Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Desynchro- nisation von neuronaler Hirnaktivität nach dem Oberbeg- riff des Anspruchs 1.

Bei Patienten mit neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen, z. B. Morbus Parkinson, essentiellem Tre- mor, Dystonie oder Zwangserkrankungen, sind Nervenzell- verbände in umschriebenen Bereichen des Gehirns, z. B. des Thalamus und der Basalganglien krankhaft aktiv, z. B. übersteigert synchron. In diesem Fall bildet eine große Anzahl von Neuronen synchrone Aktionspotentiale aus ; die beteiligten Neuroneri feuern übermäßig syn- chron. Beim Gesunden hingegen feuern die Neuronen in diesen Hirngebieten qualitativ anders, z. B. auf unkor- relierte Weise.

Beim Morbus Parkinson verändert die pathologisch syn- chrone Aktivität z. B. des Thalamus und der Basal- ganglien die neuronale Aktivität in anderen Hirngebie- ten, z. B. in Arealen der Großhirnrinde wie dem primär motorischen Cortex. Dabei zwingt die pathologisch syn- chrone Aktivität im Bereich des Thalamus und der Basal- ganglien beispielsweise den Großhirnarealen ihren Rhythmus auf, so dass schließlich die von diesen Area- len gesteuerten Muskeln pathologische Aktivität, z. B. ein rhythmisches Zittern (Tremor) entfalten.

Bei Patienten, welche medikamentös nicht (mehr) behan- delt werden können, wird, je nach Krankheitsbild und je nach dem, ob die Erkrankung einseitig oder beidseitig auftritt, eine Tiefenelektrode einseitig oder beidsei- tig implantiert. Unter der Haut führt dabei ein Kabel vom Kopf zum sogenannten Generator, welcher ein Steuer- gerät mit einer Batterie umfasst, und beispielsweise im Bereich des Schlüsselbeins unter der Haut implantiert ist. Über die Tiefenelektroden wird eine Dauerreizung mit einer hochfrequenten periodischen Abfolge (pulse train mit einer Frequenz von > 100 Hz) von Einzelpul- sen, z. B. Rechteckpulsen, durchgeführt. Ziel dieser Methode ist es, das Feuern der Neuronen in den Zielge- bieten zu unterdrücken. Der Wirkmechanismus, welcher der Standard-Tiefenstimulation zugrunde liegt, ist noch nicht hinreichend geklärt. Die Ergebnisse mehrerer Stu- dien sprechen dafür, dass die Standard-Tiefenstimu- lation wie eine reversible Läsionierung, d. h. wie eine reversible Ausschaltung des Gewebes, wirkt : Die Stan- dard-Tiefenstimulation unterdrückt das Feuern der Neu- ronen in den Zielgebieten und/oder in damit verbundenen Hirnarealen.

Nachteilig bei dieser Stimulationsform ist, dass der Energieverbrauch des Generators sehr hoch ist, so dass der Generator inklusive Batterie häufig schon nach ca. ein bis drei Jahren operativ ausgetauscht werden muss.

Noch nachteiliger ist, dass die Hochfrequenz-Dauer- stimulation als unphysiologischer (unnatürlicher) Input im Bereich des Gehirns, z. B. des Thalamus bzw. der Ba- salganglien, im Laufe von wenigen Jahren zur Adaptation der betroffenen Nervenzellverbände führen kann. Um den-

selben Stimulationserfolg zu erzielen, muss dann infol- ge dieser Adaptation mit höherer Reizamplitude stimu- liert werden. Je größer die Reizamplitude ist, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass es infolge der Reizung von Nachbararealen zu Nebenwirkungen-wie Dy- sarthrie (Sprechstörungen), Dysästhesie (zum Teil sehr schmerzhafte Missempfindungen), zerebelläre Ataxie (Un- fähigkeit, ohne fremde Hilfe sicher zu stehen) oder Schizophrenie artigen Symptomen etc. -kommt. Diese Ne- benwirkungen können vom Patienten nicht toleriert wer- den. Die Behandlung verliert daher in diesen Fällen nach wenigen Jahren ihre Wirksamkeit.

Bei anderen Stimulationsmethoden, wie sie in DE 102 11 766. 7 Vorrichtung zur Behandlung von Patienten mittels Hirnstimulation, ein elektronisches Bauteil sowie die Verwendung der Vorrichtung und des elektronischen Bau- teils in der Medizin"und in DE 103 18 071. 0-33"Vor- richtung zur Desynchronisation von neuronaler Hirnakti- vität"beschrieben sind, wurde vorgeschlagen, dass be- darfsgesteuert Reize im jeweiligen Zielgebiet appli- ziert werden. Das Ziel dieser Verfahren/dieser Vorrich- tungen ist es, das krankhaft synchrone Feuern nicht- wie bei der Standard-Tiefenstimulation-einfach zu un- terdrücken, sondern näher an das physiologische, unkor- relierte Feuermuster heran zu bringen. Hierdurch soll einerseits der Stromverbrauch vermindert werden und an- dererseits durch die bedarfsgesteuerte Stimulation der Energieeintrag in das Gewebe im Vergleich zur Standard- Tiefenstimulation reduziert werden. Diese bedarfsge- steuerten, desynchronisierenden Verfahren haben aber auch relevante Nachteile.

Nachteile der bedarfsgesteuerten, desynchronisierenden Stimulationsverfahren gemäß DE 102 11 766.7 resultieren aus folgender Tatsache : Um einen synchronisierten Ner- venzellverband mit einem elektrischen Reiz zu desynch- ronisieren, muss ein elektrischer Reiz von bestimmter Dauer präzise zu einer bestimmten Phase der krankhaften rhythmischen Aktivität im Zielareal verabreicht werden.

Da solch eine Präzision experimentell zur Zeit noch nicht verlässlich erzielt werden kann, werden zusammen- gesetzte Stimuli verwendet. Der erste Reiz eines sol- chen zusammengesetzten Stimulus kontrolliert die Dyna- mik der zu desynchronisierenden Population durch einen Reset, d. h. einen Neustart, während der zweite Reiz des zusammengesetzten Stimulus den Nervenzellverband in einem vulnerablen Zustand trifft und desynchronisiert.

Hierzu ist es aber unabdingbar, dass die Güte der Kon- trolle, d. h. die Güte des Resets hinreichend ist, was u. U. bewirken kann, dass ein starker Reiz für den Re- set verwendet werden muss. Dies sollte im Sinne einer Verminderung von Nebenwirkungen aber vermieden werden.

Noch entscheidender ist aber, dass die gewünschte de- synchronisierende Wirkung nur eintritt, wenn die Stimu- lationsparameter, also die Dauer der einzelnen Reize und insbesondere die Pause zwischen erstem und zweitem Reiz, optimal gewählt werden. Dies hat schwerwiegende Konsequenzen : 1. Eine zeitaufwendige Kalibrierungs-Prozedur ist erforderlich, die typischerweise länger als 30 Minuten dauert.

2. Infolge der zeitaufwendigen Kalibrierungs- Prozedur kann der Effekt der desynchronisieren-

den Stimulation gemäß DE 102 11 766.7 nicht zur intraoperativen Auswahl des geeignetsten Ziel- punkts für die Tiefenelektrode herangezogen werden. Hierzu müsste für verschiedene Ziel- punkte der Effekt der desynchronisierenden Sti- mulation gemäß DE 102 11 766.7 separat getestet werden, was für jeden Zielpunkt eine separate Kalibrierung erfordern würde ; dies würde die Dauer einer Elektrodenimplantation in einer dem Patienten unzumutbaren Weise verlängern.

3. Bei Auftreten größerer Schwankungen der Netz- werkeigenschaften, d. h. Schwankungen der Pa- rameter, welche die Aktivität der Nervenzellpo- pulation beschreiben, wie z. B. synaptische Stärken und Feuerraten, muss neu kalibriert werden. Nachteilig ist hierbei, dass während der Kalibrierung kein therapeutischer Effekt erzielt werden kann.

4. Da die desynchronisierende Stimulation gemäß DE 102 11 766.7 nur dann wirkt, wenn die Frequenz der zu desynchronisierenden Neuronenpopulation keinen größeren Schwankungen unterliegt, ist sie nicht anwendbar bei Erkrankungen mit kurz- zeitig auftretenden Epochen krankhaft überstei- gerter synchroner Aktivität mit stark variie- render Frequenz, also zum Beispiel bei Epilep- sien.

Nachteile der bedarfsgesteuerten, desynchronisierenden Stimulationserfahren gemäß DE 103 18 071.0-33 resultie- ren aus folgender Tatsache : Um einen synchronisierten Nervenzellverband mit einem elektrischen Reiz zu de-

synchronisieren, wird eine Mehrelektrodenstimulation durchgeführt. An den einzelnen Elektroden wird ein Hochfrequenzpulszug bzw. ein Niederfrequenzpulszug kur- zer Dauer appliziert. Dies führt zu einem Phasenreset, d. h. einer Phasenrücksetzung, der stimulierten Neuro- nenpopulation. Die Zeitpunkte, an denen über die unter- schiedlichen Elektroden stimuliert wird, werden so ge- wählt, dass eine äquidistante Phasenverschiebung zwi- schen den den Stimulationselektroden zugeordneten neu- ronalen Subpopulationen entsteht. Nach Beendigung eines solchen, über mehrere Elektroden verabreichten Reizes tritt aufgrund der pathologisch gesteigerten Interakti- on zwischen den Neuronen automatisch eine vollständige Desynchronisation ein.

Diese Methode hat den Vorteil einer schnellen Kalibrie- rung und einer Robustheit gegenüber Schwankungen der Parameter, somit kann diese Stimulationsmethode auch in Fällen angewendet werden, in denen es nur zu kurzzeitig auftretenden Epochen synchroner Aktivität mit stark va- riierender Frequenz kommt. Doch weist auch die Methode DE 103 18 071.0-33 schwerwiegende Nachteile auf : 1. Um einen vollständigen und gleichmäßigen Phasen- reset in der betroffenen Neuronenpopulation zu erzeugen muss ein sehr starker Reiz an den jewei- ligen Elektroden appliziert werden. Die gleichmä- ßige Phasenverschiebung ist notwenig, da erst bei einem äquidistanten Phasenrest die pathologische Interaktion zu einer vollständigen Desynchronisa- tion führen kann. Die Verwendung von sehr starken

Reizen sollte im Sinne einer Verminderung von Ne- benwirkungen aber vermieden werden.

2. Wesentlich an der in DE 103 18 071.0-33 angemel- deten Methode ist die wiederkehrende, möglicher- weise bedarfsgesteuerte, Applikation eines Ge- samtreizes. Zwischen den Gesamtreizen resynchro- nisiert das stimulierte Gewebe. Dies führt dazu, dass die zu desynchronisierende Nervenpopulation zwischen zwei unphysiologischen Zuständen pen- delt : einem N-Cluster Zustand, wobei N die Anzahl der zur Stimulation verwendeten Elektroden dar- stellt und einem transienten Zustand der Resynch- ronisation. Somit befindet sich die zu desynchro- nisierende Population nie für längere Zeit in dem angestrebten Zustand der Desynchronisation, was aber zur Verminderung der krankheitsbedingten Symptome und der stimulationsbedingten Nebenwir- kungen anzustreben ist.

3. Die in DE 103 18 071.0-33 angemeldete Bedarfs- steuerung benötigt eine aufwändige Steuerung, welche eine komplizierte Steuerelektronik und zwangsläufig einen höheren Energieverbrauch auf- weist.

Die oben erwähnten Stimulationsmethoden wenden als Sti- mulationssignale Einzelpulse, Hochfrequenz-und Nieder- frequenzpulszüge an, die entweder die eigene Dynamik der stimulierten Neuronen unterdrücken oder die zu de- synchronisierende Neuronenpopulation durch einen Pha- senreset in einen N-Cluster Zustand bringen. Die Stimu-

lationspulszüge werden ohne Verwendung der eigenen Dy- namik der zu desynchronisierenden Neuronenpopulation konstruiert und sind, in diesem Sinn, fremde und unphy- siologische Signale für die zu desynchronisierende Neu- ronenpopulation. Um die krankhafte Symptomatik zu un- terdrücken, müssen die Stimulationspulszüge mit hoher Intensität appliziert werden, was die Adaption der zu desynchronisierenden Neuronenpopulation an die unphy- siologischen Reize und eventuelle Nebenwirkungen erwar- ten lässt.

Gegenstand der Erfindung ist daher eine Vorrichtung zur Desynchronisation von neuronaler Hirnaktivität zu schaffen, mit der Patienten mit krankhaft synchroni- sierter Hirnaktivität mild und effizient behandelt wer- den können. Hierbei soll eine Adaptation an einen un- physiologischen Dauerreiz unterbunden werden. Es sollen langwierige Kalibrierungsvorgänge verhindert werden und die Stimulation soll auch dann erfolgreich sein, wenn die Hauptfrequenz-Komponente der pathologisch rhythmi- schen Aktivität starken Schwankungen unterliegt. Des weiteren soll die Vorrichtung eine dauerhafte Desynch- ronisation erreichen, transiente, stimulationsbedingte unphysiologische Zustände sollen weitestgehend vermie- den werden. Die erfindungsgemäße Vorrichtung bedarf keiner zusätzlichen Bedarfssteuerung, die wie in Ab- schnitt 6.3 beschrieben optional hinzugefügt werden kann, daher ist sie leicht realisierbar und es werden nur geringe Ansprüche an die Komplexität der Steuer- elektronik und damit auch an den Stromverbrauch ge- stellt. Die erfindungsgemäße Stimulationsvorrichtung soll Strom sparend funktionieren, so dass die Batterien

des in den Patienten implantierten Stimulators seltener operativ ausgetauscht werden müssen.

