Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Vergrößerung der Partikelgröße kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel, bei dem aus kristallinen Wirkstoff-Mikropartikeln mit einem d ₅₀ -Wert von 0,5 - 5 μιη, Lösungsmittel und Antilosungsmittel für den Wirkstoff eine Suspension hergestellt wird, wobei die Löslichkeit des Wirkstoffs im Lösungsmittel-Antilösungsmittel-Gemisch 0,001 - 0,5 Gew.-% beträgt, die Suspension durchmischt wird, der d ₅₀ -Wert der Partikel während des Prozesses bestimmt wird, die Suspension weiter durchmischt wird und im Anschluß die Wirkstoff-Mikropartikel unter speziellen, im Rahmen der Erfindung aufgefundenen Bedingungen abfiltriert werden, die die Partikelgröße nicht beeinflussen, in Antilosungsmittel redispergiert und getrocknet werden. Der während des Prozesses gemessene d ₅₀ -Wert dient dabei zur Steuerung der Partikelvergrößerung, indem abhängig vom gemessenen d ₅₀ -Wert Durchmischungszeit und/oder Löslichkeit des Wirkstoffs durch Zugabe von Lösungsmittel und/oder Antilosungsmittel so angepaßt werden, daß der mittlere Partikeldurchmesser (d ₅₀ - Wert) am Ende des Verfahrens mindestens 0,03 μιη größer ist als der d ₅₀ -Wert zu Beginn des Verfahrens. Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Vergrößerung der Partikelgröße kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel, bei dem d ₅₀ -Werte eines ersten Ansatzes zur Steuerung der Partikelvergröberung eines zweiten Ansatzes dienen. Zudem bezieht sich die Erfindung auf nach dem Verfahren erhältliche Partikel von Fluticasonpropionat, die eine mittlere Partikelgröße d ₅₀ von 1 ,0 - 1 ,5 μιη und gleichzeitig eine enge Partikelgrößenverteilung mit einem Span < 1 ,35 und hohe Kristallinität mit einem amorphen Anteil von < 0,5 Gew.-% aufweisen. Es besteht ein ständig wachsender Bedarf an Wirkstoffen, deren Partikelgröße und Partikelgrößenverteilung optimal an die pharmazeutische Aufgabe angepaßt ist. Oftmals werden hierzu Mahlverfahren eingesetzt, die jedoch wegen ihres strukturell destruktiven Charakters zu instabilen und teilamorphisierten Produkten mit hohem Feinkornanteil (Nanostaub) führen. Kristallisationsverfahren haben wegen ihrer strukturell konstruktiven Funktionsweise diese Nachteile nicht. Sie haben darüber hinaus oftmals den Vorteil, die gewünschten Korngrößen mit höherer Präzision und in engerer Verteilung zu erreichen als dies bei Mahlverfahren der Fall ist.

Für bestimmte pharmazeutische Anwendungen, z. B. für pulmonal applizierte Wirkstoffe, ist jedoch oftmals eine noch präzisere und reproduzierbarere Steuerung der Partikelgröße und Partikelgrößenverteilung durch Kristallisation wünschenswert.

Bekannte Kristallisationsverfahren erreichen diesen Partikelgrößenbereich in der Regel durch Einstellung einer sehr hohen, über intensives Mischen mit einem Antisolvent (Drowning-out) eingestellten, möglichst homogenen Übersättigung bei gleichzeitigem Eintrag von mechanischer Energie, wie z. B. in der WO 2009/131930 beschrieben, oder durch nachträglichen Energieeintrag, wie z. B. in der WO 2005/046671 beschrieben. Zur Vermeidung von unerwünschtem Kristallwachstum und Agglomeration werden Additive (z. B. polymere Cellulosederivate oder Tenside) verwendet. Dies kann für bestimmte pharmazeutische Applikationen ein Nachteil sein, da die eingesetzten Wirkstoffe solche Additive nicht enthalten dürfen.

Ein weiterer Nachteil dieser Methoden besteht vor allem darin, daß die Partikelbildung aufgrund der hohen Übersättigung vorwiegend keimbildungsonentiert erfolgt und daher eine relativ breite Partikelgrößenverteilung resultiert und die Präzision sowie die Reproduzierbarkeit, mit welcher die Partikelgrößenverteilung generiert wird, begrenzt ist. Aufgrund der exponentiellen Abhängigkeit der Keimbildungsrate von der Übersättigung führen geringe Variabilitäten in der Prozeßführung, in apparativen Faktoren, aber auch in der Qualität der Einsatzmaterialien zu nicht tolerablen Schwankungen bzw. Batch-to-Batch-Variationen der erhaltenen Partikelgrößen (Hsien-Hsin Tung, et. al, Crystallization of Organic Compounds, Wiley, 2009, S.103-104). Ein weiteres Problem dieser Technologien ist die Maßstabsübertragung. Diese ist vor allem wegen der Mischprobleme voller Risiken.

Bei bestimmten pharmazeutischen Anwendungen werden an die Reproduzierbarkeit der Partikelgröße und Partikelgrößenverteilung des Wirkstoffes sehr hohe Anforderungen gestellt. So ist es erforderlich, die pharmazeutische Performance eines MDI-Inhalers (FP - Fine Particle Fraction) innerhalb gewisser zulässiger Grenzen zu halten. Dies kann beispielsweise bedeuten, daß die Batch-to-Batch-Variation der durchschnittlichen Partikelgröße (d ₅₀ -Wert) des Wirkstoffes bei einem Wert nahe 1 μιη maximal ± 0,05 μιη betragen darf. Bekannte Mahlverfahren und Kristallisationsverfahren stoßen hier an ihre Grenzen.

Die genannten Mahl- und Kristallisationsverfahren wurden auch auf Fluticasonpropionat (Fluticason-17-propionat) angewendet. Fluticasonpropionat wird für pulmonale Applikationen eingesetzt und sollte dafür einen d ₅₀ -Wert im Bereich von 1 - 2 μιη, eine hohe Kristallinität und eine möglichst enge Partikelgrößenverteilung aufweisen.

Eine enge Partikelgrößenverteilung hat grundsätzlich den Vorteil, daß der Wirkstoff zielgenauer wirken kann, da die Freisetzung im Körper über einen kürzeren Zeitraum erfolgt. Bei pulmonalen Applikationen kommt hinzu, daß die Partikel in den Randbereichen der Partikelgrößenverteilung, d.h. die sehr kleinen und großen Partikel nicht die aerodynamischen Eigenschaften der Partikel mit mittlerer Größe aufweisen und dann bei der Applikation nicht in die feinen Verästelungen der Lunge gelangen. Die Freisetzungskinetik und die Bioverfügbarkeit sind von der Partikelgröße, der Partikelgrößenverteilung und der Kristallinität der Wirkstoffpartikel abhängig.

