Der pharmazeutische Wirkstoff (1 RS, 2RS)-2-[(Dimethylamino) methyl]-1- (3-methoxyphenyl)-cyclohexanol, der auch unter der Bezeichnung Tramadol am Markt erhältlich ist, wird häufig in Form seines Hydrochlorids als Analgetikum eingesetzt. Üblicherweise wird dieser Wirkstoff u. a. über eine Grignardreaktion hergestellt, wobei das (1 RS, 2RS)-Diastereomere im Gemisch mit dem entsprechenden (1SR, 2RS)-Diastereomeren erhalten wird, von dem es vor der Formulierung zu einem Arzneimittel abgetrennt werden muß.

Zur Abtrennung des (1 RS, 2RS)-Diastereomeren von dem entsprechenden (1SR, 2RS)-Diastereomeren sind verschiedene Verfahren bekannt. Sie beruhen u. a. auf der Umsetzung des (1 RS, 2RS)/(1SR, 2RS)- Diastereomerengemisches mit Mineralsäuren und einer anschließenden fraktionierten Kristallisation aus organischen Lösungsmitteln. Nachteilig ist bei diesen Verfahren, daß jeweils mehrere Fraktionen erhalten werden, die separat voneinander aufzuarbeiten sind, wodurch die Wirtschaftlichkeit dieser Verfahren gemindert wird. Ferner kann der Einsatz konzentrierter Mineralsäuren zum Auftreten unerwünschter Zersetzungsprodukte führen, die die Reinigung des (1 RS, 2RS)-Diastereomeren erschweren und dessen Ausbeute vermindern. Desweiteren läßt sich mit den bekannten Verfahren eine Abtrennung des (1 RS, 2RS)-Diastereomeren in der Regel nur erreichen, wenn der Anteil dieses Diastereomeren in dem zu

trennenden Diastereomerengemisch ungefähr 75 Gew.-% oder mehr beträgt.

In der US 5,877,351 wird ein Verfahren zur Isolierung und Reinigung des (1 RS, 2RS)-Diastereomeren aus einem Reaktionsgemisch beschrieben, welches neben dem (1RS, 2RS)/ (1SR, 2RS)-Diastereomerengemisch auch Verunreinigungen aus der vorgängigen Grignardreaktion aufweist. Gemäß diesem Verfahren wird eine Abtrennung des (1 RS, 2RS)-Diastereomeren in Form des entsprechenden Hydrobromids durch Zugabe einer wäßrigen Lösung von Bromwasserstoff zu der Reaktionsmischung erreicht.

Nachteilig ist bei diesem Verfahren, daß das erhaltene Hydrobromid vor der Formulierung zu dem Arzneimittel üblicherweise in das entsprechende Hydrochloridsalz übergeführt werden muß.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein Verfahren zur Isolierung und Reinigung von (1 RS, 2RS)-2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3- methoxyphenyl)-cyclohexanol zur Verfügung zu stellen, mit dem dieser Wirkstoff nicht nur in hoher Reinheit und in sehr guten Ausbeuten erhalten wird, sondern auch als eine Verbindung vorliegt, die direkt zur Herstellung eines Arzneimittels eingesetzt werden kann.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch ein Verfahren zur Isolierung und Reinigung von (1 RS, 2RS)-2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3- methoxyphenyl)-cyclohexanoi als Saccharinat aus einem Gemisch bestehend aus den Diastereomeren (1RS, 2RS)-2- [(Dimethylamino) methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol und (1 SR, 2RS)-2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol sowie gegebenenfalls Verunreinigungen gelöst, indem dieses Gemisch in einem flüssigen Reaktionsmedium mit einer Polarität von wenigstens 38 kcal/mol mit Saccharin umgesetzt wird, der so erhaltene kristalline Niederschlag des Saccharinats des (1 RS, 2RS)-2- [ (Dimethylamino) methyl]-l- (3-methoxyphenyl)-cyclohexanol- Diastereomeren von der Mutterlauge abgetrennt, gegebenenfalls

zumindest einmal gewaschen und/oder gegebenenfalls zumindest einmal umkristallisiert und anschließend getrocknet wird.