Ausgehend vom Oberbegriff des Anspruchs 1 wird die Auf- gabe erfindungsgemäß gelöst durch die im kennzeichnen- den Teil des Anspruchs 1 angegebenen Merkmale. Unter Verwendung der gemessenen und bearbeiteten Aktivität der zu desynchronisierenden Neuronenpopulation als Feedback-Stimulationssignal, siehe Abschnitt 3, wird die Aufgabe dadurch gelöst, dass die Neuronen von min- destens zwei Teilbereichen eines Hirnareals oder min- destens zwei funktionell zusammengehörigen Hirnarealen mit mindestens zwei Elektroden durch die Stimulation mit Einzelreizen unterschiedlicher Zeitverzögerungen in ihrer Aktivität jeweils derart beeinflusst werden, dass es überraschenderweise zu einer vollständigen Desynch- ronisation der stimulierten Neuronenpopulation kommt wodurch bei einer erkrankten Person die Symptomatik un- terdrückt wird. Hierzu umfasst die erfindungsgemäße Vorrichtung eine Steuerung 4, die das Messsignal des Sensors 3 oder der Sensoren 3 aufnimmt und aus diesem Signal mindestens zwei Stimulationssignale generiert und an die Elektroden 2 weiter gibt.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung arbeitet Strom spa- rend, so dass im Patienten implantierte Batterien sel- tener ausgetauscht werden müssen.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung ermöglicht es, den mit der desynchronisierenden Stimulation intraoperativ er- zielten Effekt zur Auswahl des am besten geeigneten Zielpunkts für die Tiefenelektrode zu nutzen. Hierzu

wird während der Implantation der Tiefenelektrode im Bereich des anatomisch vorberechneten Zielpunkts in mm- Schritten vorangehend eine Testreizung mit der erfin- dungsgemäßen Vorrichtung durchgeführt. Der Zielpunkt, bei welchem sich der beste therapeutische Effekt erzie- len lässt, wird als Zielpunkt für die dauerhafte Im- plantation gewählt. Außerdem können neben den oben ge- nannten Erkrankungen, die häufig anhaltende patholo- gisch synchrone Aktivität mit relativ konstanter Fre- quenz aufweisen, auch Erkrankungen behandelt werden, bei denen es nur intermittent (kurzzeitig auftretend) zu pathologisch synchroner Aktivität kommt. Eine Haupt- indikation ist dabei die Behandlung von medikamentös nicht (mehr) behandelbaren Epileptikern. Die erfin- dungsgemäße Vorrichtung kann beispielsweise bei den Krankheiten Morbus Parkinson, essentieller Tremor, Dy- stonie, Epilepsie und Zwangserkrankungen eine Desynch- ronisation bewirken.

Vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.

Die Figuren zeigen beispielhafte Ausführungsformen der Erfindung : Es zeigt : Fig. 1 : Eine erfindungsgemäße Vorrichtung Fig. 2a : Zeitgang des Synchronisationsmaßes während ei- nes Stimulationsintervalls. Kleine (große) Werte ent- sprechen geringer (starker) Synchronisation. Die Stimu-

lation beginnt zum Zeitpunkt 2 Sekunden und wird zum Zeitpunkt 25 Sekunden beendet.

Fig. 2b : Zeitgang der über Sensor 3 gemessenen neurona- len Aktivität der Nervenzellen während der Stimulation von Figur 2.

Fig. 2c : Zeitgang des über eine Elektrode 2 applizierten Einzelreizes während der Stimulation von Figur 2.

Fig. 3 : Beispiel für eine Applikation eines Stimulati- onsmusters über 4 Elektroden mit vier verschiedenen Zeitverzögerungen.

Fig. 4 : Beispiel für eine Reizapplikation mit 4 Elektroden und zwei verschiedenen Zeitverzögerungen und unterschiedlicher Polarität.

In den Figuren 2a, b und c bezeichnen die Abszissen die Zeitachsen in Sekunden, während auf den Ordinaten das Synchronisationsmaß (Fig. 2a) bzw. die gemessene neuro- nale Aktivität (Fig. 2b) bzw. ein beispielhafter Einzel- reiz (Fig. 2c) jeweils in willkürlichen Einheiten aufge- tragen sind. Die über Sensor 3 gemessene neuronale Ak- tivität (Fig. 2b) dient als Grundlage zur Erstellung der Einzelreize. Die über Sensor 3 gemessene neuronale Ak- tivität (Fig. 2b) dient als Steuer-Signal für die Reiz- applikation.

In Figur 3 ist die Abszisse die Zeitachse in Sekunden, während auf der Ordinate die gemessene neuronale Akti- vität in willkürlichen Einheiten und die Einzelreize, zum Beispiel im Sinne des applizierten Stroms, in will- kürlichen Einheiten dargestellt ist. Über die vier Elektroden 2 wird dasselbe Stimulationsmuster mit der-

selben Polarität appliziert, jedoch mit vier unter- schiedlichen, beispielsweise äquidistanten Zeitverzöge- rungen.

In Figur 4 ist die Abszisse die Zeitachse in Sekunden, während auf der Ordinate die gemessene neuronale Akti- vität in willkürlichen Einheiten und die Einzelreize, zum Beispiel im Sinne des applizierten Stroms, in will- kürlichen Einheiten dargestellt ist. Alternativ zur Veränderung der Zeitverzögerungen kann auch die Polari- tät der Einzelreize verändert werden. Beispielsweise kann über die ersten beiden Elektroden 2 ein Stimulati- onsreiz mit gleicher Zeitverzögerung, aber mit unter- schiedlicher Polarität appliziert werden. Entsprechend wird über die dritte und vierte Elektrode 2 ein Stimu- lationsreiz mit einer anderen Zeitverzögerung aber un- terschiedlicher Polarität appliziert. Die jeweilige Po- larität der Einzelreize ist durch die Symbole +"und "-"gekennzeichnet.

Die Vorrichtung gemäß Figur 1 umfasst einen Trennver- stärker 1, an den mindestens zwei Elektroden 2 sowie mindestens einen Sensor 3 zur Erfassung von physiologi- schen Messsignalen angeschlossen sind. Der Trennver- stärker steht weiterhin mit einer Einheit 4 zur Signal- verarbeitung und Steuerung in Verbindung, welche an ei- nen optischen Sender für die Stimulation 5 angeschlos- sen ist. Der optische Sender 5 ist über Lichtwellenlei- ter 6 mit einem optischen Empfänger 7 verbunden, wel- cher mit einer Stimulatoreinheit 8 zur Signalerzeugung in Verbindung steht. Die Stimulatoreinheit 8 für die Signalerzeugung steht mit mindestens zwei Elektroden 2

in Verbindung. Am Eingangsbereich der Elektroden 2 in den Trennverstärker 1 befindet sich ein Relais 9 oder Transistor. Die Einheit 4 steht über eine Leitung 10 mit einem Telemetriesender 11 in Verbindung, welcher mit einem Telemetrieempfänger 12 in Verbindung steht, der sich außerhalb des zu implantierenden Geräts befin- det und an den ein Mittel zur Visualisierung, Verarbei- tung und Speicherung der Daten 13 angeschlossen ist.

Als Sensoren 3 können beispielsweise epikortikale Elektroden, Tiefenelektroden, Hirnelektroden oder peri- phere Elektroden eingesetzt werden.

Bei den Elektroden 2 handelt es sich um jeweils mindes- tens zwei Drähte, an deren Enden eine Potentialdiffe- renz zum Zwecke der Stimulation angelegt wird. Es kann sich dabei um Makro-oder Mikroelektroden handeln. Al- ternativ kann es sich bei den Elektroden 2 auch um je- weils einzelne Drähte handeln. In diesem Fall wird zum Zwecke der Stimulation jeweils eine Potentialdifferenz zwischen einem einzelnen Draht und dem metallischen Teil des Gehäuses des Generators angelegt. Zusätzlich, aber nicht zwingend, kann über die Elektroden 2 eine Potentialdifferenz gemessen werden, um eine pathologi- sche Aktivität festzustellen. In einer weiteren Ausfüh- rungsform können die Elektroden 2 auch aus mehr als zwei einzelnen Drähten bestehen, die sowohl für die Er- mittlung eines Messsignals im Gehirn, als auch für die Stimulation herangezogen werden können. Beispielsweise können vier Drähte in einem Leiterkabel untergebracht sein, wobei zwischen verschiedenen Enden eine Potenti- aldifferenz angelegt oder gemessen werden kann. Hier- durch lässt sich die Größe des abgeleiteten bzw. stimu-

lierten Zielgebietes variieren. Die Anzahl der Drähte, aus welchen sich die Elektrode aufbaut, ist nach oberen Werten hin lediglich durch die damit verbundene Dicke des in das Gehirn einzuführenden Kabels begrenzt, so dass möglichst wenig Hirnmaterial beschädigt werden soll. Handelsübliche Elektroden umfassen vier Drähte, es können jedoch auch fünf, sechs oder mehr Drähte, aber auch nur drei Drähte umfasst sein.

Für den Fall, dass die Elektroden 2 mehr als zwei Dräh- te umfassen, können mindestens einer dieser Drähte auch als Sensor 3 fungieren, so dass in diesem Fall eine Ausführungsform vorliegt, bei der die Elektroden 2 und der Sensor 3 in einem einzigen Bauteil vereint sind.

Die Drähte der Elektroden 2 können unterschiedliche Längen haben, so dass sie in verschiedene Hirntiefen eindringen können. Bestehen die Elektroden 2 aus n Drähten, wobei n eine ganze Zahl ist, so kann eine Sti- mulation über mindestens ein Paar von Drähten erfolgen, wobei bei der Paarbildung jede Unterkombination von Drähten möglich ist. Neben diesem Bauteil können auch zusätzlich nicht mit den Elektroden 2 baulich vereinte Sensoren 3 vorhanden sein.

Beispielhaft und anschaulich gesprochen wird durch die erfindungsgemäße Vorrichtung in einem ersten Schritt mittels der Sensoren die neuronale Aktivität gemessen.

In einem zweiten Schritt werden die Stimulationssignale durch zeitliche Verzögerung und gegebenenfalls durch weitere Bearbeitung der neuronalen Aktivität generiert.

Über mindestens zwei implantierte Elektroden werden diese Stimulationssignale sodann in einem dritten Ar-

beitsschritt mit vorzugsweise unterschiedlichen Zeit- verzögerungen zur Stimulation verwendet. Als Folge die- ser Stimulation tritt im stimulierten Gewebe eine De- synchronisation ein. Details der Funktionsweise der erfindungsgemäßen Vorrichtung sind in Abschnitt 1 er- läutert.

Wie in Abschnitt 6 beschrieben kann die erfindungsgemä- ße Vorrichtung in verschiedenen Ausführungsformen der zeitlichen Steuerung der Reizapplikation realisiert werden. Die Varianten der zeitlichen Steuerung der Rei- zapplikation sind permanente, wiederkehrende und be- darfsgesteuerte Reizapplikation.

Die erfindungsgemäße permanente Reizapplikation ist ei- ne einfache Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vor- richtung, die ohne zusätzliche Bedarfssteuerung arbei- tet und permanent, wie in Abschnitt 6.1 beschrieben, Reize appliziert. Somit stellt die permanente Reizap- plikation eine leicht zu realisierende Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung dar. Gleichzeitig er- folgt aufgrund der in Abschnitt 5 beschriebenen erfin- dungsgemäßen selbstregulierenden Bedarfssteuerung eine gute desynchronisierende Wirkung der permanenten Stimu- lation bei geringem Energieeintrag in die Zielpopulati- on.

Bei der erfindungsgemäßen wiederkehrenden Reizapplika- tion verfügt die erfindungsgemäße Vorrichtung über eine Steuerung, die so programmiert ist, dass sie an den Elektroden 2 eine Applikation der Stimulationssignale nur während bestimmter Zeitintervalle vornimmt. Außer-

halb dieser Zeitintervalle erfolgt keine Stimulation.

Die Steuereinheit 4 ist daher so programmiert, dass in der Ausführungsform der in Abschnitt 6.2 beschriebenen wiederkehrenden Stimulation zu von Steuereinheit 4 be- stimmten, vorzugsweise periodisch aufeinander folgenden Zeitpunkten ein Stimulationssignal mit einer von Steu- ereinheit 4 berechneten Dauer generiert und an die Elektroden 2 abgegeben wird. Wie im Fall der permanen- ten Reizapplikation findet die selbstregulierende Be- darfssteuerung der Amplitude des Stimulationssignals auch bei der wiederkehrenden Reizapplikation statt.

Bei der erfindungsgemäßen bedarfsgesteuerten Reizappli- kation verfügt die erfindungsgemäße Vorrichtung über eine zusätzliche Bedarfssteuerung. Dafür ist die erfin- dungsgemäße Vorrichtung vorzugsweise mit Mitteln aus- gestattet, welche die Signale der Elektroden 2 und/oder der Sensoren 3 als pathologisch erkennen und im Falle des Vorliegens eines pathologischen Musters über die Elektroden 2 Reize abgeben, die bewirken dass die pa- thologische neuronale Aktivität in den von den einzel- nen Elektroden 2 stimulierten Subpopulationen eine De- synchronisation erfährt und somit der natürlichen, phy- siologischen Aktivität näher kommt. Die pathologische Aktivität unterscheidet sich von der gesunden Aktivität durch eine charakteristische Veränderung ihres Musters und/oder ihrer Amplitude und/oder ihres Frequenzge- halts. Die Mittel zum Erkennen des pathologischen Mus- ters sind dabei ein Rechner, der die gemessenen Signale der Elektroden 2 und/oder des Sensors 3 verarbeitet und mit im Rechner gespeicherten Daten vergleicht. Der

Rechner verfügt über einen Datenträger, welcher Daten speichert. Diese können im Rahmen der Kalibrierung und/oder Steuerung gemäß der Abschnitte 6 und 7 benutzt werden. Die Steuereinheit 4 kann beispielsweise einen Chip oder eine andere elektronische Vorrichtung mit vergleichbarer Rechenleistung umfassen.

In Abhängigkeit vom Auftreten und der Ausprägung patho- logischer Merkmale in der bearbeiteten neuronalen Akti- vität, wird in der Ausführungsform der in Abschnitt 6.3 beschriebenen bedarfsgesteuerten Reizapplikation ein Reizsignal an die Elektroden 2 abgegeben, so dass eine Stimulation des Hirngewebes erfolgt. Die erfindungsge- mäße Vorrichtung verfügt über Mittel zum Erkennen des Auftretens und/oder der Ausprägung der pathologischen Merkmale in der über Sensor 3 gemessenen neuronalen Ak- tivität. Die Steuereinheit 4 ist so programmiert, dass in der Ausführungsform der in Abschnitt 6.3 beschriebe- nen bedarfsgesteuerten Reizapplikation zu einem von Steuereinheit 4 ein Stimulationssignal generiert und an die Elektroden 2 abgegeben wird. Insgesamt sollen alle für die jeweilige Verfahrensweise der erfindungsgemäßen Vorrichtung relevanten Parameter für die Art und Stärke der Stimuli, als auch deren zeitliche Verzögerungen so- wie Information zur elektrodenspezifischen Applikation als auch die für die bedarfsgesteuerte Funktionsweisen relevanten, über Sensor 3 ermittelten Messwerte bzw. daraus abgeleiteten Parameter abgespeichert werden.