Die Standardtechnologie Mikronisierung mittels Strahlmühle ist gerade bei den vergleichsweise weichen Kristallen des Fluticasonpropionats sehr problematisch. Es sind nur schwer d ₅₀ -Werte unter 2 μιη zu erreichen. In den Fällen, wo dies doch gelingt, sind die amorphen Anteile besonders groß und die Breite der Partikelgrößenverteilung zeigt Spanwerte deutlich oberhalb von 2. Durch Rekristallisation der amorphen Anteile werden unkontrollierte und unerwünschte Vergröberungen der Korngröße während der pharmazeutischen Verarbeitung und Anwendung verursacht (Murnane et al., Crystallization and crystallinity of fluticasone Propionate, Cryst.Growth & Design, Vol.8, No.8, 2008, S.2753-2764). Um die Nachteile der Mikronisierung zu überwinden, wird in der Literatur vorgeschlagen, Kristallisationsverfahren unter Zusatz von Tensiden oder Polymeren als Wachstumsinhibitoren durchzuführen (Murnane et al., a.a.O.). Diese führen zu einer Verbesserung bezüglich Kristallinität und zu durchschnittlichen Partikelgrößen unterhalb von 3 μιη. Nachteilig sind aber weiterhin die Breite der Verteilung und die mangelnde Präzision mit welcher eine gewünschte Partikelgröße eingestellt werden kann. So werden über diese Verfahren keine Spanwerte kleiner als 1 ,5 erreicht. Außerdem sind diese Partikel immer mit einer bestimmten Menge an Tensid oder dem Wachstumsinhibitor kontaminiert. Mit Hilfe des Verfahrens der DE 102008037025 A1 lassen sich zwar hochkristalline Fluticasonpropionat-Mikropartikel mit d ₅₀ -Werten zwischen 1 - 2 μιη erzeugen, deren Spanwerte unter denen von Mikronisaten liegen, die Spanwerte liegen jedoch immer noch bei 1 ,7 oder darüber. Ein weiteres Problem besteht darin, daß Fluticasonpropionat aus Lösungsmitteln mit nadeiförmigem Habitus kristallisiert (Murnane et al., a.a.O.). Nadeiförmige Mikropartikel haben jedoch zum Teil unerwünschte Eigenschaften bezüglich der pharmazeutischen Verarbeitung und Anwendung. So ist die Dispergierfähigkeit bei der pulmonalen Applikation auch vom Habitus der Partikel abhängig. Fluticasonpropionat-Mikronisatpartikel als auch kristallisierte, nadeiförmige Fluticasonpropionat-Mikrokristalle neigen in flüssigen Dispersionsmitteln, z.B. HFA134a, wie sie in MDI's (Metered Dose Inhaler) verwendet werden, zur Aggregatbildung (Murnane et al., Investigations into the Formulation of Metered Dose Inhalers of Salmeterol Xinafoate and Fluticasone Propionate Microcrystals; Pharmaceutical Research, Vol. 25, No. 10, Oktober 2008, Seite 2283-2291 ). Dies führt zur Beeinträchtigung der pharmazeutisch wirksamen Dosis (FP-Fraction).

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, die Nachteile des Standes der Technik zu überwinden und ein Verfahren bereitzustellen, mit dem sehr präzise eine angestrebte Partikelgröße von Wirkstoffen hergestellt werden kann und das eine hohe Kristallinität und enge Partikelgrößenverteilung der erhältlichen Wirkstoffpartikel liefert. Weiter ist es Aufgabe der Erfindung, Fluticasonpartikel bereitzustellen, die die Nachteile des Standes der Technik nicht aufweisen.

Die Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Vergrößerung der Partikelgröße kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel, umfassend die Schritte, daß

(a) eine erste Suspension aus kristallinen Wirkstoff-Mikropartikeln mit einem ersten d ₅₀ - Wert von 0,5 - 5 μιη, Lösungsmittel für den Wirkstoff und Antilösungsmittel für den Wirkstoff bereitgestellt wird, wobei die Löslichkeit des Wirkstoffs im Lösungsmittel-Antilösungsmittel- Gemisch der ersten Suspension 0,001 - 0,5 Gew.-% beträgt,

(b) die erste Suspension durchmischt wird,

(c) mindestens einmal der d ₅₀ -Wert der in der ersten Suspension enthaltenen Wirkstoff- Mikropartikel bestimmt wird, wobei ein zweiter d ₅₀ -Wert erhalten wird,

(d) die erste Suspension weiter durchmischt wird,

(e) die erste Suspension abfiltriert wird, wobei ein Filterkuchen entsteht, der mit Antilösungsmittel für den Wirkstoff gewaschen wird, wobei beim Abfiltrieren ein Differenzdruck von < 500 mbar zwischen Oberseite und Unterseite des Filterkuchens vorliegt und der Filterkuchen nicht unter 80 Gew.-% Antilösungsmittel, bezogen auf die Gesamtmasse des Filterkuchens, entfeuchtet wird, der erhaltene Filterkuchen anschließend in Antilösungsmittel suspendiert wird, wobei eine zweite Suspension erhalten wird und der d ₅₀ -Wert der Wirkstoff- Mikropartikel der zweiten Suspension bestimmt wird, wobei ein dritter d ₅₀ -Wert erhalten wird, wobei abhängig vom zweiten d ₅₀ -Wert die gesamte Durchmischungszeit der ersten Suspension zwischen 1 und 72 h so gewählt wird und/oder durch Zugabe von Lösungsmittel und/oder Antilösungsmittel die Löslichkeit des Wirkstoffs im Lösungsmittel-Antilösungsmittel-Gemisch der ersten Suspension zwischen 0,001 und 0,5 Gew.-% so geändert wird, daß der dritte d ₅₀ -Wert mindestens 0,03 μιη größer als der erste d ₅₀ -Wert ist, und

(f) die Wirkstoff-Mikropartikel der zweiten Suspension anschließend getrocknet werden. Weiter wird die Aufgabe gelöst durch ein Verfahren zur Vergrößerung der Partikelgröße kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel, umfassend die Schritte, daß

in einem Ansatz A

(a) eine erste Suspension aus kristallinen Wirkstoff-Mikropartikeln mit einem ersten d ₅₀ -Wert von 0,5 - 5 μιη, Lösungsmittel für den Wirkstoff und Antilösungsmittel für den Wirkstoff bereitgestellt wird, wobei die Löslichkeit des Wirkstoffs im Lösungsmittel- Antilösungsmittel-Gemisch der ersten Suspension 0,001 - 0,5 Gew.-% beträgt,