Unter Polarität im Sinne der vorliegenden Erfindung wird die empirisch bestimmte Lösungsmittelpolarität ET (30) verstanden, die mit Hilfe des negativ solvatochromen Pyridinium-N-Phenolat Betainfarbstoffes der nachstehenden Formel I durch Messung der längstwelligen Absorptionsbande im sichtbaren/nahen fnfrarot- (Vis/NIR)-Bereich bestimmt wird.

Die Methode zur Bestimmung dieser ET (30)-Werte sowie die entsprechenden Werte für eine Vielzahl von Reaktionsmedien sind beispielsweise in C. Reichardt, Chem. Rev. 1994,94, Seiten 2319-2358, C. Reichardt und G. Schäfer, Liebigs Ann., 1995, Seiten 1579-1582 sowie in R. Eberhardt et al, 1997, Liebigs Ann./Recueil, Seiten 1195-1199

beschrieben. Diese Literaturbeschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten somit als Teil der Offenbarung.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Reaktionsmedium mit einer Polarität von wenigstens 45 kcal/mol, besonders bevorzugt wenigstens 55 kcal/mol verwendet.

Unter dem (1 RS, 2RS)-2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3-methoxyphenyl)- cyclohexanol-Diasteromeren wird im Sinne der vorliegenden Erfindung das Racemat aus den Verbindungen der nachstehend abgebildeten Formeln Ila und llb verstanden : Ha Ilb Das Enantiomer der Formel Ila ist das (1 R, 2R)-2-[(Dimethylamino) methyl]- 1- (3-methoxyphenyl)-cyclohexanol, das Enantiomer der Formel ! Ob ist das (1 S, 2S)-2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol.

Unter dem (1 SR, 2RS)-2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3-methoxyphenyl)- cyclohexanol-Diasteromeren wird im Sinne der vorliegenden Erfindung das Racemat aus den Verbindungen der nachstehend abgebildeten Formeln Illa und Illb verstanden :

Illa Illb In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens weist das eingesetzte (1 RS, 2RS)/(1 SR, 2RS)- Diastereomerengemisch mindestens 50 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 60 Gew.-% des (1 RS, 2RS)-2- [ (Dimethylamino) methyl]-1- (3- methoxyphenyl)-cyclohexanol-Diastereomeren auf.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als bei 20 °C und Normaldruck flüssiges Reaktionsmedium neben Wasser eine niedermolekulare organische Verbindung mit der angegebenen Polarität, wie ein aliphatischer Alkohol, vorzugsweise mit Ci-C4, ein aliphatisches Keton, vorzugsweise mit C3-C7, ein aliphatischer Ester, vorzugsweise mit C2-C6, ein aliphatischer und/oder aromatischer Ester, vorzugsweisemit C7-C12, ein aliphatischer oder aromatischer Ether, vorzugsweise ein aliphatischer Ether mit C4-C6, ein Halogenalkan, vorzugsweise mit Ci-C2, ein aliphatisches oder aromatisches Nitril, ein Polyol, vorzugsweise ein Polyol mit C2-C10 oder eine Mischung aus wenigstens zwei dieser vorstehend genannten Verbindungen eingesetzt. Besonders bevorzugt wird als flüssiges Reaktionsmedium in den erfindungsgemäßen Verfahren Wasser, Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, iso-Butanol, Essigsäureethylester, Essigsäure-n-Butylester, Ameisensäuremethylester, Methylethylketon, Diisopropylether, Anisol, Ethylenglykol, Propylenglykol, Aceton oder eine Mischung aus wenigstens zwei dieser vorstehend

Verbindungen eingesetzt. Ganz besonders bevorzugte Mischungen von Wasser und einer organischen Verbindung sind Mischungen aus Wasser und Ethanol oder aus Wasser und Aceton.