Die Steuereinheit 4 steuert die Elektroden 2 vorzugs- weise in folgender Weise an : Die Steuerdaten werden von der Steuereinheit 4 an einen optischen Sender für die

Stimulation 5 weitergegeben, welcher über den Lichtlei- ter 6 den optischen Empfänger 7 ansteuert. Durch das optische Einkoppeln von Steuersignalen in den optischen Empfänger 7, wird eine galvanische Entkopplung der Sti- mulationssteuerung von den Elektroden 2 bewirkt. Dies bedeutet, dass eine Einstreuung von Störsignalen von der Einheit zur Signalverarbeitung und Steuerung 4 in die Elektroden 2 verhindert wird. Als optischer Empfän- ger 7 kommt beispielsweise eine Photozelle in Betracht.

Der optische Empfänger 7 gibt die über den optischen Sender für die Stimulation 5 eingegebenen Signale an die Stimulatoreinheit 8 weiter. Über die Stimulatorein- heit 8 werden dann gezielte Stimuli über die Elektroden 2 an die Zielregion im Gehirn weitergegeben. Für den Fall, dass über die Elektroden 2 auch gemessen wird, wird ausgehend vom optischen Sender für die Stimulation 5 über den optischen Empfänger 7 auch ein Relais 9 an- gesteuert, wodurch die Einstreuung von Störsignalen verhindert wird. Das Relais 9 oder der Transistor stellt sicher, dass die neuronale Aktivität unmittelbar nach jedem Stimulus wieder gemessen werden kann, ohne dass der Trennverstärker übersteuert. Die galvanische Entkopplung muss nicht zwingend durch eine optische Einkopplung der Steuersignale erfolgen, vielmehr können auch andere alternative Steuerungen verwendet werden.

Diese können beispielsweise akustische Einkopplungen zum Beispiel im Ultraschallbereich sein. Eine störungs- freie Steuerung kann auch beispielsweise unter Zuhilfe- nahme geeigneter analoger oder digitaler Filter reali- siert werden.

Weiterhin steht die erfindungsgemäße Vorrichtung vor- zugsweise mit Mitteln zur Visualisierung und Verarbei- tung der Signale sowie zur Datensicherung 13 über den Telemetrieempfänger 12 in Verbindung. Dabei kann die Einheit 13 über die unten erwähnten Verfahren zur Da- tenanalyse verfügen.

Weiterhin kann die erfindungsgemäße Vorrichtung über den Telemetrieempfänger 13 mit einer zusätzlichen Refe- renzdatenbank in Verbindung stehen, um beispielsweise den ordnungsgemäßen Betrieb des Gerätes zu überwachen und ggf. die in Abschnitt 7.2 beschriebenen Steuerme- chanismen durch Modifikation der Parameter effizienter auszugestalten.

In Abschnitt 1 wird der Mechanismus der Stimulation ausführlich erläutert. Eine Definition der wichtigsten Begriffe ist in Abschnitt 2 zu finden. Die Arbeits- schritte von der Messung der neuronalen Aktivität über deren Bearbeitung bis zu der Generierung der Gesamtrei- ze ist in Abschnitt 3 erläutert. Die räumliche Anord- nung der Elektroden und Sensoren ist Gegenstand von Ab- schnitt 4. Abschnitt 5 befasst sich mit der selbstregu- lierenden Bedarfssteuerung der Stimulationsamplitude.

Die Steuerung der Reizapplikation und die Kalibrierung und Anpassung der Stimulationsparameter wird in den Ab- schnitten 6 und 7 beschrieben. Die Vorteile der erfin- dungsgemäßen Vorrichtung sind in Abschnitt 8 angeführt.

1 Mechanismus der Stimulation Ziel der Stimulation ist es, einer krankheitsbedingt vorhandenen Synchronisation in einer Nervenzellpopula- tion durch Desynchronisation entgegenzuwirken. Dies ge- schieht, in dem an mindestens zwei Stellen Reize appli- ziert werden, die dadurch generiert werden, dass neuro- nale Aktivität gemessen und nach einem gegebenenfalls vorhandenen Bearbeitungsschritt in ein Stimulationssig- nal umgewandelt und vorzugsweise zeitlich verzögert ap- pliziert wird, so dass sich überraschenderweise eine Desynchronisation einstellt. Die desynchronisierende Wirkung der Stimulation wird durch die krankhaft ge- steigerte Interaktion zwischen den Neuronen und die Ab- nahme der Stimulationswirkung mit dem Abstand des sti- mulierten Gewebes zur Elektrode unterstützt. Man nutzt anschaulich gesprochen die Energie des zu beeinflussen- den Systems aus, um mit minimalem Eingriff einen thera- peutischen Effekt zu erzielen. Mit der erfindungsgemä- ßen Vorrichtung wird die zu desynchronisierende Nerven- zellpopulation unmittelbar in einen desynchronisierten Zustand gebracht. Der gewünschte Zustand, das heißt die komplette Desynchronisation, stellt sich typischerwei- se, während weniger Perioden der neuronalen Aktivität, häufig in weniger als einer Periode ein.

Typischerweise besteht die Notwendigkeit permanenter oder wiederkehrender Stimulation, da die zu desynchro- nisierende Nervenzellpopulation nach Ausschalten der Stimulation erfahrungsgemäß wieder resynchronisiert. Da die Stimulation direkt mit der neuronalen Aktivität des Zielareals oder eines zugeordneten Areals zusammen- hängt, wird die Stimulationsamplitude nach erfolgrei-

cher Desynchronisation automatisch minimiert. Dies wird ermöglicht, dadurch dass als Stimulationsreiz das Feed- back-Stimulationssignal, das heißt die bearbeitete neu- ronale Aktivität, benutzt wird, d. h. das Ausmaß der Synchronisation steuert permanent die Stärke der Stimu- lation. Dieser Prozess funktioniert für einen großen Bereich der modifizierbaren Stimulationsparameter, wie beispielsweise Stimulationsperiode T, die Zeitverzöge- rung und die Intensität, benötigt keine aufwendige Ka- librierung und verfügt über eine große Fehlertoleranz.

Des weiteren wird der Energieeintrag in das zu desynch- ronisierende Gewebe aufgrund des direkten Zusammenhangs zwischen neuronaler Aktivität und Stimulationsmuster minimiert, was geringere Nebenwirkungen erwarten lässt.

Im Folgenden soll die erfindungsgemäße Vorrichtung und deren Funktionieren beispielhaft erläutert werden.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung und die Steuerung sind mit Mitteln ausgestattet, die alle Schritte des erfin- dungsgemäßen Behandlungsverfahrens durchführen können.

Mit den offenbarten Verfahrensschritten sollen daher implizit auch Mittel zur Durchführung des Verfahrens- schrittes offenbart sein. Die Verfahrensschritte stel- len somit auch gleichzeitig die funktionalisierten Vor- richtungsmerkmale dar.

Erfindungsgemäß werden die Elektroden in die Hirnregion eingebracht, welche für die Ausbildung des Krankheits- bildes verantwortlich ist. Entweder direkt in das Ge- biet oder in eine oder mehrere mit diesem Gebiet ver- bundenen Nervenzellpopulationen oder Nervenfaserbündel

werden erfindungsgemäß mindestens zwei bevorzugt vier aber auch drei oder mehr Elektroden eingebracht. Die Anzahl der Elektroden ist lediglich dadurch begrenzt, dass keine beliebig hohe Dichte an Elektroden in einer Hirnregion vorhanden sein soll, damit das Gewebe nicht unnötig beschädigt wird und vor allem das Blutungsrisi- ko beim Einführen der Elektroden vermindert wird. Je- denfalls soll die Anzahl der in die Region eingebrach- ten Elektroden N sein, mit N 2 2.

Jede Elektrode gibt dabei in ihrer Umgebung ein Signal ab, welches entweder direkt in ihrem Umfeld oder über ein Nervenfaserbündel fortgeleitet in einem anderen A- real eine Desynchronisation bewirkt. Um eine Desynchro- nisation herbeizuführen, wird die gemessene und bear- beitete, in jedem Fall zeitlich verzögerte, neuronale Aktivität, siehe Abschnitt 3, als Stimulationsreiz ver- wendet. Die erfindungsgemäße Vorrichtung verfügt daher über eine Steuerung, welche mindestens zwei Elektroden 2 so ansteuert, dass sie in ihrem näheren Umfeld und/oder durch Weiterleitung der Stimulation über ein Faserbündel in einem anderen Gehirnareal eine Desynch- ronisation bewirken.

Erfindungsgemäß werden N Elektroden mit N 2 2 vorzugs- weise so angesteuert, dass eine zeitliche Verschiebung der einzelnen Elektrodensignale um T/N vorliegt, sofern die stimulierenden Elektroden 2 sich in dem zu desynch- ronisierenden Areal befinden. T ist hierbei, wie unten beschrieben, die Periode der rhythmischen, zu desynch- ronisierenden neuronalen Aktivität. Falls sich mindes- tens eine der stimulierenden Elektroden 2 nicht in dem zu desynchronisierenden Areal befindet, ist bei der An-

steuerung einer solchen Elektrode 2 die Laufzeit zwi- schen dem Reizort, und dem Ort der hierdurch beein- flussten Neuronenpopulation zu berücksichtigen. Dies wird in Abschnitt 7.3 beschrieben. Dem gemäß verfügt die erfindungsgemäße Vorrichtung über eine Steuerung, die bei N Elektroden vorzugsweise ein um im wesentli- chen ein N-tel der Periode der zu desynchronisierenden Aktivität zeitverschobenes Stimulationssignal erzeugt.

Die zeitliche Verschiebung ist dabei vorzugsweise im wesentlichen äquidistant.

Überraschenderweise wird bei dieser äquidistanten zeit- lichen Verschiebung der von den N Elektroden 2 jeweils beeinflussten Neuronenpopulation nicht einfach nur eine Aufteilung der Neuronenpopulation in N jeweils für sich synchronisierte Teilpopulationen erzeugt. Vielmehr kommt es bei dieser Stimulation überraschenderweise zu einer Desynchronisation der gesamten, zu desynchroni- sierenden Neuronenpopulation, was mit einer Unterdrü- ckung der pathologischen Symptome einhergeht. Befindet sich mindestens eine Elektrode 2 außerhalb des zu de- synchronisierenden Areals, so müssen Effekte der indi- rekten Stimulation, wie sie in Abschnitt 7.3 beschrie- ben sind, berücksichtigt werden.

Mit dem neuen Verfahren/der neuen Vorrichtung wird die Desynchronisation im Vergleich zum oben genannten Stand der Technik qualitativ anders erzielt. Anstatt den krankhaft synchronen Nervenzellverband gezielt in einer vulnerablen Phase seines Rhythmus zu treffen, wird der betroffene Nervenzellverband einfach an mehreren Orten zeitlich koordiniert, siehe Abschnitt 3.3, in einer Weise stimuliert, dass eine Desynchronisation auftritt.

Hierbei wird an den einzelnen Reizorten die gemäß Ab- schnitt 3.2 bearbeitete neuronale Aktivität verwendet.

Es muss an mindestens zwei, vorzugsweise mehr als zwei Reizorten stimuliert werden. Die überraschenderweise eintretende Desynchronisation wird durch die krankhaft gesteigerte Interaktion zwischen den Neuronen und durch die mit der Entfernung zwischen Stimulationsort und zu stimulierenden Neuron abnehmende Stimulationswirkung unterstützt. Man nutzt hierbei einen Wirkmechanismus aus, welcher für die krankhafte Synchronisation verant- wortlich ist. Man nutzt anschaulich gesprochen die Energie des zu beeinflussenden Systems aus, um mit mi- nimalem Eingriff einen therapeutischen Effekt zu erzie- len. Die besten Ergebnisse werden erzielt, wenn Gesamt- reize mit im wesentlichen äquidistanten Zeitverzögerun- gen verwendet werden. Es werden aber auch noch Behand- lungserfolge erzielt, wenn die Zeitverzögerungen der über die Elektroden 2 abgegebenen Reize nicht äquidis- tant sind. In so einem Fall wird zumindest eine teil- weise Desynchronisation herbeigeführt. Die Behandlungs- ergebnisse werden aber umso besser, je mehr die gewähl- ten Zeitverzögerungen äquidistanten Zeitverzögerungen nahe kommen.

2 Definition der Begriffe Zielpopulation : Im Folgenden wird unter der Zielpopulation die unmit- telbar durch eine implantierte Stimulationselektrode stimulierte Nervenzellpopulation verstanden.

Eine Zielpopulation wird durch eine in ihr oder nahe bei ihr implantierte Elektrode direkt stimuliert.

Die Nervenzellpopulation, welche krankhaft synchron ak- tiv ist, wird als zu desynchronisierendes Areal oder als zu desynchronisierende Nervenzellpopulation oder als zu desynchronisierende Neuronenpopulation bezeich- net. Das zu desynchronisierende Areal ist nicht an ana- tomische Grenzen gebunden. Vielmehr kann darunter auch mindestens eine Komponente, bestehend aus der Gruppe - mindestens ein Teil von mindestens einem anatomischen Areal, - mindestens ein vollständiges anatomisches Areal, verstanden werden.

Das zu desynchronisierende Areal kann entweder direkt oder indirekt stimuliert werden.

Direkte Stimulation : In diesem Fall befindet sich die Stimulationselektrode 2 unmittelbar in dem zu desynchronisierenden Areal.

Diese Elektrode 2 beeinflusst dabei die Zielpopulation, welche sich in dem zu desynchronisierenden Areal befin- det.

Indirekte Stimulation : In diesem Fall wird das zu desynchronisierende Areal mittels der Stimulationselektrode 2 nicht direkt stimu- liert. Vielmehr wird über die Elektrode 2 eine Zielpo- pulation oder ein Faserbündel, welche mit dem zu de- synchronisierenden Areal funktionell eng verbunden sind, stimuliert. Hierbei wird der Stimulationseffekt auf das zu desynchronisierende Areal vorzugsweise über

anatomische Verbindungen fortgeleitet. Für die indirek- te Stimulation soll als Oberbegriff für Zielpopulation und Faserbündel der Begriff Zielareal eingeführt wer- den. Von dem Begriff Zielareal sollen im Folgenden die mit dem zu desynchronisierenden Areal funktionell eng verbundene Neuronenpopulation und das verbindende Fa- serbündel verstanden werden, die unmittelbar durch im- plantierte Elektroden 2 stimuliert werden.

