II existe un grand nombre de réactions connues permettant de substituer une fonction hydroxyle par un nucléophile, au moyen d'une réaction dite de substitution nucléophile.

Ces réactions présentent souvent un certain nombre d'inconvénients qui sont notamment une réaction parasitaire d'élimination en particulier lorsque I'atome d'hydrogène en oc du groupement hydroxyle est fortement acide, ce qui a pour inconvénient notamment d'entraîner une baisse du rendement.

Un autre inconvénient consiste également en ce qu'un certain nombre des réactions entraîne une racémisation du carbone porteur du groupement OH, ce qui n'est pas souhaitable, en particulier lorsque le composé que l'on souhaite obtenir a une activité biologique, notamment de type thérapeutique De plus, un certain nombre des réactions de substitution met en oeuvre des conditions réactionnelles agressives, lesquelles sont particulièrement préjudiciables lorsque I'alcool de départ est un composé labile en milieu acide ou basique susceptible de se dégrader dans des conditions de réactions Par ailleurs, un certains nombre de ces réactions de substitution nécessite la transformation préalable du groupe hydroxyle en un groupe partant, ce qui oblige à préparer et à isoler un produit intermédiaire avant !'étape de substitution nucléophile voulue.

II existe donc un besoin d'une nouvelle voie de synthèse permettant d'obtenir directement, à partir d'un alcool, un composé dans lequel le groupement C-OH est remplacé par un groupement C-nucléophile.

II est par ailleurs connu d'utiliser un trifluorure d'aminosoufre (notamment le trifluorure de diéthylaminosoufre (DAST)) comme agent de fluoration (J. Org. Chem., 40,3808 (1975) ; Tétrahedron, 44,2875 (1988) ; J.

Fluorine Chem., 43 (3), 405-13, (1989) et 42 (1), 137-43, (1989) ; EP 0 905 109).

Les travaux des inventeurs de la présente invention ont maintenant permis de découvrir que des composés de type trifluorure d'aminosoufre pouvaient être utilisés pour effectuer une réaction de

substitution d'une fonction hydroxyle par un nucléophile, à l'exception d'un atome de fluor.

L'invention a ainsi pour objet un procédé de substitution nucléophile d'une fonction hydroxyle d'un alcool par un groupe nuciéophile (Nu) autre qu'un atome de fluor, comprenant les étapes de : a) mise en présence de I'alcool avec le nucléophile, puis addition de SF4 ou d'un trifluorure d'aminosoufre, ce qui conduit à la réaction de substitution nucléophile attendue ; b) hydrolyse du mélange réactionnel ; et c) séparation du produit final obtenu.

La réaction de l'étape a) est une substitution nucléophile de type SN2 avec inversion de configuration.

Le composé de départ peut consister en tout alcool, sans limitation.

On préfère toutefois des alcools primaires ou secondaires, les alcools tertiaires étant plus susceptibles de subir une réaction parasitaire d'élimination.

Les alcools particulièrement préférés pour la présente invention sont les alcools labiles en milieu acide ou alcalin, ou de manière générale les alcools susceptibles de subir une réaction d'élimination.

Parmi les alcools avantageux, on peut citer les monoalcools ou les polyols comportant plusieurs fonctions OH.

Les alcools peuvent être linéaires, ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, la seule limitation étant que la fonction OH que l'on cherche à substituer par un nucléophile soit portée par un carbone sp3 On peut citer en particulier les alcools aliphatiques, par exemple le cyclohexanol, le butanol, I'isopropanol, les esters de I'acide lactique, notamment l'ester méthylique, les alcools alkylaromatiques, par exemple I'alcool benzylique, ainsi que les alcools plus complexes, notamment le cholestérol ou les vitamines, notamment des groupes A et E, ainsi que les sucres. Lorsqu'on souhaite effectuer la réaction de substitution sur un seul groupe OH, il est souhaitable de protéger les fonctions OH éventuellement présentes, en particulier lorsque celles-ci sont plus réactives, par un groupement protecteur approprié.

Parmi les groupes nucléophiles, on peut citer en particulier les anions suivants :-Cl,'Br,-I,-CN,-OCN,-SCN,-CF3,-OCF3,-SCF3,-ONO,

-ONO2,-OSO2N (R) (R2),-SO2R3,-OSO2R3,-O (O) CR3,-SR3,-N3 et~OR3, dans lesquels Ri, R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-Cie ; et R3 représente un groupe alkyle en Cl-C16- Le composé nucléophile répond à la formule : R+, Nu'(!) dans laquelle Nu-est avantageusement un anion nucléophile tel que défini ci-dessus, à t'exception de l'ion fluorure, et R+ est un cation minéral ou organique.