(b) die erste Suspension durchmischt wird,

(c) gegebenenfalls der d ₅₀ -Wert der in der ersten Suspension enthaltenen Wirkstoff- Mikropartikel bestimmt wird, wobei ein zweiter d ₅₀ -Wert erhalten wird, die erste Suspension weiter durchmischt wird und

(d) die erste Suspension anschließend abfiltriert wird, wobei ein Filterkuchen entsteht, der mit Antilösungsmittel für den Wirkstoff gewaschen wird, wobei beim Abfiltrieren ein Differenzdruck von < 500 mbar zwischen Oberseite und Unterseite des Filterkuchens vorliegt und der Filterkuchen nicht unter 80 Gew.-% Antilösungsmittel, bezogen auf die Gesamtmasse des Filterkuchens, entfeuchtet wird, der erhaltene Filterkuchen anschließend in Antilösungsmittel suspendiert wird, wobei eine zweite Suspension erhalten wird und der d ₅₀ -Wert der Wirkstoff-Mikropartikel der zweiten Suspension bestimmt wird, wobei ein dritter d ₅₀ -Wert erhalten wird,

in einem Ansatz B

(a) eine erste Suspension aus kristallinen Wirkstoff-Mikropartikeln mit einem ersten d ₅₀ -Wert von 0,5 - 5 μιη, Lösungsmittel für den Wirkstoff und Antilösungsmittel für den Wirkstoff bereitgestellt wird, wobei die Löslichkeit des Wirkstoffs im Lösungsmittel- Antilösungsmittel-Gemisch der ersten Suspension 0,001 - 0,5 Gew.-% beträgt und wobei im Ansatz B der gleiche Wirkstoff, das gleiche Lösungsmittel und das gleiche Antilösungsmittel wie in Ansatz A eingesetzt werden,

(b) die erste Suspension des Ansatzes B durchmischt wird,

(c) die erste Suspension des Ansatzes B anschließend abfiltriert wird, wobei ein Filterkuchen entsteht, der mit Antilösungsmittel für den Wirkstoff gewaschen wird, wobei beim Abfiltrieren ein Differenzdruck von < 500 mbar zwischen Oberseite und Unterseite des Filterkuchens vorliegt und der Filterkuchen nicht unter 80 Gew.-% Antilösungsmittel, bezogen auf die Gesamtmasse des Filterkuchens, entfeuchtet wird, der erhaltene Filterkuchen anschließend in Antilösungsmittel suspendiert wird, wobei eine zweite Suspension erhalten wird und der d ₅₀ -Wert der Wirkstoff-Mikropartikel der zweiten Suspension bestimmt wird, wobei ein zweiter d ₅₀ -Wert erhalten wird,

wobei abhängig vom zweiten und/oder dritten d ₅₀ -Wert der in der ersten Suspension des Ansatzes A enthaltenen Wirkstoff-Mikropartikel die Durchmischungszeit der ersten Suspension des Ansatzes B zwischen 1 und 72 h so gewählt wird und/oder durch Zugabe von Lösungsmittel und/oder Antilösungsmittel die Löslichkeit des Wirkstoffs im Lösungsmittel- Antilösungsmittel-Gemisch der ersten Suspension im Ansatz B zwischen 0,001 und 0,5 Gew.-% so gewählt oder geändert wird, daß der zweite d ₅₀ -Wert des Ansatzes B mindestens 0,03 μιη größer als der erste d ₅₀ -Wert des Ansatzes B ist,

(d) gegebenenfalls die zweite Suspension von Ansatz A zur zweiten Suspension von Ansatz B gegeben wird und

(e) die Wirkstoff-Mikropartikel der zweiten Suspension von Ansatz B oder der Mischung der zweiten Suspensionen von Ansatz A und B anschließend getrocknet werden.

Die Aufgabe wird auch gelöst durch kristalline Fluticasonpropionat-Partikel, deren mittlere Partikelgröße d ₅₀ = 1 - 1 ,5 μιη beträgt, deren Span < 1 ,35 ist, wobei der Span als (d ₉₀ - d ₁₀ )/d ₅₀ definiert ist, und deren amorpher Anteil, bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel, < 0,5 Gew.-% beträgt.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es überraschenderweise möglich, sehr präzise eine angestrebte Partikelgröße zu erreichen, indem mit Wirkstoffpartikeln gestartet wird, deren durchschnittliche Partikelgröße (d ₅₀ -Wert) geringfügig, nämlich mindestens 0,03 μιη unter einem angestrebten d ₅₀ -Wert liegt und über eine während des Verfahrens durchgeführte Messung des d ₅₀ -Wertes die beiden Prozeßparameter Durchmischungszeit und Löslichkeit des Wirkstoffs in der Suspension angepaßt werden. Die erhältlichen Kristalle sind zudem hochkristallin und weisen eine sehr enge Partikelgrößenverteilung auf.

Unter dem Begriff „Wirkstoff" wird im Sinne der Erfindung ein pharmazeutischer Wirkstoff verstanden, d. h. ein Stoff, der eine physiologische Wirkung entfaltet, wenn er in hinreichender Menge vom Körper eines Lebewesens, insbesondere eines Säugetiers, vorzugsweise eines Menschen, absorbiert wird.

Unter Mikropartikeln werden im Sinne der Erfindung Partikel verstanden, die im oder unterhalb des Mirkometerbereichs liegen, insbesondere Partikel mit einer durchschnittlichen Partikelgröße (d ₅₀ -Wert) von etwa 0,5-5 μιη.„Partikel" bedeutet ein Ensemble von Partikeln.

Unter„kristallin" im Sinne der Erfindung werden Partikel verstanden, die überwiegend kristallin sind.„Amorph" bedeutet im Sinne der Erfindung nicht-kristallin.

Die Partikelgrößenverteilung und die Durchmesser der Partikel im Rahmen der Erfindung sind volumenbezogen. d _x bedeutet, daß x Volumenprozent (Vol.-%) der Partikel einen Durchmesser aufweisen, der kleiner als der angegebene Wert ist. Bei einem d ₅₀ -Wert von 1 μιη haben somit 50 Vol.-% der Partikel einen Durchmesser kleiner als 1 μιη (Mikrometer). Wenn d ₁₀ oder d ₉₀ 1 μιη beträgt, weisen 10 bzw. 90 Vol.-% der Partikel einen Durchmesser kleiner als 1 μιη auf. Der d ₅₀ -Wert wird auch als durchschnittliche Partikelgröße oder durchschnittlicher Partikeldurchmesser bezeichnet.

