SECTOR Y OBJETO DE LA INVENCION Los 2-alcanoles quirales y sus ásteres son dos clases de productos con una gran versatilidad sintética, que pueden utilizarse en la preparación de una amplia variedad de compuestos con interés industrial. El objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de diversos ésteres quirales con una elevada pureza enantiomérica, mediante reacciones de hidrogenación catalítica de ésteres de enol, así como su conversión en los correspondientes 2-alcanoles quirales.

ESTADO DE LA TECNICA

Los 2-alcanoles de formula general A en la cual R ¹ es un alquilo, constituyen un grupo de compuestos quirales con una gran versatilidad sintética, que se utilizan en la obtención de productos quirales con interés en la preparación de derivados farmacéuticos, agroquímicos o en la preparación de nuevos materiales. Debido a esta importante demanda, el desarrollo de métodos eficientes de síntesis de estos compuestos con una enantioselectividad elevada es un objetivo de gran interés.

Un procedimiento sencillo para la obtención de los alcoholes A consiste en la hidrogenación de las cetonas B. Si bien esta reacción ha dado lugar a excelentes resultados en el caso de las aril cetonas en las cuales R ¹ = arilo y los β-hidroxiésteres en los que R ¹ = CH ₂ -CO ₂ R ² , R ² = alquilo, la aplicación de esta reacción en la obtención de los 2-alcanoles no ha dado lugar a resultados satisfactorios y aún no se ha descrito un sistema catalítico eficiente que permita preparar una amplia diversidad de estos alcoholes alifáticos con buenos niveles de actividad catalítica y enantioselectividad.

A B C D

Entre los resultados obtenidos en la hidrogenación de cetonas alifáticas, los resultados más destacados se han obtenido mediante reacciones de transferencia de hidrógeno. Por ejemplo, Reetz y colaboradores [J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1044] han descrito un catalizador de rutenio con ligandos difosfonito, que ofrece valores relativamente elevados de enantioselectividad en la reducción de diversas metil alquil cetonas. Estos valores dependen, no obstante, del tamaño del grupo alquilo. Así oscilan entre el 82 y el 90 % ee en el caso de sustituyentes lineales, y entre 79 y 99 % ee para los ramificados. Otro precedente destacado se debe al grupo de Deng, que ha descrito un catalizador de rodio que forma micelas en agua y efectúa la reducción en condiciones de transferencia de hidrógeno, utilizando un exceso de formiato sódico. En este caso la enantioselectividad de los sustratos con sustituyentes lineales varía entre el 76 y el 94 % ee, y entre 84 y el 95 % ee para los ramificados. En los dos precedentes mencionados las cargas de catalizador son relativamente elevadas (S/C = 100).

Por el contrario, los procedimientos enzimáticos han dado lugar a resultados notables en la preparación de alcoholes alifáticos A por reducción de cetonas [Xu, J. -H. Biotech. Adv. 2012, 30, 1279]. Normalmente, estos procesos cursan con una enantioselectividad muy elevada, pero revisten una notable complejidad. En primer lugar las enzimas empleadas (cetoreductasas o alcohol deshidrogenasas) necesitan la presencia de un cofactor, por ejemplo NAD(P)H como fuente de hidruro para su funcionamiento. Este cofactor tiene un coste elevado por lo que es necesaria su regeneración en el medio de reacción. Además, la enzima actúa en un medio acuoso y su compatibilidad con disolventes orgánicos depende de cada reacción. Finalmente, la obtención de uno u otro enantiómero del alcohol requiere de enzimas diferentes. Alternativamente, se han desarrollado procedimientos de preparación de ásteres C con elevada pureza enantiomérica, en los cuales R ¹ = alquilo y R ³ = alquilo o arilo, mediante la resolución cinética dinámica de mezclas racémicas de los alcoholes A. Debe añadirse que los ésteres C son precursores directos de los alcoholes A, mediante una sencilla reacción de hidrólisis. Las reacciones de resolución cinética dinámica implican el empleo simultáneo de dos catalizadores, enzima y complejo metálico, en un proceso que supone la acilación de uno de los enantiómeros de la mezcla racémica y la inversión de la configuración del segundo enantiomero por efecto del catalizador metálico, que es finalmente acilado por la enzima [Alcántara, A. R. et al. Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 2585]. De este modo se obtienen rendimientos de los ésteres C con valores de conversión superiores al 50 %, superando la limitación de las resoluciones cinéticas convencionales. Este procedimiento depende de una manera crítica de las condiciones de reacción, que han de ser compatibles con los dos procesos catalíticos, aspecto que complica el diseño de un proceso eficiente. Por otra parte, las lipasas utilizadas en estos procesos dan lugar al éster con configuración R. Por el contrario, la obtención del producto con configuración S es mucho más difícil y requiere el empleo de una enzima alternativa, subtilisina. Esta última tiene poca estabilidad térmica en las condiciones en las que normalmente operan los catalizadores de racemización, dificultando la obtención de buenos valores de conversión [Báckvall, J. E. et al. Chem. Eur. J. 2006, 12, 225].

