Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur dynamischen Inline-Mischung gemäß dem Oberbegriff von Anspruch 1 , eine Bioprozessanordnung zur dynamischen Inline-Mischung gemäß Anspruch 13, eine elektronische Prozesskontrolle der vorschlagsgemäßen Bioprozessanordnung gemäß Anspruch 15, die Verwendung einer Kreiselpumpe zur Umsetzung eines vorschlagsgemäßen Verfahrens gemäß Anspruch 17, ein Computerprogramm für die vorschlagsgemäße elektronische Prozesskontrolle gemäß Anspruch 18 sowie ein computerlesbares Speichermedium zur Speicherung des Computerprogramms gemäß Anspruch 19.

Das in Rede stehende Verfahren zur dynamischen Inline-Mischung findet Anwendung im Rahmen von Mischprozessen, insbesondere zum Mischen von Puffern und/oder Medien, in einem Bioprozess, wodurch ungünstige Lagerzeiten in Zwischenbehältnissen vermieden werden können.

Der Begriff „Bioprozess“ meint hier biotechnologische und biopharmazeutische Prozesse, die in die Herstellung therapeutischer Bioprodukte involviert sind, wie beispielsweise Impfstoffe, Biologies, Komponenten für Zell- oder Gentherapie, oder nicht-therapeutischer Bioprodukte wie Pigmente, Biotreibstoffe oder Nährstoffe. Solche Bioprodukte können entweder durch lebende Zellen produziert werden oder die Zelle selbst kann das Bioprodukt darstellen oder das Bioprodukt kann das Resultat einer zellfreien Produktion sein, welche auf Zellkomponenten basiert, die entweder natürlichen oder nicht-natürlichen Ursprungs sind.

In der biopharmazeutischen Industrie sind derzeit Einweg-Technologien auf dem Vormarsch. Gleichzeitig geht der Trend in Richtung Intensivierung von Prozessen, wodurch auch immer häufiger kontinuierliche bzw. halbkontinuierliche Prozessschritte implementiert werden. Dies trifft auch auf Mischprozesse zu, bei denen zwei oder mehrere Flüssigkeiten miteinander vermischt oder Feststoffe (meist in Pulverform) in Flüssigkeiten gelöst oder suspendiert werden. Aktuell wird das Mischen zum Beispiel von Puffern oder Medien, insbesondere für die Fermentation und Aufreinigungsschritte, häufig satzweise praktiziert. Dabei wird ein Behälter mit der zu mischenden Grundflüssigkeit befüllt und anschließend werden einzumischende Bestandteile (fest oder flüssig) hinzugegeben und mit einem dynamischen Rührer so lange gemischt, bis der erwünschte Misch- oder Lösungsgrad erreicht ist, um dann die fertige Lösung weiter zu verarbeiten.

Der Einsatz von solchen Zwischenbehältnissen hat jedoch den entscheidenden Nachteil, dass Bioprodukte aus Bioprozessen, die grundsätzlich empfindlich sind, wie zum Beispiel ein Antikörper, aufgrund einer zu langen Lagerzeit zerstört werden können. Insofern gilt es, die Lagerzeiten des Bioprodukts möglichst kurz zu halten.

Aus diesem Grund sollen Mischprozesse bevorzugt nicht in Zwischenbehältnissen, sondern „inline“, das heißt innerhalb einer Leitung der Leitungsanordnung, realisiert werden, sodass aktuell bevorzugt statische Mischelemente zum Inline- Mischen verwendet werden (US 2017/216791 AA). Dies liegt darin begründet, dass derzeit bereits interessante Einweg-Konzepte für statische Mischelemente existieren, die auf simple Art und Weise direkt in die Leitungen der bioprozesstechnischen Anlage eingebaut werden können. Dabei handelt es sich um ein Durchflusssystem, bei dem die Mischung dadurch erreicht wird, dass eine Flüssigkeit durch ein Leitungssystem gefördert wird, welches mit speziellen geometrischen Einbauten, insbesondere Schnecken, Paddeln und/oder Rohrwandeinbauten verschiedenster geometrischer Form, versehen ist. Diese Einbauten dienen der Strömungsbrechung und Verwirbelung und damit zur Vermischung der zu mischenden Komponenten im Durchfluss. Sie können dabei entweder zwei zu mischende Flüssigkeitsströme aufnehmen oder einen einzelnen Flüssigkeitsstrom durchmischen.

Das Problem aller statischen Mischer ist jedoch, dass aufgrund des Funktionsprinzips das ganze System von verschiedenen Parametern abhängig ist, die häufig nur schwer zu kontrollieren sind. Dadurch liefern diese Systeme nur dann vorhersagbare Mischergebnisse, wenn die Eingangsparameter, zumindest umfassend die Durchflussraten, die Viskositäten sowie die Temperaturen, der zu mischenden Ströme bekannt sind und weitestgehend konstant gehalten werden können. Sobald sich also die Durchflussraten geringfügig ändern, verändert sich auch die dynamische Verwirbelung innerhalb des statischen Mischers und demzufolge die Mischleistung. Daher werden derartige statische Mischer häufig in Industriezweigen eingesetzt, in denen die Präzision des Misch prozesses nur eine untergeordnete Rolle spielt, zum Beispiel beim Mischen von Zweikomponentenklebern.

Handelt es sich jedoch um Prozesse, bei denen es auf Präzision im Mischvorgang ankommt, wie das Ansetzen und Mischen von zum Beispiel Puffern oder Medien zur Verwendung in einem Bioprozess, werden in der Industrie derzeit dynamische Inline-Mischer verwendet. Diese werden den steigenden Anforderungen an die Mischleistung und die Vorhersagbarkeit des Mischprozesses in der Industrie gerecht.