Sofern in dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Mischung aus Wasser und einer der vorstehend genannten organischen Verbindungen zum Einsatz kommt, kann diese vorzugsweise 60 bis 95 Gew.-% der organischen Verbindung und 5 bis 40 Gew.-% Wasser, besonders bevorzugt 70 bis 90 Gew.-% der organischen Verbindung und 10 bis 30 Gew.-% Wasser, ganz besonders bevorzugt 75 bis 85 Gew.-% der organischen Verbindung und 15 bis 25 Gew.-% Wasser, jeweils bezogen auf die gesamte Menge des Reaktionsmediums, aufweisen.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Gemisch aus den (1 RS, 2RS)/(1SR, 2RS)- Diastereomeren und gegebenenfalls Verunreinigungen während und/oder unmittelbar nach der Umsetzung mit dem Saccharin gekühlt. Die für eine optimale Ausbeute des (1 RS, 2RS)-Diastereomeren einzustellende Temperatur hängt beispielsweise von dem verwendeten Reaktionsmedium ab und kann vom Fachmann mit Hilfe von einfachen Vorversuchen ermittelt werden. Vorzugsweise wird auf eine Temperatur im Bereich von 2 bis 15 °C, besonders bevorzugt im Bereich von 5 bis 10 °C gekühlt, wobei das Reaktionsmedium bei diesen Temperaturen flüssig bleiben soll.

Ebenfalls bevorzugt wird das Reaktionsgemisch vor der Abtrennung des kristallinen Niederschlags gerührt. Die Zeit, die das Reaktionsgemisch gerührt werden muß, um eine optimale Ausbeute des gewünschten (1 RS, 2RS)-Diasteromeren zu erhalten, hängt beispielsweise von dem verwendeten Reaktionsmedium bzw. von der Temperatur ab und kann vom Fachmann durch einfache Vorversuche bestimmt werden.

Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch 5 bis 25 Stunden, besonders bevorzugt 10 bis 20 Stunden gerührt. Als Rührvorrichtungen kommen

hierzu die üblichen, dem Fachmann bekannten Rührvorrichtungen in Frage, wie beispielsweise ein Ankerrührer.

Die Abtrennung des kristallinen Niederschlags von der Mutterlauge kann nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen.

Vorzugsweise erfolgt die Abtrennung des kristallinen Niederschlags durch Zentrifugation, Saugfiltration, Dekantierung oder eine Kombination von wenigstens zwei dieser vorstehend genannten Methoden.

Gegebenfalls kann es vorteilhaft sein, den abgetrennten kristallinen Niederschlag einmal oder mehrfach zu waschen, um die Reinheit des (1 RS, 2RS)-2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3-methoxyphenyl)- cyclohexanolsaccharinats weiter zu verbessern.

Vorzugsweise wird zum Waschen des kristallinen Niederschlags das Reaktionsmedium verwendet, in dem auch die Umsetzung mit dem Saccharin durchgeführt worden ist.

Vorzugsweise wird das zum Waschen des Niederschlags zum Einsatz kommende Reaktionsmedium gekühlt, um zu verhindern, daß der kristalline Niederschlag sich darin teilweise oder vollständig auflöst.

Vorzugsweise wird das Reaktionsmedium auf eine Temperatur von 2 bis 15 °C, besonders bevorzugt von 5 bis 10 °C gekühlt.

Zur weiteren Verbesserung der Reinheit des (1 RS, 2RS)-Diastereomeren kann es ferner vorteilhaft sein, den kristallinen Niederschlag des (1 RS, 2RS)-2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3-methoxyphenyl)- cyclohexanolsaccharinats einmal oder mehrfach umzukristallisieren oder diesen in einem geeigneten Medium zu rühren. Diese Umkristallisierung kann nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen.

Vorzugsweise wird für die Umkristallisierung des kristallinen Niederschlags das Reaktionsmedium verwendet, in dem die Umsetzung mit dem Saccharinat durchgeführt worden ist.

Die Trocknung des nach der Umsetzung mit Saccharin erhaltenen kristallinen Niederschlags bzw. des gewaschenen und/oder umkristallisierten Niederschlags kann nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen. Vorzugsweise erfolgt eine Trocknung des kristallinen Niederschlags bereits bei oder unmittelbar nach dem Abtrennen von der Mutterlauge durch Saugfiltration an der Luft und/oder Trocknen im Trockenschrank, ggf. unter Anlegen eines Vakuums. Sofern der Niederschlag im Trockenschrank getrocknet wird, beträgt die bevorzugte Temperatur 35 bis 45 °C.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das zu trennende (1 RS, 2RS)/(1 SR, 2RS)- Diastereomerengemisch direkt nach der zur Herstellung des Gemisches durchgeführten Grignardreaktion, d. h. ohne jegliche Aufreinigung, mit dem Saccharin umgesetzt. Als Verunreinigungen liegen dann Nebenprodukte vor, die aus dieser Grignardreaktion stammen. Diese Grignardreaktion sowie dabei auftretende mögliche Nebenprodukte werden beispielsweise in der US 5,877,351 beschrieben. Die entsprechende Beschreibung daraus wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt somit als Teil der Offenbarung.

