei vorzugs- weise zur Erfassung eines Transmissionswertes ein zeitlicher Mittelwert über einen Zeitraum zwischen 1s und 6s, vorzugs- weise zwischen 3s und 5s gebildet wird. Die Lichttransmissi- onsmessung vor der Zugabe des Aktivators findet vorzugsweise unmittelbar vor der Zugabe des Aktivators statt, beispiels- weise in einem Zeitraum zwischen 0s und 10s vor der Zugabe des Aktivators. Das Mischungsverhältnis zwischen einem PRP-Volumen und dem Volumen des Aktivators, das dem PRP-Volumen gemäß Schritt g zugegeben wird, liegt üblicherweise bei 9:1, kann aber beispielsweise auch zwischen 20:1 und 2:1, vorzugsweise zwischen 15:1 und 4:1 weiter vorzugsweise zwischen 7:1 und 11:1 liegen. Bei der vorstehend beschriebenen Ausführungsform wird die Lichttransmissionsmessung mit zwei Lichtwellenlängen sowohl vor als auch unmittelbar nach der Zugabe einer vorgegebenen Menge des Aktivators durchgeführt. Es hat sich gezeigt, dass durch die zusätzlich gewonnenen Messwerte noch genauere und aussagekräftigere Rückschlüsse auf einen PPP-Referenzwert ge- zogen werden können. Insbesondere wurde erkannt, dass die Zu- gabe einer vorgegebenen Menge des Aktivators zum PRP eine ini- tiale und von der individuellen PRP-Probe abhängige Verände- rung der Lichttransmission hervorruft, bei der es sich um eine Abnahme oder auch eine Zunahme der Lichttransmission handeln kann. Diese initiale Veränderung weist ebenfalls eine Abhän- gigkeit vom physiologischen Zustand der Blutprobe, und insbe- sondere von deren Inhaltsstoffen auf. In der beschriebenen Ausführungsform werden der Datenbank somit zusätzliche Infor- mationen hinzugefügt, welche einen verbesserten statistischen Rückschluss auf einen PPP-Referenzwert ermöglichen. In einer Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, dass im Verfahrensschritt g bei einer ersten Referenzblutprobe ein erster Aktivator und bei einer zweiten Referenzblutprobe ein zweiter vom ersten verschiedener Aktivator verwendet wird. Dadurch wird es möglich, innerhalb der Datenbank zwischen Messdaten, die mittels verschiedener Aktivatoren erhalten wur- den, zu unterscheiden. Wenn später unter Verwendung eines be- stimmten Aktivators ein virtueller Referenzwert einer zu un- tersuchenden Blutprobe ermittelt wird, kann dann innerhalb der Datenbank auf Messergebnisse, die an Referenzblutproben unter Verwendung desselben Aktivators erfasst wurden (bzw. auf dar- aus ermittelte mathematische Zusammenhänge) zurückgegriffen werden. Wenn zu erwarten ist, dass die verschiedenen Aktiva- toren keine unterschiedlichen Messergebnisse hervorrufen, kön- nen die anhand verschiedener Aktivatoren erhaltenen Messergeb- nisse auch in der Datenbank zusammengefasst werden bzw. ge- meinsam zur Ermittlung eines mathematischen Zusammenhangs ver- wendet werden. Die Lichttransmissionsmessungen des Schrittes b und/oder des Schrittes h können mit zumindest drei voneinander verschiede- nen Lichtwellenlängen durchgeführt werden. Insbesondere kann das Licht der ersten Wellenlänge eine Wellenlänge im Bereich zwischen 380 nm bis 420 nm, vorzugsweise zwischen 400 nm und 410 nm aufweisen. Licht der zweiten Wellenlänge kann eine Wel- lenlänge im Bereich zwischen 500 nm bis 550 nm, vorzugsweise zwischen 520 nm und 530 nm aufweisen. Licht einer dritten Wel- lenlänge kann eine Wellenlänge im Bereich zwischen 620 nm bis 700 nm, vorzugsweise zwischen 620 nm und 630 nm aufweisen. Es hat sich gezeigt, dass durch die Verwendung von drei Wellen- längen die Genauigkeit, mit der ein Rückschluss auf einen PPP- Referenzwert gezogen werden kann, weiter erhöht wird. Die drei Wellenlängen werden vorzugweise sowohl für die Messung vor der Zugabe als auch für die Messung nach der Zugabe des Aktivators verwendet. In einer vorteilhaften Ausführungsform weist die Mehrzahl von Referenzblutproben eine erste Referenzblutprobe und ein zweite Referenzblutprobe auf, wobei die erste Referenzblutprobe