Die bekannte Vorrichtung und das bekannte Verfahren zur dynamischen Inline- Mischung (WO 2021/133487 A1), von der bzw. dem die Erfindung ausgeht, dient zur dynamischen Inline-Mischung von zwei oder mehr Substanzen, um eine gewünschte Konzentration o.ä. der beteiligten Substanzen, insbesondere Chromatographie-Puffer, herzustellen. Die Substanzen werden an einer Mündungsstelle einer Leitungsanordnung zu einem resultierenden Flüssigkeitsstrom zusammengeführt. In der Leitungsanordnung ist eine erste Pumpe angeordnet, durch die der resultierende Flüssigkeitsstrom zur dynamischen Inline-Mischung geleitet und durch welche der Flüssigkeitsstrom angetrieben wird.

Im Ergebnis sorgt die bekannte Vorrichtung und das bekannte Verfahren zur dynamischen Inline-Mischung für eine kritische Druckerhöhung im System, welcher insbesondere bei Schlauchsystemen Probleme bezüglich der Dosiergenauigkeit der zu mischenden Flüssigkeitsströme sowie Reproduzierbarkeit des Mischergebnisses verursachen kann.

„Schlauchsystem“ meint hier die Ausgestaltung der mindestens einen Leitung als Schlauch, vorzugsweise als Einweg-Schlauch, wobei ein Flüssigkeitsstrom mittels mindestens einer dem Schlauch zugeordneten Schlauchpumpe herstellbar ist, welcher durch den Schlauch verläuft.

Der Erfindung liegt das Problem zugrunde, das bekannte Verfahren zur dynamischen Inline-Mischung derart auszugestalten und weiterzubilden, dass die Mischleistung sowie die Reproduzierbarkeit des Bioprozesses verbessert wird, bei gleichzeitiger Erhöhung der Benutzerfreundlichkeit. Das obige Problem wird bei einem Verfahren zur dynamischen Inline-Mischung gemäß dem Oberbegriff von Anspruch 1 durch die Merkmale des kennzeichnenden Teils von Anspruch 1 gelöst.

Wesentlich ist die grundsätzliche Überlegung, dass das Verfahren eine in umgekehrter Einbaurichtung angeordnete Kreiselpumpe, insbesondere Zentrifugalkreiselpumpe, vorsieht, sodass der Flüssigkeitsstrom die Pumpe zur dynamischen Inline-Mischung umgekehrt durchströmt.

Der besondere Aufbau des vorschlagsgemäßen Verfahrens hat den Vorteil, dass das Durchströmen der Kreiselpumpe entgegen der bestimmungsgemäßen Richtung die Förderleistung der Pumpe zumindest vermindert, insbesondere aufhebt, sodass eine stromabwärtsseitige kritische Druckerhöhung vermieden werden kann. Zusätzlich eröffnet es die Möglichkeit, dass das rotierende Laufrad als Mischer tätig wird, was es ermöglicht, eine variable Mischleistung durch Drehzahlregelung, vorzugsweise gewährleistet durch einen synchronisierten magnetischen Pumpenantrieb, des Laufrads bei gleichzeitig konstanten Flussbedingungen einzustellen (Einstellung der Verweilzeit in der Pumpen-/Mischkammer). Würde man die Pumpe in der üblichen, das heißt bestimmungsgemäßen, Einbaurichtung einbauen, wäre es nicht möglich eine gewünschte Drehzahl (und damit Mischleistung) einzustellen, ohne dabei auch die Förderleistung zu erhöhen, was zu einer Druckerhöhung im System führen würde. Folglich handelt es sich um die Zweckentfremdung einer Kreiselpumpe, da diese nicht mehr zur Förderung, sondern vielmehr als Widerstandseinheit zur Erzeugung von dynamischen Verwirbelungen von Flüssigkeitsströmen oder Suspensionen eingesetzt wird.

Im Einzelnen wird vorgeschlagen, dass die Kreiselpumpe zur dynamischen Inline-Mischung im Vergleich zum bestimmungsgemäßen Betrieb in entgegengesetzter Fließrichtung durchströmt wird.

Die bevorzugten Ausgestaltungen gemäß den Ansprüchen 2 bis 4 betreffen Spezifikationen bezüglich der umgekehrten Einbaurichtung der Kreiselpumpe. Diese Ausgestaltungen ermöglichen es auf einfache Weise, eine gewünschte Drehzahl der rotierenden Welle und damit Mischleistung einzustellen, jedoch ohne dabei auch die Förderleistung zu erhöhen, was zu einer unerwünschten Druckerhöhung im System führen würde. Der Pumpenkörper der Kreiselpumpe lässt sich gemäß dieser Ausgestaltungen schlicht wie ein Durchgangskörper mit eingebautem Rührer betrachten.

Nach einer bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 5 sieht das Verfahren mindestens zwei Behälter vor, aus denen der flüssige Bestandteil und der mindestens eine weitere, flüssige oder feste Bestandteil in die Leitungsanordnung abgegeben wird. Diese Ausgestaltung ermöglicht eine besondere Flexibilität bezüglich der Anwendungsmöglichkeiten dieses Verfahrens. So kann es beispielsweise zum Ansetzen von Kultivierungsmedien oder Puffern aller Art verwendet werden und ist des Weiteren nicht auf ausschließlich flüssige oder feste Bestandteile limitiert.

