ANWENDUNGSGEBIET UND STAND DER TECHNIK

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Gefriertrocknung.

Gefriertrocknung, auch als Lyophilisation oder Sublimationstrocknung bezeichnet, ist ein Verfahren zur schonenden Trocknung hochwertiger Produkte, insbesondere Pharmaprodukte oder Biotechprodukte, beispielsweise Impfstoffe, oder Lebensmittel, insbesondere zur Herstellung von Milchpulver.

Als Produkt wird im Zusammenhang mit der Anmeldung jede Zubereitung bezeichnet, welche sich für die Gefriertrocknung eignet. Dabei handelt es sich insbesondere um flüssige oder halbfeste wässrige Zubereitungen, wie beispielsweise Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen.

Die zu trocknenden Produkte werden in Behältnisse, wie kleine Fläschchen, sogenannte Vials, Injektionsflaschen oder andere gefüllt und in diesen getrocknet.

Bekannte Gefriertrocknungsanlagen umfassen eine Produktkammer, in welcher ein Kondensator angeordnet ist oder welche mit einem Kondensator verbunden ist. In der Produktkammer sind mehrere, übereinander angeordnete, beheiz- und kühlbare Stellplatten vorgesehen, auf weichen die Behältnisse, insbesondere die Vials, mit dem darin abgefüllten, zu trocknenden Produkt platziert werden,

Vor dem eigentlichen Trocknungsvorgang erfolgt ein Abkühlen und Einfrieren des Produkts, wobei üblicherweise das Produkt auf eine bestimmte Gefriertemperatur abgekühlt wird und die Gefriertemperatur bis zum Einfrieren des Lösungsmittelanteils des Produkts beibehalten wird. Ein Einfrieren erfolgt üblicherweise bei Atmosphärendruck. Das Einfrieren wird auch als Kristallisation bezeichnet. Der Beginn des Einfrierens wird als Keimbildung oder Nukleation bezeichnet.

Der auf das Einfrieren folgende Trocknungsvorgang kann in eine Primärtrocknung und eine Sekundärtrocknung unterteilt werden. Bei der Primärtrocknung wird ein Vakuum angelegt und das in dem Produkt enthaltene Lösungsmittel bei Temperaturen unter dem Gefrierpunkt sublimiert. Bei der Sekundärtrocknung wird stärker in dem Produkt gebundenes Lösungsmittel verdampft.

Wie beispielsweise in US 8,240,065 B2 beschrieben, hat eine Qualität der Keimbildung einen starken Einfluss auf die Qualität des durch die Gefriertrocknung erhaltenen Produkts. Gemäß US 8,240,065 B2 ist zur Verbesserung der Keimbildung vorgeschlagen, dass zunächst eine Abkühlung auf eine Temperatur nahe oder unterhalb der Phasenübergangstemperatur erfolgt, wobei der Druck in der Produktkammer über dem Atmosphärendruck liegt. Beispielsweise erfolgt eine Abkühlung der Produkte bei einer Temperatur der Stellplatten von -7°C über einen Zeitraum von ca. 15 Minuten. Für die Keimbildung erfolgt dann eine rasche Druckabsenkung in der Produktkammer auf Atmosphärendruck. Dies wird beispielsweise durch Öffnen eines Ventils zu einem Kondensator erreicht. Anschließend werden für ein weiteres Einfrieren die Stellplatten auf eine Temperatur zwischen ca. -40°C und -45°C abgekühlt. An das Einfrieren schließt sich dann der eigentliche Trocknungsvorgang an.

Aus DE 199 36 281 A1 ist ein vakuumindiziertes Einfrieren bekannt, wobei zunächst bei einer Temperatur in der Produktkammer, die oberhalb des Gefrierpunkts der Produkts liegt, ein Druck in der Produktkammer bis zum Einsetzen einer sichtbaren Kristallisation des Lösungsmittels abgesenkt wird. Die Temperatur der Stellplatten liegt dabei beispielsweise bei +10 °C. In einem zweiten Schritt wird die Temperatur in der Trocknungskammer auf eine Temperatur abgesenkt, die unter dem Gefrierpunkt des Produkts liegt oder mit diesem identisch ist, bis zum Abschluss der Kristallisation des Lösungsmittels. In einem weiteren Schritt erfolgt eine Primärtrocknung durch Sublimation des Lösungsmittels bei vermindertem Druck.