Die Breite der Partikelgrößenverteilung wird im Rahmen der Erfindung mit dem Span quantifiziert. Der Span ist wie folgt definiert:

Im erfindungsgemäßen Verfahren beruht das d ₅₀ -Wachstum der Partikel in der ersten Suspension auf dem Umstand, daß kleinere Partikel in der Suspension besser löslich sind als größere. Die Folge ist, daß eine Umlösung von kleineren Partikeln zugunsten der größeren stattfindet und die Partikelgröße auf diese Weise wächst. Je gröber die Partikel sind, um so langsamer läuft der Prozeß. Die Kinetik des Partikelwachstums ist abhängig von den Löslichkeitsverhältnissen, d. h. vom Verhältnis von Lösungsmittel und Antilosungsmittel und maßgeblich von der Art und den Anteilen an Nebenprodukten, die aufgrund der Synthese des Wirkstoffs zum natürlichen Verunreinigungsspektrum des Wirkstoffs gehören. So wurde beispielsweise gefunden, daß Schwefelbrückendimere des Fluticasonpropionats und seiner Nebenprodukte in außerordentlich geringer Konzentration (0,005-0,05 Flächenprozent HPLC bezogen auf den Wirkstoff) die Wachstumsraten des d ₅₀ um nahezu eine Größenordnung, d. h. um den Faktor 10 verändern können. Dieser Effekt wirkt also weit unterhalb üblicher Spezifikationsgrenzen für Nebenprodukte, die in der Regel zwischen 0,1 % und 1 % liegen.

Weiterhin hängt die Wachstumskinetik vom Antisolventanteil (Antilösungsmittelanteil) ab. Über den Antisolventanteil wird im erfindungsgemäßen Verfahren die Sättigungslöslichkeit des Wirkstoffs im Bereich 0,001 Gew.-% bis 0,5 Gew.-% eingestellt. Diese Zusammenhänge können in einem Diagramm veranschaulicht werden.

Fig. 1 zeigt ein Diagramm für das System Fluticasonpropionat in Aceton als Lösungsmittel und Wasser als Antilosungsmittel, wobei der Anteil kritischer Nebenprodukte (NP) in Flächenprozent (F%) gegen die d ₅₀ -Wachstumsrate in μιη pro Stunde für drei verschiedene Antilösungsmittelanteile in der Suspension dargestellt sind.

Für ein vorgegebenes Ausgangsprodukt, d. h. Mikropartikel eines bestimmten Wirkstoffs mit einem ersten d ₅₀ -Wert, das ein bestimmtes Verunreinigungsspektrum aufweist, kann der Fachmann in wenigen orientierenden Versuchen durch die beschriebene Bestimmung des d ₅₀ - Wertes die erforderliche Durchmischungszeit und/oder eine gegebenenfalls erforderliche Änderung der Löslichkeit in den angegebenen Grenzen von 1 - 72 h und 0,001 - 0,5 Gew.-% festlegen. Eine Löslichkeitsänderung ist insbesondere dann nötig, wenn der Prozeß ansonsten zu lang oder kurz dauern würde. Da die Nebenprodukte wie oben beschrieben die Wachstumskinetik ganz erheblich beeinflussen, müssen jedoch für jeden neuen Batch eines Ausgangsproduktes die Prozeßparameter Durchmischungszeit und Löslichkeit neu ermittelt werden. Mit Hilfe des zweiten d ₅₀ -Wertes, der sozusagen einen Zwischenstand des mit dem Verfahren zu erreichenden d ₅₀ -Wertes gibt, können Durchmischungszeit und Löslichkeit des Wirkstoffes in dem schon laufenden Prozeß angepaßt und so der letztendlich erreichte, dritte d ₅₀ -Wert gesteuert werden. Ferner kann erfindungsgemäß der zweite und/oder der dritte d ₅₀ -Wert eines ersten Ansatzes (Ansatz A) genutzt werden, um in einem weiteren Ansatz (Ansatz B) Durchmischungszeit und/oder Löslichkeit zu ändern. Der Ansatz B ist von Ansatz A getrennt. Ansatz B wird vorzugsweise parallel oder zeitlich später gestartet als Ansatz A. Im zuletzt genannten Fall erreicht man einen Zeitgewinn, der vorteilhaft ist, wenn die Messung des zweiten d ₅₀ -Wertes, einschließlich Probenpräparation, zu lange dauert, um den schon laufenden Prozeß optimal zu ändern. In einigen Fällen ist der dritte d ₅₀ -Wert des Ansatzes A ausreichend, um in dem separaten Ansatz B Durchmischungszeit und/oder Löslichkeit anzupassen, so daß die Messung des zweiten d ₅₀ -Wertes entfallen kann. Der erste, zweite und dritte d ₅₀ -Wert von Ansatz A und B können auch als erster, zweiter und dritter d ₅₀ -Wert (A) bzw. d ₅₀ -Wert (B) bezeichnet werden. In dem erfindungsgemäßen Verfahren, bei dem mit zwei getrennten Ansätzen A und B gearbeitet wird, dient der Ansatz A somit primär der Informationsgewinnung, um im Ansatz B die Partikelgröße zu steuern. Dazu ist es erforderlich, daß in Ansatz A und B der gleiche Wirkstoff und gleiche Lösungs- und Antilösungsmittel vorliegen. Für eine effiziente Steuerung der Partikelvergrößerung ist es bevorzugt, daß sich der erste d ₅₀ -Wert von Ansatz A und Ansatz B um nicht mehr als 0,1 μιη unterscheiden, besonders bevorzugt sind der erste d ₅₀ -Wert von Ansatz A und Ansatz B gleich. Aus dem gleichen Grunde ist es bevorzugt, daß sich die Löslichkeiten des Wirkstoffs im Lösungsmittel-Antilösungsmittel-Gemisch der ersten Suspension von Ansatz A und Ansatz B um nicht mehr als 10 % unterscheiden, besonders bevorzugt sind Löslichkeiten des Wirkstoffs im Lösungsmittel-Antilösungsmittel-Gemisch der ersten Suspension von Ansatz A und Ansatz B gleich.

Wenn die angestrebte Partikelvergrößerung mit einem Ansatz nicht exakt erreicht wird, kann dies bei weiteren Ansätzen berücksichtigt werden. Ferner können die zweiten Suspensionen von zwei oder mehr Ansätzen gemischt werden, um die angestrebte Partikelvergrößerung zu erzielen, und die gemischten zweiten Suspensionen werden anschließend dem Trocknungsschritt unterzogen. Beispielsweise kann im erfindungsgemäßen Verfahren die zweite Suspension von Ansatz A zur zweiten Suspension von Ansatz B gegeben werden und die so erhaltene zweite Suspension von Ansatz B (Mischung) getrocknet werden. Im Trocknungsschritt (e) wird unter der zweiten Suspension von Ansatz B die zweite Suspension von Ansatz B mit oder ohne Zumischung der zweiten Suspension von Ansatz A verstanden, d.h. es wird die zweite Suspension von Ansatz B oder eine Mischung der zweiten Suspensionen von Ansatz B und Ansatz A getrocknet.