Una aproximación alternativa para la preparación de los 2-alcanoles quirales se basa en la hidrogenación enantioselectiva de los ésteres de enol D, que da lugar a los correspondientes ésteres quirales C, seguida de una etapa de hidrólisis del grupo éster. En la bibliografía se ha descrito la hidrogenación de diversos ésteres de enol en los que el sustituyente R ¹ es un grupo electrón atractor como fosfonato, CN, carboxilato, CF3, arilo o alcoxicarbonilo [Burk, M. J. J. Am. Chem. Soc. 1991 , 113, 8519; J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4345], con excesos enantioméricos elevados. A este respecto debe mencionarse que catalizadores de Rh basados en ligandos fosfina-fosfito dan lugar a valores elevados de enantioselectividad en la hidrogenación de sustratos con sustituyentes aromáticos, fosfonato y CF3 [Vidal, A. Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 3025]. Por el contrario, la reducción de los ásteres de enol en los que R ¹ es un grupo alquilo lineal o bencilo no ha dado lugar, hasta este momento, a resultados satisfactorios. En la bibliografía se ha descrito la hidrogenación de algunos sustratos de esta clase con catalizadores de rodio a presiones elevadas, entre 40 y 60 bar H ₂ . El uso de fosforamiditos (Ding, K. Tetrahedron 2012, 68, 7581 ) ha dado lugar a valores entre el 87 y el 90 % ee en la hidrogenación de sustratos con sustituyentes alquilo lineales en la posición R ¹ . Por otra parte, el empleo de catalizadores con ligandos fosfito ha permitido obtener hasta un 90 % ee en la hidrogenación de un furil ester (R ¹ = π-Bu), que aumenta hasta el 94 % ee en la reacción llevada a cabo a -20 °C [Reetz, M. T. Org. Lett. 2003, 5, 3099]. En un precedente relacionado, el último catalizador, a una presión de 60 bar de H ₂ hidrogena benzoatos E con fragmentos vinilo sustituidos en las posiciones 1 y 2, con niveles elevados de enantioselectividad que oscilan entre el 96 % y el 77 % ee [Goossen, L. J. Org. Lett. 2003, 5, 3099]

E

R ¹ = Me (96 % ee),

n-Pr (82 % ee), n-Bu (77 % ee) La naturaleza del sustituyente R ¹ tiene una influencia profunda en el curso de la hidrogenación de los compuestos D. Así, en el caso del catalizador basado en la difosfina Me-DuPHOS, se obtienen enantioselecitividades del 89 y el 94 % ee en el caso de los acetatos (R ³ = Me) con sustituyentes R ¹ = Ph y R ¹ = CF ₃ , respectivamente [Burk, M. J. J. Am. Chem. Soc. 1991 , 113, 8519]. Por su parte en el caso de un sustituyente alquenilo, este catalizador ofrece un 94 % ee [EP - 872467 A1 y US - 5886214 A1], mientras que la enantioselectividad decrece hasta un 64 % ee en el caso de un sustituyente alquilo lineal (R ¹ = n- C7H15) [Boaz, N. W. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5505].