zu- mindest einen ersten Inhaltsstoff aufweist, der in der zweiten Referenzblutprobe nicht oder in geringerer Konzentration ent- halten ist. Beispielsweise kann die Konzentration des Inhalts- stoffs in der ersten Referenzblutprobe um einen Faktor von mehr als 1,5, vorzugsweise mehr als 3, weiter vorzugsweise mehr als 5 größer sein als die Konzentration des Inhaltsstoffs in der zweiten Referenzblutprobe. Möglich sind auch Konzentra- tionsunterschiede um beispielsweise einen Faktor von 20. Der erste Inhaltsstoff kann vorzugsweise ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Hämoglobin, Ceruloplasmin, Lipoprotein, Triglyceride, Bilirubin. Es kann sich beim ersten Inhaltsstoff auch um Farbstoffe oder Bestandteile handeln, die aus Medika- menten oder der Nahrung stammen, oder um deren Abbauprodukte. Wenn sich die Referenzblutproben hinsichtlich ihrer Inhalts- stoffe unterscheiden, deckt die Datenbank eine breitere Basis an unterschiedlichen physiologischen Zuständen der Blutproben ab. Vorzugsweise werden zur Erstellung der Datenbank eine Mehrzahl von Referenzblutproben (beispielsweise mehr als 5, vorzugsweise mehr als 10, weiter vorzugsweise mehr als 20) verwendet, die sich hinsichtlich der Art und/oder Konzentra- tion von zumindest einem ihrer Inhaltsstoffe, beispielsweise durch die oben beschriebenen Konzentrationsunterschiede, je- weils paarweise voneinander unterscheiden. Möglich ist auch, dass die Datenbank unter Verwendung von Referenzblutproben er- stellt wird, die sich jeweils paarweise durch mehr als einen, vorzugsweise mehr als 2, weiter vorzugsweise mehr als 5 In- haltsstoffen, voneinander unterscheiden, wobei der Unterschied durch die oben genannte Konzentrationsdifferenz gegeben sein kann. Die Genauigkeit, mit der aus der Datenbank statistische Rückschlüsse gezogen werden können, wird dadurch weiter ver- bessert. Es kann vorgesehen sein, dass das PRP-Volumen einer Referenz- blutprobe in eine Mehrzahl von Teilvolumina aufgeteilt wird, wobei das erfindungsgemäße Verfahren an jedem dieser Teilvolu- mina durchgeführt wird, wobei anschließend über die Anzahl der Teilvolumina jeweils ein Mittelwert der ermittelten Messwerte gebildet und in die Datenbank aufgenommen wird. Durch eine solche Mittelwertbildung kann die statistische Genauigkeit weiter erhöht werden. In einer Ausführungsform wird der erste Inhaltsstoff der ers- ten Referenzblutprobe manuell hinzugefügt. Möglich ist auch, verschiedenen Referenzblutproben den Inhaltsstoff in verschie- denen vorgegebenen Konzentrationen zuzuführen. Dies hat den Vorteil, dass der Einfluss eines Inhaltsstoffs auf die im Rah- men der Erfindung ermittelten Messwerte systematisch erfasst und in die Datenbank aufgenommen werden kann. Insbesondere können Messreihen mit einer Mehrzahl von Referenzblutproben vorgenommen werden, bei denen der Inhaltsstoff verschiedenen Referenzblutproben in einer Mehrzahl von unterschiedlichen Konzentrationen zugegeben wird und/oder bei denen verschiede- nen Referenzblutproben eine Mehrzahl von verschiedenen In- haltsstoffen ggf. in unterschiedlichen Konzentrationen zugege- ben wird. Möglich ist grundsätzlich auch, dass zumindest ein Teil der für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwen- deten Referenzblutproben von Probanden gewonnen sind, bei de- nen, beispielsweise aufgrund von Vorerkrankungen oder der Ein- nahme von Medikamenten oder sonstigen Einflüssen, damit zu rechnen ist, dass die Referenzblutproben sich in der Art und/oder der Konzentration der darin enthaltenen Inhaltsstoffe voneinander unterscheiden. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Er- mittlung eines virtuellen Referenzwerts für die Durchführung einer LTA-Messung am PRP einer zu untersuchenden Blutprobe un- ter Verwendung einer erfindungsgemäßen Datenbank. Das Verfah- ren umfasst die nachfolgenden Schritte: a. Bereitstellen von PRP der zu untersuchenden Blutprobe; b. Durchführen einer Lichttransmissionsmessung mit einer ersten Lichtwellenlänge und einer zweiten von der ersten verschiedenen Lichtwellenlänge am PRP der zu untersuchen- den Blutprobe; c. Verwenden der durch den Schritt b erhaltenen Messergeb- nisse sowie der erfindungsgemäßen Datenbank zur Ermitt- lung des virtuellen Referenzwerts der zu untersuchenden Blutprobe. Nachdem eine erfindungsgemäße Datenbank erstellt wurde, kann mit dem vorstehend beschriebenen Verfahren für eine weitere zu untersuchende Blutprobe ein sogenannter virtueller Referenz- wert ermittelt werden. Der virtuelle Referenzwert stellt vor- liegend einen anhand der Datenbank und den am PRP vorgenomme- nen Messungen ermittelten Schätzwert des PPP-Referenzwerts dar. Mit Hilfe des virtuellen Referenzwerts kann eine an- schließend durchgeführte LTA-Messung sinnvoll interpretiert werden, ohne dass eine PPP-Probe desselben Patienten gewonnen werden muss. Vorzugsweise umfasst das Verfahren zur Ermittlung eines virtu- ellen Referenzwerts die weiteren Schritte: d. Zugeben einer vorgegebenen Menge eines Aktivators zum PRP der zu untersuchenden Blutprobe nach dem Durchführen der Messung gemäß Schritt b; e. Wiederholen der Messung gemäß Schritt b nach dem Zugeben des Aktivators zum PRP der zu untersuchen- den Blutprobe und vor dem Einsetzen einer durch den Aktivator ausgelösten Aggregation; f. Einbeziehen der durch den Schritt e erhaltenen Mes- sergebnisse in die Ermittlung des Schrittes c. Das Bereitstellen des PRP gemäß Schritt a sowie die Durchfüh- rung der Lichttransmissionsmessungen gemäß den Schritten b und/oder e kann auf dieselbe Weise erfolgen wie oben in Ver- bindung mit dem Verfahren zur Erstellung der Datenbank be- schrieben. Insbesondere kann vorgesehen sein, dass für die Messungen (zumindest im Wesentlichen) dieselben Lichtwellen- längen oder Lichtwellenlängenbereiche verwendet werden und/oder (zumindest im Wesentlichen) dasselbe Verhältnis zwi- schen dem PRP-Volumen und dem Volumen des zugegebenen Aktiva- tors verwendet wird. Das Verfahren zur Ermittlung eines virtu- ellen Referenzwerts kann insoweit durch die oben bereits in Verbindung mit dem Verfahren zur Erstellung einer Datenbank beschriebenen Merkmale fortgebildet werden. Es kann dadurch sichergestellt werden, dass die Messergebnisse unter denselben oder zumindest möglichst ähnlichen Bedingungen wie bei der Er- stellung der Datenbank erfasst werden. Dadurch kann der Rück- schluss, der anhand der an der zu untersuchenden Blutprobe er- fassten Messergebnisse gezogen wird, mit hoher Genauigkeit er- folgen. Die Ermittlung des virtuellen Referenzwerts kann im einfachs- ten Fall durch einen Vergleich zwischen den Messergebnissen der zu untersuchenden Blutprobe (erhalten durch die Schritte b und ggf. e und den in der Datenbank enthaltenen Messergebnis- sen erfolgen. Falls in der Datenbank Messergebnisse einer Re- ferenzblutprobe enthalten ist, die identisch oder im Wesentli- chen identisch sind zu den Messergebnissen der zu untersuchen- den Blutprobe, so kann der in der Datenbank zu dieser Refe- renzblutprobe vorhandene PPP-Referenzwert als virtueller Refe- renzwert verwendet werden. In vielen Fällen wird sich jedoch in der Datenbank kein Daten- satz einer Referenzblutprobe finden lassen, der mit dem Daten- satz der zu untersuchenden Blutprobe in ausreichendem Maße übereinstimmt. Zudem kann ein einzelner in der Datenbank ent- haltener Datensatz grundsätzlich auch mit einem Messfehler be- haftet sein, so dass der Rückgriff auf einen einzelnen Daten- satz zur Bestimmung des virtuellen Referenzwerts fehleranfäl- lig sein kann. Vorzugsweise ist daher vorgesehen, dass ein auf der Datenbank beruhender mathematischer Zusammenhang aufge- stellt wird, der als Eingangsgrößen die an der zu untersuchen- den Blutprobe gewonnenen Messergebnisse und als Ausgangsgröße den virtuellen Referenzwert der zu untersuchenden Blutprobe aufweist. Es