Das zu trennende (1 RS, 2RS)/(1 SR, 2RS)-Diastereomerengemisch kann aber auch vor der Umsetzung mit dem Saccharin von Verunreinigungen befreit werden, beispielsweise durch Destillation bei verminderten Druck, wie beispielsweise in der US 5,877,351 oder US 3,652,589 beschrieben.

Die entsprechenden Beschreibungen daraus werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten somit als Teil der Offenbarung.

Die Grignardreaktion zur Herstellung des Diastereomerengemisches kann auch in Gegenwart eines Additivs, beispielsweise in Gegenwart eines Amins oder eines Ethers, durchgeführt werden, um ein verbessertes (1RS, 2RS)-/ (1SR, 2RS)-Diastereomerenverhältnis zu erzielen, wie beispielsweise in der WO 99/61405 beschrieben. Diese entsprechende

Beschreibung daraus wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt somit als Teil der Offenbarung.

Das nach den erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene (1 RS, 2RS)-2- [ (Dimethylamino) methyl]-1- (3-methoxyphenyl)-cyclohexanolsaccharinat eignet sich direkt zur Formulierung eines Arzneimittels. Der Wirkstoff <BR> <BR> (1 RS, 2RS)-2- [ (Dimethylamino) methyl]-1- (3-methoxyphenyl)-cyclohexanol kann aber, falls erforderlich, aus dem Saccharinat auch als freie Base erhalten werden.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird daher das (1RS, 2RS)-2- [ (Dimethyiamino) methyi]-1- (3- methoxyphenyl)-cyclohexanolsaccharinat durch Umsetzung mit einer geeigneten Base, wie z. B. Natriumhydroxid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Toluol freigesetzt. Hierzu wird die Base äquimolar oder im Überschuß, bezogen auf das (1 RS, 2RS)-2- <BR> <BR> [(Dimethylamino) methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanolsaccharinat, eingesetzt. Die so erhaltene freie Base des (1 RS, 2RS)-Diastereomeren kann dann nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden gereinigt und isoliert werden.

Die freie Base des (1 RS, 2RS)-Diastereomeren kann durch die Umsetzung mit entsprechenden Säuren nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden in die entsprechenden Wirkstoffsalze überführt werden. Die Überführung des (1RS, 2RS)-2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3- methoxyphenyl)-cyclohexanols in das entsprechende Hydrochlorid-Salz kann beispielsweise durch Umsetzung mit einer wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoff erfolgen.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, daß der Wirkstoff <BR> <BR> (1 RS, 2RS)-2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol in sehr guten Ausbeuten und mit einer sehr hohen Reinheit erhalten wird.

Vorteilhaft ist weiterhin, daß der Wirkstoff nach der Isolierung und

Reinigung in Form des entsprechenden Saccharinats vorliegt, welches sich direkt zur Formulierung eines Arzneimittels eignet und nicht durch weitere Verfahrensschritte in ein anderes physiologisch verträgliches Salz, wie beispielsweise das entsprechende Hydrochlorid, übergeführt werden muß.

Die Reinheit des (1 RS, 2RS)-Diasteromeren bzw. eines entsprechenden Salzes, d. h. das Verhältnis der (1RS, 2RS)/ (1SR, 2RS)-Diasteromeren in dem nach den erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkt, kann nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden bestimmt werden.

Vorzugsweise wird das Verhältnis der Diastereomeren mittels HPLC auf einer V2A-Stahl-Säule (Länge 12,5 cm, Durchmesser 3,0 mm) und einer Nucleosil 100-5p C8 HD Trennphase gegen einen geeigneten Standard bestimmt, wobei die Durchflußmenge auf 0,7 ml/min, die Temperatur auf 25 °C eingestellt wird. Die Detektion erfolgt bei einer Wellenlänge von 270 nm.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.