En un documento de interés en relación con el contenido de la solicitud [Feringa, B. L, Org. Lett. 2005, 7, 4177-4180] se ha descrito el uso de dialquilcarbamatos G como alternativa a los ásteres de enol D, en reacciones de hidrogenación catalizadas por complejos de rodio. Esta aproximación da lugar a buenos resultados en el caso de derivados arílicos, con una enantioselectividad del 96 % ee en el caso de R ⁴ = Ph. Por el contrario, se han obtenido niveles de enantioselectividad inferiores en el caso de un derivado alquílico (69 % ee, R ⁴ = n-C ₄ H ₉ ) y bencílico (73 % ee, R ⁴ = Bn).

G H

Por otra parte, en la patente ES-2249152 A1 en la que se utilizan los catalizadores empleados en el procedimiento objeto de la presente invención, se recoge una definición muy general de sustrato olefínico. En los ejemplos de este último documento no se recogen ejemplos concretos de hidrogenación de compuestos de tipo D, ni los ejemplos presentados permiten anticipar que los catalizadores descritos en ES-2249152 A1 sean efectivos en la hidrogenación de los compuestos D. Comentarios análogos pueden hacerse respecto a la importancia de ES-2392875 A1 .

A partir de las consideraciones anteriores, no puede inferirse que si un catalizador es apropiado para un sustrato D con un sustituyente arilo en la posición R ¹ , lo sea también para un sustrato D con un sustituyente alquilo o bencilo en esa posición. Del mismo modo, el hecho de que los catalizadores empleados en el procedimiento objeto de la presente invención, basados en ligandos fosfina-fosfito [ES - 2249152 A1 y ES - 2392875 A1 , M. Rubio et al. Chem. Commun., 2005, 628-630], u otros estructuralmente relacionados [J. L. Núñez-Rico et al. Adv. Synth. Cal 2012, 354, 3025-3035; P. Etayo et al. Organometallics, 2011 , 30, 6718-6725], sean eficientes en la hidrogenación de otras olefinas no presupone en absoluto que sean apropiados para la hidrogenación eficiente de compuestos D con sustituyentes alquilo o bencilo en la posición R ¹ .

EXPLICACION DE LA INVENCION

Constituye un primer objeto de la presente invención un procedimiento de síntesis enantioselectiva de ésteres quirales de fórmula estructural 2, o su enantiómero, a partir de un sustrato que comprende un éster de enol de fórmula estructural 1 ,

1 2

donde R' es un grupo alquilo o arilo, X es un sustituyente bencilo o alquilo y n puede tomar valores 0, 1 o 2. El procedimiento comprende la hidrogenación catalítica del éster de fórmula 1 , donde los átomos del hidrógeno gaseoso pueden presentarse en su forma isotópica de masa atómica 1 o como deuterio, en presencia de un complejo de rodio que contiene un fosforado quiral.

En un modo de realización preferente, el complejo de rodio incluye un ligando

L1 que contiene una función fosfina y otra fosfito, enlazadas por un puente X-Y siendo:

- X-Y: un fragmento de dos átomos de carbono que pueden ser tanto alquílicos, alquenílicos o formar parte de un anillo aromático simple o condensado de dos átomos de carbono entre los átomos de fósforo;

- R ¹ y R ² son grupos arilo o alquilo lineales, ramificados o cíclicos;

- R ^3a y R ^3b son arilos o alquilos lineales, ramificados o cíclicos.

En el ligando L1 , el grupo [P(OR ^3a )(OR ^3b )] corresponde a la estructura:

o su enantiómero, que contiene a un grupo bifenilo con quiralidad axial que R ⁴ se selecciona entre H, Me o ferc-butilo.

Alternativamente, el grupo [P(OR ^3a )(OR ^3b )] corresponde a la estructura:

o su enantiómero, que contiene un grupo binaftilo con quiralidad axial en R ⁵ se selecciona entre H o metilo.

En otra alternativa el grupo [P(OR ^3a )(OR ^3b )] corresponde a la estructura:

o su enantiomero, que contiene a un grupo binaftilo parcialmente hidrogenado con quiralidad axial, en el que R ⁶ se selecciona entre H, ferc-butilo o metilo. En un modo de realización particular, el procedimiento de la invención se desarrolla en el sustrato puro sin la adición de disolvente.