Parmi les cations minéraux, on peut citer préférentiellement les ions des métaux alcalins, en particulier le sodium, le potassium et le césium, et éventuellement, les sels de métaux alcalino-terreux, en particulier les ions calcium, strontium, baryum, ou encore les ions de certains métaux de transition, notamment le cuivre et l'argent.

Lorsqu'on utilise un cation minéral, il peut être souhaitable de solubiliser R+, Nu- l'aide d'un agent de solubilisation, avantageusement un éther couronne approprié.

L'éther couronne est choisi de façon connue en fonction de la taille du cation dont la solubilisation est recherchée.

Le cation R+ peut également consister en un cation organique, notamment de type onium.

Parmi les cations oniums, on peut citer notamment les cations suivants : ammonium, sulfonium, phosphonium, carbénium, oxonium, picolinium, pyridinium, arsonium, triazolium et iodonium.

Parmi ceux-ci, sont particulièrement préférés les composés de formules générales :

dans lesquelles : -Z représente N, P ou As ; -Y représente S, O, Se, ou C ; -X1, X2, X3, X4 identiques ou différents représentent : . un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant 1 à 16 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements ou atomes phényle, hydroxyle, halogène, nitro, alkoxy ou alkoxycarbonyle, les groupements alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ; . un radical alcényle, linéaire ou ramifié, ayant 2 à 12 atomes de carbone ; un radical aryle ayant 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements ou atomes alkyles ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy, alkoxycarbonyle, le radical alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou halogène, . deux desdits radicaux Xi à X4 pouvant former ensemble un radical alkylène, alcénylène ou alcadiènylène, linéaire ou ramifié ayant de 3 à 6 atomes de carbone.

Les dérivés d'ammonium quaternaires sont particulièrement avantageux, notamment les tétra-alkylammonium, les trialkylbenzylammonium, les diatkytdiphénytammonium et les alkyltriphénylammonium.

A titre d'exemples de cations organiques répondant à la première formule ci-dessus, on peut citer les cations : -tétraméthylammonium, -triéthylméthylammonium, <BR> <BR> -tributylméthylammonium,<BR> <BR> <BR> -triméthylpropylammonium, -tétraéthylammonium, <BR> <BR> -tétrabutylammonium,<BR> <BR> <BR> -dodécyltriméthylammonium, -méthyltrioctylammonium, -heptyltributylammonium, -tétrapropylammonium,

-tétrapentylammonium, -tétrahexylammonium, -tétraheptylammonium, -tétracotylammonium, -tétradécylammonium, -butyltripropylammonium, -méthyltributylammonium, -pentyltributylammonium, -méthyldiétylpropylammonium, -éthyldiméthylpropylammonium, -tétradodécylammonium, -tétracoatadécylammonium, -hexadécyltriméthylammonium, -benzyltriméthylammonium, -benzyldiméthylpropylammonium, -benzyldiméthyloctylammonium, -benzyltributylammonium, -benzyltriéthylammonium, -phényltriméthylammonium, -benzyldiméthyltétradécylammonium, -benzyldiméthylhexadécylammonium, -diméthyldiphénylammonium, -méthyltriphénylammonium, -butène-2-yltriéthylammonium, -N,N-diméthyl-tétraméthylèneammonium, -N,N-diéthyl-tétraméthylènammonium, -tétraméthylphosphonium, -tétrabutylphosphonium, -éthyltriméthylphosphonium, -triméthylpentylphosphonium, -octyltriméthylphosphonium, -dodécyltriméthylphosphonium, -triméthylphénylphosphonium, -diéthyldiméthylphosphonium, -dicyclohexeyldiméthylphosophonium, -diméthyldiphénylphosphonium, -cyclohexyltriméthylphosophonium, -triéthylméthylphosphonium,

-méthyltri (isopropyl) phosphonium, -méthyltri(n-propyl)phosphonium, -méthyltri(n-butyl)phosphonium, -méthyltri(méthyl-2propyl)phosphonium, -méthyltricyclohexylphosphonium, -méthyltriphénylphosphonium, -méthyltribenzylphosphonium, -méthyltri (méthyl-4 phényl) phosphonium, -méthyltrixylylphosphonium, -diéthylméthylphénylphosphonium, -dibenzylméthylphénylphosphonium, -éthyltriphénylphosphonium, -tétraéthylphosphonium, -éthyltri(n-propyl)phosphonium, -triéthylpentylphosphonium, -hexadécyltributylphosphonium, -éthyltriphénylphosphonium, -n-butyltri (n-propyl) phosphonium, -butyltriphénylphosphonium, -benzyltriphénylphosphonium, - (z-phényléthyl) diméthylphénylphosphonium, -tétraphénylphosphonium, -triphényl (méthyl-4 phényl) phosphonium, -tétrakis(hydroxyméthyl)phosphonium, -tétraphénylarsonium.

