Verfahren zur Reindarstellung von 5-substituierten Tetrazo- len

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Reindarstellung von 5-substituierten Tetrazolen der allgemeinen Formel I

worin R einen substituierten Biphenylrest darstellt, bei welchem der Ringschluss ausgehend von einem entsprechenden Nitril unter Einsatz von Akali-, Erdalkaliaziden oder Orga- nozinnaziden in organischen Lösungsmitteln vorgenommen wurde.

5-substituierte Tetrazole können durch Umsetzung von aus Cyanoverbindungen bzw. Nitrilen mit Aziden und hier wiederum neben HN ₃ mit Alkali- oder Erdalkaliaziden oder Organozinna- ziden wie Trialkyl oder Triarylzinnaziden hergestellt werden. Der EP 443983 Al sind hier im Zusammenhang mit der Herstellung von Sartanen als bevorzugt die Umsetzung mit Natri- um- oder Kaliumazid sowie Triethyl oder Tributylzinnaziden oder Triphenylzinnaziden zu entnehmen. Insbesondere 5-sub- stituierte ^' Tetrazole, deren Substituenten einen substituierten Biphenylrest darstellen, sind als Pharmazeutika bekannt geworden, wobei hier vor allem die Gruppe der Sartane, wie z.B. Valsartan, Losartan, Irbesartan, Olmesartan oder Cande- sartan zu nennen sind. Diese 5-substituierten Tetrazole zeichnen sich dadurch aus, dass im Zuge der Umsetzung ausgehend von den Nitrilen bzw. Cyaniden zu den Tetrazolringen unterschiedlich hydrophil bzw. lipophil wirksame Substituen- ten vorliegen, wobei im Falle von Valsartan und Candesartan für die Herstellung des gewünschten Endprodukts in der Regel ein abschließender Hydrolyseschritt erforderlich ist, bevor das gewünschte Produkt als Reinsubstanz oder Salz gewonnen werden kann. Eine besonders ausführliche Darstellung der be- vorzugten Reaktionen findet sich in der EP 796852. Insbeson-

dere bei Verwendung von Organozinnverbindungen ist zu berücksichtigen, dass es sich dabei um hochtoxische Substanzen handelt, deren quantitative Abtrennung wesentliche Voraussetzung für die Verwertbarkeit des gewonnenen Produkts ist. Der Umgang mit Aziden in organischen Lösungsmitteln erfordert eine -Reihe von SicherheitsVorkehrungen, wobei insbesondere der abschließende auf die Hydrolyse folgende Schritt eines Ansäuerns zur Ausbildung hochexplosiver Mengen an Stickstoffwasserstoffsäure führen kann, wobei hier neben hoher Toxizität auch noch hohe Explosionsgefahr vorliegt.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es nun, diesen wesentlichen abschließenden Schritt bei der Synthese der eingangs genannten 5-substituierten Tetrazole sicherer zu gestalten und zu gewährleisten, dass Ausgangsprodukt sowie Reaktanten beim abschließenden Reinigungsschritt und insbesondere vor dem Ansäuern quantitativ abgetrennt werden können. Zur Lösung dieser Aufgabe besteht das erfindungsgemäße Verfahren im Wesentlichen darin, dass die organischen Phasen enthal- tend das Nitril und das Tetrazol zunächst unter Ausbildung von drei flüssigen Phasen mit Wasser versetzt werden, worauf die wässrige das Azid enthaltende Phase und die das Nitril enthaltende obere Phase abgetrennt und die mittlere- das Tetrazol enthaltende organische Phase weiterbehandelt wird, wobei im Falle von zu verseifenden Estergruppen diese Phase mit Alkalilauge versetzt wird, worauf die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase angesäuert wird oder anderenfalls diese Phase unmittelbar angesäuert und gereinigt wird. Wenn die 5-substituierten Tetrazole bestimmten Voraus- Setzungen in Bezug auf hydrophile und lipöphile Substituen- ten erfüllen, und insbesondere wenn es sich hier um substituierte Biphenylreste an den 5-substituierten Tetrazolen handelt, gelingt es dadurch, dass nach der Reaktion des A- zids mit dem Nitril in Anwesenheit von Aminsalzen, wie bei- spielsweise Triethylamin-Hydrochlorid, nicht etwa unmittelbar hydrolysiert wird, sondern zunächst Wasser zugesetzt wird, um drei flüssige Phasen auszubilden. Während die Reak-