Neuronale Aktivität : Die Beschreibung des Mechanismus der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist wesentlich gestützt auf dem Begriff der neuronalen Aktivität. Die neuronale Aktivität der zu desynchronisierenden Neuronenpopulation und/oder einer damit eng verbundenen Neuronenpopulation wird gemessen, gespeichert und gemäß Abschnitt 3.2 bearbeitet und als Stimulationssignal verwendet, wodurch die erfindungsge- mäße selbstregulierende Bedarfssteuerung realisiert wird. Im Folgenden wird unter der gemessenen neuronalen Aktivität der zu desynchronisierenden Neuronenpopulati- on ein Signal verstanden, welches die zeitliche Ent- wicklung der Aktivität der zu desynchronisierenden Neu- ronenpopulation wiedergibt. Beispielsweise können loka- le Feldpotentiale die zeitliche Entwicklung der Aktivi- tät der zu desynchronisierenden Neuronenpopulation wie- dergeben. Die neuronale Aktivität kann vorzugsweise di- rekt im zu desynchronisierenden Areal gemessen werden, es kann aber auch eine der neuronalen Aktivität des zu desynchronisierenden Areals zugeordnete Aktivität bei- spielsweise eines anderen Hirnareals, hier zum Beispiel dem Motorkortex, oder die Aktivität einer durch das zu desynchronisierende Areal kontrollierte Muskelgruppe

gemessen werden. In einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung können neuronale Aktivi- täten, an verschiednen Orten gemessen und kombiniert werden, um eine hinreichende Repräsentation der neuro- nalen Aktivität der zu desynchronisierenden Neuronenpo- pulation zu erhalten. Auch diese der neuronalen Aktivi- tät des zu desynchronisierenden Areals zugeordnete Grö- ßen werden im Folgenden als neuronale Aktivität be- zeichnet.

Feedback-Stimulationssignal : Unter dem Feedback-Stimulationssignal wird das Signal verstanden, welches gemäß Abschnitt 3.2 die gemessene und bearbeitete neuronale Aktivität darstellt und als Grundlage für die Einzelreize dient.

Rhythmus : Unter einem Rhythmus wird die rhythmische, also annä- hernd periodische neuronale Aktivität verstanden, die sich in Folge einer krankhaft übersteigert synchronen Aktivität von Nervenzellen ergibt. Ein Rhythmus kann kurzzeitig auftreten oder lang anhaltend sein.

Periode : Ein zentraler Begriff für die erfindungsgemäße Vorrich- tung ist die Periode der rhythmischen neuronalen Akti- vität, die als zeitliche Referenz für die Applikation der Einzelreize dient. Durch Anpassung der Stimulati- onsperiode T, wie in Abschnitt 7.2. 1 beschrieben, wird vorzugsweise bewirkt, dass die Periode der rhythmischen neuronalen Aktivität mit der Stimulationsperiode T übereinstimmt.

Zeitverzögerung : Durch die erfindungsgemäße Vorrichtung werden Signale an die Stimulationselektrode 2 weitergegeben, welche der gemäß Abschnitt 3.1 gemessenen und gegebenenfalls bearbeiteten neuronalen Aktivität zu einem früheren Zeitpunkt entsprechen. Diese zeitliche Verschiebung wird im folgenden Zeitverzögerung genannt und stellt einen wichtigen, im Zusammenhang mit der Periode der rhythmischen neuronalen Aktivität stehenden, Stimulati- onsparameter dar.

Einzelreiz : Unter einem Einzelreiz, siehe Abschnitt 3.3, wird im Folgenden ein Stimulationsreiz verstanden, der über ei- ne einzelne Elektrode appliziert wird und in einem Zei- tintervall wirkt. Für diese Stimulationsreize wird die gemäß Abschnitt 3.2 bearbeitete neuronale Aktivität verwendet.

Gesamtreiz : Ein Gesamtreiz ist die Gesamtheit der über die Elektro- den applizierten Einzelreize, siehe Abschnitt 3.4.

3 Art des Stimulationsreizes 3.1 Messung der neuronalen Aktivität Der zeitliche Verlauf der neuronalen Aktivität des zu desynchronisierenden Areals kann über die Sensoren 3 direkt oder indirekt gemessen werden.

Die Sensoren 3 (siehe Figur 1) befinden sich im Gehirn und/oder außerhalb des Gehirns. Im Gehirn sind sie im zu desynchronisierenden Areal und/oder in mindestens

einem anderen, funktionell damit in Verbindung stehen- den Areal positioniert. Außerhalb des Gehirns befinden sich die Sensoren 3 an Körperteilen, die mit der krank- haft synchronisierten neuronalen Aktivität in Verbin- dung stehen, z. B. als Elektroden an einem zitternden Muskel. Die Messsignale der neuronalen und/oder nicht- neuronalen, beispielsweise muskulären Aktivität werden in einer Einheit zur Signalverarbeitung 4 verarbeitet und gespeichert. Die Verarbeitung und Speicherung kann dabei permanent und/oder in zeitlich diskreten Abstän- den erfolgen. Im letzteren Fall werden die Dauer und/oder die Abstände der diskreten Messintervalle durch einen deterministischen und/oder stochastischen Algorithmus bestimmt.

3.2 Bearbeitung der neuronalen Messsignale Die in der Einheit zur Signalverarbeitung 4 gespeicher- ten Messsignale werden sodann bearbeitet, um als Stimu- lationssignale zur Verfügung zu stehen. Folgende Bear- beitungsschritte können angewendet werden : 1. Die gemessene neuronale Aktivität kann gefiltert werden, z. B. kann eine Bandpassfilterung der neuronalen Aktivität vorgenommen werden. Die Filterung kann notwenig sein, falls über Sensor 3 neben der krankheitsspezifischen Aktivität zu- sätzlich noch nicht krankheitsspezifische Akti- vität, zum Beispiel aus anderen Neuronenpopula- tionen, gemessen wird. Da die krankheitsspezifi- sche Aktivität typischerweise in einem Frequenz- bereich auftritt, der von dem Frequenzbereich der nichtkrankheitsspezifischen Aktivität ver-

schieden ist, wird in diesem Falle vorzugsweise eine Ermittlung der Aktivität im krankheitsspe- zifischen Frequenzbereich durchgeführt. Dies wird beispielsweise durch eine Frequenzanalyse realisiert. Ebenso kann es notwendig sein eine Wavelet-Analyse und/oder eine Hilbert-Transfor- mation und/oder eine Filterung in zeitlicher Do- mäne durchzuführen.

2. Wird über mehrere Sensoren 3 die neuronale Akti- vität der zu desynchronisierenden Neuronenpopu- lation gemessen, so kann eine lineare und/oder nichtlineare Kombination und/oder Transformation zum Beispiel Multiplikation, Summation oder Be- rechnung einer Funktion, der gemessenen neurona- len Aktivitäten durchgeführt werden.

3. Die gemessene neuronale Aktivität wird zeitlich verzögert. Die hierzu verwendeten Zeitverzöge- rungen werden in den Abschnitten 3.3 und 3.4 de- finiert und berücksichtigen auch, gemäß Ab- schnitt 7. 3, die Lage der Stimulationselektroden bezüglich der zu desynchronisierenden Neuronen- population. Darüber hinaus können die Zeitverzö- gerungen vorzugsweise während der Stimulation gemäß Abschnitt 7.2. 1 und 7.2. 2 angepasst wer- den.

4. Die gemessene neuronale Aktivität wird ver- stärkt. Die gemessene neuronale Aktivität ist um einige Größenordnungen geringer, als die Stimu- lationsamplituden, die erfahrungsgemäß zu einer Stimulationswirkung führt. Daher ist eine Ver- stärkung, welche während der Stimulation gemäß

Abschnitt 7 2. 3 angepasst werden kann, durchzu- führen.

5. Da Signale mit hohen Gradienten eine große Wir- kung auf die neuronale Dynamik haben, wird die gemessene neuronale Aktivität beispielsweise in Form von Pulszügen bzw. Hochfrequenzpulszüge be- stehend aus kurzen Rechteckpulsen kodiert. Es können zur Steigerung der Stimulationswirkung auch andere Kodierungsverfahren verwendet wer- den.

6. Die Polarität der neuronalen Aktivität wird ge- ändert. Dies wurde beispielsweise für den in Ab- bildung 4 skizzierten Gesamtreiz verwendet.

7. Die maximale Amplitude des Stimulationssignals wird beschränkt.

8. Die gemessene neuronale Aktivität wird dahinge- hend transformiert, dass Stimulationssignale entstehen, deren Nettoladungseintrag im Wesent- lichen Null ist.

Bis auf den Punkt 3 sind die Punkte 1,2 und 4 bis 6 op- tional anzuwenden.

Die bearbeitete neuronale Aktivität wird durch die An- wendung einer beliebigen Kombination der oben genannten Bearbeitungsschritte ermittelt.

3.3 Form der Einzelreize Unter einem Einzelreiz wird im Folgenden ein Stimulati- onsreiz verstanden, der über eine einzelne Elektrode appliziert wird und in einem Zeitintervall wirkt. Für diese Stimulationsreize wird das Feedback-Stimulations-

signal, das heißt, die gemäß Abschnitt 3.2 bearbeitete neuronale Aktivität, verwendet.

Unter zeitlich koordinierter Stimulation wird hierbei beispielsweise verstanden, dass die Einzelreize über die jeweilige Elektrode 2 mit jeweils geeigneten, vor- zugsweise unterschiedlichen Zeitverzögerungen und auch unterschiedlicher Dauer-wie in Abschnitt 3.4 be- schrieben-appliziert werden, um zwischen den stimu- lierten Subpopulationen und innerhalb der Subpopulatio- nen der zu desynchronisierenden Neuronenpopulation eine Desynchronisation zu erzeugen. Die Zeitverzögerungen werden beispielsweise als Bruchteile der Periode der oszillatorischen, zu desynchronisierenden neuronalen Aktivität angegeben und betragen vorzugsweise im we- sentlichen ein Vielfaches eines N-tel der Periode, wo- bei N eine kleine ganze Zahl, zum Beispiel 4, ist. N ist hierbei eine ganze Zahl, vorzugsweise unterhalb von 1000, besonders bevorzugt kleiner als 100 insbesondere kleiner als 10.

Die Zeitverzögerungen der Einzelreize können auch z. B. größer als die Stimulationsperiode T gewählt werden.

Hierzu verfügt die erfindungsgemäße Vorrichtung über Mittel, welche die beschriebenen elektrischen Stimula- tionsreize in der beschriebenen Art applizieren. Die Mittel sind Elektroden 2, eine Steuerung 4, welche Steuersignale an die Elektroden 2 für die Abgabe dieser Reize abgibt. Des weiteren Sensoren 3 und die Einheit zur Signalverarbeitung 4, welche die neuronale Aktivi- tät aufnimmt und für die weitere Verwendung als Stimu- lationsreize vorbereitet. Als Gesamtreiz werden die über die Elektroden 2 applizierten Einzelreize bezeich- net, welche gemäß des Wirkmechanismus der erfindungsge-

mäßen Vorrichtung in der zu desynchronisierenden Neuro- nenpopulation eine Desynchronisation hervorrufen.

Beispiele für Gesamtreize sind in den Figuren 3 und 4 gezeigt. Im Rahmen eines Gesamtreizes wird vorzugsweise über jede Elektrode ein Einzelreiz abgegeben.

Bei repetitiver Applikation von Gesamtreizen können die im Rahmen eines Gesamtreizes angesteuerten Elektroden 2 variiert werden. Insbesondere kann die Teilmenge der Elektroden 2, die beim jeweiligen Gesamtreiz angesteu- ert wird, mittels eines stochastischen und/oder deter- ministischen Algorithmus ausgewählt werden.

3.4 Muster der Gesamtreize Im Rahmen der Applikation eines Gesamtreizes wird über mindestens zwei Stimulationselektroden 2 vorzugsweise jedoch über jede einzelne Stimulationselektrode 2 ein Einzelreiz appliziert. Vorzugsweise werden Gesamtreize generiert, deren Nettoladungseintrag im wesentlichen Null ist. Der Einzelreiz kann die in Abschnitt 3.3 be- schriebenen Formen annehmen.

Die über die verschiedenen Elektroden 2 applizierten Einzelreize können, aber müssen nicht, bezüglich Art und/oder Intensität, zum Beispiel bestimmt durch die Verstärkung, verschieden sein. Zu diesem Zweck verfügt die erfindungsgemäße Vorrichtung über eine Steuerung, die so programmiert ist, dass sie die Art und/oder die Intensität der Einzelreize variieren kann. Die Art und Intensität der Einzelreize wird bestimmt durch die Pa- rameter, die für die, in Abschnitt 3.2 beschriebenen, Bearbeitungsschritte verwendet werden.

Beispielsweise können bei direkter Stimulation über N Elektroden 2 jeweils der gleiche Einzelreiz, in Form

der gleichen bearbeiteten neuronalen Aktivität gemäß Abschnitt 3.2, mit einem Unterschied in der Zeitverzö- gerung von jeweils TIN appliziert werden, wobei T die Stimulationsperiode ist. Beispielsweise kann für N=4 mit jeweils um T/4 verschobenen Zeitverzögerungen der gleiche kontinuierliche Stimulationsreiz über die ers- te, zweite, dritte und vierte Elektrode 2 verabreicht werden, wie in Figur 3 dargestellt ist.

Zu diesem Zweck verfügt die erfindungsgemäße Vorrich- tung über eine Steuerung, welche so programmiert ist, dass sie N Elektroden 2 mit Einzelreizen ansteuert, de- ren Zeitverzögerungen im wesentlichen ein Vielfaches von T/N ist.

Als weiteres Beispiel können Zeitverzögerungen bei der Reizapplikation durch Wechsel der Polarität der Einzel- reize ersetzt werden. Zu diesem Zweck verfügt die er- findungsgemäße Vorrichtung über eine Steuerung, die so programmiert ist, dass sie mindestens eine der Elektro- den 2 mit jeweils wechselnder Polarität ansteuern kann.

Zum Beispiel können für N=4 über die erste und zweite Elektrode 2 und mit einer Zeitverzögerung von T/4 über die dritte und vierte Elektrode 2 jeweils ein Paar Ein- zelreizen gegensätzlicher Polarität appliziert werden, siehe Figur 4.