Nach den bevorzugten Ausgestaltungen gemäß den Ansprüchen 6 und 7 weist die Pumpenanordnung eine zweite und mindestens eine drite Pumpe auf, die zur dosierten Abgabe von Flüssigkeiten beziehungsweise Feststoffen eingerichtet sind. Diese Ausgestaltungen unterstreichen ebenfalls die besondere Flexibilität bezüglich der vielseitigen Anwendungsmöglichkeiten dieses Verfahrens.

Nach einer weiter bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 8 ist die erste Pumpe als Kreiselpumpe ausgestaltet, wobei die Mischleistung durch Anpassung mindestens eines Parameters der Kreiselpumpe regelbar ist. Darüber hinaus kann vorgesehen sein, dass der Grad der Anpassung von einem Mischmodell durch eine elektronische Prozesskontrolle abgeleitet wird. Diese Ausgestaltungen bieten den Vorteil, dass das Verfahren durch eine Anpassung der Drehzahl des Laufrads der Kreiselpumpe einerseits regelbar ist und andererseits diese Regelung automatisiert vorgenommen werden kann.

Nach einer weiter bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 9 kontrolliert die elektronische Prozesskontrolle zumindest die Ventilanordnung und die Pumpenanordnung. Des Weiteren kann vorgesehen sein, dass die Pumpen der Pumpenanordnung von der elektronischen Prozesskontrolle selektiv ansteuerbar sind, um im resultierenden Flüssigkeitsstrom vordefinierte Soll-Bedingungen herzustellen. Durch diese Ausgestaltung ist das vorschlagsgemäße Verfahren auf besonders präzise Art und Weise steuerbar. Nach einer ebenfalls bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 10 ist eine Sensoranordnung mit mindestens einem Sensor zur Erzeugung von Sensordaten des resultierenden Flüssigkeitsstroms vorgesehen, wobei die Sensordaten die Ist-Bedingungen im resultierenden Flüssigkeitsstrom an einer Messposition abbilden und an die elektronische Prozesskontrolle übermitelt werden. Dies bietet den Vorteil einer Überprüfung der erzielten Mischleistung sowie den Vorteil der automatisierten Regelung, basierend auf den gemessenen Sensorwerten.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 11 ist eine Rückkopplungsleitung vorgesehen. Diese ermöglicht ein erneutes Durchmischen des resultierenden Flüssigkeitsstroms, indem dieser erneut und gegebenenfalls wiederholt stromaufwärts der Kreiselpumpe eingeleitet wird. Die Rückkopplungsleitung ist bei Erfüllung eines Rückkopplungskriteriums selektiv zuschaltbar. Dies ermöglicht eine besonders genaue Kontrolle der erwünschten Mischleistung, selbst wenn diese nach einer ersten Durchmischung noch nicht erfolgreich hergestellt werden konnte.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 12 wird der resultierende Flüssigkeitsstrom stromabwärts der Kreiselpumpe zur Zwischenlagerung oder zur weiteren Verarbeitung in mindestens eine nachgeschaltete Einheit geleitet. Dies eröffnet eine besondere Flexibilität bezüglich der weiteren Pro- zessierung des durchmischten Flüssigkeitsstroms. Dieser kann beispielsweise zu dessen direkter Aufreinigung in eine nachgeschaltete Chromatographie-Einheit oder zu dessen Zwischenlagerung in einen Zwischenbehälter geleitet werden.

Nach einer weiteren Lehre gemäß Anspruch 13, der eigenständige Bedeutung zukommt, wird eine Bioprozessanordnung zur dynamischen Inline-Mischung eines druckbeaufschlagten Mediums beansprucht, das eine Flüssigkeit und mindestens einen weiteren flüssigen oder festen Bestandteil enthält, insbesondere von Puffern und/oder Kultivierungsmedien, wobei die Flüssigkeit mit dem mindestens einen weiteren flüssigen oder festen Bestandteil in einem vordefinierten Volumenverhältnis an einer Mündungsstelle zu einem resultierenden Flüssigkeitsstrom zusammenführbar ist, wobei die Bioprozessanordnung eine Leitungsanordnung mit mindestens einer Leitung aufweist, durch die das zu durchmischende Medium geleitet wird, wobei die Bioprozessanordnung eine Pumpenanordnung mit einer ersten Pumpe aufweist, wobei die erste Pumpe in der Leitung der Leitungsanordnung angeordnet ist, wobei die erste Pumpe als Kreiselpumpe, insbesondere Zentrifugalkreiselpumpe, ausgestaltet ist, eingerichtet zur dynamischen Inline-Mischung des Mediums, wobei die erste Pumpe einen im bestimmungsgemäßen Betrieb die Saugseite der Pumpe bildenden Flüssigkeitseinlass und einen im bestimmungsgemäßen Betrieb die Druckseite der Pumpe bildenden Flüssigkeitsauslass aufweist und wobei das Medium zur dynamischen Inline-Mischung durch die Kreiselpumpe geleitet wird. Auf alle Ausführungen zum vorschlagsgemäßen Verfahren zur dynamischen Inline-Mischung darf insoweit verwiesen werden.

Im Einzelnen wird dabei vorgeschlagen, dass die Kreiselpumpe derart angeordnet ist, dass sie beim Betrieb der Bioprozessanordnung zur dynamischen Inline- Mischung im Vergleich zum bestimmungsgemäßen Betrieb in entgegengesetzter Fließrichtung durchströmt wird.

