VORRICHTUNG UND VERFAHREN ZUM AUFNEHMEN UND PLAZIEREN VON GEGENSTÄNDEN Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Aufnehmen ein- zelner Gegenstände oder Partiel und Ablegen dieser in mit Flüssigkeit gefull- ten Behältern oder Kavitäten.
Zum Aufnehmen, Verbringen und Plazieren von Gegenständen oder Partikeln (pick-and-place Operationen) sind mehrere Verfahren bekannt.
Sind die aufzunehmenden Gegenstände vergleichsweise groß und schwer, werden häufig Greifvorrichtungen verwendet. In EP-A-0 671 351 wird bei- spielsweise das Aufnehmen und Ablegen mit Hilfe solcher Greifvorrichtungen realisiert. Nachteilig an diesen Apparaten ist der enorme technische Aufwand für deren Konstruktion sowie deren schlechte Miniaturisierbarkeit.
Diese Nachteile zeigen sich generell auch bei der Verwendung von Saugvor- richtungen. DE-A-195 12 155 beschreibt eine Aufnahme-und Anordnungsma- schine, die ein Transportieren sowie das Aufnehmen von Partikeln und deren Abgabe in Kammern mittels Vakuumtechnik ermöglicht. Nachteilig an dieser Vorrichtung ist zudem die aufwendige und teure Ausrüstung mit vakuumstabilen Teilen.
Alternativ zu diesen Verfahren werden meist kostengünstigere Klebevorrichtun- gen zum Transport bzw. Aufnehmen verwendet, insbesondere für leichte Ge- genstände. Nachteilig ist bei herkömmlichen Verfahren nach bekanntem Stand der Technik, daß das Ablösen des Gegenstandes von der Klebefläche nach dem Plazieren zum Beispiel durch Abstreifen oder Schleudern ein exaktes Ab- legen erschwert oder unmöglich macht. Weiterhin können zurückbleibende Kle- bereste auf dem zu transportierenden Gegenstand hinderlich sein. Bei mehr- maliger Nutzung sinkt die Klebekraft, so daß ein Austauschen der Vorrichtung oder Erneuern der Klebefläche notwendig ist. Beispiele für Aufnahme-und Transportvorrichtungen, die Klebeflächen verwen- den sind DE-A-30 10 779, GB-A-2 237 001 oder US-A-5 470 116. Nachteilig an diesen Vorrichtungen ist, daß das Entfernen der Gegenstände auf manuelle Art und Weise vorgenommen werden muß. Eine Automatisierung und Miniaturisie- rung ist daher nicht möglich. Ebenfalls werden hohe Anforderungen an den Klebstoff gestellt, da dieser stark genug sein muß, daß der zu transportierende Gegenstand während des Transports haftet, jedoch ein Entfernen leicht ermög- licht werden soll.
Ein weiteres Beispiel liefert US 5,553,344. Diese Vorrichtung zum Aufnehmen leichter Gegenstände verwendet mehrere abnehmbare Blätter mit adhäsivem Material. Nach Aufnahme der Gegenstände werden die kontaminierten Blätter entfernt. Nachteilig an diesem Verfahren ist, daß die Klebeflache immer wieder erneuert werden muß. Ein Entfernen der Gegenstände ist nicht vorgesehen.
In der US-A-5 637 395 werden spezielle Klebstoffe offenbart, die ein Halten während des Bearbeitungsprozesses (z. B. Schneiden) eines Halbleiter-Wafers ermöglichen. Das Ablösen wird dadurch erreicht, daß Verbindungen des Kleb- stoffes beigemischt sind, die photopolymerisierbar sind. Nach Belichtung sinkt die Klebkraft und der Wafer löst sich ab. Ein Nachteil dieser Erfindung liegt darin, daß ein teurer Klebstoff verwendet werden muß.
In US-A-4 073 530 wird eine Aufnahmevorrichtung offenbart, die an einem fle- xibel zu gestaltenden Ende eine Klebefläche trägt. Das Entfernen eines Gegen- standes erfolgt durch Reduktion dieser Klebefläche mittels translatorischer Be- wegung. Nachteilig an dieser Vorrichtung ist, daß die Form und das Gewicht des aufzunehmenden Gegenstandes so beschaffen sein muß, daß eine Reduk- tion der Klebefläche möglich ist. Dies ist bei runden Gegenständen nicht gege- ben. Weiterhin ist von Nachteil, daß nicht gewährleistet werden kann, daß Re- ste des Klebematerials am zu transportierenden Gegenstand verbleiben.