Alternativ hierzu kann beispielsweise, insbesondere beim in Abschnitt 6.3 beschriebenen bedarfsgesteuerten Reizapplikation, die Zeitverzögerungen und/oder die Po- larität und/oder die Applikationsdauer und/oder die In- tensität der Einzelreize innerhalb eines Gesamtreizes systematisch oder zufallsgesteuert, das heißt, gemäß einer deterministischen oder stochastischen Regel, va- riiert werden. Hierzu verfügt die erfindungsgemäße Vor-

richtung über eine Steuerung, die so programmiert ist, dass sie die Zeitverzögerungen und/oder die Polarität und/oder die Applikationsdauer und/oder die Intensität der Einzelreize innerhalb eines Gesamtreizes determi- nistisch und/oder stochastisch ansteuert.

Durch Variation der Zeitverzögerungen und/oder der Po- larität und/oder der Applikationsdauer und/oder der In- tensität der Einzelreize innerhalb der Gesamtreize kann Adaptationsvorgängen in den Neuronenpopulationen, die eine Erhöhung der Stimulationsintensität zum Erreichen der selben therapeutischen Wirkung bewirken, vorgebeugt werden.

4 Anzahl und räumliche Anordnung der Elektroden und Sensoren 4.1 Anzahl der Stimulationselektroden Die Anzahl der Elektroden 2 ergibt sich als Kompromiss aus zwei gegenläufigen Bestrebungen : Einerseits sollte die zu desynchronisierende Neuronen- population durch die Stimulation in möglichst viele funktionelle Subpopulationen aufgeteilt werden. Dies geht umso besser, je mehr Elektroden für die Stimulati- on verwendet werden. Andererseits soll die Anzahl der zu implantierenden Elektroden möglichst gering gehalten werden, um unnötigen Gewebsschädigungen und vor allem einer Hirnblutung während der Implantation vorzubeugen.

Es können mindestens 2 Elektroden eingesetzt werden. Es können auch beispielsweise 3 Elektroden verwendet wer- den. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von 4 Elektroden, da die Desynchronisation bei 4 Elektroden ausgeprägter und länger andauern wirkt. Mit der Zunah-

me der Anzahl der Elektroden auf 5 bis zu 100 und mehr wird der Desynchronisationseffekt bezüglich Ausprägung und Dauer verbessert. Die Verwendung von einer größeren Anzahl von Elektroden kann beispielsweise realisiert werden, wenn Mikroelektroden bzw. moderne Neurochip- technologien verwendet werden.

4.1. 1 Ausführungsform für den Fall, dass alle Elektro- den 2 in der zu desynchronisierenden Nervenzell- population positioniert sind Die N Elektroden, wobei N eine ganze Zahl größer als 1 ist, sollen vorzugsweise so angeordnet sein, dass mit jeder einzelnen Elektrode ungefähr ein N-tel der zu de- synchronisierenden Nervenzellpopulation stimuliert wer- den kann. Dies kann mit unterschiedlicher Anzahl der Elektroden und mit unterschiedlicher geometrischer An- ordnung der Elektroden zueinander realisiert werden. Es kann beispielsweise eine beliebige, unsymmetrische An- ordnung gewählt werden. Bevorzugt werden jedoch im we- sentlichen symmetrische Anordnungen, insbesondere in dem Fall einer kleinen Anzahl von Stimulationselektro- den, da bei diesen möglicherweise gleiche Abstände zwi- schen den Elektroden auftreten und somit die stimulati- onsbedingte funktionelle Aufteilung in gleichwertige Subpopulationen mit dem geringsten Stromeintrag ermög- licht wird. Beispielhaft können die Endpunkte der Elektroden, entlang der Elektroden projiziert, im we- sentlichen ein Quadrat ergeben. Es können beispielswei- se auch 6 Elektroden verwendet werden. Dabei liegen 4 vorzugsweise im wesentlichen quadratisch angeordnet in einer Ebene, während die anderen beiden im wesentlichen äquidistant senkrecht zu dieser Ebene liegen, wobei ih-

re Verbindungslinie im wesentlichen die Rotationsachse der 4 quadratisch angeordneten Elektroden bildet. Zur Verwirklichung verschiedener geometrischer Anordnungen können auch die Elektroden mindestens teilweise ver- schiedene Längen aufweisen. Nach dem Stand der Technik besteht die Möglichkeit mehrere Stimulationselektroden in einer zu implantierenden Stimulationselektrode zu kombinieren, zum Beispiel indem die Stimulationskontak- te auf verschiedenen Abständen vom Ende der Elektrode positioniert sind. Dadurch kann der gleiche Stimulati- onseffekt mit wenigen zu implantierenden Elektroden er- reicht werden, was das Auftreten von Hirnschädigungen weiter vermindert.

4.1. 2 Ausführungsform für den Fall, dass mindestens eine Elektrode 2 nicht in der zu desynchronisie- renden Nervenzellpopulation positioniert ist Bei dieser Stimulationsform wird in mindestens einem, von dem zu desynchronisierenden Areal, verschiedenen Zielareal stimuliert. Hierbei kann die indirekte Stimu- lation durch Stimulation einer von der zu desynchroni- sierenden Nervenzellpopulation verschiedenen Neuronen- population und/oder durch Stimulation eines mit der zu desynchronisierenden Nervenzellpopulation verbundenen Faserbündels erfolgen. Dabei kann in einem Zielareal, beziehungsweise in dem zu desynchronisierenden Areal, entweder mindestens eine Elektrode 2 oder eine in Ab- schnitt 4.1. 1 beschriebene Mehrelektroden-Anordnung verwendet werden.

4.2 Anzahl der Sensoren Der Mechanismus der erfindungsgemäßen Vorrichtung be- steht im Wesentlichen darin, dass wie in Abschnitt 1 und 3 beschrieben, die gemessenen und bearbeiteten neu- ronalen Aktivitäten der zu desynchronisierenden Neuro- nenpopulation wieder als Stimulation appliziert werden.

Die Sensoren 3 sind eine der wichtigsten Komponenten der erfindungsgemäßen Vorrichtung und können, wie in Abschnitt 3.1 beschrieben, entweder außerhalb der zu desynchronisierenden Neuronenpopulation oder vorzugs- weise direkt in der zu desynchronisierenden Neuronenpo- pulation positioniert sein. Vorzugsweise wird nur ein Sensor 3 verwendet, um die Aktivität der zu desynchro- nisierende Neuronenpopulation zu detektieren. Dadurch wird die Anzahl der zu implantierenden Sensoren mög- lichst gering gehalten, um unnötigen Gewebsschädigungen und vor allem einer Hirnblutung während der Implantati- on vorzubeugen. Es können aber auch beispielsweise zwei oder mehr Sensoren eingesetzt werden, um die neuronale Aktivität der zu desynchronisierenden Neuronenpopulati- on als Kombination der gemessenen Aktivitäten viel vollständiger zu rekonstruieren.

Des weiteren werden mögliche durch die Implantation verursachte Hirnschädigungen weiter reduziert oder ver- mieden, und der Stimulationseffekt verbessert, indem Sensoren 3 und Stimulationselektroden 2 in einer zu im- plantierenden Elektrode kombiniert werden.

4.2. 1 Ausführungsform für den Fall, dass die Sensoren 3 alle in der zu desynchronisierenden Nerven- zellpopulation positioniert sind Die Sensoren 3 sollen vorzugsweise so angeordnet sein, dass mit den Sensoren ein großer Teil der zu desynchro- nisierenden Nervenzellpopulation erfasst werden kann.

Dies kann mit unterschiedlicher geometrischer Anordnung der Sensoren im Hinblick auf das zu desynchronisierende Gewebe realisiert werden. Im Falle einer Anordnung mit nur einem Sensor 3 kann dieser beispielsweise im Zent- rum des Gewebes lokalisiert werden. Im Falle von Anord- nungen mit mehreren Sensoren können, wie in Abschnitt 4.1. 1 beschrieben, die Sensoren in einer ähnlichen Wei- se angeordnet werden wie für die Stimulationselektroden beschrieben wurde.

4.2. 2 Ausführungsform für den Fall, dass mindestens einer der Sensoren 3 nicht in der zu desynchro- nisierenden Nervenzellpopulation positioniert ist Bei dieser Form der Aktivitätsmessung wird eine der neuronalen Aktivität der zu desynchronisierenden Neuro- nenpopulation zugeordnete Aktivität in mindestens ei- nem, von dem zu desynchronisierenden Areal, verschiede- nen Areal gemessen. Hierbei kann, wie in Abschnitt 3.1 beschrieben, die indirekte Messung durch die Messung der Aktivität einer von der zu desynchronisierenden Nervenzellpopulation verschiedenen Neuronenpopulation und/oder eines Faserbündels und/oder eines Körperteils erfolgen, welches mit der zu desynchronisierenden Ner- venzellpopulation verbunden ist.

5 Selbstregulierende Bedarfssteuerung der Stimula- tionsamplitude Eine der wichtigsten Eigenschaften des Mechanismus der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist eine selbstregulie- rende Bedarfssteuerung der Amplitude des dem zu de- synchronisierenden Areal applizierten Stinulationssig- nals. Die beschriebene Selbstregulierung erfolgt da- durch, dass die applizierten Einzelreize aus der bear- beiteten neuronalen Aktivität bestehen. In Falle einer stärkeren synchronen Aktivität im zu desynchronisieren- den Areal ist, wie dem Fachmann bekannt, eine große Varianz der gemessenen neuronalen Aktivität zu erwar- ten. Dies führt direkt zu einer erfindungsgemäß zeit- verzögerten, Stimulation mit einer erhöhten Stimulati- onsamplitude. Nach Erreichen einer Desynchronisation wird nur noch eine neuronale Aktivität geringer Varianz erwartet, wodurch die Stimulationsamplitude direkt be- einflusst und selbstständig reduziert wird. Tritt wie- der eine Resynchronisation ein, so trägt die erfin- dungsgemäße Vorrichtung dem gesteigerten Bedarf nach desynchronisierender Stimulation automatisch Rechnung, indem die größere Varianz der neuronalen Aktivität zur Bildung stärkerer Einzelreize führt. Dies stellt eine selbstregulierende Bedarfssteuerung der erfindungsgemä- ßen Vorrichtung dar, siehe auch Abbildung 2c.

Der der selbstregulierenden Bedarfssteuerung zugrunde liegende Mechanismus wirkt in allen im folgenden näher beschriebenen Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Vorrichtung.

6 Steuerung der Reizapplikation Unter der zeitlichen Steuerung der Reizapplikation wird eine vorzugsweise im voraus programmierte Ausführungs- form der erfindungsgemäßen Vorrichtung verstanden, wo- bei die Gesamtreize auf eine bestimmte Art mittels der Stimulatoreinheit 8 appliziert werden. Die Varianten der zeitlichen Steuerung der Reizapplikation sind per- manente, wiederkehrende und bedarfsgesteuerte Reizap- plikation. Zusätzlich kann eine manuelle Bedarfssteue- rung, zum Beispiel für eine durch den Patienten oder Arzt durchgeführte Reizapplikation, implementiert wer- den.

6.1 Permanente Reizapplikation Bei der permanenten Reizapplikation verfügt die erfin- dungsgemäße Vorrichtung über eine Steuerung, die so programmiert ist, dass sie an den Elektroden 2 eine fortdauernde Applikation der Stimulationssignale vor- nimmt. Die permanente Reizapplikation stellt die ein- fachste und leicht zu realisierende Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung dar. Gleichzeitig erfolgt aufgrund der in Abschnitt 5 beschriebenen erfindungsge- mäßen selbstregulierenden Bedarfssteuerung eine gute desynchronisierende Wirkung der permanenten Stimulation bei geringem Energieeintrag in die Zielpopulation.

Während der permanenten Reizapplikation kann eine An- passung der Intensitätsparameter gemäß Abschnitt 7.2. 3 stattfinden. Ebenso kann eine Anpassung der Zeitparame- ter-Stimulationsperiode T und/oder Zeitverzögerungen - während der permanenten Stimulation gemäß Abschnitt 7.2. 1 und 7.2. 2 in Kombination mit einer Anpassung der Stimulationsintensität oder unabhängig davon erfolgen.

6.2 Wiederkehrende Reizapplikation Bei der wiederkehrenden Reizapplikation verfügt die er- findungsgemäße Vorrichtung über eine Steuerung, die so programmiert ist, dass sie an den Elektroden 2 eine Applikation der Stimulationssignale nur während be- stimmter Zeitintervalle vornimmt. Außerhalb dieser Zei- tintervalle erfolgt keine Stimulation.

Bei der wiederkehrenden Reizapplikation können die Ge- samtreize zeitlich streng periodisch oder zeitlich nicht periodisch verabreicht werden. In dieser Ausfüh- rungsform verfügt die erfindungsgemäße Vorrichtung über eine Steuerung, die so programmiert ist, dass sie die Zeitabstände zwischen den Stimulationsintervallen und/oder die Dauer der Intervalle periodisch und/oder nicht periodisch kontrolliert. Eine zeitlich nicht pe- riodische Abfolge der Gesamtreize kann durch einen sto- chastischen und/oder deterministischen Algorithmus ge- neriert werden, um den gewünschten desynchronisierten Zustand der zu desynchronisierenden Population zu er- reichen. Die Stimulations-und Messintervalle können überlappend oder zeitgleich oder zeitlich getrennt an- geordnet sein.

Während der wiederkehrenden Reizapplikation kann eine Anpassung der Intensitätsparameter gemäß Abschnitt 7.2. 3 stattfinden. Ebenso kann eine Anpassung der Zeit- parameter-Stimulationsperiode T und/oder Zeitverzöge- rungen-während der wiederkehrenden Stimulation gemäß Abschnitt 7.2. 1 und 7.2. 2 in Kombination mit einer An- passung der Stimulationsintensität oder unabhängig da- von erfolgen.

6.3 Bedarfsgesteuerte Reizapplikation Bei der bedarfsgesteuerten Reizapplikation verfügt die erfindungsgemäße Vorrichtung über eine Steuerung, die so programmiert ist, dass sie das An-und Abschalten der Stimulationssignale entsprechend der bestimmten Zu- stände der zu desynchronisierenden Neuronenpopulation vornimmt. Das Anschalten der Stimulation erfolgt bei- spielsweise wie im Folgenden beschrieben.