En otra forma de realización, el procedimiento se desarrolla en una mezcla de sustrato y un disolvente en proporción 1 :1 en peso, seleccionándose el disolvente entre diclorometano, tetrahidrofurano y metanol.

En un modo de realización particular del procedimiento se utiliza deuterio gaseoso para obtener ésteres quirales según la fórmula estructural:

2-d ₂

Constituye asimismo objeto de la presente invención, los ésteres quirales obtenidos mediante el procedimiento descrito.

Constituye igualmente un objeto de la presente invención la utilización de ésteres quirales para la obtención de alcoholes quirales de fórmula estructural:

mediante un procedimiento que comprende las siguientes etapas (a) tratamiento del éster 2 con una base en agua o en un primer disolvente orgánico

(b) tratamiento del medio de reacción con agua

(c) extracción en un segundo disolvente orgánico

(d) separación de las fases

(e) secado de la fase orgánica y obtención del alcohol mediante evapora-ción del disolvente.

La base se selecciona entre un hidróxido o un carbonato alcalino.

El primer disolvente orgánico se selecciona entre metanol, etanol y tetrahidrofurano y el segundo disolvente orgánico se selecciona entre éter dietílico, diclorometano y acetato de etilo.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

El objeto de la presente invención es un procedimiento de síntesis de ésteres quirales 2 en los que X es un grupo alquilo o bencilo y R alquilo o arilo con un exceso enantiomérico elevado, entre 94-99 % ee, mediante reacciones de hidrogenación catalítica enantioselectiva de los ésteres de enol 1. La fórmula 1 incluye la clase de compuestos D, mencionados en el apartado de estado de la técnica, para los que n es igual a 0. Los sustratos 1 son fácilmente accesibles, puesto que se obtienen con gran facilidad y un rendimiento muy elevado mediante la condensación de un alquino y un ácido carboxílico comerciales. Los catalizadores utilizados para esta reacción se generan en las condiciones de reacción a partir de complejos de rodio que contienen ligandos fosfina-fosfito quirales. La invención también comprende la obtención de los alcoholes quirales 3 a partir de los productos de hidrogenación, mediante una reacción de hidrólisis.

1

Como se ha mencionado en el apartado de estado de la técnica, existen ejemplos de la hidrogenación de compuestos D en los que R ¹ es un grupo fosfonato, CN, carboxilato o CF ₃ . En el campo de la hidrogenación catalítica existen notables diferencias entre un grupo alquilo y cualquiera de los anteriores. Por una parte, los grupos anteriores tienen características electrónicas diferentes a un grupo alquilo. Son electrón-aceptores mientras que un grupo alquilo es electrón-donador. Esta diferencia tiene una gran importancia en la afinidad del sustrato D por el catalizador. En el caso de los compuestos aparentemente más próximos en los que R ¹ = arilo, debe añadirse que este sustituyente puede establecer interacciones de tipo %-% y CH-π con el catalizador que no son posibles en el caso de los compuestos D que tengan un sustituyente alquilo en la posición R ¹ . De esta manera, el reconocimiento entre sustrato y catalizador debe basarse en el caso de los sustratos D con sustituyentes alquílicos sólo en efectos estéricos, característica que dificulta notablemente la obtención de enantioselectividades elevadas con estos sustratos. Como información ilustrativa puede mencionarse que existen cientos de catalizadores en la bibliografía capaces de hidrogenar con enantioselectividades muy elevadas cetonas B en el caso de un sustituyente aromático R ¹ . Por el contrario, para la hidrogenación de cetonas en las que R ¹ es un grupo ferc-alquilo hay algunos ejemplos [J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8288-8289], mientras que para el caso de un grupo R ¹ ciclohexilo o isopropilo se conoce sólo un catalizador que ofrezca una enantioselectividad superior al 95 % ee [J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1044-1045]. Finalmente, con un R ¹ alquilo lineal o bencilo, no se conoce ningún catalizador que hidrogene diversos sustratos de estos tipos con niveles de enantioselectividad superiores al 95 % ee. En comparación con los procedimientos descritos en los antecedentes, el procedimiento descrito en la invención es mucho más conveniente. Está basado en un único catalizador, que opera en un disolvente orgánico convencional y utiliza hidrógeno como agente reductor en condiciones extremadamente suaves, dando lugar al éster quiral con conversión completa y un nivel elevado de enantioselectividad, entre 94-99 % ee. Además, los dos enantiómeros del catalizador pueden prepararse a partir de productos comerciales. De este modo, con un sistema experimental análogo puede obtenerse un enantiómero u otro del producto deseado mediante el uso del enantiómero correcto del catalizador.