Zusätzlich kann im Ansatz B zwischen Schritt (b) und (c) der d ₅₀ -Wert der in der ersten Suspension von Ansatz B enthaltenen Wirkstoff-Mikropartikel bestimmt werden (d ₅₀ - Zwischenwert von Ansatz B) und dieser d ₅₀ -Zwischenwert von Ansatz B kann dann zusätzlich zum zweiten und/oder dritten d ₅₀ -Wert des Ansatzes A genutzt werden, um die Durchmischungszeit und/oder die Löslichkeit des Wirkstoffs der ersten Suspension des Ansatzes B zu ändern.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann diskontinuierlich oder kontinuierlich durchgeführt werden. Bei kontinuierlicher Verfahrensführung wird die Durchmischungszeit auch als mittlere Verweilzeit bezeichnet. Dazu kann beispielsweise ein einfacher Rührbehälter mit kontinuierlichen Zuführungen für Lösungsmittel, Antilosungsmittel und erster Suspension sowie kontinuierlichem Produktabzug eingerichtet werden.

Das Durchmischen der Suspension kann durch Rühren, Schütteln, Rotieren, Ultraschallbehandlung, Durchleiten von Gasen, Umpumpen der Suspension oder andere dem

Fachmann bekannten Mischverfahren erfolgen. Bevorzugt ist es, die Suspension zu Rühren.

Die Durchmischung erfolgt vorzugsweise dergestalt, daß die Partikel in Bewegung gehalten werden und eine möglichst intensive Durchmischung erfolgt, ohne die Partikel zu zerbrechen.

Die erfindungsgemäßen Verfahren werden vorzugsweise bei 0 - 80 , insbesondere 10 - 40 °C durchgeführt.

Im Rahmen der Erfindung wurde auch gefunden, daß die Aufarbeitung einer Suspension von Wirkstoff-Mikropartikeln mit d ₅₀ -Werten im Bereich von etwa 0,5 - 5 μιη einen signifikanten Einfluß auf den d ₅₀ -Wert hat, weil z. B. Agglomeration und Partikelgrößenwachstum während der Aufarbeitung auftreten. In der Regel müssen Lösungsmittel und Antilosungsmittel möglichst rasch und vollständig von der Suspension entfernt werden, um ein nachgelagertes Wachstum der Partikel zu vermeiden. Ein Destillationsschritt zur Abtrennung dauert in der Regel zu lange und birgt durch Nachfällungen und Agglomerationen die Gefahr einer unkontrollierten d ₅₀ - Erhöhung. Ein Filtrationsprozeß ist bei feinen Mirkopartikeln im Bereich von 0,5 - 5 μιη wegen des hohen Filterkuchenwiderstands ebenfalls langwierig. Zur Beschleunigung werden daher in der Regel bei Filtrationen Nutschenfilter mit hohem Differenzdruck (5-10 bar) beaufschlagt. Dies führt jedoch zu einer hohen Verdichtung des Filterkuchens und das resultierende Feuchtprodukt kann nicht mehr in die Primärkörnung redispergiert werden.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Suspension mit Wirkstoff-Mikropartikeln und einem d ₅₀ von 0,5 - 5 μιη effektiv und ohne signifikante Änderung der durchschnittlichen Partikelgröße aufgearbeitet werden kann, indem die Suspension abfiltriert wird, wobei ein Filterkuchen entsteht, der mit Antilösungsmittel für den Wirkstoff gewaschen wird und beim Abfiltrieren ein Differenzdruck von < 500 mbar zwischen Oberseite und Unterseite des Filterkuchens angelegt wird. Zudem wird der Filterkuchen nicht unter 80 Gew.-% Antilösungsmittel, bezogen auf die Gesamtmasse des Filterkuchens, entfeuchtet, um ein Zusammenbacken der Partikel zu vermeiden. Vorzugsweise wird der Filterkuchen im gesamten Aufarbeitungsschritt, d.h. vom Abfiltrieren bis zum erneuten Suspendieren in Antilösungsmittel nicht unter 80 Gew.-% Antilösungsmittel entfeuchtet. Bevorzugt ist die Restfeuchte > 85 Gew.- % Antilösungsmittel, bezogen auf die Gesamtmasse des Filterkuchens. Der erhaltene Filterkuchen wird anschließend in Antilösungsmittel suspendiert (redispergiert) und im Anschluß die Wirkstoff-Mikropartikel dieser Suspension getrocknet. Der in Antilösungsmittel redispergierte Filterkuchen eignet sich dabei hervorragend, um den erreichten d ₅₀ -Wert der Wirkstoff- Mikropartikel zu bestimmen (dritter d ₅₀ -Wert). Der Differenzdruck zwischen Oberseite und Unterseite des Filterkuchens bei der Filtration ist bevorzugt < 400 mbar (Millibar), besonders bevorzugt 5-200 mbar, insbesondere 10-50 mbar. Für die Redispergierung verwendet man vorteilhafterweise einen Rotor-Stator-Dispergator, z. B. eine Ultra-Turrax-Rührer oder einer Kolloidmühle. Bei der Redispergierung wird der Gewichtsanteil der Mikropartikel im Antilösungsmittel vorteilhafterweise auf etwa 0,5-10 Gew.- %, insbesondere 3-7 Gew.-% eingestellt, um ein genaues und reproduzierbares Messergebnis zu erhalten.