Nach einer besonders bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 14 sind die Leitungsanordnung und/oder die Kreiselpumpe in der Bioprozessanordnung als Einwegkomponente ausgestaltet. Ein entsprechender Austausch dieser Bestandteile insgesamt oder zumindest Teilen davon nach einmaliger Benutzung hat den Vorteil, dass die Sterilität gewährleistet wird und etwaige Reinigungsschritte nach Prozessende entfallen. Die Kreiselpumpe bietet weiter den Vorteil, dass sie vor der Verwendung komplett zusammengebaut und ohne Kontaminationsrisiko steril ausgeliefert werden kann.

Nach einer weiteren Lehre gemäß Anspruch 15, der eigenständige Bedeutung zukommt, wird eine elektronische Prozesskontrolle der vorschlagsgemäßen Bioprozessanordnung beansprucht. Auf alle Ausführungen zum vorschlagsgemäßen Verfahren zur dynamischen Inline-Mischung und zur vorschlagsgemäßen Bioprozessanordnung darf insoweit verwiesen werden.

Nach einer bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 16 weist die elektronische Prozesskontrolle ein Datenprozessierungssystem zur Realisierung eines vorschlagsgemäßen Verfahrens auf. Nach einer weiteren Lehre gemäß Anspruch 17, der eigenständige Bedeutung zukommt, wird die Verwendung einer Kreiselpumpe zur Umsetzung eines vorschlagsgemäßen Verfahrens beansprucht. Auf alle Ausführungen zum vorschlagsgemäßen Verfahren zur dynamischen Inline-Mischung, zur vorschlagsgemäßen Bioprozessanordnung und zur vorschlagsgemäßen elektronischen Prozesskontrolle darf insoweit verwiesen werden.

Nach einer weiteren Lehre gemäß Anspruch 18, der eigenständige Bedeutung zukommt, wird ein Computerprogramm für die vorschlagsgemäße elektronische Prozesskontrolle beansprucht. Auf alle Ausführungen zum vorschlagsgemäßen Verfahren zur dynamischen Inline-Mischung, zur vorschlagsgemäßen Bioprozessanordnung, zur vorschlagsgemäßen elektronischen Prozesskontrolle und zur vorschlagsgemäßen Verwendung darf insoweit verwiesen werden.

Nach einer weiteren Lehre gemäß Anspruch 19, der eigenständige Bedeutung zukommt, wird ein computerlesbares Speichermedium zur Speicherung des vorschlagsgemäßen Computerprogramms beansprucht. Auf alle Ausführungen zum vorschlagsgemäßen Verfahren zur dynamischen Inline-Mischung, zur vorschlagsgemäßen Bioprozessanordnung, zur vorschlagsgemäßen elektronischen Prozesskontrolle, zur vorschlagsgemäßen Verwendung und zum vorschlagsgemäßen Computerprogramm darf insoweit verwiesen werden.

Im Folgenden wird die Erfindung anhand einer lediglich Ausführungsbeispiele darstellenden Zeichnung näher erläutert. In der Zeichnung zeigt

Fig. 1 eine schematische Darstellung des vorschlagsgemäßen Verfahrens,

Fig. 2 ein Ausführungsbeispiel einer Kreiselpumpe zur Umsetzung des vorschlagsgemäßen Verfahrens und

Fig. 3 eine schematische Darstellung der Durchströmung der Kreiselpumpe gemäß Fig. 2 im Betrieb.

In Fig. 1 ist ein Verfahren zur dynamischen Inline-Mischung eines druckbeaufschlagten Mediums 1 dargestellt. Dieses findet Einsatz bei der Produktion und/oder Qualitätskontrolle biopharmazeutischer Produkte, wie beispielsweise während der Produktion eines Proteins mittels eines Bioprozesses. Solche Proteine können beispielsweise Wachstumsfaktoren, Hormone, Enzyme und insbesondere Antikörper, Antikörperderivate oder dergleichen sein. Das vorschlagsgemäße Verfahren kann dazu verwendet werden, sicherzustellen, dass ein druckbeaufschlagtes Medium 1 , das eine Flüssigkeit und mindestens einen weiteren flüssigen oder festen Bestandteil enthält, dynamisch und inline gemischt wird. Das Verfahren wird insbesondere zur Inline-Mischung von biotechnologischen Medien 2, wie beispielsweise von Puffern und/oder Kultivierungsmedien oder dergleichen, in einer Bioprozessanordnung 3 verwendet.

Die Flüssigkeit wird mit dem mindestens einen weiteren flüssigen oder festen Bestandteil in einem vordefinierten Volumenverhältnis an einer Mündungsstelle 4 zu einem resultierenden Flüssigkeitsstrom 5 zusammengeführt.

„Vordefiniertes Volumenverhältnis“ meint hier, dass das Volumenverhältnis der das Medium 1 ergebenden Flüssigkeits- und/oder Feststoffvolumina bereits vor Durchführung des vorschlagsgemäßen Verfahrens definiert worden ist oder während der vorschlagsgemäßen Nutzung des Verfahrens angepasst worden ist. Vorzugsweise erfolgen die Definition und/oder die Anpassung des Volumenverhältnisses der das Medium 1 ergebenden Flüssigkeits- und/oder Feststoffvolumina durch den Nutzer. Eine mögliche Anpassung erfolgt vorzugsweise basierend auf gemessenen Parametern, wie im Weiteren noch beschrieben wird, wodurch eine reaktive Steuerung des Volumenverhältnisses ermöglicht wird.