Una ventaja adicional de la presente invención deriva de la capacidad de los catalizadores empleados para efectuar la hidrogenación, con elevados niveles de enantioselectividad y actividad catalítica, a una concentración elevada de sustrato. Esta cualidad permite realizar las reacciones en el sustrato puro o en una mezcla entre éste y el disolvente en una proporción en peso 1 :1 . Este aspecto permite eliminar, o reducir sustancialmente, la cantidad de disolvente necesario y supone beneficios adicionales de este procedimiento en lo referente al volumen del reactor necesario para una cantidad de producto determinado y al impacto medioambiental de esta transformación.

Según se ha puesto de manifiesto en el apartado de estado de la técnica, por las características específicas de los sustratos D, sólo pueden considerarse como precedentes relevantes de la hidrogenación de los compuestos 1 , utilizados en el procedimiento objeto de la presente invención, los ejemplos en los que X es un grupo alquilo o bencilo. De ellos, en la bibliografía sólo se han recogido hidrogenaciones de compouestos del tipo 1 en los que n es igual a 0 y X es un grupo alquilo.. Estos casos están recogidos en la Tabla 1 . Una inspección de estos resultados indica que los valores de enantioselectividad obtenidos mediante el procedimiento objeto de la presente solicitud de patente, reflejadas en las entradas 16-19 de la tabla, son significativamente mejores que los descritos en el estado de la técnica. A este respecto pueden compararse las entradas 1 y 1 1 con 16, así como 13 con 18. El único valor próximo, entrada 4, se ha obtenido a -20 °C con un sustrato que tiene un grupo 2-furilo. Por otra parte, los resultados descritos en estos precedentes se han obtenido a presiones de hidrógeno mucho más elevadas que las descritas en esta solicitud, aspecto que añade utilidad práctica a los resultados que se presentan en la misma, debido a la reducción del coste del instrumental necesario.

Los comentarios anteriores también son aplicables a los diésteres (n = 1 ). Estos compuestos pueden considerarse como del tipo D con un sustituyente alquilo con dos, tres o más metilenos seguidos de un fragmento vinilo sustituido con un grupo benzoato, en la posición R ¹ . Este sustituyente es esencialmente un grupo alquilo funcionalizado en una posición distal y no es evidente su similitud con los sustituyentes arilo, carboxilo, CF3 o CN mencionados anteriormente.

Tabla 1. Comparación de los resultados descritos en la bibliografía y los descritos en la presente solicitud de hidrogenación de los sustratos 1 (en todos los casos n = 0)

Entrada Tipo deP/ bar H ₂ temp X R' S/C % ee Ref

Catalizador Rh + fosfito60 30 °C n-C ₄ H ₉ Ph 200 86 [ϊ]- monodentado

2 60 30 °C n-C ₄ H ₉ Et 200 74

3 60 30 °C n-C ₄ H ₉ 2-furilo 200 90

4 60 -20 °C n-C ₄ H ₉ 2-furilo 200 94

5 60 -20 °C n-C ₄ H ₉ 2-furilo 500 93

6 60 30 °C Et Ph 200 80

7 60 30 °C Et 2-furilo 200 84

8 60 -20 °C Et 2-furilo 200 88

9 60 -20 °C Et 2-furilo 500 89

10 Rh +40 -20 °C n-C ₃ H ₇ Ph 100 87 [2]

fosforamidito

monodentado

1 1 40 -20 °C n-C ₄ H ₉ Ph 100 90

12 40 -20 °C n-CsHn Ph 100 88

13 40 -20 °C n-C ₆ H ₁₃ Ph 100 87

14 Rh + difosfina60 30 °C n-C ₄ H ₉ Ph 200 14 [1 ]

(BINAP)

