PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCIóN DE 3,3-DIFENILPROPILAMINAS

CAMPO DE LA INVENCIóN

La invención se refiere a un procedimiento para la obtención de 3,3- difenilpropilaminas, sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o sus sales, incluidas las sales farmacéuticamente aceptables.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIóN

Se conocen 3,3-difenilpropilaminas que actúan como antagonistas de los receptores muscarínicos y son útiles en el tratamiento de la incontinencia urinaria y de otros síntomas de hiperactividad de la vejiga urinaria. Entre dichos compuestos se encuentra el compuesto N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamin a, cuyo enantiómero (R) es la tolterodina, denominación común internacional del compuesto (R)-(+)-N,N-diisopiOpil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpr opilamina [(R)- tolterodina]. El enantiómero (S), (S)-(-)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3- fenilpropilamina o (S)-tolterodina, y su empleo en el tratamiento de alteraciones urinarias y gastrointestinales ha sido descrito en la solicitud de patente internacional WO 98/03067. El empleo de la tolterodina y algunos de sus derivados en el tratamiento del asma en mamíferos ha sido descrito en la patente norteamericana US 6.538.035. La tolterodina y otros análogos 3, 3 -difenilpropilaminas fueron descritos por primera vez en la patente norteamericana US 5.382.600. En dicha patente se describen varios métodos para la preparación de tolterodina y de sus análogos basados, en general, en el desplazamiento de un tosilato con diisopropilamina. Dicho procedimiento presenta varios inconvenientes. La reacción de desplazamiento transcurre muy lentamente, por lo que se necesitan varios días para llevar a cabo dicha reacción, y los rendimientos totales son bajos. Algunos de los reactivos empleados, tales como el yoduro de metilo o el hidruro de litio y aluminio, son caros y su uso conlleva peligro. Todo ello encarece el procedimiento total y lo hace poco productivo.

Un procedimiento alternativo para la obtención de tolterodina se describe en la patente norteamericana US 5.922.914. Dicho procedimiento comprende la reducción de 3,4-dihidiO-6-metil-4-fenil-2H-benzopiran-2-ona con DIBAL (hidruro de diisobutilo y aluminio) en tolueno para dar el correspondiente hemicetal 6-metil-4-fenil-3,4-dihidro- 2H-l-benzopiran-2-ol que, a continuación, se somete a aminación reductora para rendir

tolterodina racémica. Este procedimiento también presenta algunas desventajas ya que se emplea el reactivo DIBAL, que resulta caro y peligroso, por lo que su puesta en práctica no resulta conveniente a nivel industrial.

La solicitud de patente internacional WO 03/014060 describe un procedimiento para obtener tolterodina que, aunque supera parcialmente algunos inconvenientes de los procedimientos anteriores, sigue incluyendo etapas problemáticas, en particular, la obtención del intermedio 3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanol, su transformación en el derivado tosilato y posterior desplazamiento del tosilato con diisopropilamina. Estas etapas siguen presentando graves problemas, tales como el impedimento estérico de la diisopropilamina en la reacción de desplazamiento del tosilato, que dificulta la reacción de sustitución nucleófila, las altas temperaturas necesarias para la misma, así como los largos tiempos de reacción que comprenden, incluso, días.

Una aproximación diferente para la preparación del enantiómero (R)-tolterodina lo constituyen diversas síntesis enantioselectivas tales como las descritas en la patente norteamericana US 6.310.248 o por Andersson et al. en J. Org. Chem. 1998, 63, 8067- 8070, que describen procedimientos en los que es necesaria la participación de inductores de asimetría o auxiliares quirales, respectivamente, que, por lo general, suelen ser reactivos muy costosos.

Un procedimiento alternativo a la síntesis de tolterodina que permite reducir el coste del procedimiento a la vez que consigue buenos rendimientos y el empleo de reactivos menos peligrosos se describe en la solicitud de patente española ES 2.235.648. En ella se detalla la obtención de tolterodina mediante una ruta sintética que comprende una reacción de animación reductora entre un derivado 3,3-difenilpropanal y diisopropilamina en presencia de un agente reductor. No obstante, la obtención del aldehido de partida requiere varias etapas sintéticas que alargan considerablemente el procedimiento global.

Existe, por tanto, la necesidad de solucionar los problemas asociados con los procedimientos pertenecientes al estado de la técnica y proporcionar un procedimiento alternativo para la obtención de tolterodina y otros análogos 3,3-difenilpropilaminas que mejore la economía del proceso empleando reactivos y materiales de partida más económicos que permitan además reducir el número de etapas de la ruta sintética que conduce a su obtención. Ventajosamente dicho procedimiento debe ser susceptible de

aplicación a escala industrial y debe proporcionar el producto deseado con buen rendimiento y calidad.