tion selbst zunächst gleichfalls dreiphasig abläuft, wobei ein fest-flüssig-flüssig-System vorliegt, gelingt es nun durch den Zusatz von Wasser, die feste Phase nach Beendigung der Reaktion gleichfalls zu lösen, wobei sich überra- schenderweise gezeigt hat, dass eine der beiden bereits vorhandenen flüssigen Phasen deutlich anwächst. Prinzipiell handelt es sich bei den organischen flüssigen Phasen um das Lösungsmittel und hier wiederum insbesondere um ein aromatisches Lösungsmittel, insbesondere Toluol, Xylol oder Mesity- len, wobei dieses Lösungsmittel naturgemäß das nichtreagier- te Ausgangsprodukt, nämlich das entsprechende Nitril, sowie Verunreinigungen, soweit sie in diesem Lösungsmittel löslich sind, enthält. Die wasserlöslichen Bestandteile des Reaktionsgemisches und insbesondere die ursprünglich feste Phase findet sich in der wässrigen Phase, welche nunmehr nichtrea- giertes Natriumazid und beispielsweise Triethylamin- Hydrochlorid enthält. Zwischen diesen beiden Phasen bildet sich nun eine anwachsende mittlere Phase mit dem organischen Lösungsmittel aus, welche das gewünschte Produkt, nämlich das 5-substituierte Tetrazol in hoher Konzentration enthält. Dieser der weiteren Reinigung bzw. erforderlichenfalls dem Hydrolyseschritt vorgeschaltete Schritt, bei welchem das Gemisch mit Wasser versetzt wird, erlaubt es somit, ein hohes Maß an Vorreinigung in besonders einfacher Weise durchzufüh- ren, wobei insbesondere nichtreagierte Azide mit der wässrigen Phase ausgetragen werden können. In einem einzigen Schritt kann somit ein hochkonzentriertes 5-substitiuertes Tetrazol von nichtreagiertem Edukt/Zwischenprodukt und einigen in geringen Mengen vorhandenen Verunreinigungen befreit werden, wobei die Abtrennung der Salze nicht zuletzt deshalb essentiell ist, weil im Falle einer Nichtabtrennung beim Ansäuern große Mengen an Stickstoffwasserstoffsäure freigesetzt werden und damit neben der hohen Toxizität auch eine hohe Explosionsgefahr gegeben wäre.

Die mittlere organische Phase kann in der Folge, wie dies erfindungsgemäß vorgeschlagen wird, mit Alkalilauge versetzt

werden, um auf diese Weise je nach der Art der Substituenten _eine Verseifung bzw. Hydrolyse vorzunehmen, falls es sich bei der in der mittleren organischen Phase vorliegenden Verbindung nicht um das Endprodukt handelt.

Wie bereits eingangs erwähnt, handelt es sich bei den 5- substituierten Tetrazolen bevorzugt um Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R einen substituierten Biphe- nylrest darstellt. Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß die konkret definierten Verbindungen Valsartan, Losartan, Irbesartan, Candesartan und Olmesartan. Im Fall von Valsartan handelt es sich bei dem Nitril um N-Valeryl-N- [ (2 ' - cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L) -valin methylester, welcher naturgemäß in der Folge verseift werden muss, um zum Endpro- dukt, nämlich (S)-N-( l-Carboxy-2-methyl-prop-l-yl)-N- pentanoyl-N- [ 2 ' - ( lH-tetrazol-5-yl )biphenyl-4-yImethyl ] -amin zu gelangen.