15 Rh + Me-2 t amb. n-C ₇ H ₁₅ Me 50 64 [3]

(DuPHOS)

16 Ph-p-op 4 40 °c n-C ₄ H ₉ Ph 500 96 [4]

17 4 40 °C n-C ₃ H ₇ Ph 500 96 18 4 40 °C n-C ₆ H ₁₃ Ph 500 95

19 4 40 °C n-C ₆ H ₁₃ Et 1000 97

[1 ] Reetz, M. T.; Goossen, L. J.; Meiswinkel, A.; Paetzold, J.; Jensen, J. F. Org. Lett. 2003, 5, 3099. [2] Liu, Y.; Wang, Z.; Ding, K. Tetrahedron 2012, 68, 7581 . [3] Boaz, N. W. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5505. [4] Resultados correspondientes a la presente solicitud de patente (ver ejemplos).

MODO DE REALIZACION DE LA INVENCION

EJEMPLO 1 : procedimiento representativo para la hidrogenación catalítica

En una cámara seca, se introduce una disolución de 2-benzoiloxi-1 -hexeno (1a, 14.4 mg, 0.071 mmol) y el complejo [Rh(NBD)(4c)]BF ₄ (Esquema 1 ; 0.33 mg, 0.35 μΐηοΙ) en CH ₂ CI ₂ (2.0 ml_), en un reactor modelo HEL CAT18, que permite la preparación de 18 reacciones simultáneamente. El reactor se purgó tres veces con hidrógeno y finalmente se presurizó a 4 bar de hidrógeno. La reacción se mantuvo con agitación magnética a 40 °C durante 24 h. Transcurrido este tiempo, el reactor se despresurizó y la disolución resultante se evaporó bajo presión reducida. El análisis del residuo obtenido mediante RMN de ¹ H indica conversión completa en el 2-benzoiloxi-hexano. El residuo obtenido se disuelve en una mezcla de isopropanol y n-hexano (1 :9) y se filtra por un lecho de gel de sílice. La disolución obtenida se evapora bajo vacío, resultando el compuesto 2a con un rendimiento del 95 %. El análisis de este producto por HPLC quiral (Chiralcel OB-H, 100% n-hexano; 0.8 mL/min; = 8.1 min, f ₂ = 9.1 min) indicó un exceso enantiomérico del 96 % a favor del enantiómero R.

Esquema 1. Estructura y notación de los ligandos fosfina-fosfito L1.

EJEMPLO 2: hidrogenaciones del 2-benzoiloxi-1 -hexeno 1a

Las reacciones de hidrogenación de 1a se han preparado de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 , con la salvedad de que las reacciones se han preparado a la temperatura ambiente. Los valores de conversión y enantioselectividad, así como la presión utilizada en cada reacción se recogen en la Tabla 2.

Tabla 2. Hidrogenación de 1a con los precatalizadores [Rh(NBD)(L1 )]BF ₄

Entrada L1 Presión S/C Conv (%) % ee (conf)

1 4a 20 100 100 89 (R)

2 4c 20 100 100 88 (R)

3 4f 20 100 100 87 (R)

4 4g 20 100 100 90 (R)

5 4a 4 200 100 94 (R)

6 4b 4 200 100 74 (R)

7 4c 4 200 100 96 (R) aReacciones a temperatura ambiente a la relación sustrato/catalizador (S/C) y la presión inicial de hidrógeno (bar) indicada. Tiempo de reacción: 24 h. Conversión determinada por ¹ H NMR. Exceso enantiomérico determinado por HPLC quiral, configuración del producto entre paréntesis. EJEMPLO 3: hidrogenación de los ésteres de enol 1a-1g

Las reacciones de hidrogenación de los ésteres 1 se han preparado de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 . Los valores de conversión y enantioselectividad se recogen en la Tabla 3.