Handelt es sich bei den zu manipulierenden Gegenständen um kleine kugel- förmige und leichte Partiel, insbesondere um Syntheseharzperlen, die in der kombinatorischen Festphasensynthese und dem Hochdurchsatzscreening ver- wendet werden, sind spezielle Verfahren offenbart, die insbesondere die Zu- ordnung einzelner Perlen zu Kavitäten einer Mikrotiterplatte ermöglichen.
Die WO-A-98/17383 beschreibt eine Möglichkeit der Verteilung einer definierten Anzahl von Perlen, die für den Einsatz in der kombinatorischen Synthese ge- eignet sind, in eine Mikrotiterplatte ; jedoch liegen die zu verteilenden Perlen in einer Suspension vor. Ein Transport einzelner Partikel ist mit dieser Methode nicht möglich. Die verwendete Vorrichtung benötigt pipettenähnliche Vorrich- tungen, deren Geometrie eine Miniaturisierung erschwert.
Ein Aufnehmen einzelner Perlen und den Transfer zu einer Mikrotiterplatte, wo- bei die Perle in jeweils eine Kavität der Mikrotiterplatte abgelegt werden kann, offenbart die WO-A-98/32000. Jedoch liegen die Perlen auch hier als Suspen- sion vor und sind somit nicht individuell ansteuerbar. Die Aufnahme der Perle erfolgt durch Aufsaugen von Flüssigkeit, bis eine Perle den Eingang der Nadel verstopft. Nachteilig an diesem Verfahren ist der hohe apparative Aufwand, der durch die benötigte Drucksensoreinrichtung zustande kommt.
Die WO-A-98/08092 beschreibt ein Verfahren, das ein Einordnen von Perlen von im wesentlichen gleicher Größe bzw. Abmessungen in ein vorgegebenes Raster, wie eine Mikrotiterplatte, ermöglicht. Hierbei werden Perlen in ein Ka- pillarröhrchen gefüllt. Zur Fixierung der Perlen wird eine Klebeschicht verwen- det. Nachteilig an diesem Verfahren ist, daß nach Zuordnung der Perlen zu ein- zelnen Feldern die überschüssigen Perlen entfernt werden müssen. Weiterhin ist die Zuordnung der Perlenfelder untereinander festgelegt. Die in den Arrays befindlichen Perlen können nur durch die Lochmaske als ganzes in das Kapil- larsystem überführt werden. Das individuelle Ansteuern der Perlen zu Kavitäten einer Mikrotiterplatte ist somit nicht möglich. Folglich können bei diesem Verfah- ren prinzipiell nur Perlen gleicher Größe gehandhabt werden. Darüber hinaus ist das Absetzen von Klebstofftropfen zur Ausbildung der Klebeschicht relativ aufwendig, wodurch die Prozeßkosten vergleichsweise hoch sind.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine verbesserte Vorrichtung und ein verbessertes Verfahren zum Aufnehmen kleiner Gegenstände oder Partiel und Ablegen dieser in mit Flüssigkeit gefüllten Behältern oder Kavitäten zu schaffen.
Dabei sollen insbesondere die oben geschilderten Nachteile des Standes der Technik vermieden werden. Insbesondere soll die erfindungsgemäße Vorrich- tung und das erfindungsgemäße Verfahren für das Handling von Syntheseper- len geeignet sein, die in der kombinatorischen Festphasenchemie zum Erstellen kombinatorischer Substanzbibliotheken verwendet werden. Diese Aufgabe wird mit den Merkmalen der Patentansprüche gelöst.