Die Bioprozessanordnung 3 weist eine Leitungsanordnung 6 mit mindestens einer Leitung 7 auf, durch die das zu durchmischende Medium 1 beziehungsweise die miteinander zu vermischenden Bestandteile geleitet werden. Des Weiteren weist die Bioprozessanordnung 3 eine Pumpenanordnung 8 mit einer ersten Pumpe 9 auf, wobei die erste Pumpe 9 in der Leitung 7 der Leitungsanordnung 6 angeordnet ist. Die erste Pumpe 9 ist als Kreiselpumpe 10, insbesondere Zentrifugalkreiselpumpe, ausgestaltet und eingerichtet zur dynamischen Inline-Mischung des Mediums 1. Die erste Pumpe 9 weist einen in bestimmungsgemäßer Fließrichtung die Saugseite der Pumpe 9 bildenden Flüssigkeitseinlass 9a und einen im bestimmungsgemäßen Betrieb die Druckseite der Pumpe bildenden Flüssigkeitsauslass 9b auf. Das Medium 1 wird zur dynamischen Inline-Mischung durch die als Kreiselpumpe 10 ausgestaltete erste Pumpe 9 geleitet. Der Begriff „bestimmungsgemäß“ meint hier jener Bestimmung entsprechend, welche herstellerseitig für die Pumpe 9 vorgesehen ist. „Bestimmungsgemäße Fließrichtung“ meint im vorliegenden Fall folglich die herstellerseitig vorgesehene Fließrichtung der Pumpe 9.

„Medium“ meint hier ganz allgemein eine Flüssigkeit, ein Flüssigkeitsgemisch oder eine Suspension, die aus einer Flüssigkeit und mindestens einem weiteren flüssigen oder festen Bestandteil besteht. Ein Medium 1 im Sinne der vorliegenden Patentanmeldung kann ein biotechnologisches Medium 2, wie beispielsweise ein Puffer und/oder ein Kultivierungsmedium, in einer Bioprozessanordnung 3 sein. Denkbar ist auch, dass der flüssige und/oder der mindestens eine weitere flüssige oder feste Bestandteil des Mediums 1 oder das Medium 1 als solches, ein Konzentrat, vorzugsweise ein Produktstrom, weiter vorzugsweise ein Protein-Produktstrom, und/oder ein Lösungsmittel, insbesondere Wasser, Ethanol, Säure oder Base oder dergleichen sein kann. In der Folge ist das vorschlagsgemäße Verfahren vielseitig anwendbar und kann nicht nur zur Mischung oder Verdünnung von Puffern und/oder Kultivierungsmedien verwendet werden, sondern beispielsweise auch für ein Verfahren zur Vireninaktivierung in einem Bioprozess.

Der Begriff „dynamisch“ meint hier einen Mischer mit dynamischer Mischleistung, wobei sich die Mischleistung in Abhängigkeit von mindestens einem einstellbaren Parameter, insbesondere in Abhängigkeit von einer Rührerdrehzahl, ändert.

Der Begriff „inline“ meint hier innerhalb einer Leitung 7 der Leitungsanordnung 6.

Wesentlich bei dem vorschlagsgemäßen Verfahren ist nun, dass die Kreiselpumpe 10 zur dynamischen Inline-Mischung im Vergleich zum bestimmungsgemäßen Betrieb in entgegengesetzter Fließrichtung durchströmt wird.

Hier und vorzugsweise ist es so, wie Fig. 2 zeigt, dass die Kreiselpumpe 10 eine rotierende Welle 11 , insbesondere zum Antrieb eines Laufrads 12 mit Schaufeln, aufweist, die insbesondere zur dynamischen Inline-Mischung motorisch angetrieben wird. Vorzugsweise wird die rotierende Welle 11 derart angetrieben, dass der Volumenstrom der Strömung in Strömungsrichtung hinter der Pumpe 9 kleiner oder gleich dem Volumenstrom vor der Pumpe 9 ist. Dies ermöglicht, dass die Kreiselpumpe 10 als Mischer tätig werden kann, wobei eine variable Mischleistung letztlich durch Drehzahlregelung der rotierenden Welle 11 ermöglicht wird.

Der Begriff „Drehzahlregelung“ meint hier eine externe Drehzahlregelung der rotierenden Welle 11 und etwa keine Drehzahlregelung durch die Strömung selbst. Folglich handelt es sich um eine Drehzahlregelung der rotierenden Welle 11 , indem diese außerhalb der Strömung beeinflusst, insbesondere gebremst oder beschleunigt, wird.

Hier und vorzugsweise weist die Kreiselpumpe 10 ein Laufrad 12 mit Schaufeln auf, die wiederum eine gekrümmte Schaufelfläche aufweisen, wie in Fig. 3 dargestellt. Beim Durchströmen der Kreiselpumpe 10 ist der vom zu durchmischenden Medium 1 ausgeübte Druck vorzugsweise auf der Innenseite der Krümmung der Schaufelflächen kleiner als auf der Außenseite der Schaufelflächen. Die Flussbedingungen, wie beispielsweise Fließgeschwindigkeit, Volumenstrom, Flüssigkeitsdruck oder dergleichen, können also konstant bleiben, sodass keine kritische Druckerhöhung in Kauf genommen werden muss. Im Falle des Einsatzes eines solchen Laufrads 12 entspricht bei vorschlagsgemäßer umgekehrter Durchströmung der Kreiselpumpe 10 die Drehrichtung des Laufrads 12 bevorzugt auch der Fließrichtung des resultierenden Flüssigkeitsstroms 5. Andernfalls würde die Drehung des Laufrads 12 dem Fluss des resultierenden Flüssigkeitsstroms 5 entgegenwirken und ihn folglich beim Durchströmen der Kreiselpumpe 10 behindern. Jedoch selbst wenn die Drehrichtung des Laufrads 12 entgegen der Fließrichtung des resultierenden Flüssigkeitsstroms 5 verläuft, wird die gewünschte Verminderung, gegebenenfalls sogar Aufhebung, der Förderleistung der Kreiselpumpe 10, welche in einer kritischen Druckerhöhung resultieren würde, dennoch eintreten. Die besonders bevorzugte umgekehrte Drehrichtung des Laufrads 12 der Kreiselpumpe 10 ist vorzugsweise durch eine entsprechende Verkabelung, weiter vorzugsweise durch Phasenumkehr, realisierbar.