COMPENDIO DE LA INVENCIóN La invención se enfrenta con el problema de proporcionar un procedimiento alternativo para la obtención de 3,3-difenilpropilaminas, y de forma particular de tolterodina, que supere los problemas existentes en las diferentes síntesis del estado de la técnica mencionados anteriormente.

La solución proporcionada por la invención se basa en que los inventores han observado que es posible obtener 3,3-difenilpropilaminas de fórmula (I) (definidas más adelante), sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos o sus sales (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables y las sales farmacéuticamente no aceptables), a partir de la reacción de una propilenfenilamina de fórmula (II) (definida más adelante) con un hidrocarburo aromático disustituido de fórmula (III) (definido más adelante), mediante una reacción de sustitución electrófila aromática tipo Friedel-Crañs, proporcionando dichos compuestos con muy buenos rendimientos. Dicho compuesto de fórmula (II) puede obtenerse a partir de compuestos de partida comerciales y económicos.

Un procedimiento como el proporcionado por la presente invención presenta la ventaja de que se reduce considerablemente el número de etapas sintéticas con respecto a los procedimientos del estado de la técnica, a la vez que se consiguen altos rendimientos con pasos muy simples. Asimismo, dicho procedimiento no es tóxico y permite partir de reactivos muy baratos y no peligrosos proporcionando 3,3- difenilaminas, y, en particular, N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropil- amina, sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos o sus sales, en particular, sus sales farmacéuticamente aceptables, con buen rendimiento y calidad farmacéutica. Todo ello contribuye a reducir el coste global del procedimiento, lo que hace que el mismo resulte interesante comercialmente y permita su puesta en práctica a nivel industrial. Por tanto, en un aspecto la invención se relaciona con un procedimiento para la obtención de 3,3-difenilpropilaminas de fórmula (I) que comprende hacer reaccionar una propilenfenilamina de fórmula (II) con un hidrocarburo aromático disustituido de fórmula (III), y, a continuación, si se desea, separar el enantiómero (R) o (S) deseado, o

la mezcla de enantiómeros, y/o convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo.

El compuesto de fórmula (II), útil en la síntesis del compuesto de fórmula (I), puede ser obtenido fácilmente a partir de compuestos de partida comerciales y económicos. Por tanto, en otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la obtención de 3,3-difenilaminas de fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula (II) obtenido mediante un procedimiento que comprende la reacción entre un compuesto de fórmula (IV) (definido más adelante) con una amina primaria o secundaria de fórmula (V) (definida más adelante) mediante una reacción de sustitución nucleófila.

El procedimiento para la obtención de dicho compuesto de fórmula (II) constituye un objeto adicional de esta invención.

En otro aspecto, la invención se relaciona con sales de adición de ácido del compuesto de fórmula (II).

DESCRIPCIóN DETALLADA DE LA INVENCIóN

En un aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento, en adelante, procedimiento de la invención [11, para la obtención de una 3,3-difenilpropilamina de fórmula (I):

(I) donde

Ri es hidrógeno, alquilo C]-C ₆ , haloalquilo Ci-C ₆ o alcoxialquilo de fórmula

-(CHa) _n -O-R ₅ , donde n es un número entero comprendido entre 1 y 3 y R ₅ es alquilo Ci-C ₆ ;

R ₂ es alquilo Ci-C ₆ , alcoxi Ci-C ₆ , halógeno, NO ₂ , CN, CHO libre o protegido, CH ₂ OH o COOR ₆ , donde R ₆ es H o un grupo alquilo Ci-C ₆ ;

R ₃ y R ₄ , independientemente, se seleccionan entre H y alquilo Ci-C ₈ o juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos; sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos, o sales, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

(H) donde R ₃ y R ₄ tienen el significado previamente indicado, con un compuesto de fórmula (III)

(III) donde Ri y R ₂ tienen el significado previamente indicado; y b) si se desea, separar el enantiómero (R) o (S) deseado, o la mezcla de enantiómeros, y/o convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo.

Tal como aquí se utiliza, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, lineal o ramificado, sustituido por uno o más halógenos, tales como flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "CHO protegido" se refiere a un grupo carbonilo funcionalizado o protegido por grupos comúnmente empleados para bloquear la funcionalidad de dicho grupo carbonilo mientras reaccionan otros grupos funcionales del compuesto. Dichos grupos pueden ser opcionalmente eliminados para desenmascarar el grupo carbonilo.