hat sich insbesondere gezeigt, dass der virtuelle Referenzwert (im Rahmen der Beschreibung teilweise auch als virtREF bezeichnet) als mathematische Funktion der Mess- werte angegeben werden kann: wobei xd1: der am PRP der zu untersuchenden Blutprobe gemessene Transmissionsgrad bei der Wellenlänge λ1 vor Zugabe des Aktivators, xd2: der am PRP der zu untersuchenden Blutprobe gemessene Transmissionsgrad bei der Wellenlänge λ2 vor Zugabe des Aktivators, xd3: der am PRP der zu untersuchenden Blutprobe gemessene Transmissionsgrad bei der Wellenlänge λ1 nach Zugabe des Aktivators, xd4: der am PRP der zu untersuchenden Blutprobe gemessene Transmissionsgrad bei der Wellenlänge λ2 nach Zugabe des Aktivators, λ1: die erste Wellenlänge, und λ2: die zweite Wellenlänge ist. Der mathematische Zusammenhang bzw. die Funktion virtPPP(xd1, xd2, xd3, xd4) kann mittels grundsätzlich aus dem Stand der Technik bekannter statistischer Anpassungsverfahren aus der Datenbank gewonnen werden. In einer vorteilhaften Ausführungsform werden im Rahmen des mathematischen Zusammenhangs die Verhältnisse V1 = xd1/xd2, V2 = xd3/xd4, und V3 = V2/V1 ermittelt und für die Berechnung des virtuellen Referenzwerts verwendet. Sofern mehr als zwei Lichtwellenlängen für die Erstellung der Datenbank und die Vermessung der zu untersuchenden Blutprobe verwendet wurden, kann die Funktion entsprechend mittels im Stand der Technik grundsätzlich bekannter statistischer Anpas- sungsverfahren erweitert werden. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Durchführung einer LTA-Messung an einer zu untersuchenden Blutprobe, umfassend die nachfolgenden Schritte: a. Durchführen des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Ermitt- lung eines virtuellen Referenzwerts der zu untersuchenden Blutprobe, b. Durchführen einer LTA-Messung an der zu untersuchenden Blutprobe unter Verwendung des virtuellen Referenzwerts. Insbesondere kann sich die Lichttransmissionsaggregometriemes- sung im Zeitverlauf unmittelbar an das Verfahren zur Ermitt- lung des virtuellen Referenzwerts anschließen. Wenn bei der Ermittlung des Referenzwerts bereits ein Aktivator beigegeben wurde, kann die dadurch verursachte Aggregation im Rahmen der sich anschließenden LTA-Messung erfasst werden. Der Aktivator ist vorzugsweise derart ausgebildet, dass er sich für eine LTA-Messung eignet. Die sich an das Verfahren zur Ermittlung des virtuellen Referenzwerts anschließende LTA-Messung kann grundsätzlich mit einer einzelnen Wellenlänge oder auch mit mehreren Wellenlängen erfolgen, die abwechselnd durch ein Vo- lumen des PRP oder gleichzeitig durch verschiedene Teilvolu- mina des PRP geleitet werden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin eine Vor- richtung zur Ermittlung eines virtuellen Referenzwerts für die Durchführung einer LTA-Messung am PRP einer zu untersuchenden Blutprobe, umfassend ein Beleuchtungsmodul zum wahlweisen Aus- senden von Licht einer ersten sowie einer zweiten von der ers- ten verschiedenen Lichtwellenlänge, eine Probenaufnahme zum Einsetzen einer PRP-Probe derart, dass das Licht des Beleuch- tungsmoduls durch das PRP hindurchtritt, einen Lichtsensor, der zur Erfassung des durch das PRP hindurchgetretenen Lichts ausgebildet ist, sowie ein Steuermodul, welches dazu ausgebil- det ist, die Vorrichtung derart anzusteuern, dass die folgen- den Schritte ausgeführt werden: a. Durchführen einer Lichttransmissionsmessung mit einer ersten Lichtwellenlänge und einer zweiten von der ersten verschiedenen Lichtwellenlänge am PRP der zu untersuchen- den Blutprobe; b. Verwenden der durch den Schritt a erhaltenen Messergeb- nisse sowie einer erfindungsgemäßen Datenbank zur Ermitt- lung eines virtuellen Referenzwerts der zu untersuchenden Blutprobe. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Vorrichtung einen Applikator zum automatischen Zugeben einer vorgegebenen Menge eines Aktivators zum PRP, wobei das Steuermodul dazu ausgebildet ist, die Vorrichtung derart anzusteuern, dass die folgenden Schritte ausgeführt werden: c. Zugeben einer vorgegebenen Menge eines Aktivators zum PRP der zu untersuchenden Blutprobe nach dem Durchführen der Messung gemäß Schritt a; d. Wiederholen der Messung gemäß Schritt a nach dem Zugeben des Aktivators zum PRP der zu untersuchenden Blutprobe und vor dem Einsetzen einer durch den Aktivator ausgelös- ten Aggregation; e. Einbeziehen der durch den Schritt d erhaltenen Messergeb- nisse in die Ermittlung des Schrittes b. Die Vorrichtung kann insbesondere ein Rechenmodul aufweisen, das zum Zugriff auf einen auf einer erfindungsgemäßen Daten- bank beruhenden mathematischen Zusammenhangs und zur Ermitt- lung des virtuellen Referenzwerts auf Basis des mathematischen Zusammenhangs und der in Schritt a oder in den Schritten a und d erhaltenen Messwerte ausgebildet ist. Der mathematische Zu- sammenhang kann insbesondere in dem Rechenmodul abgelegt sein. Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann durch weitere Merkmale fortgebildet werden, die in Verbindung mit dem Verfahren zur Erstellung einer Datenbank, dem Verfahren zur Ermittlung eines virtuellen Referenzwerts und/oder dem Verfahren zur Durchfüh- rung einer Lichttransmissionsaggregometrie-Messung beschrieben wurden. Nachfolgend werden bevorzugte Ausführungsbeispiele der Erfin- dung unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen im De- tail erläutert. Es zeigen: Figur 1: beispielhafte Lichttransmissionsmessungen, die am PRP von drei Referenzblutproben mit einer ersten Wellenlänge durchgeführt wurden; Figur 2: die Lichttransmissionsmessungen der Figur 1, wobei die Messkurven zum Zeitpunkt t=-8s zum Nullpunkt verschoben wurden; Figur 3: das Verhältnis zwischen den in Figur 2 gezeigten Transmissionsgraden zum jeweiligen PPP-Referenzwert der jeweiligen Referenzblutprobe im Zeitverlauf; Figur 4: eine beispielhafte LTA-Messung, die am PRP einer zu untersuchenden Blutprobe durchgeführt wurde; Figur 5: das Verhältnis zwischen dem in Figur 4 gezeigten Transmissionsgrad zum virtuellen Referenzwert sowie zum gemessenen PPP-Referenzwert der zu untersuchen- den Blutprobe im Zeitverlauf; Figur 6: einen Vergleich zwischen gemessenen PPP-Referenz- werten und mit dem erfindungsgemäßen Verfahren er- mittelten virtuellen Referenzwerten für eine Viel- zahl von zu untersuchenden Blutproben; Figur 7: eine statistische Auswertung der in Figur 6 gezeig- ten Ergebnisse; Figur 8: eine schematische Ansicht einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Ermittlung eines virtuellen Refe- renzwerts. Figur 1 zeigt drei beispielhafte Lichttransmissionsmessungen im Zeitverlauf, die am PRP von drei verschiedenen Referenz- blutproben durchgeführt wurden. Aufgetragen ist die Verände- rung des Messwerts eines Intensitätsmessgerätes in Abhängig- keit von der Zeit. Der Messwert ist proportional zum dekadi- schen Logarithmus des Transmissionsgrades (der Transmissions- grad wird nachfolgend mit dem Buchstaben T bezeichnet). Eine Zunahme des Messwertes entspricht also einer Zunahme des Transmissionsgrades. Die Messungen umfassen den Zeitraum t=-8s bis t=6 min, wobei zum Zeitpunkt t=0s der Aktivator Adenosin- diphosphat (ADP) in einem Volumenverhältnis von 1:9 der jewei- ligen PRP-Probe beigegeben wurde (ein Teil ADP, 9 Teile PRP). Die Messungen wurden mit einer Wellenlänge von λ1 = 625 nm durchgeführt. Die Referenzblutproben 1 bis 3 unterscheiden sich voneinander lediglich in der Art eines der jeweiligen Probe manuell hinzugefügten Inhaltsstoffs. Während der Refe- renzblutprobe 1 kein Inhaltsstoff manuell zugegeben wurde, wurden den Referenzblutproben 2 und 3 Intralipide in einer Konzentration von 75 mg/dl bzw. 151 mg/dl zugegeben. In Figur 1 ist zu erkennen, dass die Zugabe der Intralipide zu einem geringeren Absolutwert des Transmissionsgrades führt. Figur 2 zeigt