Tabla 3. Hidrogenación de los sustratos 1a-1g con los precatalizadores [Rh(NBD)(L1 )]BF ₄

Entrada L1 Sustrato R S/C Conv (%) % ee (conf)

1 4c 1 a n-Bu 500 100 96 (R)

2 ^b 4c 1 a n-Bu 500 100 98 (R)

3 4c 1 b n-Pr 500 100 96 (R)

4 4c 1 c 500 100 98 (R)

5 4c 1 d CH2~C-C6H-| i 500 100 99 (R)

6 4c 1 e CH ₂ Ph 500 99 99 (R)

7 4a 1f f-Bu 500 100 97 (S)

8 4c i g n-Hex 500 100 95 (R)

Reacciones a 40 °C y 4 bar de hidrógeno. Tiempo de reacción: 24 h, a una concentración 0.1 M en sustrato salvo que se especifique lo contrario. Conversión determinada por ¹ H NMR. Exceso enantiomérico por HPLC quiral, configuración del producto entre paréntesis. Concentración de sustrato 0.4 M. EJEMPLO 4: hidrogenación de los benzoatos sustituidos 1 h-1 k

Las reacciones de hidrogenación de los sustratos 1 h-1 k se han preparado de acuerdo al procedimiento de preparación descrito en el Ejemplo 1 , a la presión y temperatura especificadas. Los resultados se han recopilado en la Tabla 4.

Tabla 4. Hidrogenación de 1 h-k con catalizadores generados a partir del complejo [Rh(NBD)(4c)]BF ₄

Entrada Sustrato X Conv (%) % ee (conf)

1 1 h 3-Br 1 00 95 (R)

2 1 i 4-Br 1 00 94 (R)

3 1j 3-OMe 100 96 (R)

4 1 k 4-OMe 100 96 (R)

Reacciones a 40 °C, S/C = 500 y 4 bar de hidrógeno, a una concentración 0.04 M en sustrato. Tiempo de reacción: 24 h. Conversión determinada por ¹ H NMR. Exceso enantiomérico por HPLC quiral, configuración del producto entre paréntesis.

EJEMPLO 5: hidrogenación de los dibenzoatos 1 l-1 m

Las reacciones de hidrogenación de los sustratos 1 l-1 m se han preparado de acuerdo al procedimiento de preparación descrito en el Ejemplo 1 , a la presión y temperatura especificadas. Los resultados se han recopilado en la Tabla 5.

1 l-1 m 2l-2m

Tabla 5. Hidrogenación de 11 y 1 m con catalizadores generados a partir del complejo [Rh(NBD)(4c)]BF ₄

Entrada Sustrato n Conv (%) rae/meso % ee (conf) ϊ ΪΙ 2 100 98Ϊ2 > 99 {R,R)

2 1 m 3 100 97:3 > 99 {R,R)

Reacciones a 40 °C, S/C = 200 y 4 bar de hidrógeno. Tiempo de reacción: 24 h. Conversión y relación rae/meso determinadas por ¹ H NMR. Exceso enantiomérico por HPLC quiral, configuración del producto entre paréntesis.

EJEMPLO 6: procedimiento representativo para la hidrogenación catalítica del sustrato sin adición de disolvente

En una cámara seca se disuelve el complejo [Rh(NBD)(4c)]BF ₄ (2.0 mg, 0.002 mmol) en 0.425 g del benzoato 1 b (R = π-Pr). La disolución se introduce en un vial que se sitúa en una de las posiciones de un reactor modelo HEL CAT18. El reactor se purgó tres veces con hidrógeno y finalmente se presurizó a 4 bar de hidrógeno. La reacción se mantuvo con agitación magnética a 40 °C durante 24 h. Transcurrido este tiempo, el reactor se despresurizó y la disolución resultante se evaporó bajo presión reducida. El análisis del residuo obtenido mediante RMN de ¹ H indica conversión completa en el 2-benzoiloxi-pentano 2b. El residuo obtenido se disolvió en una mezcla de isopropanol y n-hexano (1 :9) y se filtró por un lecho de gel de sílice. La disolución obtenida se evaporó bajo presión reducida, resultando el compuesto 2b con un rendimiento del 98 %. El análisis de este producto por HPLC quiral (Chiralcel OB-H, 100% n- hexano; 1 .0 mL/min; = 10.9 min, f ₂ = 12.7 min) indicó un exceso enantiomérico del 96 % en favor del enantiómero R.