Los grupos protectores adecuados de un grupo carbonilo son conocidos en el estado de la técnica e incluyen aquellos descritos en Green, T.W., "Protective Groups in Organic síntesis" John Wiley & Sons, New Cork 1999. Ejemplos de grupos protectores de grupo carbonilo incluyen, entre otros, un éster tal como un alquil éster, por ejemplo, metil éster, etil éster, tert-butil éster o bencil éster, un grupo alcoxi tal como dimetoxi, dietoxi

u otro dialcoxi Ci-C ₆ , difenoxi, cetales cíclicos tales como dioxolanos, 1,3-dioxanos o catecoles.

El producto de fórmula (II) puede obtenerse por métodos descritos en el estado de la técnica o bien mediante un procedimiento alternativo proporcionado por esta invención que será descrito detalladamente más adelante. Los compuestos de fórmula (III) son conocidos y están disponibles comercialmente.

La reacción de la propilenfenilamina de fórmula (II) con el hidrocarburo aromático disustituido de fórmula (III) constituye una reacción de sustitución electrófila de la posición orto del anillo aromático presente en el compuesto de fórmula (III), de tipo Friedel-Crafts, y se lleva a cabo en un medio de reacción que comprende un ácido que actúa como catalizador de dicha reacción de sustitución electrófila aromática de tipo

Friedel-Crañs. Prácticamente cualquier tipo de ácido puede ser utilizado para la realización de esta reacción. En general, esta reacción transcurre con un alto rendimiento, típicamente comprendido entre 85% y 90%, contribuyendo de este modo al elevado rendimiento global del procedimiento de obtención del compuesto de fórmula (I) proporcionado por esta invención.

En una realización particular, dicho ácido es un ácido inorgánico. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de ácidos inorgánicos que pueden utilizarse incluyen los ácidos bromhídrico, perclórico, sulfúrico, clorhídrico, fosfórico, etc., y mezclas de los mismos. Dichos ácidos inorgánicos pueden utilizarse en forma de soluciones o suspensiones acuosas.

En otra realización particular, dicho ácido es un ácido orgánico, ventajosamente, un ácido orgánico fuerte. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de ácidos orgánicos que pueden utilizarse incluyen ácidos sulfónicos, tales como el ácido p-toluensulfónico, metansulfónico, etc., el ácido acético, el ácido trifluoroacético, etc., o mezclas de los mismos.

En otra realización particular, el medio de reacción comprende uno o más ácidos inorgánicos y uno o más ácidos orgánicos. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de dichos ácidos inorgánicos y orgánicos que pueden utilizarse ya han sido mencionados previamente. En una realización particular, el medio de reacción comprende un ácido inorgánico seleccionado del grupo formado por ácido bromhídrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico y mezclas de los mismos y un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido acético.

En otra realización particular, dicho ácido es un ácido de Lewis, tal como, por ejemplo, AlCl ₃ , SnCl ₄ , ZnCl ₂ , BF ₃ , etc., o mezclas de los mismos.

La reacción de sustitución electrófila aromática se puede llevar a cabo en distintas condiciones dependiendo de la reactividad del compuesto de fórmula (III). Cuando R] en el compuesto de fórmula (III) es hidrógeno, la reacción de sustitución electrófila aromática se puede llevar a cabo de diversas maneras, por ejemplo: utilizando entre 1 y 4 equivalentes del fenol derivado de fórmula (III) [Ri = H] por equivalente de compuesto de fórmula (II) en un medio de reacción que comprende un ácido inorgánico, por ejemplo, ácido bromhídrico, perclórico, sulfúrico, clorhídrico, fosfórico o mezclas de los mismos, acuosos, y, opcionalmente, un ácido orgánico, por ejemplo, ácido acético, a una temperatura comprendida entre 6O ⁰ C y la temperatura de reflujo, preferentemente entre 8O ⁰ C y la temperatura de reflujo; o bien - utilizando un ácido de Lewis, en cuyo caso, esta reacción de sustitución electrófila aromática puede llevarse a cabo, preferentemente, utilizando entre 1 y 4 equivalentes del fenol derivado de fórmula (III) [R] = H] por equivalente de compuesto de fórmula (II) en un medio de reacción que comprende, además, de un ácido de Lewis, un disolvente orgánico, tal como diclorometano, 1 ,2- dicloroetano, ácido acético, etc., a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente (típicamente entre 18°C y 22°C) y la temperatura de reflujo, preferentemente entre la temperatura ambiente y 6O ⁰ C; como ácido de Lewis puede utilizarse, preferentemente, AlCl ₃ , aunque pueden utilizarse otros ácidos de Lewis, e.g., SnCl ₄ , ZnCl ₂ , BF ₃ , etc.; o bien - utilizando entre 1 y 4 equivalentes del fenol derivado de fórmula (III) [R| = H] por equivalente de compuesto de fórmula (II) en un medio de reacción que comprende un ácido orgánico, por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido p- toluensulfónico, ácido metansulfónico, etc., y, opcionalmente, un disolvente de alto punto de ebullición, tal como tolueno, xileno, etc., y/u otro ácido (orgánico o inorgánico), por ejemplo, ácido acético, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente (típicamente entre 18 ⁰ C y 22 ⁰ C) y la temperatura de reflujo, preferentemente entre 40 ⁰ C y la temperatura de reflujo.