die Messungen der Figur 1, wobei die Kurven zum Nullpunkt verschoben wurden, um die Veränderungen des Trans- missionsgrades deutlicher zu machen. Es ist erkennbar, dass sich der Transmissionsgrad der Referenzprobe 1 kurz nach der Zugabe des Aktivators (zwischen t=0 und t=10s) kaum verändert oder sogar abnimmt. Während dieses Zeitraums setzt der Akti- vierungsprozess der Thrombozyten ein, ohne dass bereits eine Aggregation stattfindet. Nach Ablauf des Zeitraums beginnt bei etwa t=10s die Vernetzung der Thrombozyten und es bilden sich Aggregate im PRP, wodurch der Transmissionsgrad im Zeitverlauf zunimmt. Nach etwa t=150s ist ein maximaler Transmissionsgrad erreicht, der sich danach kaum noch verändert. Bei den Referenzproben 2 und 3 ist hingegen beim Zeitpunkt t=0 eine sprunghafte Veränderung um Δ (log 10 T) = 0,03 bzw. um Δ (log 10 T) = 0,05 zu erkennen. Auch bei diesen Referenzblutproben beginnt anschließend (ab etwa t=10s) die Aggregation und der Transmissionsgrad nimmt weiter zu. Der Absolutwert der Änderung des Transmissionsgrades hat für sich genommen keine Aussagekraft, da er beispielsweise von der Konzentration der in der Probe enthaltenen Thrombozyten sowie von der Konzentration und Art von anderen enthaltenen Inhalts- stoffen abhängt. Aus diesem Grund ist es im Stand der Technik erforderlich, jeweils einen PPP-Referenzwert durch eine Licht- transmissionsmessung am PPP derselben Blutprobe zu ermitteln und die am PRP erhaltenen Messwerte zu diesem gemessenen PPP- Referenzwert ins Verhältnis zu setzen. Solche PPP-Referenz- werte wurden bei den oben gezeigten Referenzblutproben auf aus dem Stand der Technik bekannte Weise ermittelt. Figur 3 zeigt das entsprechende Verhältnis der Transmissionsgrade der Refe- renzblutproben 1 bis 3 zum jeweiligen PPP-Referenzwert im Zeitverlauf. Es ist erkennbar, dass sich das Verhältnis im Zeitverlauf bei allen drei Proben einem Wert von etwa 85 annä- hert. Aus den in Figur 3 gezeigten Messdaten können Rück- schlüsse auf die Funktionsfähigkeit der Thrombozyten gezogen werden. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Erstellung einer Datenbank wird nachfolgend anhand der in den Figuren 1 bis 3 gezeigten Messdaten beispielhaft erläutert. Zusätzlich zu den in den Fi- guren 1 bis 3 gezeigten Transmissionsmessungen wurde kurz vor Zugabe des Aktivators (bei t=-3s) sowie kurz nach Zugabe des Aktivators (durch Bildung eines Mittelwerts im Zeitraum zwi- schen t=2s und 6s) am PRP derselben Referenzblutproben jeweils eine Lichttransmissionsmessung mit der Wellenlänge λ2 = 405 nm durchgeführt. Folgende Messergebnisse wurden beispielsweise für die Referenzblutprobe 1 ermittelt: - der Transmissionsgrad bei der Wellenlänge λ1 vor Zugabe des Aktivators zum Zeitpunkt t=-3s: xd1 = 0,82676788; - der Transmissionsgrad bei der Wellenlänge λ2 vor Zugabe des Aktivators zum Zeitpunkt t=-3s: xd2 = 0,532220558; - der Transmissionsgrad bei der Wellenlänge λ1 nach Zugabe des Aktivators, erhalten durch Mittelwertbildung im Zeit- raum zwischen t=2s und t=6s: xd3 = 0,840990463; - der Transmissionsgrad bei der Wellenlänge λ2 nach Zugabe des Aktivators, erhalten durch Mittelwertbildung im Zeit- raum zwischen t=2s und t=6s: xd4 = 0,551279411, sowie - der PPP-Referenzwert gemessen am PPP der Referenzblut- probe: PPP-Ref = 1,0228. Die Werte xd1, xd2, xd3, xd4 und der PPP-Referenzwert wurden einer Datenbank hinzugefügt. Entsprechende Werte wurden auch für die Referenzblutproben 2 und 3 ermittelt und ebenfalls der Datenbank hinzugefügt. Die Datenbank ist in der nachfolgenden Tabelle 1 illustriert. Tabelle 1 Entsprechende Messwerte wurden für weitere Referenzblutproben 4 bis 7 erfasst und ebenfalls der Datenbank hinzugefügt. Die Referenzblutproben 4 bis 7 unterschieden sich voneinander le- diglich hinsichtlich der dem PRP jeweils manuell zugegebenen Inhaltsstoffe. Die Inhaltsstoffe sowie deren Konzentration sind zusammen mit den erfassten Messwerten in der nachfolgen- den Tabelle 2 angegebenen.