Bei einem vakuuminduzierten Einfrieren lässt sich beobachten, dass die Nukleation oder Keimbildung in einem je nach Art und Konzentration variierenden Druckbereich einsetzt. Die Zeitspanne zwischen den Nukleationen kann bei mehreren Minuten liegen. Dies kann zur Folge haben, dass bei den zuerst eingefrorenen Produkten eine Sublimation einsetzt, was sich in kleinen, trockenen Arealen an der Oberfläche äußert.

AUFGABE UND LÖSUNG

Es ist eine Aufgabe der Erfindung, ein verbessertes Verfahren zur Keimbildung bei der Gefriertrocknung von Produkten sowie eine Vorrichtung zu dessen Durchführung zu schaffen. Gemäß einem ersten Aspekt wird ein Verfahren zur Gefriertrocknung von Produkten in einer mit einem Kondensator über ein Ventil verbundenen Produktkammer geschaffen, umfassend die Schritte: a) Absenken des Drucks in der Produktkammer und dem Kondensator bei einer Temperatur, die unterhalb des Gefrierpunktes des Produkts liegt, bis ein definierter Druck erreicht wird, welcher unterhalb des Atmosphärendrucks und oberhalb eines produktspezifischen Keimbildungsdrucks, bei welchem eine Keimbildung einsetzt, liegt; b) Schließen des Ventils zwischen der Produktkammer und dem Kondensator; c) Beibehalten des Drucks in der Produktkammer und weiteres Absenken des Drucks in dem Kondensator; und d) Öffnen des Ventils zwischen der Produktkammer und dem Kondensator nach oder bei Erreichen des produktspezifischen Keimbildungsdrucks in dem Kondensator, sodass der Druck in der Produktkammer auf einen Druck unterhalb des produktspezifischen Keimbildungsdrucks abgesenkt wird.

Die Schritte bewirken eine vakuuminduzierte Keimbildung. Durch das Öffnen des Ventils wird ein Druckabfall in der Produktkammer mit einer hohen Druckabfallrate erzielt, wobei sich in der Produktkammer ein unterhalb des produktspezifischen Keimbildungsdrucks liegender Druck einstellt. Ein Druckbereich, innerhalb dessen die Produkte bei herkömmlichen vakuuminduzierte Keimbildungsverfahren einfrieren, wird annähernd übersprungen. Dies hat zur Folge, dass alle Produkte in einer kleinen Zeitspanne nukleieren. Da ein Druck in der Produktkammer vor dem Druckabfall bereits abgesenkt wurde, ist nur eine Druckdifferenz von wenigen Millibar auszugleichen.

Ein Kühlen der Produktkammer erfolgt vorzugsweise mittels bekannter Stellplatten. Dabei werden in vorteilhaften Ausgestaltungen des Verfahrens die in der Produktkammer angeordneten Stellplatten auf eine Temperatur von ca. -20°C bis ca. -3°C, insbesondere von ca.-14°C bis ca. -5°C, gekühlt. Die Temperatur der Stellplatten wird in vorteilhaften Ausgestaltungen über die Schritte a) bis d) des Verfahrens konstant gehalten.

Der produktspezifische Keimbildungsdruck und/oder der durch Schließen und Öffnen des Ventils zu überspringende Druckbereich sind durch den Fachmann je nach Anwendungsfall, beispielsweise in Abhängigkeit des Produkts und/oder einer Größe der Produktkammer geeignet wählbar.

In vorteilhaften Ausgestaltungen wird der Druck in dem Kondensator auf einen Druck im Bereich von ca. 0,005 bis ca. 3 mbar abgesenkt. Alternativ oder zusätzlich ist in vorteilhaften Ausgestaltungen vorgesehen, dass der Druck in der Produktkammer durch Öffnen des Ventils um ca. 0,3 mbar bis ca. 2,5 mbar abgesenkt wird und/oder der Druck in der Produktkammer durch Öffnen des Ventils auf einen Druck unterhalb des Tripelpunkts des Produkts abgesenkt wird.