Die Erfindung geht dabei von dem Grundgedanken aus, vor jedem Transport eines Gegenstandes eine Oberfläche einer Transporteinrichtung mit einem kle- befähigen Stoff einer klebefähigen Schicht bzw. einem Klebstoff (nachfolgend vereinfachend"Klebstoff"genannt) zu versehen oder zumindest die Haftfähig- keit eines eventuell vorhandenen Klebstoffs zu erhöhen, wobei anschließend diese Oberflache mit dem Gegenstand in Kontakt gebracht wird, um ihn zu transportieren. Zum Ablösen des Gegenstandes von der Transporteinrichtung wird die Haftkraft des Klebstoffes reduziert oder der Klebstoff im wesentlichen völlig entfernt, so daß sich dieser von der Transporteinrichtung ablöst.
Unter den Begriffen"Transport"und"Transfer"ist im Sinn der vorliegenden Er- findung das Umpositionieren eines Gegenstandes von einer Ausgangs-oder Aufnahmeposition zu einer End-oder Plazierposition zu verstehen. Diese Be- griffe sind an keinerlei Richtung gebunden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt ein entsprechendes Verfahren insbesondere die folgende Schritte : (a) Ein für den Transport geeignetes Mittel, wie zum Beispiel ein Stab oder ein Stift, wird mit einem Ende in eine Flüssigkeit getaucht, die entweder selbst klebefähig ist oder Stoffe aufweist, die klebefähig sind. Das Ende des Ge- genstandes ist derart beschaffen, daß es bei Kontakt mit den zu transportie- renden Gegenständen eine geeignet große gemeinsame Oberfläche, d. h.
Klebefläche, besitzt.
(b) Nach dem Herausnehmen aus der Flüssigkeit wird die Klebefläche gegebe- nenfalls einer Trocknung unterzogen, um ein Konzentrieren der in der Flüs- sigkeit enthaltenen klebefähigen Stoffe zu ermöglichen. Dies kann bei- spielsweise durch einfaches Stehenlassen an der Luft erfolgen.
(c) Teile des Transportmittels, die eine Klebefläche aufweisen, werden mit dem zu transportierenden Gegenstand derart in Kontakt gebracht, daß ein Anhe- ben und Verbringen bzw. Transportiern des Gegenstandes möglich ist.
(d) Das Ablegen des Gegenstandes erfolgt in einem mit einer Flüssigkeit ge- füllten Behältern oder mindestens einer mit Flüssigkeit gefüllten Kavität, wo- bei die Klebefläche zwischen dem zu transportierendem Gegenstand und Transportmittel durch die Flüssigkeit vorzugsweise entfernt, zumindest aber die Haftfähigkeit des Klebemittels erheblich reduziert wird, so daß der Ge- genstand sich von dem Transportmittel ablöst. Dies kann beispielsweise durch Erzeugen einer Mischung oder Lösung geschehen. Der Gegenstand wird dabei in den Behälter oder die Kavität entlassen.
(e) Nachdem sich der Gegenstand abgelöst hat, kann der Vorgang beliebig oft wiederholt werden.
Klebefähige Flüssigkeiten können beispielsweise viskose Verbindungen wie Polyethylenglycole oder Polypropylenglycole sein. Beispiele für klebefähige Stoffe enthaltende Flüssigkeiten sind wäßrige Zucker- (z. B. Glucose, Saccharo- se, Maltose) oder konzentrierte Salzlösungen.
Flüssigkeiten die das Ablösen der Gegenstände ermöglichen, können bei- spielsweise Wasser, wäßrige Puffer-oder Salzlösungen oder organische Lö- semittel oder Abspaltreagenz sein, das-im Falle von Syntheseperlen als zu transportierende Gegenstände-gleichzeitig die Abspaltung von an den Perlen hängenden Verbindungen ermöglicht.
Im folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Be- zugnahme auf die Zeichnungen näher erläutert, ohne daß jedoch die Erfindung auf diese beschränkt bleibt. Es zeigen : Fig. 1a eine schematische Darstellung einer Transporteinrichtung in Form eines Stiftes zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Pick-and- Place-Vorrichtung ohne eine klebende Schicht ; Fig. 1b eine schematische Darstellung einer Transporteinrichtung in Form eines Stiftes zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Pick-and- Place-Vorrichtung mit einer klebenden Schicht ; Fig. 2 einen Ausschnitt einer Seitenansicht einer Transporteinrichtung, an der ein zu transportierender Gegenstand haftet ; Fig. 3a einen Vertikalschnitt durch einen Teil der erfindungsgemäßen Pick- and-Place-Vorrichtung, bei der mehrere Transporteinrichtungen in einem Array und in Längsrichtung bewegbar angeordnet sind ; Fig. 3b einen Vertikalschnitt durch eine weitere Ausführungsform eines Teils der erfindungsgemäßen Pick-and-Place-Vorrichtung, bei der mehrere Transporteinrichtungen in einem Array und in Längsrichtung beweg- bar federnd angeordnet sind ; Fig. 4 eine perspektivische Ansicht auf die in Figuren 3a und 3b im Schnitt dargestellte Arrayanordnung mit den mit Klebstoff versehenen verti- kal beweglichen Transporteinrichtungen.