Tabelle 2 Innerhalb der Datenbank sind Muster erkennbar, die auf dem Einfluss der zusätzlich hinzugefügten Inhaltsstoffe beruhen. Ein Vergleich der Transmissionswerte lässt beispielsweise er- kennen, dass die Zugabe eines Inhaltsstoffs einen spezifischen Einfluss sowohl auf die ermittelten Transmissionswerte, als auch auf die gemessenen PPP-Referenzwerte haben kann. Bei- spielsweise zeigt ein Vergleich der Werte xd1 und xd2 der Pro- ben 4 bis 6, dass eine durch die Zugabe von Bilirubin oder Hä- moglobin ausgelöste Veränderung des Transmissionsgrades bei der Wellenlänge λ2 deutlich ausgeprägter ist als bei der Wel- lenlänge λ1. Ein weiteres erkennbares Muster ist beispielsweise, dass bei der Probe 1 die Zugabe des Aktivators nur eine geringe Verän- derung zwischen den Transmissionswerten xd1 und xd3 verursacht, während die Veränderung bei den Proben 2 und 3 (also mit Zu- nahme der Intralipidkonzentration) deutlich zunimmt (siehe Fi- gur 2). Gleichzeitig führt die Zugabe der Inhaltsstoffe zu ei- ner mehr oder weniger stark ausgeprägten Veränderung des PPP- Referenzwerts. Nachdem die oben beispielhaft erläuterten Messungen an einer Vielzahl von Referenzblutproben durchgeführt und in die Daten- bank aufgenommen wurden, führt die vorstehend beschriebene Art von Mustern zu statistisch signifikanten Zusammenhängen, die es ermöglichen, einen mathematischen Zusammenhang zur Ermitt- lung einer virtuellen Referenzgröße aufzustellen. Ein beispielhafter mathematischer Zusammenhang wird nachfol- gend erläutert: Es werden die Größen: V1 = xd1/xd2, V2 = xd3/xd4, V3 = V2/V1, Ve = (V1 + V2)/e V3 und X xdPIP = xd4 + xd3 − xd2 − xd1 ermittelt. Darüber hinaus wird die Größe ermittelt.. Anhand der vorstehend bezeichneten Größen kann eine vorläufige virtuelle Referenzgröße 1virtPPP wie folgt er- mittelt werden: Zudem wird der Faktor berechnet. Es hat sich gezeigt, dass für solche PRP-Proben, bei denen der Wert des Faktors F1 kleiner ist als ein Schwell- wert ist (im vorliegenden Beispiel F1 < 1,19), die vorläufige virtuelle Referenzgröße 1virtPPP einen guten Schätzwert für den PPP-Referenzwert darstellt. Sofern der Faktor F1 größer ist als der Schwellwert (im vorlie- genden Beispiel also F1 > 1,19), so wird ein korrigierter virtu- elle Referenzwert 2virtPPP wie folgt ermittelt: Für solche PRP-Proben, bei denen der Faktor F1 > 1,19 ist, stellt der korrigierte virtuelle Referenzwert 2virtPPP einen gu- ten Schätzwert für den PPP-Referenzwert dar. Aus der Datenbank wurde vorliegend somit der nachfolgend wiedergegebene mathema- tische Zusammenhang zur Bestimmung des virtuellen Referenz- werts ^^^^^^^ ermittelt: Die auf diese Weise für die Referenzproben 1 bis 6 ermittelten virtuellen Referenzwerte virtPPP sind in den vorstehenden Ta- bellen 1 und 2 angegeben. In den Tabellen ist zu sehen, dass eine gute Übereinstimmung mit den gemessenen PPP-Referenzwer- ten (PPP-Ref) besteht. Figur 4 zeigt eine LTA-Messung am PRP einer zu untersuchenden Blutprobe, die unter denselben Messbedingungen wie die in den Figuren 1 und 2 gezeigten Messungen in einem Zeitraum zwischen t=-8s und t=6 min durchgeführt wurde, wobei die Messkurve zum Zeitpunkt t=-8s zum Nullpunkt verschoben ist. Zum Zeitpunkt t=0s wurde dem PRP im Verhältnis 9:1 der Aktivator ADP beige- geben. Die nachfolgenden Transmissionswerte xd1, xd2, xd3, xd4 wurden für die Wellenlängen λ1=625nm, λ2=405nm auf die oben be- reits beschriebene Weise jeweils vor und nach Zugabe des Akti- vators bestimmt: xd1 = 0,698934, xd2 = 0,257505, xd3 = 0,726952, xd4 = 0,280035. Mittels des oben beschriebenen mathematischen Zusammenhangs wurden die oben genannten Zwischenwerte folgt berechnet: Der vorläufige virtuelle Referenzwert betrug: 1virtPPP = 1,0259 Zudem wurde der Faktor bestimmt. F1 = 1,411. Da der Faktor den Wert von 1,19 übersteigt, ergab sich als virtueller