Im Falle von Valsartan ist zu bemerken, dass sich bei Umset- zung von N-Valeryl-N-[ (2 '-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)- valin methylester mit Alkaliaziden das Alkalimetallsalz von ( S ) -N- ( l-Methoxycarboxy-2-methyl-prop-l-yl ) -N-pentanoyl-N- [2 '-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amin bildet, das sich aufgrund seiner besonderen Eigenschaften (lipophile Substituenten bei gleichzeitigem Vorhandensein einer ionischen Gruppe) weder in Wasser noch in Toluol löst, sondern sich an der Phasengrenzfläche in hochkonzentrierter Form als dritte Phase ablagert.

Bei der weiteren Umsetzung zur Erzielung des gereinigten Endprodukts wird die mittlere organische Phase enthaltend das hochkonzentrierte und in der Regel noch veresterte Produkt einer Hydrolyse bzw. Verseifung mit wässriger oder e- thanolischer Kalilauge oder Natronlauge unterworfen, worauf wiederum eine organische und eine wässrige Phase gebildet werden. Die großteils wässrige Unterphase wird in der Folge weiterbehandelt und enthält nun das verseifte bzw. hydroly-

sierte Produkt, wohingegen die Oberphase enthaltend das gewählte Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Xylol oder Me- sitylen, verworfen wird.

Bei der weiteren Aufarbeitung wird in der Folge bevorzugt die abgetrennte wässrige Phase mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise niedere Essigsäurealkylester wie Methylacetat, Ethylacetat oder Butylacetat versetzt und angesäuert. Wesentlich ist hier somit, dass diese wässrige Phase keine Acide mehr enthält, worauf unter Erwärmen verzweigte oder zyklische Kohlenwasserstoffe und/oder Ether, insbesondere Methylcyclohexan und/oder Diisopropylether zugesetzt werden. Bevorzugt hat sich hier ein Mengenverhältnis von 1-2 von Essigsäureester zu dem nachfolgend zugesetzten verzweigten oder zyklischen Kohlenwasserstoff bzw. Diisopropylether bewährt. In der Folge wird die organische Phase weiterbehandelt und Wasser mittels eines Wasserabscheiders vollständig abgetrennt. Die vollständige Abtrennung von Wasser ist Voraussetzung dafür, beim nachfolgenden Kristallisa- tionsvorgang ein teilkristallines, filtrierbares Produkt zu erhalten. Selbst geringe Wassermengen würden hier zu einem zweiphasigen System führen, bei welchem sich das Produkt als zweite flüssige Phase absetzt und nicht filtriert werden kann. Nach dem Abkühlen und Auskristallisieren des Produkts kann das Produkt in einfacher Weise durch Filtration abgetrennt und getrocknet werden.-

Die Erfindung wird nachfolgend anhand vom Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1: Herstellung von Valsartan

Reaktionsschema

MW = 358,87 MW = 406.53 MW = 449.56 MW = ^' 435.53 C20H22N2O2 C25H30N2O3 C25H31N5O3 C24H29N5O3

N-[(2'-Cyanobiphenyl4-yl)methyl]- N-Valeryl-N-[(2'-cyanobiphenyl-4- (S)-N-(1-Methoxycarboxy-2- (S)-N-(1-Carboxy-2-methyl-prop-1- (L)-VaUn methylester yl)methyl]-(L}-valin methylester methyl-prop-1-yl)-N-peπtaπoyt-N- yl)-N-pen(anoyl-N-[2'-(1H-fetrazol- [2'-(1H-tetrazol-5-yl)b\phβπyl-4- 5-yl)biphenyl-4-y\methvlVam'm ylmethy]]-amin

A ⁺ = Kation (Na ⁺ bzw . NEt ₃ H ⁺ )

Zunächst wird K ₂ CO ₃ (110 g) in Wasser (250 ml) gelöst. Hier- auf wird Toluol (800 ml) und N- [ (2 '-Cyanobiphenyl-4- yl)methyl3-(L)- valin methylester (100 g) zugegeben und bei Raumtemperatur kräftig gerührt, bis sich der gesamte Feststoff aufgelöst hat (ca. 30 min).