Parmi les cations répondant à la deuxième formule ci-dessus, on peut citer les cations : -triméthylsulfonium, -tréthylsulfonium, -triphénylsulfonium, -triphénylcarbénium, -triéthyloxonium.

Parmi les composés de formule R+, Nu-, on peut citer les composés suivants : Bu4NCl, Bu4NBr, Bu4Nl, Bu4NSCN, Bu4NOCN, Bu4NCN, Et4NCN, KCN, Bu4NONO,Bu4NSPh,Et4NSH,Bu4NONO2, MeSNa,, Bu4NSEt, NaS02Me, Bu4NOAc,, Bu4NOMe, Bu4NHS04, Bu4NN3, CF3SCu,(Me2N)3SOCF

Le réactif de type trifluorure d'aminosoufre consiste en tout réactif connu sans limitation quant à la nature des substituants du groupe N-SF3.

On peut citer en particulier les composés répondant à la formule IV : dans laquelle R4 et R5 identiques ou différents représentent une chaîne hydrocarbonée en Cl-C30 linéaire, ramifiée ou cyclique, saturée ou insaturée éventuellement interrompue par un ou plusieurs hétéroatomes ou hétérogroupes, notamment-O-,-S-, NH, NR6 où R6 est un groupe hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé en Cl-C30 et/ou éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes choisis parmi alkoxy en tC,-C2)-alkyle en Cl-Cl2), amino (alkyle en Ci-Ci2), et diamino (alkyle en Cl-Cl2) ou R5 représente un groupe-R7-N (SF3)-R8 dans lequel R7 représente une chaîne hydrocarbonée divalente en Cl-C30, linéaire, ramifiée ou cyclique, saturée ou insaturée, éventuellement interrompue et/ou substituée par un ou plusieurs hétéroatomes ou hétégroupes, tels que définis ci-dessus et R8 est tel que défini pour R4 ; ou R4 et R5 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont fiés un groupe mono-ou polycyclique azoté, saturé ou insaturé, éventuellement interrompu par un ou plusieurs autres hétéroatomes et/ou hétérogroupes tels que définis ci-dessus et/ou éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants tels que définis ci-dessus.

Un premier groupe de réactifs de trifluorures d'aminosoufre avantageux est constitué par les trifluorures dialkylaminosoufre.

On préfère en particulier les composés de formule IV dans laquelle R4 et R5 identiques ou différents représentent un groupe alkyle linéaire ou ramifié en Ci-Ci2, de préférence en Cl-C6, ou un groupe cycloalkyle ayant

de 3 à 8 atomes de carbone dans le cycle, celui-ci étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en Ci-C4.

Parmi les trifluorures de dialkylaminosoufre, on peut citer en particulier le trifluorure de diéthylaminosoufre.

Un second groupe de réactifs de trifluorure d'aminosoufre est constitué par les trifluorures d'arylaminosoufre. Ceux-ci correspondent aux composés de formule générale IV telle que définie ci-dessus dans laquelle l'un au moins de R4 et R5 identiques ou différents représentent un cycle aryle mono-ou polycyclique en C6-C20, ou hétérocycle aromatique en C5-C20 comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, notamment S et/ou N, les cycles étant éventuellement condensés, I'autre représentant éventuellement un groupe non aromatique tel que défini ci-dessus, notamment un groupe alkyle tel que défini pour les trifluorures de dialkylaminosoufre.

Avantageusement, les deux groupes R4 et R6 sont identiques.

Les composés préférés de ce groupe sont ceux dans lesquels R4 et R5 identiques ou différents représentent un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants. Les exemples de substituants sont des atomes d'halogène, notamment de chlore, brome, iode et fluor, des groupements alkyles, de préférence p-CH3, des groupements aryles, des groupements alcoxy, de préférence p-OCH3, des groupements CF3, NOs, SO3R (R =alkyle ou aryle), NR2 (R=alkyle ou aryle). Ceux-ci peuvent être en ortho, méta ou para par rapport au groupe NFS3.