Referenzwert: Zur Kontrolle wurde am PPP derselben zu untersuchenden Blut- probe auf aus dem Stand der Technik bekannte Weise ein PPP-Re- ferenzwert PPP-Ref=0,8869 bestimmt. Der virtuelle Referenzwert stellt somit einen guten Schätzwert für den PPP-Referenzwert dar. Figur 5 zeigt das Verhältnis des gemessenen Transmissi- onswertes zum virtuellen Referenzwert virtREF sowie zum gemes- senen Referenzwert PPP-Ref im Zeitverlauf. Aufgrund der guten Übereinstimmung der Werte virtREF und PPP-Ref sind die beiden in Figur 5 gezeigten Messkurven nahezu identisch. Auf die oben beschriebene Weise wurde unter Verwendung des an- hand der erfindungsgemäßen Datenbank ermittelten mathemati- schen Zusammenhangs für eine Mehrzahl von zu untersuchenden Blutproben jeweils ein virtueller Referenzwert (in der Figur als virt.PPP bezeichnet) ermittelt und zudem auf aus dem Stand der Technik bekannte Weise ein PPP-Referenzwert gemessen (in der Figur als ePPP bezeichnet), um den virtuellen Referenzwert jeweils mit dem gemessenen PPP-Referenzwert zu vergleichen. Dazu wurde der Mittelwert aus dem gemessenen PPP-Referenzwert und dem virtuellen Referenzwert ermittelt und die prozentuale Differenz zwischen den Größen bestimmt. Figur 6 zeigt diese Differenz als Funktion des Mittelwerts, wobei in der gezeigten Skala ein Mittelwert von 40000 in etwa einem PPP-Referenzwert von 1 entspricht. Es zeigt sich, dass mit Hilfe des erfin- dungsgemäßen Verfahrens für einen Großteil der untersuchten Blutproben ein virtueller Referenzwert berechnet werden konnte, der einen sehr guten Schätzwert für den tatsächlich gemessenen PPP-Referenzwert darstellt. Wie in Figur 7 illus- triert ist, liegt die Differenz in 90% der Fälle innerhalb ei- nes geringen Fehlerintervalls von etwa +/- 4%. Die Eignung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Bestimmung eines guten Schätzwertes für den PPP-Referenzwert wurde damit bestätigt. Figur 8 zeigt eine erfindungsgemäße Vorrichtung zur Ermittlung eines virtuellen Referenzwerts für die Durchführung einer LTA- Messung. Die Vorrichtung umfasst ein Beleuchtungsmodul 13, welches zur Aussendung von Lichtstrahlen 14 einer ersten Lichtwellenlänge von 405 nm und einer zweiten Lichtwellenlänge von 625 nm sowie mit jeweils vorgegebener Intensität ausgebil- det ist. Die Vorrichtung umfasst weiterhin einen Probenhalter 16, in den eine transparente Küvette 15 manuell oder auch au- tomatisch einsetzbar ist. In der Küvette 15 befindet sich PRP 17 einer zu untersuchenden Blutprobe. Der Probenhalter ist derart angeordnet, dass die Lichtstrahlen 14 auf einen Teilbe- reich der Küvette 15 Auftreffen und durch das darin angeord- nete PRP 17 hindurchtreten. Die durch das PRP 17 hindurchge- tretenen Lichtstrahlen 14 treffen anschließend auf einen Sen- sor 18, der die Intensität der Lichtstrahlen erfasst und an eine Steuermodul 19 weiterleitet. Die Vorrichtung weist wei- terhin einen Applikator 22, der zur Zugabe einer vorgegebenen Menge eines Aktivators zum PRP 17 ausgebildet ist. Das Be- leuchtungsmodul 13 und der Applikator 22 werden von der Steu- ermodul 19 zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gesteuert, wobei gleichzeitig die jeweiligen gemessenen Trans- missionswerte xd1, xd2, xd3 und xd4 vom Sensor erfasst und im Steuermodul abgelegt werden. Das Steuermodul 19 umfasst wei- terhin ein Rechenmodul 20, in dem der erfindungsgemäße mathe- matische Zusammenhang abgelegt ist. Unter Verwendung des ma- thematischen Zusammenhangs und der gemessenen Transmissions- werte ermittelt das Rechenmodul 20 einen virtuellen Referenz- wert für die LTA Messung. Alternativ oder zusätzlich kann auch eine Netzwerkschnitt- stelle 21 vorgesehen sein, welche die vom Sensor erfassten Messwerte xd1 bis xd4 über eine Datenverbindung zu einem ex- ternen Rechenmodul sendet, wobei die Ermittlung eines virtuel- len Referenzwerts in diesem Fall vom externen Rechenmodul übernommen wird.