Valeroylchlorid (44ml) wird bei T < 20° C zugetropft. Anschließend wird 1,5 - 2,0 h bei 20 - 25° C gerührt. Salze, die während der Reaktion ausfallen, werden abfiltriert

Die wassrige Phase wird abgetrennt, die organische Phase mit einer Mischung aus 100 ml Brine und 100 ml Wasser gewaschen, die Waschphase abgetrennt und verworfen.

Natriumazid (54 g) und Triethylamin-Hydrochlorid (115 g, je 3,0 äg) werden zugegeben, anschließend wird 20 — 24 h bei 90 ± 3 ⁰ C gerührt. Vor der nachfolgenden Wasserzugabe liegt ein dreiphasiges System vor (fest-flüssig-flüssig). Die beiden flüssigen Phasen entsprechen der oberen und mittleren Phase

bei der nachfolgenden Wasserzugabe, wobei sich anscheinend das Volumen der mittleren Phase durch die Wasserzugabe vergrößert .

Es wird Wasser (250 ml) zugegeben und kräftig gerührt, bis der gesamte Feststoff gelöst ist. 3 Phasen. Untere Phase wird verworfen, die beiden oberen Phasen werden mit 200 ml Wasser gewaschen, die Waschphase und obere Phase verworfen und die mittlere Phase für die weitere Behandlung verwendet.

Die oberste Phase (Toluol) enthält nicht-reagiertes N-[(2'- Cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin methylester und N- Valeryl-N-[ (2 '-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin methylester sowie Verunreinigungen, hat helles Aussehen und ist leicht bräunlich-gelb;

Die mittlere Phase (Toluol und wenig Wasser) enthält hochkonzentrierte (S) -N-( l-Methoxycarboxy-2-methyl-prop-l-yl ) -N- pentanoyl-N- [ 2 ' - ( lH-tetrazol-5-yl )biphenyl-4-ylmethyl ] -arnin- Lösung und ist im Aussehen braun;

Die untere Phase (wässrig) enthält Salze (nicht reagiertes Natriumazid und Triethylamin-Hydrochlorid) und ist im Aussehen leicht bräunlich-gelb.

Durch dieses dreiphasige System kann in einem einzigen Schritt (S)-N- ( l-Methoxycarboxy-2-methyl-prop-l-yl) -N-penta- noyl-N- [ 2 ' - ( lH-tetrazol-5-yl )biphenyl-4-ylmethyl] -amin sowohl von Salzen als auch von nicht-reagiertem E- dukt/Zwischenprodukt und einigen in geringen Mengen vorhan- denen Verunreinigungen befreit werden. Die Abtrennung der Salze ist essentiell, weil im Falle einer Nichtabtrennung beim abschließenden Ansäuern große Mengen Stickstoffwasser-

stoffsäure.. (HN ₃ ) freigesetzt würden (hohe Toxizität und Explosionsgefahr).

Es erfolgt die Zugabe von 14%iger (2,5 N) Kalilauge (400 ml) zur isolierten mittleren Phase, worauf 3,0 h bei 40 ± 3° C gerührt wird.

Es bilden sich 2 Phasen. Eine großteils wässrige Unterphase ((S) -N- ( l-Carboxy-2-methyl-prop-l-yl)-N-pentanoyl-N- [2 ' - ( IH- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amin) mit geringem Volumen einer toluolischen Oberphase . Die ' Oberphase wird abgetrennt und verworfen.

Zur Unterphase wird 5 g Aktivkohle und 5 g Celit zugegeben und 1 h bei 40 - 50° C gerührt, worauf filtriert wird. Anschließend werden 720 ml Ethylacetat zugeben und mit 6N HCl auf pH 2,0 ± 0,5 angesäuert. Die wässrige Unterphase wird abgetrennt, die organische Oberphase mit 200 ml Wasser gewaschen und die wässrige Phasen verworfen.

Anschließend wird auf 50° C erwärmt und 480 ml Methylcyclohe- xan zugetropft.