Das Suspendieren im erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt bevorzugt durch Rühren, insbesondere mit einem Rotor-Stator-Apparat, z. B. einem Ultra-Turrax-Rührer oder einer Kolloidmühle. Das Trocknen der Suspension und damit das Trocknen der Partikel gemäß Schritt (f) bzw. (e) kann mit den üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren erfolgen, beispielsweise durch Sprühtrocknung, Verdampfungstrocknung, Gefriertrocknung oder andere Arten der Lösungsmittel- und Antilösungsmittelentfernung. Um bei der Messung des zweiten d ₅₀ -Wertes möglichst geringe Abweichungen durch die Probenpräparation zu haben, ist es erfindungsgemäß bevorzugt, daß zur Messung des zweiten d ₅₀ -Werts Wirkstoff-Mikropartikel aus der ersten Suspension entnommen, abfiltriert und mit Antilösungsmittel für den Wirkstoff gewaschen werden und anschließend der d ₅₀ -Wert bestimmt wird. Dadurch können methodisch bedingte, systematische Fehler vermieden werden. Der erste d ₅₀ -Wert wird aus dem gleichen Grund vorzugsweise auf diese Weise bestimmt.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird der d ₅₀ -Wert der eingesetzten Wirkstoff- Mikropartikel um mindestens 0,03 μιη vergrößert, d. h. die Wirkstoff-Mikropartikel werden entsprechend vergröbert. Dies bedeutet, daß der dritte d ₅₀ -Wert mindestens 0,03 μιη größer als der erste d ₅₀ -Wert ist. Bevorzugt ist der dritte d ₅₀ -Wert mindestens 0,05 μιη, insbesondere mindestens 0,08 μιη, besonders bevorzugt 0,05 - 1 μιη, insbesondere 0,1 - 1 μιη größer als der erste d ₅₀ -Wert. Der erste d ₅₀ -Wert beträgt bevorzugt 0,8-2 μιη, insbesondere 0,9-1 ,4 μιη. Geeignete Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren sind die dem Fachmann bekannten flüssigen Lösungsmittel, insbesondere Alkohole, Ketone und Ether, beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton und Diethylether. Als Antilösungsmittel kommt bevorzugt Wasser zum Einsatz. Unter einem Antilösungsmittel wird im Sinne der Erfindung eine Flüssigkeit verstanden, in der sich der Wirkstoff schlecht löst. Die Löslichkeit sollte unter 0,5 g Wirkstoff pro Liter Antilösungsmittel liegen. Es können auch Mischungen aus mehreren Lösungsmitteln und/oder mehreren Antilösungsmitteln eingesetzt werden. Lösungsmittel und Antilösungsmittel sind in dem erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise mischbar, d. h. sie können eine homogene Mischung ausbilden. Für eine effiziente und kostengünstige Verfahrensführung liegt der Feststof fanteil in der ersten Suspension vorzugsweise im Bereich von 0,2 - 20 Gew.-%, insbesondere 0,5 - 10 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse der Suspension. Als gesamte Durchmischungszeit für die erste Suspension sind Zeiträume von 1 - 72 h geeignet, wobei für eine effiziente Verfahrungsführung eine gesamte Durchmischungszeit von 5 - 30 h bevorzugt ist.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind Löslichkeiten des Wirkstoffs im Lösungsmittel-Antilösungsmittel-Gemisch der ersten Suspension von 0,001 - 0,5 Gew.-% geeignet. Bevorzugt sind Löslichkeiten von 0,01 - 0,2 Gew.-%, insbesondere 0,02 - 0,2 Gew.-%. Unter der Löslichkeit wird im Rahmen der Erfindung die übliche, dem Fachmann bekannte Löslichkeit verstanden, nämlich die Löslichkeit eines Stoffes im thermodynamischen Gleichgewicht bei Raumtemperatur im Lösungsmittel-Antilösungsmittel-Gemisch. Die Löslichkeiten sind nicht volumenbezogen, d.h. sie geben die Löslichkeit des Wirkstoffes im Gesamtvolumen der flüssigen Phase der Suspension an. Aus den genannten Löslichkeiten ist klar, daß im gesamten Verfahren Wirkstoff-Mikropartikel vorliegen.

Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Verfahren ist auch die hohe Kristallinität der erhaltenen Partikel. Bedingt wird dies dadurch, daß amorphe, d.h. nicht-kristalline Anteile und kleine Partikel (Nanoanteile) bevorzugt in Lösung gehen, beim Aufkristallisieren auf die gröberen Partikel strukturelle Störungen abgebaut werden und die Kristalle bei sehr geringer Übersättigung ohne Agglomeration ein sehr gleichmäßiges Wachstum durchlaufen. Bevorzugt ist der amorphe Anteil der nach dem Verfahren erhältlichen Partikel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel, < 0,5 Gew.-%, d.h. der kristalline Anteil ist > 99,5 Gew.-%., besonders bevorzugt < 0,3 Gew.-%, d.h. der kristalline Anteil beträgt bevorzugt > 99,7 Gew.-%.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist der Umstand, daß auf grenzflächenaktive Verbindungen und Polymere verzichtet werden kann. Die erste Suspension enthält daher bevorzugt keine grenzflächenaktiven Verbindungen bzw. Tenside und/oder keine Polymere. Weiter ist bevorzugt, daß die erste Suspension keine weiteren Hilfsstoffe enthält.

Der Wirkstoff ist bevorzugt ein Steroid, insbesondere ein Steroidhormon, bevorzugt ein Gestagen oder ein Östrogen, oder ein Antiasthmatikum, bevorzugt ein Glucokortikoid. Unter einem Steroid wird eine Verbindung verstanden, die das Kohlenstoffgerüst des perhydrierten Cyclopenta[a]phenanthrens aufweist. Besonders bevorzugt ist der Wirkstoff gewählt aus der Gruppe bestehend aus Drospirenon, Desogestrel, Dienogest, Ethinylestradiol, Fluticasonpropionat und Budesonid. Am meisten bevorzugt ist Fluticasonpropionat. Mit besonderem Vorteil konnte das erfindungsgemäße Verfahren auf eine Vergröberung der Partikelgröße von kristallinem Fluticasonpropionat angewendet werden, da sich die erhältlichen Partikel hervorragend für pulmonale Applikationen eignen. In dem erfindungsgemäßen Verfahren, bei dem der Wirkstoff Fluticasonpropionat ist, sind unabhängig voneinander vorzugsweise der erste d ₅₀ -Wert 0,8 - 1 ,2 μιη, die gesamte Durchmischungszeit der ersten Suspension 3 - 25 h, das Lösungsmittel Aceton und das Antilösungsmittel Wasser und die Löslichkeit des Fluticasonpropionats im Aceton-Wasser-Gemisch der ersten Suspension 0,01 - 0,1 Gew.-%. Der dritte d ₅₀ -Wert ist für Fluticasonpropionat vorzugsweise 0,05 - 1 μιη größer, insbesondere 0,1 - 0,7 μιη größer als der erste d ₅₀ -Wert. Die angegebenen Werte gelten sowohl für das erfindungsgemäße Verfahren, bei dem aus dem zweiten d ₅₀ -Wert Durchmischungszeit und Löslichkeit des Wirkstoffes in dem schon laufenden Prozeß angepaßt werden als auch für das erfindungsgemäße Verfahren, bei dem der zweite und/oder der dritte d ₅₀ -Wert von Ansatz A genutzt werden, um im Ansatz B Durchmischungszeit und/oder Löslichkeit zu ändern. Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es, hochkristalline Fluticasonpropionat-Partikel mit einem d ₅₀ -Wert von 1 ,5 μιη oder kleiner und einer gleichzeitig sehr engen Partikelgrößenverteilung mit einem Span von 1 ,35 oder kleiner herzustellen. Die Erfindung betrifft daher auch Fluticasonpropionat-Partikel mit d ₅₀ = 1 - 1 ,5 μιη, einem Span < 1 ,35 und einem amorphen Anteil, bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel, von < 0,5 Gew.-%. Bevorzugt ist d ₅₀ = 1 - 1 ,4 μιη. Der Span ist bevorzugt < 1 ,3, insbesondere 1 ,1 - 1 ,3. Der amorphe Anteil ist bevorzugt < 0,3 Gew.-%, d.h. der kristalline Anteil beträgt bevorzugt > 99,7 Gew.-%.