Die vakuuminduzierte Keimbildung erfolgt bei dem erfindungsgemäßen bei einer Temperatur, die unterhalb des Gefrierpunktes des Produkts liegt. Bei kleinen Füllmengen der Produkte bewirkt der Druckabfall nicht nur eine Keimbildung, sondern eine vollständige Kristallisation der Produkte. In anderen Ausgestaltungen ist nach der vakuumindizierten Keimbildung ein Schritt zum Einfrieren der Produkte vorgesehen, wobei zu diesem Zweck die Produktkammer weiter abgekühlt wird. In einer Ausgestaltung wird dabei das niedrige Druckniveau in der Produktkammer beibehalten.

Vorzugsweise erfolgt ein nachfolgendes Einfrieren und eine Sublimation des Lösungsmittels unter Beibehaltung des sich nach Öffnen des Ventils zwischen der Produktkammer und dem Kondensator einstellenden Drucks. In anderen Ausgestaltungen wird der Druck in der Produktkammer für ein vollständiges Einfrieren erhöht, beispielsweise wird die Produktkammer wieder auf Atmosphärendruck gebracht. Die Temperatur der Stellplatten bleibt für Einfrieren und eine Sublimation in einer Ausgestaltung ebenfalls unverändert.

Gemäß einem zweiten Aspekt wird eine Vorrichtung zur Gefriertrocknung von Produkten umfassend eine Produktkammer, einen mit der Produktkammer über ein Ventil verbundenen Kondensator und eine Steuereinrichtung geschaffen, wobei die Steuereinrichtung zum Durchführen des oben beschrieben Verfahrens eingerichtet und ausgebildet ist. Die Steuereinrichtung ist dabei in einer Ausgestaltung derart ausgebildet, dass eine vollständig automatische Durchführung mit vorgebbaren Prozessparametern möglich ist. Die Steuereinrichtung umfasst zu diesem Zweck beispielsweise Stellelemente für eine Betätigung des zwischen der Produktkammer und dem Kondensator vorgesehenen Ventils. In anderen Ausgestaltungen erfolgt eine halbautomatische Durchführung. Die Steuereinrichtung sendet dabei beispielweise akustische oder optische Signale, mittels welcher ein Nutzer bei der Durchführung des Verfahrens unterstützt wird. Beispielsweise wird ein Nutzer aufgefordert, das Ventil zwischen Produktkammer und Kondensator zu schließen oder zu öffnen. KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Weitere Vorteile und Aspekte der Erfindung ergeben sich aus den Ansprüchen und aus der nachfolgenden Beschreibung von bevorzugten Ausführungsbeispielen der Erfindung, die nachfolgend anhand der Figuren erläutert sind. Dabei zeigen:

Fig. 1 eine schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur

Gefriertrocknung;

Fig. 2 eine schematische Darstellung der Vorrichtung zur Gefriertrocknung gemäß Fig. 1 bei geschlossenem Ventil;

Fig. 3 eine schematische Darstellung der Vorrichtung zur Gefriertrocknung gemäß Fig. 1 bei einem Druckausgleich bei geöffnetem Ventil; und

Fig. 4 schematisch einen Verlauf einer Produkttemperatur und einen Verlauf des Drucks in einer Produktkammer bei Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER AUSFÜHRUNGSBEISPIELE

Fig. 1 zeigt schematisch eine Vorrichtung 1 zur Gefriertrocknung von Produkten umfassend eine Produktkammer 2 mit Stellplatten 20, einen mit der Produktkammer 2 über ein Ventil 4 verbundenen Kondensator 3 und eine Steuereinrichtung 5. Die Vorrichtung 1 umfasst weiter eine Vakuumpumpe 6, welche mit dem Kondensator 3 über ein Ventil 60 verbunden ist.