Beispiele : In den erfindungsgemäßen Beispielen 1 bis 5 wird ein Gemisch bestehend aus (1 RS, 2RS)-2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3-methoxyphenyl)- cyclohexanol und (1SR, 2RS)-2-[(Dimethyíamino) methyl]-1-(3- methoxyphenyl)-cyclohexanol und weiteren Verunreinigungen erhalten aus der Grignardreaktion gemäß US 3,652,589 eingesetzt. Die entsprechende Literaturbeschreibung daraus wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt somit als Teil der Offenbarung. Das so erhaltene Gemisch aus den Diasteromeren und den Verunreinigungen wurde in den Beispielen 1 bis 5 direkt nach der Grignardreaktion, d. h. ohne jede weitere Aufreinigung, eingesetzt.

Beispiel 1 : In einer 10 Liter Doppelmantelreaktionsanlage mit elektrischem Ankerrührer, Rückflußkühler, Thermometer und Kühl-/Heizaggregat (Firma Huber, Unistat 161 W) wurden 1,5 kg des nach der oben angegebenen Grignardreaktion erhaltenen Gemisches in 5,0 Litern Ethanol mit einer Polarität von 51,9 kcal/mol bei einer Temperatur von 20 °C gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,04 kg Saccharin gegeben. Anschließend wurde dieses Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 8'C abgekühlt und 16 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Hierbei bildete sich ein kristalliner Niederschlag von (1 RS, 2RS)-2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3- methoxyphenyl)-cyclohexanolsaccharinat, der durch Saugfiltration im Vakuum mit einer Fritte der Größe G3 von der Mutterlauge abgetrennt wurde. Anschließend wurde der Niederschlag zweimal mit jeweils 2,0 Litern Ethanol gewaschen, das zuvor auf eine Temperatur von 8 °C abgekühlt wurde, und dann im Vakuumtrockenschrank bei einer Temperatur von 40 °C und einem Druck von 20 mbar für 16 Stunden getrocknet. Die Ausbeute des so erhaltenen Produktes betrug 1,90 kg (entsprechend 75 % des theoretisch berechneten Wertes) mit einem Gehalt an (1 RS, 2RS)-2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3-methoxyphenyl)- cyclohexanolsaccharinat von > 95 Gew.-%.

Beispiel 2 : In einer 20 Liter Doppelmantelreaktionsanlage mit elektrischem Ankerrührer, Rückflußkühler, Thermometer und Kühl-/Heizaggregat (Firma Huber, Unistat 161 W) wurden 1,5 kg des nach der oben angegebenen Grignardreaktion erhaltenen Gemisches in 12,5 Litern Essigsäureethylester mit einer Polarität von 38,1 kcal/mol bei einer Temperatur von 20 °C gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,04 kg Saccharin gegeben. Anschließend wurde dieses Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 8 °C abgekühlt und 16 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Hierbei bildete sich ein kristalliner Niederschlag von (1 RS, 2RS)-2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-

cyclohexanolsaccharinat, der durch Saugfiltration im Vakuum auf einer Fritte der Größe G3 von der Mutterlauge abgetrennt wurde. Der kristalline Niederschlag wurde zweimal mit jeweils 2, 0 Litern Essigsäureethylester gewaschen, welcher zuvor auf eine Temperatur von 8'C abgekühlt wurde, und anschließend im Vakuumtrockenschrank bei einer Temperatur von 40 °C und einem Druck von 20 mbar für 16 Stunden getrocknet. Die Ausbeute des so erhaltenen Produktes betrug 2,16 kg (entsprechend 85 % des theoretisch berechneten Wertes) mit einem Gehalt an (1 RS, 2RS)- 2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanolsaccharinat von > 92 Gew.-%.

Beispiel 3 : In einer 10 Liter Doppelmantelreaktionsanlage mit elektrischem Ankerrührer, Rückflußkühler, Thermometer und Kühl-/Heizaggregat (Firma Huber, Unistat 161 W) wurden 1,5 kg des nach der oben angegebenen Grignardreaktion erhaltenen Gemisches in 4,0 Litern Ethano) und 1, 0 Litern Wasser mit einer Polarität von 53,7 kcal/mol bei einer Temperatur von 20 °C gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,04 kg Saccharin gegeben.