Über Sensor 3 wird die Aktivität der zu desynchronisie- renden Neuronenpopulation gemessen. Die neuronale Akti- vität wird an die Einheit 4 zur Signalverarbeitung und/oder Regelung weitergeleitet, die unter anderem als Mittel zum Erkennen eines pathologischen Merkmals fun- giert. Sobald die Einheit 4 zur Signalverarbeitung und/oder Regelung in der neuronalen Aktivität ein pa- thologisches Merkmal erkennt, wird die Applikation ei- nes Gesamtreizes gestartet. Vorzugsweise wird, sobald das pathologische Merkmal aufgrund der Wirkung der ap- plizierten Stimulation verschwindet, die Stimulation abgeschaltet. Die erfindungsgemäße Vorrichtung umfasst daher in einer möglichen Ausführungsform als Einheit 4 zur Signalverarbeitung und/oder Steuerung/Regelung ei- nen Rechner, welcher einen Datenträger beinhaltet, der die Daten des Krankheitsbildes trägt und mit den Mess- daten vergleicht. Unter den Daten des Krankheitsbildes werden für die Stimulation relevante Parameter und Messgrößen verstanden, zum Beispiel die Momentanfre- quenz der über Sensor 3 gemessenen neuronale Aktivität, des für die Verfahrensweise der bedarfsgesteuerten Rei- zapplikation notwendigen Schwellenwerts, die Stimuli- onsparameter, welche die Reizstärke festlegen. Unter

einem pathologischen Merkmal ist beispielsweise eine krankheitsbedingte Synchronisation der zu desynchroni- sierenden Neuronenpopulation zu verstehen und kann durch folgende Eigenschaften der neuronalen Aktivität erkannt werden : a) Falls über den Sensor 3 ausschließlich bzw. über- wiegend die pathologische Aktivität der zu desynch- ronisierenden Neuronenpopulation und/oder einer mit dieser Neuronenepopulation eng verbundenen Neuro- nenpopulation und/oder eng verbundenem Teil des Nervensystems oder der Muskulatur gemessen wird, wie z. B. bei der in Abschnitt 3.1 und Abschnitt 4.2. 1 beschriebenen direkten Messung, wird die neu- ronale Aktivität direkt zur Feststellung, ob die Amplitude der neuronalen Aktivität einen Schwellen- wert überschreitet, verwendet. Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist daher in einer bevorzugten Ausfüh- rungsform mit Mitteln zum Erkennen eines dem Schwellenwert entsprechenden Wertes der Amplitude der neuronalen Aktivität ausgestattet. In diesem Fall wird vorzugsweise die neuronale Aktivität selbst und/oder ihr Betrag und/oder ihre Amplitude mit dem Schwellenwert verglichen. Das Mittel zum Erkennen des Schwellenwertes kann bei dieser Aus- führungsform so programmiert sein, dass es bei- spielsweise die neuronale Aktivität selbst und/oder ihr Betrag und/oder ihre Amplitude mit dem Schwel- lenwert vergleicht. Die Bestimmung der Amplitude erfolgt entweder in einer einfachen Version mittels Bestimmung des Betrags des Signals, und/oder mit Bandpassfilterung und nachfolgender Hilbert-

Transformation oder Wavelet-Analyse. Die Einheit 4 zur Signalverarbeitung und/oder Regelung ist in diesem Fall so programmiert, dass sie eine Bestim- mung des Betrags des Signals und/oder eine Band- passfilterung mit Hilberttransformation und/oder eine Wavelet-Analyse durchführen kann. Die neurona- le Aktivität oder ihr Betrag wird besonders bevor- zugt verwendet, da die Berechnung der Amplitude ei- nen deutlich höheren Rechenaufwand bedeutet, und die Bestimmung der Amplitude nicht auf einem ein- zelnen Messwert der neuronalen Aktivität durchge- führt werden kann, sondern in einem hinreichend großem, dem Fachmann bekannten Zeitintervall durch- geführt werden muss, was die Erkennung des patholo- gischen Merkmals etwas verzögern kann. b) Falls über Sensor 3 neben dieser pathologischen Ak- tivität der zu desynchronisierenden Neuronenpopula- tion zusätzlich noch nicht krankheitsspezifische Aktivität, zum Beispiel aus anderen Neuronenpopula- tionen, gemessen wird, wie z. B. bei der in den Ab- schnitten 3.1 und 4.2. 2 beschriebenen indirekten Messung, muss bei der Analyse der neuronalen Akti- vität ein weiterer algorithmischer Schritt einge- fügt werden. Da die krankheitsspezifische Aktivität typischerweise in einem Frequenzbereich auftritt, der von Frequenzbereich der nicht krankheitsspezi- fischen Aktivität verschieden ist, genügt es hierzu vorzugsweise eine Abschätzung der Aktivität im krankheitsspezifischen Frequenzbereich durchzufüh- ren. Die Frequenz der krankheitsspezifischen Akti- vität wird beispielsweise durch eine Bestimmung der Differenz von aufeinander folgenden Triggerpunkten

durchgeführt. Triggerpunkte sind Punkte, wie Maxi- ma, Minima, Wendepunkte und Nulldurchgänge. Vor- zugsweise wird diese Analyse in einem gleitenden Zeitfenster durchgeführt, wobei der Mittelwert von mehreren zeitlichen Differenzen gebildet wird, wo- durch die Stabilität erhöht wird. Alternativ kann die Frequenzschätzung auch mit den dem Fachmann be- kannten spektralen Schätzmethoden und anderen Fre- quenzschätzern bestimmt werden. Hierzu verfügt die erfindungsgemäße Vorrichtung in einer besonderen Ausführungsform Mittel zur Abschätzung der Aktivi- tät im krankheitsspezifischen Frequenzbereich, wie spektrale Schätzmethoden, Wavelet-Analyse u. s. w..

Dies wird beispielsweise durch Mittel zum Durchfüh- ren einer Frequenzanalyse realisiert. Es kann bei- spielsweise die spektrale Energie im krankheitsspe- zifischen Frequenzbereich in einem gleitenden Fens- ter bestimmt werden. Alternativ kann nach Bandpass- filterung die Amplitude im krankheitsspezifischen Frequenzbereich durch Bestimmung des Maximums des bandpassgefilterten Signals oder durch Bestimmung des Mittelwerts des Betrags des bandpassgefilterten Signals oder mit nachfolgender Hilbert-Transforma- tion oder mittels Wavelet-Analyse ermittelt werden.

Hierzu umfasst die erfindungsgemäße Vorrichtung beispielsweise Mittel zur Bandpassfilterung der Amplitude und Mittel zur Bestimmung des Maximums des bandpassgefilterten Signals und/oder Mittel zur Bestimmung des Mittelwerts des Betrags des band- passgefilterten Signals und/oder Mittel zur Durch- führung einer Hilberttransformation und/oder einer Wavelet-Analyse.

Bei bedarfsgesteuerter Reizapplikation wird beispiels- weise immer derselbe Gesamtreiz verwendet. Vorzugsweise wird die Stimulationsperiode T wie in Abschnitt 7.2. 1 beschrieben an die momentane Frequenz der zu desynchro- nisierenden Neuronenpopulation angepasst. Es wird dann bei Vorliegen des pathologischen Merkmals ein Reiz mit an die momentane Frequenz angepasster Stimulationsperi- ode T appliziert. Ebenso können die Zeitverzögerungen gemäß Abschnitt 7.2. 2 angepasst werden und/oder die In- tensität dieses Reizes bleibt dabei vorzugsweise kon- stant. Die Intensitätsparameter können aber auch, wie in Abschnitt 7.2. 3, gemäß des Stimulationseffekts modi- fiziert werden.

6.3. 1 Feststellung des Bedarfs Aus mindestens zwei Gründen gibt es keine eineindeutige Beziehung zwischen der Ausprägung des pathologischen Merkmals und der Ausprägung der krankheitsspezifischen Symptome. Zum einen bedingt die Entfernung von Sensor 3 zu dem zu desynchronisierenden Areal, in welchem die zu messende neuronale Aktivität generiert wird, eine Ver- änderung der Amplitude im krankheitsspezifischen Fre- quenzbereich. Zum anderen ist eine bestimmte Ausprägung des krankheitsspezifischen Merkmals, das heißt die Aus- prägung der rhythmischen Aktivität im krankheitsspezi- fischen Frequenzbereich, nicht eineindeutig mit den krankheitsspezifischen Symptomen verbunden. Da der krankheitsspezifische Rhythmus Auswirkungen auf komple- xe Nervennetzwerke im Gehirn hat, die typischerweise obendrein nicht einfachen linearen dynamischen Gesetz- mäßigkeiten gehorchen, gelten keine eineindeutigen Re-

lationen zwischen krankheitsspezifischem Rhythmus und Ausprägung der Symptome. Wenn zum Beispiel der krank- heitsspezifische Rhythmus nicht hinreichend mit der biomechanisch vorgegebenen Eigenfrequenz einer Extremi- tät übereinstimmt, ist der durch den krankheitsspezifi- schen Rhythmus bedingte Tremor deutlich geringer, als wenn der krankheitsspezifische Rhythmus in Resonanz mit der biomechanisch vorgegebenen Eigenfrequenz der Extre- mität übereinstimmt.

Die charakteristischen Eigenschaften, wie z. B. die do- minierende Frequenz und die Amplitude, der gemessenen neuronalen Aktivität befinden sich in einem dem Fach- mann bekannten Erfahrungsbereich. Der Wert der Ausprä- gung des krankheitsspezifischen Merkmals der über Sen- sor 3 gemessenen neuronalen Aktivität wird als Schwelle bezeichnet, bei dessen Überschreiten es typischerweise zum Auftreten von Symptomen, zum Beispiel des Tremors, kommt. Die Schwelle ist ein Parameter, der für die Aus- führungsform der in Abschnitt 6.3 beschriebenen be- darfsgesteuerten Reizapplikation gewählt werden muss.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung umfasst daher in Form der Steuereinheit 4 Mittel zum Erkennen eines Schwel- lenwertes. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren der be- darfsgesteuerten Reizapplikation wird der Vorteil er- reicht, dass die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Vor- richtung nicht kritisch von der Wahl der Schwelle ab- hängt, sondern bezüglich der Wahl der Schwelle eine große Fehlertoleranz gegeben ist, die beispielsweise in einem Bereich von bis zu 50 % der maximalen Ausprägung des krankheitsspezifischen Merkmals liegt. Die Wahl der Schwelle wird entweder intraoperativ oder vorzugsweise in den ersten Tagen nach der Operation durch Messung

der neuronalen Aktivität über Sensor 3, mit Bestimmung der Ausprägung des krankheitsspezifischen Merkmals und Vergleich mit der Ausprägung der Symptome, z. B. der Stärke des Zitterns, bestimmt.

In einer weniger bevorzugten Ausführungsform der be- darfsgesteuerten Reizapplikation wird als Schwelle ein repräsentativer Wert, zum Beispiel der Mittelwert, ei- nes Kollektivs von bei Patienten gemessenen Schwellen- werten genommen.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Wahl der Schwelle in im wesentlichen regelmäßigen Abständen, zum Beispiel im Rahmen von halbjährlichen Kontrollen, über- prüft.

In der in Abschnitt 6.2 beschriebenen Ausführungsform der wiederkehrenden Stimulation mit bedarfsgesteuerter Reizstärke ist keine Schwellenwertdetektion notwendig.

Die oben beschriebenen drei Stimulationsmethoden können vorzugsweise in unterschiedlicher Kombination mit den in Abschnitt 7.2 beschriebenen Methoden zur Anpassung der Stimulationsparameter verwendet werden.

Allen drei Stimulationsmethoden gemeinsam ist die inhä- rente erfindungsgemäße selbstregulierende Bedarfssteue- rung. Die direkte Abhängigkeit der Stimulationssignale von der gemessenen neuronalen Aktivität bedingt eine, in Abschnitt 5 beschriebene, selbstregulierende Be- darfssteuerung, wodurch der Energieeintrag in die Ziel- population minimiert wird. Diese selbstregulierende Be- darfssteuerung wirkt unabhängig von der Realisation der in Abschnitt 6.3 beschriebenen zusätzlichen Bedarfs- steuerung und der Kalibrierung und Regelung der Parame- ter, wie sie in Abschnitt 7 beschrieben wird.

7 Kalibrierung und Anpassung der Parameter Im Folgenden wird davon ausgegangen, dass alle Elektro- den 2 in der zu desynchronisierenden Neuronenpopulation liegen. Der Fall, dass mindestens eine Elektrode außer- halb der zu desynchronisierenden Neuronenpopulation liegt wird gesondert am Ende des Abschnitts betrachtet.

Für folgende Parameter der erfindungsgemäßen Vorrich- tung kann beispielsweise eine Kalibrierung und Anpas- sung durchgeführt werden : die Frequenz des Stimulati- onssignals, deren Kehrwert der Stimulationsperiode ent- spricht, die Zeitverzögerungen der Einzelreize und die Intensität der Einzelreize.

7.1 Stimulationsparameter zu Beginn der Stimulation 7.1. 1 Frequenz, Stimulationsperiode Wahl der Frequenz ohne vorherigen Betrieb der Vorrich- tung : Der Frequenzbereich der pathologischen neuronalen Aktivität ist für die jeweiligen Krankheitsbilder dem Fachmann bekannt (Elble R. J. und Koller W. C. (1990) : Tremor, John Hopkins University Press, Baltimore). Von diesem Frequenzbereich kann vorzugsweise der Mittelwert genommen werden. Alternativ kann stattdessen aus einer Datenbank der alters-und geschlechtsspezifisch zu er- wartende Wert der Frequenz verwendet werden.

Es ist für den erfolgreichen Betrieb der erfindungsge- mäßen Vorrichtung nicht notwendig, dass die anfänglich vorgegebene Frequenz mit der tatsächlich vorhandenen Frequenz der Aktivität der zu desynchronisierenden Neu- ronenpopulation übereinstimmt. Die unter 7.2. 1 be- schriebene Regelung der Stimulationsperiode T funktio- niert auch, wenn ein vom richtigen Frequenzwert stark

abweichender Anfangswert verwendet wird. Hierbei bedeu- tet stark abweichend, dass der Wert auch um mindestens einen Faktor 10 zu groß bzw. zu klein sein kann. Alter- nativ kann somit auch vorzugsweise mit einem Frequenz- wert begonnen werden, der in dem, dem Fachmann bekann- ten, für die Krankheit typischen Frequenzbereich liegt.