Cuando R¡ en el compuesto de fórmula (III) es distinto de hidrógeno, es decir, alquilo Ci-C ₆ o haloal quilo Ci-C ₆ , o al coxial quilo de fórmula -(CHi) _n -O-R ₅ , donde n y Rs son los definidos previamente, la reacción de sustitución electrófila aromática se puede llevar a cabo de distintas maneras, por ejemplo: - utilizando entre 4 y 16 equivalentes del alcoxi derivado de fórmula (III) [Rj ≠ H] por equivalente de compuesto de fórmula (II), en un medio de reacción que comprende un ácido inorgánico (a excepción del ácido bromhídrico), por ejemplo, ácido perclórico, sulfúrico, clorhídrico, fosfórico o mezclas de los mismos, generalmente acuosos, a una temperatura comprendida entre 8O ⁰ C y la ^{* "} temperatura de reflujo, preferentemente a la temperatura de reflujo; o bien utilizando entre 4 y 16 equivalentes del alcoxi derivado de fórmula (III) [Ri ≠ H] por equivalente de compuesto de fórmula (II), en un medio de reacción en el que dicho compuesto de fórmula (II) actúa también como disolvente, y comprende un ácido de Lewis, e.g., AlCl ₃ , SnCl ₄ , ZnCl ₂ , BF ₃ , etc., a una temperatura comprendida entre 2O ⁰ C y 100 ⁰ C, preferentemente entre 4O ⁰ C y 60 ⁰ C; o bien utilizando entre 4 y 12 equivalentes del alcoxi derivado de fórmula (III) [Ri ≠ H] por equivalente de compuesto de fórmula (II), y un ácido orgánico, por ejemplo, ácido /'-toluensulfónico, ácido metansulfónico, etc., y, opcionalmente, otro u otros ácidos orgánicos) e.g., ácido acético, etc., a una temperatura comprendida entre 8O ⁰ C y la temperatura de reflujo, preferentemente entre 100 ⁰ C y la temperatura de reflujo.

El compuesto de fórmula (I) tiene un carbono quiral y, por tanto, existe bien eή forma de sus enantiómeros (R) o (S) aislados o bien en forma de mezclas de dichos enantiómeros. Tal como se utiliza en esta descripción el término "mezclas de enantiómeros" o "mezclas enantioméricas" incluye tanto las mezclas racémicas como las mezclas enriquecidas en uno cualquiera de los enantiómeros. Los enantiómeros (R) y (S) del compuesto de fórmula (I) obtenidos pueden separarse por métodos convencionales de resolución de mezclas de enantiómeros, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, métodos cromatográfícos convencionales, etc. En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) obtenido mediante el procedimiento proporcionado por esta invención se obtiene en forma de una mezcla de enantiómeros, por ejemplo, en forma de una mezcla racémica. Por tanto, si se desea, la mezcla de enantiómeros obtenida puede resolverse en sus enantiómeros correspondientes para

obtener el enantiómero deseado. En una realización particular, dicho enantiómero es el enantiómero (R) [(+)-N,N-diiso ^' propil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpiOpilamina], o tolterodina, también conocido como (R)-tolterodina, farmacéuticamente útil. En otra realización particular, dicho enantiómero es el enantiómero (S) [(-)-N,N-diisopropil-3- (2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina], o (S)-tolterodina, que también presenta aplicaciones terapéuticas.

La resolución de la mezcla de enantiómeros puede realizarse por cualquier método convencional, por ejemplo, utilizando columnas cromato gráficas quirales o bien mediante cristalización fraccionada de sales de los enantiómeros correspondiente con los ácidos ópticamente activos (quirales) apropiados. En una realización particular, la separación del enantiómero (R) del compuesto de fórmula (I) se realiza mediante resolución óptica tratando la mezcla de enantiómeros con el ácido L-tartárico. La sal (R)-tolterodina L-tartrato o cualquier otra sal correspondiente con un ácido quiral apropiado se puede recristalizar las veces necesarias hasta obtener el enantiómero (R) del compuesto de fórmula (I) con la pureza deseada. Asimismo, si se desea, el enantiómero obtenido puede ser transformado en una sal, tal como en una sal farmacéuticamente aceptable o en una sal farmcéuticamente no aceptable, del mismo mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia.