Mit Wasserabscheider wird Wasser vollständig abgetrennt. Eine vollständige Wasserabtrennung ist unerlässlich (Voraussetzung für die Kristallisation im nachfolgenden Schritt) . Das Vorhandensein selbst geringer Wassermengen führt zu einem zweiphasigen System, wo sich das Produkt als zweite flüssige Phase absetzt und nicht filtriert werden kann.

Es wird langsam auf 5 ± 5° C abgekühlt, 1 h gerührt, abfiltriert und mit Ethylacetat — Methylcyclohexan 3/2 gewaschen, worauf bei 40° C im Vakuum getrocknet wird.

Ausbeute: Ca. 65% über alle Stufen.

Generell gilt für die nachfolgend angeführten Sartane, dass dreiphasige flüssige Systeme bei der Aufarbeitung in aller Regel zu erwarten sind. Im Falle von Candesartan ist ebenso wie bei Valsartan eine Methylestergruppe vorhanden, die durch Hydrolyse zur freien Säure gespalten wird.

Prinzipiell gilt, dass dann, wenn ein Carbonsäurester in eine freie Säure umgewandelt wird, korrekt von einer Synthese gesprochen werden kann, wohingegen in anderen Fällen, bei welchen einer derartige Esterspaltung im letzten Schritt nicht erforderlich ist, genaugenommen nur von einer Reini- gung gesprochen werden kann. Der abschließende Schritt der Hydrolyse mit anschließendem Ansäuern ist aber in jedem Fall auch als Reinigungsschritt zu verstehen, sodass die gewählte Nomenklatur der Reindarstellung hier keinen Unterschied zwischen Reinigen und Synthetisieren macht. In einem weiteren Ausführungsbeispiel zur Reindarstellung von Valsartan durch Hydrolyse mittels wässriger KOH konnte die Ausbeute über die letzte Stufe auf etwa 75 % der theoretischen Ausbeute erhöht werden.

Beispiel 2: Synthese von Valsartan (Hydrolyse mittels wäss- riqer KOH)

Stufen 2b und 2c im Reaktionsschema oben.

N-Valeryl-N-[ (2 ' -cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-(L)-valin me- thylester (110 g, 270 mmol) wird in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise in Toluol, Xylolen oder Mesity- len (typischerweise 500 — 1000 ml), mit Alkalimetallaziden

und einem weiteren Reagens (Ammoniumhalogenid-Derivaten, typischerweise Triethylamin-Hydrochlorid, oder Organozinnha- logeniden, typischerweise Trimethylzinnchlorid oder Tribu- tylzinnchlorid) unter Erhitzen zu (S)-N-( l-Methoxycarboxy-2- methyl-prop-1-yl ) -N-pentanoyl-N- [ 2 '- ( lH-tetrazol-5- y_l)biphenyl-4-ylmethyl]-amin umgesetzt. Das anfängliche fest-flüssige Zweiphasensystem geht mit fortschreitender Reaktion in ein Dreiphasensystem (fest-flüssig-flüssig) ü- ber.

Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionslösung mit Wasser oder Kochsalzlösung (250 ml) gerührt, worauf sich der Feststoff auflöst und sich ein dreiphasiges flüssiges System ausbildet. Die untere Phase wird abgetrennt, die beiden obe- ren Phasen werden mit Wasser oder Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die mittlere Phase wird isoliert und mit wässri- ger Kalilauge (2,5 N, 400 ml) 3 h bei 40° C kräftig gerührt. Es entsteht ein zweiphasiges System mit. einer wässrigen, produkthaltigen Unterphase und einer organischen Oberphase. Die wässrige Phase wird isoliert, mit 5 g Aktivkohle und 5 g Celit 1 h bei 40° C gerührt, filtriert. Zum Filtrat gibt man Ethylacetat (720 ml) und säuert unter kräftigem Rühren und Eiskühlung mit Salzsäure (5 — 6 N) bis pH 2,0 an. Die organische Phase wird mit 300 ml Wasser gewaschen und nach Ab- trennung der Waschphase ein aliphatischer Kohlenwasserstoff oder eine Mischung von aliphatischen Kohlenwasserstoffen (480 ml) zugetropft, vorzugsweise Methylcyclohexan oder I- sooctan. Mittels eines Wasserabscheiders wird das noch im System enthaltene Restwasser abgetrennt. Man kühlt langsam auf 5° C ab, wobei Kristallisation eintritt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit einer Mischung aus Ethylacetat und Kohlenwasserstoff gewaschen und bei 40° C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute über beide Stufen: ca. 75 % d.Th.

