HEXANE

La présente invention concerne la synthèse d'une lactone, le l-phényl-2-oxo-3-oxa-bicyclo (3: 1:0) hexane répondant à la formule 1 ci dessous :

Cette lactone décrite dans le brevet français n° 2 302 994, est utilisée comme réactif de base pour la fabrication d'un médicament utile dans le traitement de la dépression, le milnacipran répondant à la formule II ci- dessous :

/ ^{^} C ₂ H ₅ C ₂ H ₅

Formule II

Elle résulte de l'alkylation du phénylacétonitrile par l'épichlorhydrine par déprotonation du méthylène activé en présence d'amidure de sodium. Cette alkylation conduit à la formation d'un composé cyclopropanique: le 2-hydroxyméthyl-l-phényl-cyclopropane- carbonitrile. L'hydrolyse de la fonction nitrile de ce dernier permet d'obtenir un acide alcool dont le stéréoisomère cis se lactonise pour former le produit désiré. En fait, les modifications apportées au procédé actuel de fabrication du milnacipran concernant uniquement l 'étape d'alkylation du phénylacétonitrile. Suivant le protocole actuel, cette réaction est

effectuée dans un mélange toluène-dioxanne, à température ambiante et en présence d'amidure de sodium en léger excès, de préférence 2,2 équivalents molaires. Les réactifs, à savoir le phénylacétonitrile et l'épichlorhydrine, sont additionnés lentement, pendant environ deux heures et demie, au milieu réactionnel contenant l'amidure de sodium en suspension dans le toluène et le dioxanne. La réaction est prolongée pendant six heures sous simple agitation. Dans l'état actuel de la procédure, le rendement final en lactone isolée après cristallisation est compris entre 50 % et 60 %. L'inconvénient majeur de cette méthode réside dans l'utilisation d'amidure de sodium comme agent de déprotonation. En effet, l'amidure de sodium est un composé dangereux et pose en particulier d'importants problèmes de stockage. Il doit être conservé sous azote en raison de .sa forte sensibilité à l'air ; il absorbe la vapeur d'eau et le gaz carbonique et forme par oxydation de nombreux produits tous instables avec risques d'explosion. De plus, il réagit violemment au contact de l'eau en dégageant de l'ammoniac. Ces caractéristiques impliquent de grandes précautions d'utilisation et de stockage, et une attention particulière pour le traitement des déchets au niveau industriel. La présente invention consiste en une nouvelle procédure pour la réaction d'alkylation du phénylacétonitrile par l'épichlorhydrine. L'utilisation d'une base moins forte telle que l'hydroxyde de potassium solide s'est avérée être une alternative intéressante. Malgré une basicité beaucoup moins élevée que celle de l'amidure de sodium, il est possible dans certaines conditions de former le cyclopropane dans de bons rendements et d'obtenir finalement la lactone désirée dans des quantités comparables à celles obtenues avec l'amidure de sodium. De plus, l'hydroxyde de potassium en raison de sa plus faible basicité ne présente pas les dangers évoqués précédemment, en particulier avec l'eau et l'air. II suffit de stocker la potasse à l'abri de l'air pour éviter son hydratation et sa carbonatation.

Afin d'augmenter la réactivité de la potasse, la réaction est effectuée dans les conditions de catalyse par transfert de phase et peut être assistée par les ultrasons qui ont la faculté d'augmenter les transferts de matière.

Selon la présente invention, le procédé de formation de l-phényl-2- oxo-3-oxa-bicyclo (3:1:0) hexane est caractérisé en ce que la réaction est

conduite dans un solvant organique approprié en présence d'un hydroxyde de métal alcalin et d'un agent de transfert de phase.

Selon une autre caractéristique de l'invention, le procédé est caractérisé en ce que l'hydroxyde de métal alcalin est l'hydroxyde de potassium, de préférence ajouté au milieu réactionnel à l'état pulvérulent.

Selon une autre caractéristique de l'invention, le procédé est caractérisé en ce que le solvant organique est choisi parmi le toluène, le dioxanne, le diméthylsulfoxyde, ainsi que leurs mélanges.

Selon la présente invention, le procédé est caractérisé en ce que l'agent de transfert de phase est un polyethylène glycol, en particulier le polyethylène glycol 300.

Selon une autre caractéristique de l'invention, le procédé est caractérisé en ce que la réaction est conduite à une température d'environ 25"C. Enfin, selon une autre caractéristique de la présente invention, le procédé est caractérisé en ce que le milieu réactionnel peut être soumis à une irradiation ultrasonore.

Nouveau protocole

Dans un réacteur dont la température peut être régulée, on charge 47,5 ml de diméthylsulfoxyde (solvant), 15 g (0,05 mole) de polyethylène glycol 300 (agent de transfert de phase-ATP) et 21 g (2,55 équivalents) d'hydroxyde de potassium en poudre. On additionne lentement (une heure et demie environ), 14,75 ml (0, 125 mole) de phénylacétonitrile et 10 ml (0, 125 mole) d'épichlorhydrine en solution dans 12,5 ml de diméthylsulfoxyde en contrôlant la température (25 ^β C). La réaction est ensuite prolongée pendant une heure sous agitation. Pendant toute l'opération, le milieu réactionnel peut être soumis à une irradiation ultrasonore au moyen d'une sonotrode plongeante.

La suite de la procédure pour synthétiser la lactone est identique à celle déjà existante.

Résultats :

Ces nouvelles conditions ont permis de synthétiser la lactone et d'obtenir le produit isolé et cristallisé avec des rendements compris entre

50% et 70% malgré l'utilisation d'une base beaucoup moins forte que l'amidure de sodium. La lactone synthétisée par cette nouvelle procédure est parfaitement similaire à celle obtenue conformément au procédé enseigné par le brevet français n° 2 302 994 : -spectre de masse

- masse molaire : 174 g

- spectre infrarouge : bandes d'absorption similaires

1765 (C=0) lactone

- indice de réfraction : n25 _D = 1,5572 (1,5569 (HC-GM))

Les résultats présentés dans le tableau I mettent en évidence les bons rendements obtenus en combinant l'utilisation de polyethylène glycol et de diméthylsulfoxyde.

TABLEAU I

¹ hydrogénosulfate de tétrabutylammonium

² toluène : 22,5 ml; dioxanne : 37,5 ml; DMSO : 10 ml 3 toluène; 22,5 ml; dioxanne : 37,5 ml

L'utilisation des ultrasons permet d'augmenter légèrement les rendements en lactone. Toutefois, il est intéressant de constater que la puissance ultrasonore semble ne pas influencer ces valeurs comme l'indique le tableau II ci-après.

TABLEAU

i la valeur de la puissance correspond à la différence entre la puissance, à l'entrée du générateur, mesurée avant et pendant l'irradiation sonore

Enfin, on a pu montrer que les rendements obtenus dans les conditions et les quantités décrites précédemment sont reproductibles en multipliant les quantités par quatre, c'est-à-dire en travaillant avec 0,5 mole de phénylacétonitrile.