El compuesto de fórmula (I) es una amina y puede formar sales de adición con ácidos orgánicos o inorgánicos cuando reacciona con los ácidos apropiados. Dichas sales incluyen tanto sales farmacéuticamente aceptables como sales que no sean famacéuticamente aceptables (es decir, sales farmacéuticamente no aceptables), las cuales, en ocasiones, pueden ser útiles en la síntesis, aislamiento o purificación del compuesto de fórmula (I) deseado o de la sal farmacéuticamente deseada. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de dichas sales incluyen clorhidrato, bromhidrato, sulfato, metansulfonato, fosfato, nitrato, benzoato, citrato, tartrato, fumarato, maleato, aunque no se limitan a ellas. Dichas sales pueden obtenerse por métodos convencionales haciendo reaccionar la amina libre con el ácido en cuestión. En una realización particular, dicha sal es una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, el bromhidrato o el tartrato. Dicha sal puede obtenerse bien por reacción de la amina libre con ácido bromhídrico o bien como resultado de efectuar la reacción de adición por tratamiento con ácido bromhídrico en presencia de ácido acético, o bien por reacción con ácido tartárico. Opcionalmente, si se desea, dicha sal de adición puede ser

transformada en la correspondiente amina libre por métodos convencionales, por ejemplo, variando el pH de una disolución que comprende dicha sal hasta obtener la amina libre.

El compuesto de fórmula (I) se puede obtener en forma de base libre o de sal. En ambos casos se puede obtener en forma cristalina, tanto como compuestos libres o como solvatos (por ejemplo, hidratos) quedando ambas formas incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en el estado de la técnica.

El procedimiento de la invención [1] proporciona compuestos de fórmula (I), sus enantiómeros, hidratos, solvatos y sales. En una realización particular, dicho procedimiento proporciona compuestos de fórmula (I) en los cuales Ri es H o metilo, R ₂ es metilo y R ₃ y R ₄ son ambos isopropilo, preferentemente, compuestos de fórmula (I) en los cuales Rj es H, R ₂ es metilo y R ₃ y R ₄ son ambos isopropilo, así como sus enantiómeros o mezclas de los mismos y sus sales (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables y las sales farmacéuticamente no aceptables). En una realización particular, dicho procedimiento proporciona el compuesto N,N~diisopropü-

3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina, sus enantiómeros, o sus sales. En una realización concreta y preferida, el procedimiento de la invención [1] proporciona el compuesto (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpro pilamina o una sal del mismo, tal como el bromhidrato o el tartrato.

En otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la obtención de una 3,3-difenilpropilamina de fórmula (F)

(V) donde

R ₂ es alquilo Ci-C ₆ , alcoxi Ci-C ₆ , halógeno, NO ₂ , CN, CHO libre o protegido, CH ₂ OH o COOR ₆ , donde R ₆ es H o alquilo CpC ₆ ;

R ₃ y R ₄ , independientemente, se seleccionan entre H, alquilo Ci-Cs, o juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos; sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos, o sales, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

(H) donde R ₃ y R ₄ tienen el significado previamente indicado, con un compuesto de fórmula (HF)

donde

R" i es alquilo C]-C ₆ , haloalquilo Ci-C ₆ o alcoxialquilo de fórmula

-(CH ₂ ) _I rO-R ₅ , donde n es un número entero comprendido entre 1 y 3 y R ₅ es alquilo C]-C ₆ ; y R ₂ tiene el significado previamente indicado, para dar lugar a un compuesto de fórmula (I"):

(I")

donde R' i, R ₂ , R ₃ y R ₄ tienen el significado previamente indicado; b) transformar R' i en hidrógeno para obtener el compuesto de fórmula (F); y

c) si se desea, separar el enantiómero (R) o (S) deseado, o la mezcla de enantiómeros, y/o convertir el compuesto de fórmula (I') en una sal del mismo.

El producto de fórmula (II) puede obtenerse por métodos descritos en el estado de la técnica o bien mediante un procedimiento alternativo proporcionado por esta invención que será descrito detalladamente más adelante. Los compuestos de fórmula (IH') son conocidos y están disponibles comercialmente.

La reacción de la propilenfenilamina de fórmula (II) con el hidrocarburo aromático disustituido de fórmula (IH') constituye una reacción de sustitución electro fila de la posición orto del anillo aromático presente en el compuesto de fórmula

(IH'), de tipo Friedel-Crafts, y se lleva a cabo en un medio de reacción que comprende un ácido que actúa como catalizador de dicha reacción de sustitución electrófila aromática de tipo Friedel-Crafts. No obstante, a diferencia del procedimiento de la invención [1], en este procedimiento, esta etapa no puede llevarse a cabo empleando ácido bromhídrico acuoso dado que desalquilaría el grupo alcóxido de la molécula, por lo que se recurre a otros ácidos, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como el ácido sulfúrico, perclórico, etc., acuosos, y mezclas de los mismos; ácidos orgánicos, tales como el ácido p-toluensulfónico, el ácido metansulfónico, el ácido trifluoracético, etc., y mezclas de los mismos, o ácidos de Lewis, tales como el AlCl ₃ , SnCl ₄ , ZnCl ₂ , BF ₃ , etc.