Der Wert der Frequenz zu Beginn der Stimulation kann auch vorzugsweise durch eine individuelle Anpassung an den jeweiligen Patienten gewonnen werden. Dies kann beispielsweise durch eine die Stimulation vorbereitende Messung der neuronalen Aktivität und Abschätzung der dominierenden Frequenz der Aktivität der zu desynchro- nisierenden Neuronenpopulation, wie in Abschnitt 6.3b beschrieben, realisiert werden.

Wahl der Frequenz mit vorherigem Betrieb der Vorrich- tung : Als Startwert für die Frequenz wird der Mittel- wert der Frequenz während des vorhergehenden Betriebs der Vorrichtung gewählt.

In beiden Fällen, das heißt mit und ohne vorherigen Be- trieb der Vorrichtung, wird die Stimulationsperiode T berechnet als Kehrwert des Startwerts der Frequenz.

7.1. 2 Zeitverzögerungen Die Zeitverzögerungen der Einzelreize werden vorzugs- weise nach einer ersten Festlegung der Stimulationsfre- quenz bzw. der Stimulationsperiode T bestimmt. Vorzug- weise werden die Zeitverzögerungen als Bruchteile der Stimulationsperiode T gewählt, wobei vorzugsweise jedem Einzelreiz eine unterschiedliche Zeitverzögerung zuge- wiesen wird. Vorzugsweise werden die Zeitverzögerungen in einer Art bestimmt, so dass die Differenz der Zeit-

verzögerungen Bruchteilen der Stimulationsperiode T entsprechen, im Falle äquidistanter Zeitverzögerungen würde die Differenz der Zeitverzögerungen somit ein Vielfaches von T/N betragen. Äquidistante Zeitverzöge- rungen sind aber für eine erfolgreiche Desynchronisati- on der zu desynchronisierenden Neuronenpopulation nicht notwendig. Vorzugsweise können auch Zeitverzögerungen gewählt werden, die einem Vielfachen von Bruchteilen der Stimulationsperiode T entsprechen und die Stimula- tionsperiode T ggf. überschreiten. Die in Abschnitt 7.2. 2 beschriebene Anpassung der Zeitverzögerungen funktioniert auch in dem oben beschriebenen Fall, dass die Zeitverzögerungen die Stimulationsperiode T zumin- dest teilweise überschreiten.

7.1. 3 Intensität Die Ausgangswerte der Stimulationsparameter, welche die Intensität der Einzelreize bestimmen (z. B. Verstärkung des Feedback-Stimulationssignals) werden gemäß den dem Fachmann bekannten Erfahrungswerten (z. B. maximale Am- plitude 5 V) festgelegt. Die unter 7.2. 3 beschriebene Regelung der Intensität funktioniert auch, wenn ein vom günstigsten Intensitätswert stark abweichender Anfangs- wert verwendet wird. Hierbei bedeutet stark abweichend, dass der Wert auch um mindestens einen Faktor 10 zu groß (maximale Amplitude 5 V) bzw. zu klein sein kann.

Alternativ kann somit auch vorzugsweise mit einem In- tensitätswert begonnen werden, der in dem, dem Fachmann bekannten, Bereich liegt. Insbesondere ist es bevor- zugt, eine Stimulation mit kleinen Werten der Intensi- tät, beispielsweise Maximalamplitude von 0.5 V, der Stimulationssignale zu beginnen, um somit die Nebenwir-

kungen der Stimulation möglicherweise zu reduzieren.

Falls eine Notwenigkeit, stärkere Stimulationssignale zu benutzen, besteht, kann eine Vergrößerung der Inten- sität in kleinen Schritten, wie in Abschnitt 7.2. 3 be- schrieben, durchgeführt werden.

Somit können die Anfangswerte für Frequenz und Intensi- tät vorgegeben werden und müssen, insbesondere nicht im Rahmen einer zeitaufwendigen Kalibrierung, bestimmt werden.

7.2 Anpassung der Stimulationsparameter 7.2. 1 Anpassung der Stimulationsperiode T Im zu desynchronisierenden Areal oder einem damit eng verbundenen Areal wird die neuronale Aktivität gemes- sen, welche nach einer Bearbeitung als Stimulationssig- nal verwendet wird. Zum Beispiel kann beim Morbus Par- kinson statt einer Messung über die Sensoren 3 direkt im zu desynchronisierenden Areal auch eine Messung der Aktivität in einem nachgeschalteten Areal, z. B. dem prämotorischen Cortex über epikortikale Sensoren erfol- gen. In einem Zeitfenster mit unten angegebener Länge wird die dominante mittlere Periode bestimmt. Hierzu können unterschiedliche Algorithmen verwendet werden.

Beispielsweise kann die momentane Periode als die zeit- liche Differenz zweier nachfolgender Maxima der gemes- senen neuronalen Aktivität bestimmt werden. Es kann auch beispielsweise zuerst die mittlere Frequenz der neuronalen Aktivität abgeschätzt werden, und die Stimu- lationsperiode T als Kehrwert der mittleren Frequenz festgelegt werden. Falls über Sensor 3 nicht nur krank-

heitsspezifische Aktivität gemessen wird, muss für die- se Art der Frequenzschätzung zuerst die krankheitsspe- zifische Aktivität über eine Bandpassfilterung des für die Krankheit spezifischen Frequenzbereichs extrahiert werden. Alternativ kann beispielsweise die Frequenz über die in Abschnitt 6.3 genannten Frequenzschätzer bestimmt werden. Das für diese Frequenzschätzung ver- wendete Zeitfenster hat eine Länge, die nach oberen Werten offen sein kann und beispielsweise 10000 Perio- den, vorzugsweise 1000 Perioden besonders bevorzugt 100 Perioden der krankhaften Aktivität aber auch anderen beliebigen Werten entspricht.

7.2. 2 Anpassung der Zeitverzögerungen Wie in den Abschnitten 3.3, 3.4 und 7.1. 2 beschrieben, werden die Zeitverzögerungen der Einzelreize typischer- weise als Bruchteile der Stimulationsperiode T gewählt.

Während der Stimulation können die Zeitverzögerungen beispielsweise fixiert sein, oder vorzugsweise an die gemäß Abschnitt 7.2. 1 angepasste Stimulationsperiode angepasst werden. Um eine optimale Desynchronisation mit geringer Stimulationsintensität erreichen zu kön- nen, werden die Zeitverzögerungen der Einzelreize vor- zugsweise während der Stimulation durch einen determi- nistischen oder stochastischen Algorithmus variiert.

Hierzu umfasst die erfindungsgemäße Vorrichtung Mittel in Form der Steuereinheit 4, die es erlauben, die Zeit- verzögerungen der Einzelreize während der Stimulation zu variieren. Des Weiteren können die Zeitverzögerungen beispielsweise nicht nur innerhalb einer Stimulations- periode sondern auch im Rahmen mehrerer Perioden vari- iert werden. In diesem Fall entsprechen die Einzelreize

der bearbeiteten neuronalen Aktivität welche zu einem einige Perioden früheren Zeitpunkt gemessen wurde.

7.2. 3 Anpassung der Intensität Über Sensor 3 wird die neuronale Aktivität gemessen, welches die Aktivität der zu desynchronisierenden Neu- ronenpopulation darstellt. Diese neuronale Aktivität wird an die Einheit 4 zur Signalverarbeitung und/oder Regelung weitergeleitet. Die Einheit 4 zur Signalverar- beitung und/oder Regelung führt eine gemäß Abschnitt 6 permanente oder wiederkehrende oder bedarfsgesteuerte Stimulation durch, wobei die Stärke der zum jeweiligen Zeitpunkt applizierten Gesamtreize von der Ausprägung des pathologischen Merkmals in der neuronalen'Aktivität abhängt. Zu diesem Zweck kann die Intensität vorzugs- weise angepasst werden. Die Relation zwischen Reizstär- ke und Ausprägung des pathologischen Merkmals kann ent- weder manuell oder in Abhängigkeit vom Stimulationser- folg automatisch geregelt werden. In einem Zeitfenster frei wählbarer, vorzugsweise konstanter Länge, das in einem konstanten Zeitabstand vor dem jeweiligen Reiz endet, wird die Ausprägung des pathologischen Merkmals in folgender Weise ermittelt : a) In dem Fall, wenn über Sensor 3 ausschließlich bzw. überwiegend die zu desynchronisierende patho- logische Aktivität und/oder eine damit eng verbun- dene neuronale bzw. muskuläre Aktivität gemessen wird, entspricht die Amplitude der Ausprägung der Synchronisation der zu desynchronisierenden Neuro- nenpopulation. Die Amplitude repräsentiert somit das pathologische Merkmal. Die Amplitude kann da-

bei abgeschätzt werden über die Bestimmung des Ma- ximums des Signals oder über den Mittelwert des Betrags des Signals oder mit Bandpassfilterung mit nachfolgender Hilbert-Transformation oder Wavelet- Analyse. Die ersten beiden Varianten (Bestimmung des Maximums des Signals oder Bestimmung des Mit- telwerts des Betrags des Signals) werden besonders bevorzugt verwendet, da die Berechnung der Ampli- tude mittels Hilbert-Transformation oder Wavalet- Analyse einen deutlich höheren Rechenaufwand be- deutet und deren Genauigkeit von der richtigen Auswahl algorithmischer Parameter abhängt. b) Falls über Sensor 3 neben der krankheitsspezifi- schen Aktivität zusätzlich noch nicht krankheits- spezifische Aktivität, zum Beispiel aus anderen Neuronenpopulationen, gemessen wird, kann für die Abschätzung der Ausprägung des pathologischen Merkmals die neuronale Aktivität nicht direkt an- gewandt werden. Da die krankheitsspezifische Akti- vität typischerweise in einem Frequenzbereich auf- tritt, der von dem Frequenzbereich der nichtkrank- heitsspezifischen Aktivität verschieden ist, wird in diesem Falle vorzugsweise eine Abschätzung der Aktivität im krankheitsspezifischen Frequenzbe- reich durchgeführt. Dies wird beispielsweise durch eine Frequenzanalyse realisiert. Es kann bei- spielsweise die spektrale Energie im krankheits- spezifischen Frequenzbereich bestimmt werden. Al- ternativ hierzu kann nach Bandpassfilterung die Amplitude durch die Bestimmung des Maximums des bandpassgefilterten Signals oder durch die Bestim- mung des Mittelwerts des Betrags des Signals oder

mit nachfolgender Hilbert-Transformation oder mit Wavelet-Analyse bestimmt werden.

Wird der gewünschter Effekt nicht erzielt, das heißt, wird die Zielpopulation nicht in ausreichendem Maße de- synchronisiert und somit der pathologische Merkmal der neuronalen Aktivität nicht unter den Schwellenwert ver- schoben, wird die maximale Stärke des Stimulus bis zu einem aus Sicherheitsgründen starr vorgegebenen Maxi- malwert, zum Beispiel 5V, langsam erhöht (z. B. in Schritten von 0,5 V pro 50 Perioden). Hierzu verfügt die erfindungsgemäße Vorrichtung über eine Steuerung, welche eine Änderung der neuronalen Aktivität erkennt und beim Ausbleiben der Änderung der neuronalen Aktivi- tät die stimulierenden Signale nach oberen Werten an- passt. Nach ca. 20 erfolgreichen Perioden der Stimula- tion kann die Vorrichtung beginnen, die maximale Stärke des Stimulus langsam (z. B. in Schritten von 0,5 V pro 50 Perioden) so lange nach unten regeln, solange der Stimulationserfolg noch vorhanden ist. Dabei wird der Stimulationserfolg wie oben beschrieben ermittelt. Die Steuerung ist dabei so programmiert, dass sie die Ände- rung der neuronalen Aktivität und somit den Stimulati- onserfolgt erkennt. Vorzugsweise wird die maximale Reizstärke auf einer Zeitskala zwischen 10 und 1000 Pe- rioden der neuronalen Aktivität so geregelt, dass die zu desynchronisierende Neuronenpopulation ausreichend desynchronisiert wird.

Unabhängig von dem Wert der oben definierten Stimulati- onsintensität wird die Amplitude des Stimulationssig- nals infolge der in Abschnitt 5 beschriebenen Eigen- schaften des Stimulationsmechanismus der erfindungsge-

mäßen Vorrichtung nach erfolgreicher Desynchronisation selbständig minimiert.

7.3 Stimulationsparameter für den Fall, dass mindes- tens eine Elektrode 2 nicht in der zu desynchro- nisierenden Neuronenpopulation liegt Wie im in Abschnitt 3.3 beschriebenen Fall einer nicht in der zu desynchronisierenden Neuronenpopulation gele- genen Elektrode 2, wird die zu desynchronisierende Neu- ronenpopulation über eine indirekte Stimulation beein- flusst, wie in Abschnitt 4.1. 2 beschrieben. Da im Falle einer indirekten Stimulation die Leitungszeiten zwi- schen den stimulierten Neuronenpopulationen einerseits und der zu desynchronisierenden Neuronenpopulation an- dererseits jeweils verschieden groß sein können, werden vor der Durchführung der desynchronisierenden Stimula- tion zuerst die jeweiligen Leitungszeiten gemessen.

Hierzu wird über jeweils eine Stimulationselektrode 2 gereizt und die Reizantwort über die, in der zu de- synchronisierenden Neuronenpopulation platzierten Sen- soren 3, gemessen. Dies wird bei allen Stimulations- elektroden 2, über die indirekt stimuliert wird, sepa- rat n mal durchgeführt, wobei n typischerweise eine kleine ganze Zahl bis zu beispielsweise 200 ist. Hier- aus wird die mittlere Leitungszeit vorzugsweise in fol- gender Weise abgeschätzt : Die Dauer zwischen Beginn der Stimulusapplikation über die j-te Elektrode 2 und dem ersten Maximum der Reiz- antwort bzw. des Betrags der Reizantwort, Tj, wird für jede einzelne Reizapplikation bestimmt. Bei Tj (k) steht der Index j für die j-te Elektrode 2, während der Index k für den k-ten applizierten Stimulus steht.

Hieraus wird dann für jede Stimulationselektrode 2, über die indirekt stimuliert wird, separat die mittlere Dauer zwischen Reizbeginn und Reizantwort nach folgen- der Formel 1 bestimmt : Formel 1 Hierbei ist Lj die Anzahl der über die j-te Stimulati- onselektrode 2 applizierten Reize. Lj kann, aber muss nicht für alle Stimulationselektroden 2, über die indi- rekt stimuliert wird, gleich sein.