In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die erfindungsgemäßen Fluticasonpropionat- Partikel eine vorwiegend sphärische Form auf, wodurch gegenüber kristallisierten, nadeiförmigen Fluticasonpropionat-Partikeln die Verarbeitungseigenschaften verbessert sind und sie in flüssigen Treibmitteln für MDIs (Metered Dose Inhaler), z. B. HFA134a sehr gut dispergierbar sind und wenig zur Kornvergröberung neigen.

Die vorwiegend sphärische Form äußert sich darin, daß in dieser bevorzugten Ausführungsform das Verhältnis der größten zur kleinsten Ausdehnung der einzelnen Partikel im Durchschnitt < 2 ist. Dieses Verhältnis wird durch Ausmessen einer mikroskopischen Aufnahme der Partikel bestimmt, indem für mindestens 50 zufällig ausgewählte Partikel das Verhältnis der größten zur kleinsten Ausdehnung jedes einzelnen Partikels bestimmt und dann der Durchschnitt über die mindestens 50 Partikel ermittelt wird. Vorzugsweise ist das Verhältnis der größten zur kleinsten Ausdehnung der einzelnen Partikel im Durchschnitt < 1 ,6. Die Reinheit der erfindungsgemäßen Fluticasonpropionat-Partikel beträgt vorzugsweise > 99 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel. Die Reinheit wird durch HPLC bestimmt.

Des weiteren weisen die erfindungsgemäßen Fluticasonpropionat-Partikel vorzugsweise keine grenzflächenaktiven Verbindungen und/oder Polymere auf. Besonders bevorzugt weisen die erfindungsgemäßen Fluticasonpropionat-Partikel keine Hilfsstoffe auf. Ferner liegen die erfindungsgemäßen Fluticasonpropionat-Partikel vorzugsweise in der thermodynamisch stabilsten Kristallmodifikation vor.

Die Erfindung betrifft auch ein Arzneimittel, enthaltend die erfindungsgemäßen Fluticasonpropionat-Partikel, vorzugsweise ein Arzneimittel für pulmonale Applikationen. Weiter betrifft die Erfindung Fluticasonpropionat-Partikel zur Verwendung von durch pulmonale Applikationen behandelbare Krankheiten, insbesondere Fluticasonpropionat-Partikel zur Verwendung in der Behandlung von Asthma bronchiale und obstruktiven Lungenerkrankungen. Weiter betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Fluticasonpropionat- Partikel als Arzneimittel für pulmonale Applikationen, insbesondere die Verwendung der erfindungsgemäßen Fluticasonpropionat- Partikel zur Behandlung von Asthma bronchiale und obstruktiven Lungenerkrankungen.

Es versteht sich, daß die vorstehend genannten und die nachstehend noch zu erläuternden Merkmale nicht nur in den angegebenen Kombinationen, sondern auch in anderen Kombinationen oder in Alleinstellung einsetzbar sind, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Im Rahmen der Erfindung wurden die mittlere Partikelgröße (d ₅₀ -Werte) und die Partikelgrößen- Verteilung mit Hilfe einer Laserbeugung gemessen, die eine Verteilung der Partikelgrößen liefert. Es wurde ein Mastersizer E (Fa. Malvern Instruments) eingesetzt. 5 mg Feststoff werden in 5 ml 0,1 %-iger wäßriger Natriumdodecylsulfatlösung mittels Ultraschall (2mm-Sonotrode, Ultraschallgeber UPS 200, Fa. Dr. Hielscher GmbH, 30% Amplitude) 20 min dispergiert, in die Messzelle des Mastersizers E gegeben, eine optische Konzentration von 18 % eingestellt und gemessen (Auswertung nach Fraunhofer). Aus den d ₁₀ -, d ₅₀ - und d ₉₀ -Werten wurde der Span berechnet ((d ₉ o-d ₁₀ ) :d5o).

Der amorphe Anteil der Kristallpartikel wurde im Rahmen der Erfindung mit Hilfe der Dynamischen Dampfsorption bestimmt (Dynamic Vapor Sorption, DVS). Eine Substanzprobe (50 bis 100 mg) wird in einem DVS-Gerät vom Typ DVS Advantge 1 (Fa. Surface measurements Systems Ltd.) unter folgenden Bedingungen vermessen: 1 . trockener Stickstoff für 3 - 5 h, 2. 30% relative Acetonfeuchte für 4 - 6 h, 3. trockener Stickstoff für 3 - 5 h, 4. 85 bis 95% relative Acetonfeuchte für mindestens 20 h oder solange bis eine deutliche Gewichtsabnahme infolge Rekristallisation zu beobachten ist, 5. trockener Stickstoff für 4 - 6 h, 6. 30% relative Acetonfeuchte für 4 - 6 h. Der Anteil der amorphen Phase ist proportional zur Gewichtdifferenz zwischen Punkt 2 und 6. Die Quantifizierung erfolgt über eine Kalibrierfunktion, die aus Gemischen mit bekannten amorphen Anteilen in einer dem Fachmann bekannten Art und Weise bestimmt wird. Beispiel 1

Über ein Kristallisationsverfahren werden 4280 g einer Suspension bereitgestellt, die 3,6 Gew.- % Fluticasonpropionat-Mikropartikel enthält. Der d50-Wert der Partikelgrößenverteilung beträgt 0,98 μιη. Die Partikelgröße soll auf 1 ,28 μιη mit einer Präzision von ± 0,04 μιη eingestellt werden. Als Solvent enthält diese Suspension Aceton und als Antisolvent Wasser im Massenverhältnis 1 :1 . Die Summe der für das Wachstum relevanten Verunreinigungen wurde über HPLC mit 0,087 F% bestimmt. Durch Zugabe von Wasser wird der Acetongehalt auf 42% und die Löslichkeit von Fluticasonpropionat so auf 0,032 Gew.-% verringert (gemäß FIG.1 wird eine Wachstumsrate von 0,010 μιη/h eingestellt). Nach 4,5 h Rühren wird der zweite d50 mit 1 ,12 μιη gemessen und bei unverändertem Acetongehalt 17h weitergerührt.