En una realización particular, dicho ácido es un ácido inorgánico a excepción del ácido bromhídrico por las razones mencionadas previamente. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de ácidos inorgánicos que pueden utilizarse incluyen los ácidos perclórico, sulfúrico, etc., y mezclas de los mismos, generalmente, acuosos. En otra realización particular, dicho ácido es un ácido orgánico, ventajosamente, un ácido orgánico fuerte. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de ácidos orgánicos que pueden utilizarse incluyen ácidos sulfónicos, tales como el ácido j9-toluensulfónico, metansulfónico, etc., el ácido acético, el ácido trifluoroacético, etc., o mezclas de los mismos. En otra realización particular, el medio de reacción comprende uno o más ácidos inorgánicos, a excepción del ácido bromhídrico, y uno o más ácidos orgánicos. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de dichos ácidos inorgánicos y orgánicos que pueden utilizarse ya han sido mencionados previamente. En una realización particular,

el medio de reacción comprende un ácido inorgánico seleccionado del grupo formado por ácido perclórico, ácido sulfúrico y sus mezclas, y un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido acético.

En otra realización particular, dicho ácido es un ácido de Lewis, tal como, por ejemplo, AlCl ₃ , SnCl ₄ , ZnCl ₂ , BF ₃ , etc., o sus mezclas.

La reacción de sustitución electrófíla aromática se puede llevar a cabo en distintas condiciones dependiendo de la reactividad del compuesto de fórmula (IH'). A modo ilustrativo, dicha reacción de sustitución electrófila aromática se puede llevar a cabo: - utilizando entre 4 y 16 equivalentes del alcoxi derivado de fórmula (IH') por equivalente de compuesto de fórmula (II), en un medio de reacción que comprende un ácido inorgánico (a excepción de ácido bromhídrico), por ejemplo, ácido sulfúrico, perclórico, etc., generalmente acuoso, a una temperatura comprendida entre 80 ⁰ C y la temperatura de reflujo, preferentemente a la temperatura de reflujo; o bien utilizando entre 4 y 16 equivalentes del alcoxi derivado de fórmula (IH') por equivalente de compuesto de fórmula (II), el cual puede actuar también como disolvente, en un medio de reacción que comprende un ácido de Lewis, e.g., AlCl ₃ , SnCl ₄ , ZnCl ₂ , BF ₃ , etc., a una temperatura comprendida entre 2O ⁰ C y 100 ⁰ C, preferentemente entre 4O ⁰ C y 6O ⁰ C; o bien utilizando de 4 a 12 equivalentes del alcoxi derivado de fórmula (IH') por equivalente de compuesto de fórmula (II), y un ácido orgánico, por ejemplo, ácido jo-toluensulfónico, metansulfónico, etc., y, opcionalmente, otro u otros ácidos orgánicos, e.g., ácido acético, etc., a una temperatura comprendida entre 8O ⁰ C y la temperatura de reflujo, preferentemente entre 100 ⁰ C y la temperatura de reflujo.

La etapa b) de transformación de R'¡ [alquilo C]-C ₆ , haloalquilo Ci-C ₆ o alcoxialquilo -(CH ₂ ) _n -O-R ₅ ] en hidrógeno se puede llevar a cabo mediante cualquier procedimiento conocido en el estado de la técnica; no obstante, en una realización particular, dicha transformación se realiza mediante una reacción de desalquilación por tratamiento del compuesto con un ácido, por ejemplo, con ácido bromhídrico acuoso opcionalmente junto con un ácido orgánico, tal como ácido acético. En una realización

particular, la reacción de desalquilación se lleva a cabo por tratamiento con una mezcla de ácido bromhídrico acuoso y ácido acético.

El compuesto de fórmula (F) tiene un carbono quiral y, por tanto, existe bien en forma de sus enantiómeros (R) o (S) aislados o bien en forma de mezclas de dichos enantiómeros. Los enantiómeros (R) y (S) del compuesto de fórmula (F) obtenidos pueden separarse por métodos convencionales de resolución de mezclas de enantiómeros, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, métodos cromatográfícos convencionales, etc. En una realización particular, el compuesto de fórmula (F) obtenido mediante el procedimiento proporcionado por esta invención se obtiene en forma de una mezcla de enantiómeros, por ejemplo, en forma de una mezcla racémica. Por tanto, si se desea, la mezcla de enantiómeros obtenida puede resolverse en sus enantiómeros correspondí entes para obtener el enantiómero deseado. En una realización particular, dicho enantiómero es el enantiómero (R) [(R)-(+)-N,N- diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina], o tolterodina, también conocido como (R)-tolterodina, farmacéuticamente útil. En otra realización particular, dicho enantiómero es el enantiómero (S) [(S)-(-)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5- metilfenil)-3-fenilpropilamina], o (S)-tolterodina, que también presenta aplicaciones terapéuticas.