Anschließend wurde dieses Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 8 °C abgekühlt und 16 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Hierbei bildete sich ein kristalliner Niederschlag von (1 RS, 2RS)-2- [(Dimethylamino) methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanolsaccharinat, der durch Saugfiltration im Vakuum über eine Fritte der Größe G3 von der Mutterlauge abgetrennt wurde. Der kristalline Niederschlag wurde zweimal mit jeweils 2,0 Litern Ethanol gewaschen, welches zuvor auf eine Temperatur von 8'C abgekühlt wurde, und anschließend im Vakuumtrockenschrank bei einer Temperatur von 40 °C und einem Druck von 20 mbar 16 Stunden getrocknet. Die Ausbeute des so erhaltenen Produktes betrug 1,53 kg (entsprechend 60 % des theoretisch berechneten Wertes) mit einem Gehalt an (1 RS, 2RS)-2- [(Dimethylamino) methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanolsaccharinat von > 99 Gew.-%.

Beispiel 4 : In einer 10 Liter Doppelmantelreaktionsanlage mit elektrischem Ankerrührer, Rückflußkühler, Thermometer und Kühl-/Heizaggregat (Firma Huber, Unistat 161 W) wurden 1,5 kg des nach der oben angegebenen Grignardreaktion erhaltenen Gemisches in 5,0 Litern Wasser mit einer Polarität von 63,1 kcal/mol bei einer Temperatur von 20 °C gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,04 kg Saccharin gegeben. Anschließend wurde dieses Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 8 °C abgekühlt und 16 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Hierbei bildete sich ein kristalliner Niederschlag von (1 RS, 2RS)-2-[(Dimethylamino) methyl3-1-(3- methoxyphenyl)-cyclohexanolsaccharinat, der durch Saugfiltration im Vakuum über eine Fritte der Größe G3 von der Mutterlauge abgetrennt wurde. Der kristalline Niederschlag wurde zweimal mit jeweils 2,0 Litern Ethanol gewaschen, welches zuvor auf eine Temperatur von 8 °C abgekühlt wurde, und anschließend im Vakuumtrockenschrank bei einer Temperatur von 40 °C und einem Druck von 20 mbar für 16 Stunden getrocknet. Die Ausbeute des so erhaltenen Produktes betrug 2,16 kg (entsprechend 85 % des theoretisch berechneten Wertes) mit einem Gehalt an (1 RS, 2RS)-2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3-methoxyphenyl)- cyclohexanolsaccharinat von > 90 Gew.-%.

Beispiel 5 : In einer 20 Liter Doppelmantelreaktionsanlage mit elektrischem Ankerrührer, Rückflußkühler, Thermometer und Kühl/Heizgerät (Firma Huber, Unistat 161 W) wurden 1,0 kg des nach der oben angegebenen Grignardreaktion erhaltenen Gemisches in 14 Litern Aceton mit einer Polarität von 42,2 kcal/mol bei einer Temperatur von 20 °C gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,69 kg Saccharin gegeben. Anschließend wurde dieses Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 8 °C abgekühlt und 16 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Hierbei bildete sich ein kristalliner Niederschlag von (1 RS, 2RS)-2-[(Dimethylamino) methyll-1-(3- methoxyphenyl)-cyclohexanolsaccharinat, der durch Saugfiltration im

Vakuum mit einer Fritte der Größe G3 von der Mutterlauge abgetrennt wurde. Der kristalline Niederschlag wurde zweimal mit jeweils 3 Litern Aceton gewaschen, welches zuvor auf eine Temperatur von 8 °C abgekühlt wurde, und anschließend im Vakuumschrank bei einer Temperatur von 40 °C und einem Druck von 20 mbar für 16 Stunden getrocknet. Die Ausbeute des so erhaltenen Produktes betrug 1,09 kg (entsprechend 64 % des theoretisch berechneten Wertes) mit einem Gehalt an (1 RS, 2RS)-2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3-methoxyphenyl)- cyclohexanolsaccharinat von > 96 Gew.-%.