EJEMPLO 7: procedimiento representativo para la hidrogenación catalítica del sustrato en una mezcla sustrato:disolvente 1 :1

De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , se prepara una reacción utilizando una mezcla del sustrato 1e y diclorometano, en proporción en peso 1 : 1 , como medio de reacción. Tras el procedimiento descrito se obtiene el ester 2e con un rendimiento del 98 % y un exceso enantiomérico del 99 %.

EJEMPLO 8: reacciones a concentración elevada Las reacciones de hidrogenación de 1 se han preparado de acuerdo al procedimiento descrito en los Ejemplos 6 y 7. Los valores de conversión y enantioselectividad se recogen en la Tabla 6.

Tabla 6. Hidrogenación con precatalizadores [Rh(NBD)(L1 )]BF ₄ a concentración de sustrato 1 elevada.

Entrada Sustrato L1 SustratccCHzCV Conv (%) % ee (conf)

Ϊ l a 4c n 100 96 (R)

2 1 e 4c 1 :1 100 99 (R)

3 1f 4a n 100 95 (S)

4 1 k 4c n 100 96 (R)

5 1 m 4c 1 :1 100 99 (R) Reacciones a 40 °C, S/C = 500 y 4 bar de hidrógeno. Tiempo de reacción: 24 h. Conversión determinada por ¹ H NMR. Rendimiento de producto aislado entre paréntesis. Exceso enantiomérico por HPLC quiral, configuración del producto entre paréntesis. ^Relación en peso sustrato:disolvente, n representa una reacción llevada a cabo en el sustrato puro, sin disolvente adicional.

EJEMPLO 9: procedimiento representativo para la deuteración catalítica

De acuerdo con el Ejemplo 1 , las reacciones de deuteración se preparan purgando el reactor con nitrógeno, evacuándolo parcialmente bajo una presión reducida y llenándolo con deuterio a una presión de 4 bares.

EJEMPLO 10: preparación de benzoatos deuterados

Las reacciones de deuteración de 1 se han preparado de acuerdo procedimiento general descrito en el Ejemplo 9. Los valores de conversión enantioselectividad se recogen en la Tabla 7.

Tabla 7. Preparación de ésteres deuterados por deuteración de los sustratos 1 con el precatalizador [Rh(NBD)(4c)]BF ₄

Entrada Sustrato R Producto Conv (%) % ee

1 i g n-Hex 2g-d ₂ 100 94 (R)

2 1 n Ph 2n-d ₂ 100 99 (R)

Reacciones a 40 °C, S/C = 500 y 4 bar de deuterio. Tiempo de reacción: 24 h. Conversión determinada por ¹ H NMR. Exceso enantiomérico por HPLC quiral. EJEMPLO 11 : síntesis del (fl)-1 -fenil-2 -propanol (3e)

A una disolución del R benzoato de fenil-2-propilo (0.125 g, 0.520 mmol) en metanol se añade carbonato de potasio anhidro (0.415 g, 1 .56 mmol). La mezcla se calienta a reflujo durante 16 h, se enfría a la temperatura ambiente y se añaden 40 mL de agua destilada. La mezcla se agita durante 5 min y es finalmente extraída con éter etílico (5 fracciones de 5 mL). Las fracciones orgánicas se unen y se lavan con una disolución saturada de cloruro sódico (20 mL) y con agua destilada (5 mL). La disolución de éter resultante se secó con sulfato de magnesio anhidro. La mezcla resultante se filtró y el disolvente se evaporó bajo vacío, resultando el (f?)-1 -fenil-2-propanol como un líquido de color amarillo pálido (0.066 g, 93 %). El análisis del producto por cromatografía de gases quiral indica un exceso enantiomérico del 99 % ee.

EJEMPLO 12: síntesis del (R)-2 -octanol (3g)

De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 1 , el (f?)-2-octanol se obtuvo a partir del (R)-benzoato de 2-octilo y 3 equivalentes de carbonato de potasio con un rendimiento del 96 % y un 99 % ee.