La resolución de la mezcla de enantiómeros puede realizarse por cualquier método convencional, por ejemplo, utilizando columnas cromatográfícas quirales o bien mediante cristalización fraccionada de sales de los enantiómeros correspondiente con los ácidos ópticamente activos (quirales) apropiados. En una realización particular, la separación del enantiómero (R) del compuesto de fórmula (F) se realiza mediante resolución óptica tratando la mezcla de enantiómeros con el ácido L-tartárico. La sal (R)-tolterodina L-tartrato o cualquier otra sal correspondiente con un ácido quiral apropiado se puede recristalizar las veces necesarias hasta obtener el enantiómero (R) del compuesto de fórmula (F) con la pureza deseada. Asimismo, si se desea, el enantiómero obtenido puede ser transformado en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia.

El compuesto de fórmula (F) es una amina y puede formar sales de adición con ácidos orgánicos o inorgánicos cuando reacciona con los ácidos apropiados. Dichas sales incluyen tanto sales farmacéuticamente aceptables como sales que no sean

famacéuticamente aceptables, las cuales, en ocasiones, pueden ser útiles en la síntesis, aislamiento o purificación del compuesto de fórmula (V) deseado o de la sal farmacéuticamente deseada. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de dichas sales incluyen clorhidrato, bromhidrato, sulfato, metansulfonato, fosfato, nitrato, benzoato, citrato, tartrato, fumarato, maleato, aunque no se limitan a ellas. Dichas sales pueden obtenerse por métodos convencionales haciendo reaccionar la amina libre con el ácido en cuestión. En una realización particular, dicha sal es una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, el bromhidrato o el tartrato. Dicha sal puede obtenerse bien por reacción de la amina libre con ácido bromhídrico o bien como resultado de efectuar la reacción de adición por tratamiento con ácido bromhídrico en presencia de ácido acético, o bien por reacción con ácido tartárico. Opcionalmente, si se desea, dicha sal de adición puede ser transformada en la correspondiente amina libre por métodos convencionales, por ejemplo, variando el pH de una disolución que comprende dicha sal hasta obtener la amina libre. El compuesto de fórmula (T) se puede obtener en forma de base libre o de sal.

En ambos casos se puede obtener en forma cristalina, tanto como compuestos libres o como solvatos (por ejemplo, hidratos) quedando ambas formas incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en el estado de la técnica. Este procedimiento proporciona compuestos de fórmula (F), sus enantiómeros, hidratos, solvatos y sales. En una realización particular, dicho procedimiento proporciona compuestos de fórmula (V) en los que R ₂ es metilo y R ₃ y R ₄ son ambos isopropilo, así como sus enantiómeros o mezclas de los mismos y sus sales (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables y las sales farmacéuticamente no aceptables). En una realización particular, dicho procedimiento proporciona el compuesto N ₅ N- diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilproρilamina, sus enantiómeros, o sus sales. En una realización concreta y preferida, este procedimiento proporciona el compuesto (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpro pilamina o una sal del mismo, tal como el bromhidrato o el tartrato. El compuesto de fórmula (II), producto de partida del procedimiento de la invención o del compuesto de fórmula (V), puede ser obtenido mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)

(IV) donde Y es un grupo saliente, con una amina primaria o secundaria de fórmula (V)

HN ^R4

(V) donde R ₃ y R ₄ , independientemente, se seleccionan entre hidrógeno y alquilo C ₁ - C ₈ lineal o ramificado o juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos. Esta reacción consiste en una sustitución nucleófila del grupo saliente Y por parte de una amina de fórmula (V), la cual se encuentra en una proporción que varía entre 1 y 8 equivalentes, preferentemente entre 2 y 6 equivalentes, por equivalente de compuesto de fórmula (IV). Aunque se podrían emplear compuestos de fórmula (IV) que presentaran cualquier grupo saliente, ventajosamente, cualquier buen grupo saliente, se prefiere que Y sea un halógeno, un tosilato o un mesilato, preferentemente, Y es Br o Cl, y, por razones económicas, se prefiere que Y sea Cl. La reacción se lleva a cabo en un disolvente. Como disolventes pueden emplearse alcoholes, tolueno, xileno, acetonitrilo, acetona, dimetilformamida (DMF), 1 ,2-dicloroetano, etc., preferentemente alcoholes, tolueno o xileno, más preferentemente aún alcoholes de cinco o menos átomos de carbono, por ejemplo, etanol o isopropanol, preferentemente etanol. La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente (típicamente entre 18°C y 22°C) y la temperatura de reflujo, preferentemente entre 30 ⁰ C y 78 ⁰ C, más preferentemente aún entre 4O ⁰ C y 7O ⁰ C.