Es sei an dieser Stelle besonders darauf hingewiesen, dass der Effekt der vorschlagsgemäßen Erfindung, dass eine variable Mischleistung durch Drehzahlregelung des Laufrads 12 bei gleichzeitig konstanten Flussbedingungen einstellbar ist, ohne dabei eine kritische Druckerhöhung in Kauf nehmen zu müssen, nicht durch eine einfache Umkehr der Drehrichtung des Laufrads 12 der Kreiselpumpe 10 realisierbar wäre. Tatsächlich würde eine Pumpe, die in bestimmungsgemäßer Einbaurichtung angeordnet ist und deren Laufrad 12 in umgekehrter Richtung dreht, nach wie vor in die gleiche, bestimmungsgemäße Richtung pumpen, auch wenn der Wirkungsgrad der Pumpe erheblich eingeschränkt, der Durchfluss reduziert sowie die Geräuschentwicklung erhöht wären. Die Förderwirkung bliebe zumindest teilweise erhalten, sodass es auch dann zu einer unerwünschten Druckerhöhung käme.

Wie Fig. 3 veranschaulicht, weist die Kreiselpumpe 10 hier und vorzugsweise ein Pumpengehäuse 13 auf. Das Ausströmen aus dem Pumpengehäuse 13 erfolgt parallel zur Drehachse des Laufrades 14 (Fig. 2). Vorzugsweise erfolgt das Einströmen in das Pumpengehäuse 13 winkelig, weiter vorzugsweise orthogonal, zur Drehachse des Laufrades 14.

Die Flüssigkeit wird vorzugsweise, wie Fig. 1 veranschaulicht, aus einem ersten Behälter 15 und der mindestens eine weitere flüssige oder feste Bestandteil aus mindestens einem zweiten Behälter 16 in die Leitungsanordnung 6 abgegeben. Die Leitungsanordnung 6 kann eine Mehrzahl an Leitungen 7 aufweisen, die jeweils mit einem zugeordneten Behälter 15, 16 in fluidtechnischer Verbindung stehen. Hier und vorzugsweise ist es so, dass der Leitungsanordnung 6 eine Ventilanordnung 17 mit mindestens einem Ventil 18, eingerichtet zur selektiven fluidtechnischen Verbindung der Leitungen 7, zugeordnet ist.

Hier und vorzugsweise weist die Pumpenanordnung 8 eine zweite Pumpe 19, eingerichtet zur dosierten Abgabe der Flüssigkeit, vorzugsweise aus dem ersten Behälter 15 in eine Leitung 7 der Leitungsanordnung 6, auf. Des Weiteren weist die Pumpenanordnung 8 mindestens eine dritte Pumpe 20, eingerichtet zur dosierten Abgabe des jeweiligen weiteren flüssigen oder festen Bestandteils, vorzugsweise aus dem zweiten Behälter 16 in eine zweite Leitung 7 der Leitungsanordnung 6, auf (Fig. 1).

Außerdem kann zumindest die zweite und/oder dritte Pumpe 19, 20, und können vorzugsweise alle Pumpen, die zur dosierten Abgabe eines Flüssigkeitsstroms eingerichtet sind, als Dosierpumpe, insbesondere als Schlauchpumpe, Drehkolbenpumpe oder Membranpumpe, ausgestaltet sein. Zusätzlich oder alternativ kann zumindest die drite Pumpe 20, und können vorzugsweise alle Pumpen, die zur dosierten Abgabe eines Feststoffs eingerichtet sind, als Feststoffpumpe, vorzugsweise als Abwasserpumpe oder Dickstoffpumpe, ausgestaltet sein.

Hier und vorzugsweise sind alle Pumpen, die zur dynamischen Inline-Mischung von Flüssigkeiten eingerichtet sind, als Kreiselpumpe 10, vorzugsweise als Zentrifugalkreiselpumpe, weiter vorzugsweise als Einweg-Zentrifugalkreiselpumpe, ausgestaltet. Zusätzlich oder alternativ ist die erste Pumpe 9, und sind vorzugsweise alle Pumpen, die zur dynamischen Inline-Mischung von Flüssigkeiten eingerichtet sind, zur Einstellung einer gewünschten Mischleistung im resultierenden Flüssigkeitsstrom 5 eingerichtet. Die Mischleistung ist vorzugsweise durch Anpassung mindestens eines Parameters der mindestens einen Kreiselpumpe 10, vorzugsweise durch Anpassung der Drehzahl des Laufrads 12 der Kreiselpumpe 10, insbesondere stufenlos, regelbar. Vorzugsweise weist die Bioprozessanordnung 3 eine elektronische Prozesskontrolle 21 auf, welche den mindestens einen Parameter der mindestens einen Kreiselpumpe 10, insbesondere die Drehzahl des Laufrads 12 der Kreiselpumpe 10, regelt. Ebenfalls zusätzlich oder alternativ wird der Grad der Anpassung des mindestens einen Parameters der Kreiselpumpe 10, vorzugsweise die Drehzahl des Laufrads 12 der Kreiselpumpe 10, von einem Mischmodell 22, vorzugsweise durch die elektronische Prozesskontrolle 21 , abgeleitet (siehe Fig. 1). Vorzugsweise repräsentiert das Mischmodell 22 die Abhängigkeit zwischen der Mischleistung einerseits und dem mindestens einem Parameter der Kreiselpumpe 10, vorzugsweise der Drehzahl des Laufrads 12 der Kreiselpumpe 10, andererseits.