Beispiel 3; Synthese von Candesartan (Hydrolyse mittels e- thanolischer KOH)

Verbindung I, 1- (2 '-cyanobiphenyl-4-yl)methyl)-2-ethoxy- benzimidazol-7-carbonsäuremethylester (111 g, 270 mmol), wird in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise in Toluol, Xylolen oder Mesitylen (typischerweise 500 - 1000ml), mit Alkalimetallaziden und einem weiteren Reagens (Ammoniumhalogenid-Derivaten, typischerweise Triethylamin- Hydrochlorid, oder Organozinnhalogeniden, typischerweise Tetramethylzinnchlorid oder Tetrabutylzinnchlorid) unter Erhitzen zu Verbindung II, 2-Ethoxy-l-( (2 '-(lH-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl)benzimidazol-7-carbonsäuremethyl- ester, umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionslösung mit Wasser oder Kochsalzlösung (250 ml) ge- rührt, worauf sich der Feststoff auflöst und sich ein dreiphasiges flüssiges System ausbildet. Falls nur zwei Phasen vorhanden sind^ wird solange Spezialbenzin 80/110 zugegeben, bis drei gut trennbare Phasen entstehen. Die untere Phase wird abgetrennt, die beiden oberen Phasen werden mit Wasser oder Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die mittlere Phase wird isoliert und mit Kaliumhydroxid in Ethanol (2,5 N, 400

ml) 2 h bei 40° C gerührt. Wasser (400 ml) wird zugegeben, und 500 ml Flüssigkeit wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Unter Zusatz von 5 g Aktivkohle und 5 g Celit wird 1 h bei 40° C gerührt und filtriert. Zum Filtrat gibt man E- thylacetat (720 ml) und säuert unter kräftigem Rühren und Eiskühlung mit Salzsäure (5 - 6 N) bis pH 2,0 an. Die organische Phase wird mit 300 ml Wasser gewaschen und nach Abtrennung der Waschphase ein aliphatischer Kohlenwasserstoff oder eine Mischung von aliphatischen Kohlenwasserstoffen (480 ml) zugetropft, vorzugsweise Methylcyclohexan oder Spe- zialbenzin 80/110. Mittels eines Wasserabscheiders wird das noch im System enthaltene Restwasser abgetrennt. Man kühlt langsam auf 5° C ab, wobei Kristallisation eintritt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit einer Mischung aus Ethylace- tat und Kohlenwasserstoff gewaschen und bei 40° C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute über beide Stufen: ca. 70 % d.Th.

Beispiel 4: Synthese von Valsartan (Hydrolyse mittels Tetraalkylammoniumhydroxid-Basen)

Stufen 2b und 2c im ReaktionsSchema oben.

N-Valeryl-N- [ (2 '-cyanobiphenyl-4~yl)methyl]- (L)-valin me- thylester (110 g, 270mmol) wird in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise in Toluol, Xylolen oder Mesity- len (typischerweise 500 — 1000 ml), mit Alkalimetallaziden und einem weiteren Reagens (Ammoniumhalogenid-Derivaten, • typischerweise Triethylamin-Hydrochlorid, oder Organozinnha- logeniden, typischerweise Trimethylzinnchlorid oder Tribu- tylzinnchlorid) unter Erhitzen zu (S)-N-( l-Methoxycarboxy-2- methyl-prop-1-yl) -N-pentanoyl-N- [ 2 ' - ( lH-tetrazol-5-

yl)biphenyl-4-ylmethyl]-amin umgesetzt. Das anfängliche fest-flüssige Zweiphasensystem geht mit fortschreitender Reaktion in ein Dreiphasensystem (fest-flüssig-flüssig) ü- ber.

Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionslösung mit Wasser oder Kochsalzlösung (250 ml) gerührt, worauf sich der Feststoff auflöst und sich ein dreiphasiges flüssiges System ausbildet. Die untere Phase wird abgetrennt, die beiden obe- ren Phasen werden mit Wasser oder Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die mittlere Phase wird isoliert und mit Tetrabu- tylammoniumhydroxid 40% in Methanol (260 ml, 400 mmol) 3 ^' h bei 40° C gerührt. Wasser (400 ml) wird zugegeben, und 400 ml Flüssigkeit wird zunächst bei Normaldruck und gegen Ende bei vermindertem Druck abdestilliert. Unter Zusatz von 5 g Aktivkohle und 5 g Celit wird 1 h bei 40° C gerührt und filtriert. Zum Filtrat gibt man Ethylacetat (720 ml) und säuert unter kräftigem Rühren und Eiskühlung mit Salzsäure (5 - 6N) bis pH 2,0 an. Die organische Phase wird zweimal mit je 300 ml Wasser gewaschen und nach Abtrennung der Waschphase bei ca. 50° C ein aliphatischer Kohlenwasserstoff oder eine Mischung von überwiegend aliphatischen Kohlenwasserstoffen (480 ml) zugetropft, vorzugsweise Methylcyclohexan oder Spe- zialbenzin 80/110. Mittels eines Wasserabscheiders wird das noch im System enthaltene Restwasser abgetrennt. Man kühlt langsam auf 5° C ab, wobei Kristallisation eintritt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit- einer Mischung aus Ethylacetat und Kohlenwasserstoff gewaschen und bei 40° C im Vakuum getrocknet. Ausbeute über beide Stufen je nach Synthesepro- tokoll von II: ca. 70 % d.Th.

Beispiel 5: Synthese von (S)-N-( l-Carboxy-2-methyl-prop-l- yl) -N- [ 2 ' - ( lH-tetrazol-5-yl )biphenyl-4-yl-methyl ] -amin-hyd- rochlorid (Verbindung V)

MW = 358,87 MW = 365.44

C20H23CIN2O2 C20H23N5O2

V (Zwitterion) N-[(2'-Cyanobiphenyl-4-y]) methyl]-(L)-valin methylester

N- [ (2'-Cyanobiphenyl-4-yl)metyl]-(L)-valin methylester (96,9 g, 270 mmol) wird in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise in Toluol, Xylolen oder Mesitylen (typischerweise 500 — 1000 ml), mit Alkalimetallaziden und einem weiteren Reagens (Ammoniumhalogenid-Derivaten, typischerweise Triethylamin-Hydrochlorid, oder Organozinnhalogeniden, typischerweise Trimethylzinnchlorid oder Tributylzinnchlorid) unter Erhitzen zu (S)-N-(l-Methoxycarboxy-2-methyl-ρrop-l- yl) -N-pentanoyl-N-[ 2 ' - ( lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- ylmethyl ] -amin umgesetzt. Das anfängliche fest-flüssige Zweiphasensystem geht mit fortschreitender Reaktion in ein Dreiphasensystem (fest-flüssig-flüssig) über..

Nach Beendigung der Reaktion wird Wasser (200 ml) zugesetzt. Dabei löst sich der Feststoff auf. Anschließend wird der pH- Wert auf 6 - 7 eingestellt, worauf sich ein dreiphasiges flüssiges System ausbildet. Die untere Phase wird abge- trennt, die beiden oberen Phasen werden mit Wasser (200 ml) gewaschen. Die mittlere Phase wird isoliert, mit Ethylacetat (500 ml) versetzt, mit Wasser (200 ml) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird am

Rotavapor eingedampft, das Produkt wird bei 60° C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 58 - 60%.