Lesdits trifluorures de darylaminosoufre peuvent également comporter des groupes aromatiques condensés, en particulier des groupes naphtyles, ou encore des groupements aryles, reliés entre eux par une chaîne (CH2) dans laquelle n représente 2 ou un nombre entier supérieur à 2, de manière à former un hétérocycle azoté polycondensé avec deux cycles phényles.

Les trifluorures de diarylaminosoufre peuvent également contenir des groupements aromatiques hétérocycliques, éventuellement substitués avec un ou plusieurs substituants tels que définis ci-dessus, l'hétéroatome ou les hétéroatomes étant choisis de préférence entre O, et NR (R=H ou alkyle en Cl-Clo linéaire ou ramifié).

Un troisième groupe de composés de trifluorures d'aminosoufre sont ceux de formule IV dans laquelle au moins un des groupes R4 et R5 représente un groupe de formule

-Rg-O-R, dans laquelle Rg est une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée divalente en Ci-Cio et Rio est un groupe alkyle linéaire ou ramifié en Ci-Cio. ou un groupe de formule : -(R"-°) n-Rr2 dans laquelle Ru est une chaîne alkyle en C2-C3, linéaire ou, le cas échéant, ramifiée ; et Ri2 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié en Ci-Cio ; I'autre représentant éventuellement un groupe alkyle ou aryle, tel que défini précédemment.

On peut citer en particulier le composé de formule CH30CH2CH2N (SF3) CH2CH20CH3.

Un quatrième groupe est constitué par SF4.

Le composé nucléophile est avantageusement ajouté en excès dans le mélange réactionnel, le rapport molaire agent nucléophile/fonction (s) hydroxyle de I'alcool étant avantageusement compris entre 1/1 et 10/1, et de préférence de l'ordre de 5/1 Avantageusement, la quantité de trifluorure d'aminosoufre est comprise entre 0,9 et 5 équivalents par équivalent de fonction (s) hydroxyle de I'alcool et de préférence 3,5 équivalents.

Le trifluorure d'aminosoufre est anhydre.

La réaction est effectuée à une température comprise entre-70° et 40°C, en présence d'un solvant inerte et anhydre, avantageusement à une température comprise entre 0 et 30°C, de préférence aux environs de la température ambiante et éventuellement sous atmosphère inerte.

La pression est avantageusement la pression atmosphérique. La durée de réaction varie de quelques minutes à quelques heures.

On effectue la réaction dans un solvant inerte vis à vis des réactifs et anhydre.

Tout solvant inerte convient. On peut citer en particulier les hydrocarbures, par exemple le toluène, les hydrocarbures halogénés, notamment chlorés, par exemple CH2CI2, ou encore les éthers, par exemple le diméthoxyéthane ou les éthers cycliques, en particulier le THF.

Le solvant peut consister également en un nitrile. On peut citer en particulier CH3CN. Lorsque le solvant est un nitrile, on préfère opérer à basse température, c'est-à-dire une température de l'ordre de 0° ou inférieure à 0°C.

La réaction d'hydrolyse de l'étape b) est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel.

Le composé final obtenu est purifié dans l'étape c) à I'aide des méthodes classiques. On peut citer la distillation, la chromatographie, notamment la chromatographie en phase gazeuse, l'extraction par solvant, etc.

Le procédé selon l'invention présente les avantages suivants : -il permet de substituer le groupe hydroxyle d'une fonction alcool par un groupe nucléophile dans des conditions douces et de mise en oeuvre faciès (température ambiante...) ; -la durée de la réaction est très courte (quelques minutes à quelques heures) ; -elle permet d'obtenir le produit de substitution avec des rendements très élevés dans certains cas ; -la substitution nucléophiie est réalisée avec inversion totale de configuration, ce qui est avantageux pour les composés ayant une activité biologique, en particulier les substances à activité thérapeutique ; -elle autorise l'introduction d'un grand nombre de nucléophiles sur l'atome de carbone porteur des groupes hydroxyles alcooliques ; -elle conduit rarement au produit d'élimination.

L'exemple donné ci-après est destiné à illustrer l'invention.

EXEMPLE : Synthèse du chlorure de cyclohexane à partir du cyclohexanol.

Dans un ballon de 100 ml, on place 5 g (0,05 mole) de cyclohexanol dans 50 ml de dichlorométhane.

On ajoute ensuite 55 g (0,2 mole) de chlorure de tétrabutylammonium et on coule une solution de 24 g (0,15 mole) de trifluorure de diéthylaminosoufre (DAST) à température ambiante, sous agitation.

Après une heure de réaction, le mélange réactionnel est hydrolyse par de t'eau.

Après élimination du solvant, on obtient 4,5 g de chlorocyclohexane, soit 76 % de rendement.