Für die Stimulation wird die auf diese Weise bestimmte Leitungszeit Tj in folgender Weise berücksichtigt : Würde bei direkter Stimulation der zu desynchronisie- renden Neuronenpopulation mit einer Zeitverzögerung t über die j-te Stimulationselektrode 2 ein Reiz appli- ziert, so wird bei indirekter Stimulation über die j-te Stimulationselektrode 2 der Reiz mit einer Zeitverzöge- rung t-f. verabreicht, wobei t größer als Tj sein muss, was gemäß Abschnitt 7.2. 2 realisiert werden kann.

Die Bestimmung der Stimulationsparameter zu Beginn der Stimulation und die Regelmechanismen während der Stimu- lation werden unter der oben beschriebenen Berücksich- tigung der Leitungszeiten Tj völlig analog, wie in den Abschnitten 7.1 und 7.2 beschrieben, durchgeführt.

8 Vorteile Die erfindungsgemäße Vorrichtung hat mehrere Vorteile im Vergleich mit existierenden Vorrichtungen, z. B. DE 103 18 071. 0-33"Vorrichtung zur Desynchronisation von neuronaler Hirnaktivität" : 1. Der Hauptvorteil der erfindungsgemäßen Vorrich- tung besteht darin, dass ein physiologischer Reiz, nämlich das Feedback-Stimulationssignal, das heisst, die gemessene und bearbeitete neuro- nale Aktivität der zu desynchronisierenden Neuro- nenpopulation, für die Stimulation benutzt wird.

Dadurch findet die in Abschnitt 5 beschriebene selbstregulierende Bedarfssteuerung der Stimula- tionsamplitude statt, was den Energieeintrag in die zu desynchronisierende Neuronenpopulation mi- nimiert und zu geringen Nebenwirkungen führt.

2. Aufgrund der selbstregulierenden Stimulationsamp- litude gemäß Abschnitt 5 ist der Betrieb der er- findungsgemäßen Vorrichtung energiesparend, da sowohl, aufgrund der bedarfsgesteuerten Stimula- tionsamplitude, ein energiesparendes Signal zur Stimulation verwendet wird, als auch eine Ener- gieeinsparung bei den für die Stimulationssteue- rung notwendigen erfindungsgemäßen Steuervorrich- tungen erwartet werden kann. Dadurch können län- gere Intervalle zwischen den notwendigen und für den Patienten beschwerlichen Batteriewechseln re- alisiert werden.

3. Besonders vorteilhaft ist die Ausführungsform der wiederkehrenden oder permanenten Applikation mit bedarfsgesteuerter Reizstärke, da bei diesem Ver- fahren keine Schwelle detektiert werden muss. Da- durch ist diese Ausführungsform mit deutlich ein- facheren Algorithmen realisierbar. Dementspre- chend ist ihre software-bzw. hardwaremäßige Rea- lisation deutlich weniger aufwändig.

4. Bei permanenter und wiederkehrender Stimulation mit bedarfsgesteuerter Reizstärke und direkter Stimulation der zu desynchronisierenden Neuronen- population ist keine Kalibrierung nötig, d. h. es muss keine Serie von Testreizen durchgeführt wer- den, bei der Stimulationsparameter systematisch variiert werden, was zu einer verringerten Dauer der Kalibrierung führt.

5. Die erfindungsgemäß durchgeführte Kalibrierung ist schneller, weniger störanfällig und weniger aufwändig, da bei direkter Stimulation ohne Test- reizung mit dem Stimulationsbetrieb begonnen wer- den kann, wobei im Laufe des Stimulationsbetriebs die Parameter wie in Abschnitt 7.2 beschrieben optimiert werden. Auf Grund der schnell durch- führbaren Kalibrierung kann die erfindungsgemäße Vorrichtung schon intraoperativ angewandt werden, wodurch die Platzierung der Tiefenelektroden 2 optimiert wird. Es ist auf diese Weise möglich, die Auswirkung der desynchronisierenden Stimula- tion auf die Ausprägung der Symptome, zum Bei- spiel den Tremor, direkt als Parameter, für die

Güte der Platzierung, zu verwenden.

6. Weniger störanfällig ist die erfindungsgemäße Ka- librierung, da die im Rahmen der erfindungsgemä- ßen Kalibrierung verwendeten Frequenz-und Lei- tungszeitschätzer nicht kritisch von Parametern, wie zum Beispiel den Grenzen und der Charakteris- tik eines Bandpassfilters, abhängen. Dadurch ist diese Ausführungsform mit deutlich einfacheren Algorithmen realisierbar. Dementsprechend ist ih- re software-bzw. hardwaremäßige Realisation deutlich weniger aufwändig.

7. Insgesamt von großem Vorteil ist die allgemeine Toleranz und Robustheit der erfindungsgemäßen Vorrichtung gegenüber der Abschätzung der Parame- ter Intensität, Stimulationsperiode und Zeitver- zögerungen.

8. Unter Ausnutzung der möglicherweise unterschied- lichen Stimulationswirkung in Abhängigkeit von der Entfernung zwischen Elektrode und zu stimu- lierendem Areal und unter Ausnutzung der patholo- gisch gesteigerten Kopplung zwischen den Neuronen der zu desynchronisierenden Neuronenpopulation, stabilisiert die erfindungsgemäße Vorrichtung das zu desynchronisierende Areal in einen desynchro- nisierten und angestrebten Zustand. Dieser Zu- stand wird dauerhaft realisiert und bringt das zu desynchronisierende Areal dadurch sehr nahe an den physiologischen Zustand. Beispielsweise er- gibt sich eine anhaltende Desynchronisation ohne

Hin-und Herschwanken zwischen Resynchronisation und Clusterzustand.

Beispiel : Wird zum Beispiel an vier Orten stimuliert, so können über die vier Elektroden beispielhaft folgende Reize abgegeben werden : 1. Über jede der Elektroden wird das Feedback- Stimulationssignal, d. h. die bearbeitete neurona- le Aktivität, appliziert, wobei, wie in Figur 3 gezeigt die Stimulationssignale jeweils zeitlich um T/4 versetzt sind, wobei T die mittlere Periode des Rhythmus der zu desynchronisierenden Neuronen- population ist.

2. Über die Elektroden 1 und 2 werden, wie in Figur 4 dargestellt, Stimulationssignale gleicher Zeitver- zögerung aber unterschiedlicher Polarität appli- ziert. Ebenso werden über die Elektroden 3 und 4 dieselben Stimulationssignale unterschiedlicher Polarität appliziert.

Es wird beispielhaft mit drei unterschiedlichen, in Ab- schnitt 6 beschriebenen, Kontrollmechanismen der Reiz- applikation stimuliert, mit denen vorzugsweise, wie in Abschnitt 7 beschrieben, eine bedarfsgesteuerte und so- mit energiesparende und milde (Nebenwirkungen vermei- dende) Stimulation ermöglicht wird : 1. Permanente Reizapplikation : Es wird permanent stimuliert, siehe Figur 2, vorzugsweise mit An- passung der Stimulationsperiode. Wie in Figur 2 beispielhaft zu sehen, tritt direkt nach Applika- tion der Stimulation eine Desynchronisation der zu desynchronisierenden Neuronenpopulation auf.

Dadurch wird die Amplitude der gemessenen neuro- nalen Aktivität, siehe Figur 2b, minimiert.

Gleichzeitig tritt, wie in Figur 2c beispielhaft zu sehen, eine Minimierung der Stimulationsampli- tude aufgrund des in Abschnitt 5 beschriebenen Mechanismus der selbstregulierenden Bedarfssteue- rung ein. Nach Ausschalten der Stimulation tritt aufgrund der pathologischen Interaktion zwischen den Neuronen der Population nach kurzer Zeit eine Resynchronisation ein.

2. Bedarfsgesteuerte Reizapplikation (d. h. bedarfs- gesteuerte Wahl der Start-und Endzeitpunkts der Stimulation) der Gesamtreize : Wenn die Synchroni- sation der Nervenzellpopulation einen Schwellen- wert überschreitet, wird der nächste Gesamtreiz über alle Elektroden abgegeben, wie in Abschnitt 6.3 beschrieben.

3. Wiederkehrende Reizapplikation : Es erfolgt eine wiederkehrende Stimulation mit koordinierten Rei- zen über alle Elektroden. Dabei wird die Stärke der Reize an die Stärke der Synchronisation der Neuronenpopulation angepasst : Je stärker die Syn- chronisation, desto stärker ist der koordinierte Reiz.

Bei dieser Variante kann man als Zeitverzögerung zwischen den Einzelreizen statt T/4 vorzugsweise T/4 wählen, wobei T die Periode des Rhythmus ohne Stimulation und T die durch Stimulation dem Rhythmus aufgezwungene Periode ist. Mit anderen

Worten : 1/T ist die Frequenz des Stimulationssig- nals, mit der die Einzelreize appliziert werden.

Hierdurch zwingt man dem System den einzigen kri- tischen Stimulationsparameter auf : Anstatt diesen im Rahmen einer aufwendigen Kalibrierung geeignet zu bestimmen, wird er durch die Stimulation dik- tiert. Außerdem wird bei dieser Form der bedarfs- gesteuerten Stimulation der Umstand ausgenützt, dass die Neuronen in den betroffenen Gebieten ei- ne (krankhafte) Tendenz zu periodischem Feuern bzw. Bursten (rhythmische Produktion von Gruppen von Aktionspotentialen) haben. Deswegen lässt sich ein Entrainment der neuronalen Aktivität der zu desynchronisierenden Neuronenpopulation bezüg- lich der aufgezwungenen Frequenz erzielen.

Bei allen drei, oben beispielhaft beschriebenen, Kon- trollmethoden bedingt eine in Abschnitt 5 beschriebene selbstregulierende Bedarfssteuerung eine Minimierung des Energieeintrags in die Zielpopulation. Dabei kann man vorzugsweise die einzig wichtigen Stimulationspara- meter, die Stimulationsperiode T und damit die Zeitver- zögerungen, zwischen den Einzelreizen, durch Messung der Frequenz der Nervenzellpopulation im Zielgebiet o- der einer anderen, damit eng verbundenen Nervenzellpo- pulation anpassen.

Das Fehlen zeitaufwendiger Kalibrierung und die Stabi- lität der Wirkung auch bei stärkeren Frequenzschwankun- gen-insbesondere bei Methode 1 (permanente Stimulati- on) -hat wichtige Konsequenzen :

1. Schon intraoperativ lässt sich beim Einführen der Tiefenelektrode der Stimulationserfolg sofort überprüfen. Hierdurch kann das Auffinden des ge- eigneten Zielpunkts deutlich verbessert werden.

Für die bisherigen bedarfsgesteuerten Verfahren benötigt man eine Kalibrierung, welche pro Elekt- rode länger als 30 Minuten dauert. Das ist intrao- perativ nicht durchführbar und dem (nicht narkoti- sierten) Patienten nicht zumutbar.

2. Die neuen Stimulationsmethoden lassen sich auch bei neurologischen bzw. psychiatrischen Erkrankun- gen anwenden, bei denen pathologische Rhythmen stark schwankende Frequenzen aufweisen. Insbeson- dere lassen sich mit den neuen Methoden auch in- termittent (d. h. kurzzeitig auftretende) Rhythmen desynchronisieren. Hieraus ergibt sich, dass die neuen Stimulationsmethoden bei weit mehr Erkran- kungen zur Anwendung kommen können, vor allem auch bei den Epilepsien.

Mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung können mit dem neuen Stimulationsverfahren folgende Krankheiten bzw.

Symptome durch Desynchronisation geeigneter Hirnareale behandelt werden.

Bei allen neurologischen und psychiatrischen Erkrankun- gen, bei denen pathologische neuronale Synchronisation eine für die Ausprägung der krankheitsspezifischen Sym- ptome eine relevante Rolle spielt, zum Beispiel : Morbus Parkinson, essentieller Tremor, Dystonie, Zwangserkran- kungen, Tremor bei Multipler Sklerose, Tremor in Folge

eines Schlaganfalls oder einer anderen, zum Beispiel tumorösen Gewebsschädigung, zum Beispiel im Bereich des Thalamus und/oder der Basalganglien, Choreoathetose und Epilepsie, wobei die Aufzählung nicht einschränkend sein soll.

Bei der zur Zeit verwendeten Standardmethode, der Hoch- frequenz-Dauerstimulation, werden folgende Zielareale beispielhaft verwendet : Bei Morbus Parkinson der Nucleus subthalamicus oder bei tremordominantem Morbus Parkinson der Thalamus, zum Beispiel der Nucleus ventralis intermedius thalami.

Bei essentiellem Tremor der Thalamus, zum Beispiel der Nucleus ventralis intermedius thalami.

Bei Dystonie und Choreoathetose der Globus pallidum in- ternum bei Epilepsie der Nucleus subthalamicus, das Kleinhirn, thalamische Kerngebiete, zum Beispiel der Nucleus ventralis intermedius thalami, oder der Nucleus caudatus.

Bei Zwangserkrankungen die Capsula interna oder der Nucleus accumbens.

Bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung können beispiels- weise die für die jeweiligen Erkrankungen oben aufge- führten Zielareale gewählt werden. Weil bei der erfin- dungsgemäßen Vorrichtung entweder keine Kalibrierung notwendig ist oder die Kalibrierung sehr schnell durch- geführt werden kann, ergibt sich die Möglichkeit, im Rahmen der Elektrodenimplantation alternative Zielarea- le auszutesten, bei denen sich die desynchronisierende Wirkung der erfindungsgemäßen Vorrichtung noch besser entfalten lässt.

Die Erfindung umfasst ebenfalls eine Steuerung, welche die angegebene Funktionsweise der erfindungsgemäßen Vorrichtung steuert sowie die Verwendung der Vorrich- tung und der Steuerung für die Behandlung der Krankhei- ten Morbus Parkinson, essentieller Tremor, Dystonie, Zwangserkrankungen, Choreoathetose, Tremor bei Multip- ler Sklerose, Tremor in Folge eines Schlaganfalls oder einer anderen, zum Beispiel tumorösen Gewebeschädigung, zum Beispiel im Bereich des Thalamus und/oder der Ba- salganglien, und Epilepsie.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann sowohl als Imp- lantat zur dauerhaften Therapie der obengenannten neu- rologischen und psychiatrischen Erkrankungen als auch für die intraoperative Zielpunkt-Diagnostik, das heißt, die intraoperative Auffindung des optimalen Zielpunkts für die Elektrodenimplantation, verwendet werden.