Jene elektronische Prozesskontrolle 21 kontrolliert zumindest die Ventilanordnung 17 und die Pumpenanordnung 8. Die Pumpen der Pumpenanordnung 8 sind vorzugsweise von der elektronischen Prozesskontrolle 21 selektiv ansteuerbar, um im resultierenden Flüssigkeitsstrom 5 vordefinierte Soll-Bedingungen herzustellen. Bei den Soll-Bedingungen handelt es sich vorzugsweise um Pufferoder Medienbedingungen, beispielsweise um einen bestimmten pH, die Konzentration mindestens einer Substanz, die Leitfähigkeit oder dergleichen.

Hier und vorzugsweise ist beim vorschlagsgemäßen Verfahren, wie in Fig. 1 dargestellt, eine Sensoranordnung 23 mit mindestens einem Sensor 24, insbesondere pH-, Leitfähigkeits-, Fluss- oder Konzentrations-Sensor oder dergleichen, zur Erzeugung von Sensordaten des resultierenden Flüssigkeitsstroms 5 vorgesehen. Der Sensor 24 ist hier und vorzugsweise stromabwärts der Kreiselpumpe 10 in einer Leitung 7 der Leitungsanordnung 6 angeordnet. Vorzugsweise werden die Sensordaten, welche die Ist-Bedingungen im resultierenden Flüssigkeitsstrom 5 an einer Messposition 25 abbilden, an die elektronische Prozesskontrolle 21 übermittelt. Zusätzlich oder alternativ können die Sensordaten in das Mischmodell 22 einfließen und/oder herangezogen werden, vorzugsweise von der elektronischen Prozesskontrolle 21 , um die Mischleistung im resultierenden Flüssigkeitsstrom 5 zu bewerten.

Wie in Fig. 1 zu sehen, ist eine Rückkopplungsleitung 26 vorgesehen, die stromabwärts der Kreiselpumpe 10 abzweigt. Diese Rückkopplungsleitung 26 ist eingerichtet, den resultierenden Flüssigkeitsstrom 5 zu dessen erneuter Durchmischung stromaufwärts der Kreiselpumpe 10 einzuleiten und ist bei Erfüllung eines Rückkopplungskriteriums, vorzugsweise durch die elektronische Prozesskontrolle 21 , selektiv zuschaltbar. Die Rückkopplungsleitung 26 weist hier und vorzugsweise eine vierte Pumpe 27 auf, um den resultierenden Flüssigkeitsstrom 5 zu dessen erneuter Durchmischung stromaufwärts der Kreiselpumpe 10 einzuleiten (Fig. 1). Das Rückkopplungskriterium ist vorzugsweise erfüllt, wenn die vom Sensor 24 gemessenen Ist-Bedingungen im resultierenden Flüssigkeitsstrom 5 um mehr als einen vorgegebenen Wert, vorzugsweise um mehr als 5 %, weiter vorzugsweise um mehr als 10 %, schwanken und/oder von den Soll-Bedingungen abweichen.

Ist beispielsweise eine vom Benutzer gewünschte Konzentration noch nicht erreicht, sodass der vom mindestens einen Sensor 24 gemessene Parameter um mehr als einen vorgegebenen Wert abweicht, kann der resultierende Flüssigkeitsstrom 5 zu dessen erneuter Durchmischung stromaufwärts der Kreiselpumpe 10 eingeleitet werden, vorzugsweise so lange, bis der resultierende Flüssigkeitsstrom 5 die gewünschten Soll-Bedingungen aufweist. Darüber hinaus kann vorgesehen sein, dass die Rückkopplungsleitung 26 zur Feedback-Kontrolle eingerichtet ist.

Der Begriff „Feedback-Kontrolle“ meint hier die Selbstregulation der Aktivität des Systems, insbesondere bezüglich der Drehzahl des Laufrads 12 der Kreiselpumpe 10, auf der Basis von Sensordaten, gemessen mitels mindestens eines datentechnisch verbundenen Sensors 24.

Im bestimmungsgemäß montierten Zustand wird der resultierende Flüssigkeitsstrom 5 hier und vorzugsweise stromabwärts der Kreiselpumpe 10 zur Zwischenlagerung oder zur weiteren Verarbeitung in mindestens eine nachgeschaltete Einheit 28 geleitet (Fig. 1). Diese nachgeschaltete Einheit 28 ist vorzugsweise ein Zwischenbehälter zur Zwischenlagerung des resultierenden Flüssigkeitsstroms 5. Im Falle der Zwischenlagerung kann beispielsweise darauf abgezielt werden, dass sich ein bestimmtes Mindest-Soll-Volumen im Zwischenbehälter angestaut hat, bevor dieses weiterverarbeitet wird.

Alternativ ist diese nachgeschaltete Einheit 28 vorzugsweise eine Prozessie- rungs-Einheit aus der Gruppe umfassend Filter-Einheit, Chromatographie-Einheit, Virusfiltrations-Einheit oder dergleichen. Darüber hinaus kann vorgesehen sein, dass der resultierende Flüssigkeitsstrom 5 zunächst zur Zwischenlagerung in einen Zwischenbehälter und nach Ablauf einer vordefinierten, vorzugsweise benutzerdefinierten, Zeit zur weiteren Verarbeitung in mindestens eine Prozes- sierungs-Einheit geleitet wird.