Fig. 2 und 3 zeigen die Vorrichtung 1 zur Gefriertrocknung gemäß Fig. 1 bei geschlossenem bzw. offenem Ventil 4, wobei die Steuereinrichtung 5 zur besseren Übersicht in Fig. 2 und 3 nicht dargestellt ist.

In dem in Fig. 1 dargestellten Ausführungsbeispiel ist eine zentrale Steuereinrichtung 5 vorgesehen, welche mit den Stellplatten 20, dem Kondensator 3, dem Ventil 4, dem Ventil 60 und der Vakuumpumpe 6 oder Elementen davon zum Austausch von Sensor- und/oder Steuersignalen drahtlos oder über Datenleitungen verbunden ist. Die durch Pfeile dargestellten Kommunikationswege sind jedoch lediglich schematisch zu verstehen und zeigen keine Verdrahtung. In anderen Ausgestaltungen sind mehrere Steuereinrichtungen vorgesehen. Weiter kann jeder oder einzelnen der genannten Komponenten eine eigene Steuereinrichtung zugeordnet sein, mittels welcher beispielsweise eine Temperaturregelung der Stellplatten 20 auf eine von der zentralen Steuereinrichtung 5 vorgegebene Temperatur erfolgt.

Für das erfindungsgemäße Verfahren ist vorgesehen, dass zunächst das Ventil 4 geöffnet ist und die Produktkammer 2 mit dem Kondensator 3 kommuniziert ist. Eine Temperatur in der Produktkammer 2 und dem Kondensator ist auf einen Wert abgesenkt, der unterhalb des Gefrierpunktes des Produkts liegt. Dies erfolgt in vorteilhaften Ausgestaltungen indem die Stellplatten 20 auf eine um ca. 3 bis 20°C unterhalb des Gefrierpunktes des Produkts liegende Temperatur abgekühlt werden.

Für ein vakuuminduziertes Einfrieren wird zunächst der Druck in der Produktkammer 2 und dem Kondensator 3 abgesenkt, bis ein erster definierter Druck erreicht wird, welcher unterhalb des Atmosphärendrucks und oberhalb eines produktspezifischen Keimbildungsdrucks, bei welchem eine Keimbildung einsetzt, liegt. Zu diesem Zweck wird die Vakuumpumpe 6 geeignet betrieben, wobei ein Betrieb der Vakuumpumpe 6 beispielsweise mittels der Steuereinrichtung 5 bewirkt wird.

Der erste definierte Druck kann produktspezifisch von einem Fachmann vorgegeben werden, wobei zu diesem Zweck die Steuereinrichtung 5 in einer Ausgestaltung eine Mensch-Maschine- Schnittstelle aufweist.

Bei Erreichen des ersten definierten Drucks wird das Ventil 4 geschlossen. Vorzugsweise wird ein Druck in der Produktkammer 2 und dem Kondensator 3 mittels der Steuereinrichtung 5 überwacht und mittels der Steuereinrichtung 5 eine Betätigung des Ventils 4 bei Erreichen des ersten definierten Drucks bewirkt. Es ist jedoch auch denkbar, dass das Ventil 4 durch einen Nutzer betätigt wird.

Fig. 2 zeigt die Vorrichtung 1 bei geschlossenem Ventil 4. Nach Schließen des Ventils 4 wird der Druck in der Produktkammer 3 beibehalten und der Druck in dem Kondensator 4 mittels der Vakuumpumpe 6 weiter abgesenkt. Ein weiteres Absenken des Drucks in dem Kondensator 3 erfolgt beispielsweise bis in dem Kondensator 3 ein zweiter definierter Druck erreicht wird, welcher unterhalb des produktspezifischen Keimbildungsdrucks liegt.

Bei Erreichen des zweiten definierten Drucks wird das Ventil 4 geöffnet. Vorzugsweise wird ein Druck in dem Kondensator 3 dabei ebenfalls mittels der Steuereinrichtung 5 überwacht und mittels der Steuereinrichtung 5 eine Betätigung des Ventils 4 bei Erreichen des zweiten definierten Drucks bewirkt. Es ist jedoch auch bei diesem Schritt denkbar, dass das Ventil 4 durch einen Nutzer betätigt wird.