Fig. 1a zeigt eine Transporteinrichtung bzw. ein Transportmittel in Form eines Stiftes 2, der beispielsweise in Form eines zylindrischen Stabs ausgebildet ist oder wie in den Figuren dargestellt die Form eines Nagels aufweisen kann. Die Form der Transporteinrichtung ist dabei unkritisch und kann beliebig gewähtt werden, solange an deren Ende eine ausreichende als Klebefläche dienende Fiäche zur Verfügung steht. So kannn die Querschnittsfläche des Stifts 2 bei- spielsweise kreisförmig, oval oder vieleckig sein.
Der Stift 2 kann manuell oder automatisch, wie z. B. mit Hilfe eines Roboterar- mes, der dreidimensional (X-, Y-und Z-Richtung) beweglich ist, geführt werden.
Zusätzlich weist der Stift 2 an seinem oberen Ende 4 vorzugsweise eine Mon- tageeinrichtung bzw. einen Flansch 6 auf, um ihn an einem Trägerelement 8 zu halten und ggf. zu führen. Die Montageeinrichtung 6 ist bevorzugt integral oder einstückig mit dem Stift 2 ausgebildet. Besonders geeignet sind Edelstähle, die die Anforderung erfüllen, sehr präzise bearbeitet werden zu können (Herstel- lung, Positionierung). Dies wird mit zunehmender Miniaturisierung evidenter.
Eine weitere Voraussetzung ist die Resistenz gegen die verwendeten Flüssig- keiten (Beständigkeit gegenüber Chemikalien). Ein gewisses Eigengewicht der Pins ist von Vorteil, damit diese nach vertikaler Bewegung aus der Ausneh- mung 20 wieder in die ursprüngliche Position zurückkehren ; alternativ wird dies durch"Nachdrücken" (z. B. durch eine Druckfeder) realisiert.
Fig. 1 b zeigt einen Stift 2, der an seiner dem mit der Montageeinrichtung 6 ver- sehenen Ende 4 gegenüberliegenden"Spitze"oder Kopffläche 10 eine klebefä- hige Schicht 12 aufweist. Die Schicht 12 ist vorzugsweise nur an dem mit dem zu transportierenden Gegenstand 14 in Kontakt kommenden Flächenabschnitt vorgesehen, um dadurch die erforderliche Klebstoffmenge möglichst gering zu halten.
Fig. 2 zeigt den aufzunehmenden Gegenstand 14 in Form einer Polystyrenper- le, wie sie in der chemischen Festphasensynthese Anwendung findet, in einem Behälter oder einer Kavität 16, die sie gegen laterale Verschiebung schützt.
Hierbei befindet sich der Schwerpunkt des Gegenstandes 14 vorzugsweise unter dem oberen Rand 18 der Kavität 16. Ist die Fläche der Stiftspitze 10 grö- ßer als die Kavität 16, so sot) te die Perle 14 teilweise aus der Kavität 16 heraus- ragen, um sie problemlos kontaktieren zu können. Nach Inkontaktbringen der an der Kopffläche 10 des Stifts 2 vorgesehenen klebefähigen Schicht 12 haftet der Gegenstand 14 an der Klebefläche 12 und kann durch Hochheben des Stiftes 2 oder Absenken der die Kavität 16 tragenden Platte 8 aus der Kavität 14 genommen und zur gewünschten Position transportiert werden. Die Kavitä- ten 14 können auf einer Platte 8 in Form eines regelmäßigen Rasters oder Arrays (Fig. 4) angeordnet sein, das jedoch nicht identisch mit dem Raster von Behältern bzw. Kavitäten einer Zielplatte, beispielsweise einer Mikrotiterplatte, sein muß. Dieses Array kann je nach Anwendungsfall zwei-oder dreidimensio- nal ausgebildet sein. Mögliche Arraygrößen sind 384,1536,9216, bevorzugt mehr als 100. Das Pin-Tool besitzt vorzugsweise 384 Pins.