Gemäß einer weiteren Lehre, der eigenständige Bedeutung zukommt, ist eine Bioprozessanordnung 3 zur dynamischen Inline-Mischung eines druckbeaufschlagten Mediums 1 , das eine Flüssigkeit und mindestens einen weiteren flüssigen oder festen Bestandteil enthält, insbesondere von Puffern und/oder Kultivierungsmedien, vorgesehen. Die Flüssigkeit mit dem mindestens einen weiteren flüssigen oder festen Bestandteil wird in einem vordefinierten Volumenverhältnis an einer Mündungsstelle 4 zu einem resultierenden Flüssigkeitsstrom 5 zusammengeführt. Die Bioprozessanordnung 3 weist eine Leitungsanordnung 6 mit mindestens einer Leitung 7 auf, durch die das zu durchmischende Medium 1 geleitet wird. Des Weiteren weist die Bioprozessanordnung 3 eine Pumpenanordnung 8 mit einer ersten Pumpe 9 auf, wobei die erste Pumpe 9 in der Leitung 7 der Leitungsanordnung 6 angeordnet ist. Die erste Pumpe 9 ist als Kreiselpumpe 10, insbesondere Zentrifugalkreiselpumpe, ausgestaltet und zur dynamischen Inline-Mischung des Mediums 1 eingerichtet. Die erste Pumpe 9 weist einen im bestimmungsgemäßen Betrieb die Saugseite der Pumpe bildenden Flüssigkeitseinlass 9a und einen im bestimmungsgemäßen Betrieb die Druckseite der Pumpe bildenden Flüssigkeitsauslass 9b auf, wobei das Medium 1 zur dynamischen Inline-Mischung durch die Kreiselpumpe 10 geleitet wird. Auf alle Ausführungen zum vorschlagsgemäßen Verfahren darf insoweit verwiesen werden.

Wesentlich bei der vorschlagsgemäßen Bioprozessanordnung 3 ist nun, dass die Kreiselpumpe 10 derart angeordnet ist, dass sie beim Betrieb der Bioprozessanordnung 3 zur dynamischen Inline-Mischung im Vergleich zum bestimmungsgemäßen Betrieb in entgegengesetzter Fließrichtung durchströmt wird.

Hier und vorzugsweise ist die Leitungsanordnung 6 und/oder die Kreiselpumpe 10 als Einwegkomponente ausgestaltet. Zusätzlich oder alternativ weist die Kreiselpumpe 10 zumindest einen Einweg-Pumpenkopf und/oder ein Einweg-Pumpengehäuse auf. Das vorschlagsgemäße Verfahren sieht demnach vor, eine Kreiselpumpe 10, vorzugsweise eine Zentrifugalkreiselpumpe, weiter vorzugsweise eine Einweg-Zentrifugalkreiselpumpe, zur Inline-Mischung in umgekehrter (falscher) Einbaurichtung zu verwenden, welche vorzugsweise vor der Verwendung komplett zusammengebaut und ohne Kontaminationsrisiko steril ausgeliefert wird.

Nach einer weiteren Lehre gemäß Anspruch 15, der eigenständige Bedeutung zukommt, wird eine elektronische Prozesskontrolle der vorschlagsgemäßen Bioprozessanordnung beansprucht. Auf alle Ausführungen zum vorschlagsgemäßen Verfahren zur dynamischen Inline-Mischung und zur vorschlagsgemäßen Bioprozessanordnung darf insoweit verwiesen werden.

Nach einer bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 16 weist die elektronische Prozesskontrolle ein Datenprozessierungssystem zur Realisierung eines vorschlagsgemäßen Verfahrens auf.

Nach einer weiteren Lehre gemäß Anspruch 17, der eigenständige Bedeutung zukommt, wird die Verwendung einer Kreiselpumpe zur Umsetzung eines vorschlagsgemäßen Verfahrens beansprucht. Auf alle Ausführungen zum vorschlagsgemäßen Verfahren zur dynamischen Inline-Mischung, zur vorschlagsgemäßen Bioprozessanordnung und zur vorschlagsgemäßen elektronischen Prozesskontrolle darf insoweit verwiesen werden. Nach einer weiteren Lehre gemäß Anspruch 18, der eigenständige Bedeutung zukommt, wird ein Computerprogramm für die vorschlagsgemäße elektronische Prozesskontrolle beansprucht. Auf alle Ausführungen zum vorschlagsgemäßen Verfahren zur dynamischen Inline-Mischung, zur vorschlagsgemäßen Biopro- zessanordnung, zur vorschlagsgemäßen elektronischen Prozesskontrolle und zur vorschlagsgemäßen Verwendung darf insoweit verwiesen werden.

Nach einer weiteren Lehre gemäß Anspruch 19, der eigenständige Bedeutung zukommt, wird ein computerlesbares Speichermedium zur Speicherung des vor- schlagsgemäßen Computerprogramms beansprucht. Auf alle Ausführungen zum vorschlagsgemäßen Verfahren zur dynamischen Inline-Mischung, zur vorschlagsgemäßen Bioprozessanordnung, zur vorschlagsgemäßen elektronischen Prozesskontrolle, zur vorschlagsgemäßen Verwendung und zum vorschlagsgemäßen Computerprogramm darf insoweit verwiesen werden.