Auch der zweite definierte Druck kann produktspezifisch von einem Fachmann vorgegeben werden. In anderen Ausgestaltungen ist vorgesehen, dass durch den Fachmann der Druck vorgegeben wird, welcher sich nach Öffnen des Ventils 4 in der Produktkammer 2 einstellen soll, wobei die Steuereinrichtung 5 anhand dieses Wertes unter Berücksichtigung der Eigenschaften der Vorrichtung 1 , wie beispielsweise der Größe der Produktkammer 2, den zweiten definierten Druck ermittelt. In wieder anderen Ausgestaltungen erfolgt ein Absenken des Drucks in dem Kondensator 3 über eine vorgegeben Zeitspanne.

Fig. 3 zeigt die Vorrichtung 1 nach dem Öffnen des Ventils 4 zwischen der Produktkammer 2 und dem Kondensator 2 nach oder bei Erreichen des zweiten definierten Drucks in dem Kondensator 3, wobei wie durch Pfeile in Fig. 3 angedeutet der Druck in der Produktkammer 2 auf einen Druck unterhalb des produktspezifischen Keimbildungsdrucks abgesenkt wird.

Fig. 4 zeigt schematisch einen Verlauf einer Produkttemperatur 7 und einen Verlauf des Drucks 8 in einer Produktkammer 2 (vgl. Fig. 1 ) bei Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Die Temperatur der Stellplatten 20 in der Produktkammer 2 (vgl. Fig. 1 bis 3) ist durch eine Linie 9 dargestellt. Die Temperatur der Stellplatten 20 liegt dabei bei ca. -10°C.

In einem ersten Schritt a) wird ein Drucks 8 in der Produktkammer 2 und dem Kondensator 3 (vgl. Fig. 1 ) abgesenkt, bis ein erster definierter Druck erreicht wird, welcher unterhalb des Atmosphärendrucks und oberhalb eines produktspezifischen Keimbildungsdrucks, bei welchem eine Keimbildung einsetzt, liegt.

In einem zweiten Schritt b) wird das Ventil 4 zwischen der Produktkammer 2 und dem Kondensator 3 geschlossen.

In einem dritten Schritt c) wird der Druck in der Produktkammer beibehalten und der Druck in dem Kondensator 3 weiter abgesenkt bis ein zweiter definierter Druck erreicht wird, welcher unterhalb des produktspezifischen Keimbildungsdrucks liegt.

In einem vierten Schritt d) wird das Ventil 4 zwischen der Produktkammer 2 und dem Kondensator 3 geöffnet und dadurch ein Druckausgleich erzielt. Wie schematisch bei I dargestellt bewirkt der Druckausgleich, dass der Druck in der Produktkammer 2 in kurzer Zeit auf einen Druck unterhalb des produktspezifischen Keimbildungsdrucks abgesenkt wird. Der auf ca. OJmbar abgesenkte Druck bewirkt eine Keimbildung, wobei die Keimbildung in allen Produkten innerhalb einer Produktkammer 2 nahezu gleichzeitig erfolgt. Aufgrund der herrschenden niedrigen Temperatur frieren die Produkte bei kleinen Füllmengen vollständig ein, ohne dass eine weitere Absenkung der Temperatur der Stellplatten 20 notwendig ist. Die Zeitspanne, zu welcher die Produkte vollständig eingefroren oder kristallisiert sind, ist mit II gekennzeichnet.

Eine daran anschließende Sublimation des eingefrorenen Produkts erfolgt in dem dargestellten Ausführungsbeispiel ebenfalls unter Beibehaltung des sich nach Abschluss von Schritt 4) einstellenden Drucks und unter Beibehaltung der Temperatur der Stellplatten von ca. -10°C. Diese Prozessparameter sind jedoch lediglich beispielhaft und die erfindungsgemäßen Schritte für einen verbesserten Einfriervorgang sind mit anderen Verfahrensschritten für ein vollständiges Einfrieren oder eine Trocknung kombinierbar.