Fig. 3a zeigt eine Zeile eines Arrays bestehend aus Stiften 2, die in regelmäßig angeordnete Ausnehmungen 20 der Platte 8 bis zur Montageeinrichtung bzw. dem Flansch 6 eingefügt sind. Die Anordnung ist derart ausgebildet, daß sie eine vertikale Bewegung bzw. Auslenkung der Stifte 2 erlaubt, um beispielswei- se Längenunterschiede der Stifte 2 oder unterschiedliche Gegenstandsgrößen beim Aufsetzen auf die zu transportierenden Gegenstände 14 ausgleichen zu können. Diese Ausführungsform ist ferner vorteilhaft, weil dadurch Beschädi- gungen oder Zerstörungen der zu transportierenden Gegenstände vermieden werden können.
Eine andere Ausführungsform der Lagerung der Stifte 2 in der Platte 8 ist in Fig.
3b dargestellt. Dort wird die vertikale Beweglichkeit der Stifte 2 durch eine je- weilige Feder 22 ermöglicht, die sich über einen am Stift 2 ausgebildeten Füh- rungsabschnitt 24 erstreckt und sich in einem in der Platte 8 vorgesehenen Sackloch 26 abstützt. Beim Aufsetzen eines Stifts 2 auf eine in der Kavität 16 befindliche Perle 14, kann der Srift 2 gemäß dieser Ausführungsform einfedern und so beispielsweise vorhandene Längendifferenzen, Handhabungs-und Fer- tigungstoleranzenausgleichen.
Fig. 4 zeigt einen Aufnahmekopf 28, der eine Vielzahl von Stiften 2 trägt. Die Stifte 2 sind in den (hier nicht dargestellten) Ausnehmungen 20 der Platte 8 mittels ihrer Montageeinrichtung 6 aufgenommen. Die Anzahl der Stifte 2 und der Abstand der Stiftreihen und Stiftspalten des Arraykopfes 28 sollten mit der Geometrie der tragenden Platte 8, insbesondere mit der Geometrie der jeweils mit einer Perle gefüllten Kavität 16 der Platte 8, und der Anordnung der mit Flüssigkeit gefullten Behälter (beispielweise eine Mikrotiterplatte), in die die Perlen 14 entlassen werden, abgestimmt sein.
Hierbei ist es nicht notwendigerweise erforderlich, daß die Anzahl der Kavitäten 16 der Platte 8 zum Aufnehmen der Gegenstände 14 mit der Anzahl der Stifte 2 oder mit der Anzahl der gefüllten Behälter übereinstimmt. Es kann auch ein ganzzahliges Vielfaches von Kavitäten 16 der Ausgangsplatte vorhanden sein, das durch mehrfaches Aufnehmen und Plazieren in ein zum Beispiel übliches Mikrotiterplattenformat oder mehrere Mikrotiterplatten ermöglicht. Auch die An- zahl der gefüllten Behälter (der Zielplatte) kann ein ganzzahliges Vielfaches der Anzahl der Stifte 2 oder der zum Herausheben der Gegenstände 14 gedachten Platte oder Platten sein. Hierbei ist der Einsatz eines Roboters, an dessen Arm der Arraykopf 28 aus einer Vielzahl von Stiften 2 aufgesetzt ist, vorteilhaft. Bei einer großen Anzahl von Stiften 2 ist eine regelmäßige Anordnung in Reihen und Spalten oder in einer konzentrischen Geometrie von Vorteil. Bei Einsatz einer computerunterstützten Kamera kann das Justieren des Arraykopfes 28 und der gesamte Prozeß mit Hilfe geeigneter Software automatisiert werden.
Hierdurch wird ein hoher Grad an Parallelität des Prozesses erzielt und ein effi- zientes Pick-and-Place-Verfahren ermögiicht.