Der Ansatz wird nach Ende der Rührzeit sofort über einen Nutschenfilter mit einem Unterdruck von 100 mbar auf der Filtratseite filtriert und mit 1 ,0 I Wasser gewaschen. Der feuchte Filterkuchen hat eine Masse von ca. 1 100 g und wird in einen 3L-Behälter überführt, mit Wasser auf 2160 g aufgefüllt und mit dem Ultra Turrax T50 (Fa. IKA) bei 12.000 1/min 10 min redispergiert. Danach wird aus dieser zweiten Suspension der dritte d50-Wert mit 1 ,28 μιη bestimmt. Der Spanwert der Partikel liegt bei 1 ,28. Der Habitus wird wie oben angegeben mikroskopisch bewertet (lichtmikroskopische Aufnahme). Habitus der Partikel: sphärisch; Verhältnis der größten zur kleinsten Ausdehnung der einzelnen Partikel im Durchschnitt = 1 ,48. Die zweite Suspensionen wird anschließend sprühgetrocknet und die Fluticasonpropionatpartikel erhalten.

Beispiel 2

Über ein Kristallisationsverfahren werden 5700 g einer ersten Suspension bereitgestellt, die 3,6 Gew.-% Fluticasonpropionat-Mikropartikel enthält. Der d50-Wert der Partikelgrößenverteilung beträgt 0,99 μιη. Die Partikelgröße soll auf einen d50-Wert von 1 ,28 μιη mit einer Präzision von ± 0,04 μιη eingestellt werden. Als Solvent enthält diese Suspension Aceton und als Antisolvent Wasser im Massenverhältnis 1 :1 . Die Summe der für das Wachstum relevanten Verunreinigungen wurde über HPLC mit 0,087 F% bestimmt. Durch Zugabe von Wasser wird der Acetongehalt auf 42% und die Löslichkeit von Fluticasonpropionat auf 0,032 Gew.-% verringert (gemäß FIG.1 wird eine Wachstumsrate von 0,010 μιη/h eingestellt). Nach 4,0 h Rühren wird der zweite d50-Wert mit 1 ,12 μιη gemessen und bei unverändertem Acetongehalt 13 h weitergerührt.

Der Ansatz wird nach Ende der Rührzeit sofort über einen Nutschenfilter mit einem Unterdruck von 100 mbar auf der Filtratseite filtriert und mit 1 ,5 I Wasser gewaschen. Der feuchte Filterkuchen hat eine Masse von ca. 1500 g und wird in einen 5L-Behälter überführt, mit Wasser auf 3000 g aufgefüllt und mit dem Ultra Turrax T50 (Fa. IKA) bei 12.000 1/min 10 min redispergiert. Danach wird aus dieser zweiten Suspension der dritte d50-Wert mit 1 ,24 μιη bestimmt. Der Spanwert der Verteilung liegt bei 1 ,29.

Bei einem 24 h später durchgeführter Folgeansatz werden weitere 4280 g einer ersten Suspension bereitgestellt, die 3,6 Gew.-% Fluticasonpropionat- Mikropartikel enthält. Der d50- Wert der Partikelgrößen Verteilung beträgt 0,97 μιη. Die Partikelgröße soll ebenfalls auf 1 ,28 μιη mit einer Präzision von ± 0,04 μιη eingestellt werden. Als Solvent enthält diese Suspension Aceton und als Antisolvent Wasser im Massenverhältnis 1 :1 . Die Summe der für das Wachstum relevanten Verunreinigungen wurde über HPLC mit 0,087 F% bestimmt. Durch Zugabe von Wasser wird der Acetongehalt auf 42% und die Löslichkeit von Fluticasonpropionat auf 0,032 Gew.-% verringert (gemäß FIG.1 wird dabei eine Wachstumsrate von 0,010 μιη/h eingestellt). Nach 3,5 h Rühren wird noch ein d50-Zwischenwert mit 1 ,09 μιη gemessen. Zur Steuerung dieses Folgeansatzes wird der dritte d50-Wert des vorausgehenden Ansatzes herangezogen. Da der dritte d50-Wert = 1 ,24 μιη aus dem vorausgehenden Ansatz an der unteren Grenze des Zielbereiches von 1 ,28 ± 0,04 μιη liegt, wird die Rührzeit im Vergleich zum vorausgehenden Ansatz bei unverändertem Acetongehalt auf 18h verlängert.

Der Ansatz wird nach Ende der Rührzeit sofort über einen Nutschenfilter mit einem Unterdruck von 100 mbar auf der Filtratseite filtriert und mit 1 ,0 I Wasser gewaschen. Der feuchte Filterkuchen hat eine Masse von ca. 1 100 g und wird in einen 3L-Behälter überführt, mit Wasser auf 2160 g aufgefüllt und mit dem Ultra Turrax T50 (Fa. IKA) bei 12.000 1/min 10 min redispergiert. Danach wird aus dieser zweiten Suspension der dritte d50-Wert mit 1 ,30 μιη bestimmt. Der Spanwert der Verteilung liegt bei 1 ,24. Der Habitus wird wie oben angegeben mikroskopisch bewertet. Habitus der Partikel: sphärisch; Verhältnis der größten zur kleinsten Ausdehnung der einzelnen Partikel im Durchschnitt = 1 ,45. Eine Mischung aus den zweiten Suspensionen des vorausgehenden und dem Folgeansatz ergibt den gewünschten d50-Wert von 1 ,28 μιη. Der Spanwert der Verteilung liegt bei 1 ,28. Die Mischung aus den zweiten Suspensionen wird anschließend sprühgetrocknet.

Verqleichsbeispiel

Referenzversuch nach der DE 102008037025 A1 In einem 100 ml Rührgefäß mit Blattrührer werden 160 g Y stabilisierte Zirkonoxidkugeln mit einem Durchmesser von 0,5 mm zusammen mit 30 ml Wasser vorgelegt. Zu diesen wird unter Rühren eine Lösung von 0,6 g Fluticasonpropionat in 10 ml Aceton zugegeben. Nach 5 min Rühren werden innerhalb von 10 min eine Lösung von 1 ,8 g Fluticason in 30 ml Aceton und in gleichem Verhältnis 90 ml Wasser unter Rühren bei 1300 U/min zugetropft. Gleichzeitig wird bei näherungsweise konstantem Füllstand Produktsuspension abgezogen. Zugabe und Produktabnahme kann ohne nachteiligen Effekt auf das Ergebnis auch quasikontinuierlich in kleineren Portionen erfolgen, wenn der obige Zeitrahmen eingehalten wird. Nach Zugabeende wird zur Vervollständigung der Ausbeute mit ca. 60 ml Wasser nachgespült. Die Suspension im Kristallisator kann aber auch als Startsuspension für den Folgeansatz stehengelassen werden. Insgesamt werden 180 g Suspension mit einem Feststoffgehalt von 13 mg je ml gewonnen. Die Suspension wird anschließend sprühgetrocknet. Korngrößenanalyse und Spanbestimmung erfolgte mittels Laserbeugung (Sympatec Helos, Dispergiersystem Rodos, Dispergierdruck 5 bar). d50 = 1 ,47 μιη, Span = 1 ,78