En el caso particular de emplear disolventes alcohólicos, e.g., etanol o isopropanol, la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre O ⁰ C y la temperatura de ebullición del disolvente. Por su parte, cuando se emplean como disolventes tolueno o xileno, la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 80 ⁰ C y la temperatura de ebullición del disolvente.

En el estado de la técnica se describe la obtención de compuestos comprendidos dentro de la fórmula (II) mediante un reactivo de partida como el compuesto de fórmula

(IV) que contiene un grupo OH como grupo saliente (Masuyama, Y. et al., Chemistry

Lett., 1995, 12, 1120); no obstante, es necesaria la actuación de un catalizador, tal como Pd(PPh ₃ ) ₄ en presencia de SnCl ₂ para impedir que la amina reaccione con el doble enlace. A diferencia de lo que podría esperarse, en el procedimiento de obtención del compuesto de fórmula (II) proporcionado por esta invención, la amina primaria o secundaria de fórmula (V) no ataca al doble enlace de la parte propénica sino que sustituye al grupo saliente Y sin ser necesaria la presencia de ningún compuesto que desactive dicho doble enlace.

En una realización particular este procedimiento permite obtener compuestos de fórmula (II) donde R ₃ y R ₄ son ambos isopropilo. El compuesto de fórmula (II) es una amina y puede formar sales de adición con ácidos orgánicos o inorgánicos cuando reacciona con los ácidos apropiados. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de dichas sales incluyen el clorhidrato, bromhidrato, sulfato, metansulfonato, fosfato, nitrato, benzoato, citrato, tartrato, fumarato, maleato, aunque no se limitan a ellas. Dichas sales pueden obtenerse por métodos convencionales haciendo reaccionar la amina libre con el ácido en cuestión. Opcionalmente, si se desea, dicha sal de adición puede ser transformada en la correspondiente amina libre por métodos convencionales, por ejemplo, variando el pH de una disolución que comprende dicha sal hasta obtener la amina libre.

Las sales de adición de ácido del compuesto de fórmula (II) constituyen en sí mismas un aspecto adicional de la presente invención. Por tanto, en otro aspecto, la invención se relaciona con una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (II) que comprende dicho compuesto de fórmula (II) y un ácido. Dicho ácido puede ser un ácido orgánico o inorgánico. A modo ilustrativo, no limitativo, el anión de dicho ácido puede ser clorhidrato, bromhidrato, sulfato, metansulfonato, fosfato, nitrato, benzoato, citrato, tartrato, fumarato, maleato, etc. En una realización particular, R ₃ y R ₄ son ambos isopropilo. En otra realización particular, dicha sal es el clorhidrato o el bromhidrato del compuesto de fórmula (II), preferentemente el clorhidrato de N,N-diisopropil-3-fenil-2- propenamina o el bromhidrato de N,N-diisopropil-3-fenil-2-propenamina.

En otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento, en adelante procedimiento de la invención [21, para la obtención de una 3,3-difenilpropilamina de fórmula (I):

(D donde

Ri es alquilo Ci-C ₆ , haloalquilo Ci-C ₆ o alcoxialquilo de fórmula -(CH ₂ ) _I1 -O-Rs, donde n es un número entero comprendido entre 1 y 3 y

R ₅ es alquilo Ci-C ₆ ;

R ₂ es alquilo Ci-C ₆ , alcoxi Cj-C ₆ , halógeno, NO ₂ , CN, CHO libre o protegido, CH ₂ OH o COOR ₆ , donde R ₆ es H o un grupo alquilo Ci-C ₆ ; R ₃ y R ₄ , independientemente, se seleccionan entre H y alquilo Ci-Cg o juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos; sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos, o sales, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)

(IV) donde Y es un grupo saliente, una amina primaria o secundaria de fórmula (V)

_/ R ₃ HN R ₄

(V) donde R ₃ y R ₄ , independientemente, se seleccionan entre hidrógeno y alquilo Q-

C ₈ lineal o ramificado o juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos; para obtener un compuesto de fórmula (II)

(II)

donde R ₃ y R ₄ tienen el significado previamente indicado,

b) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III)

(III) donde Ri y R ₂ tienen el significado previamente indicado; y c) si se desea, separar el enantiómero (R) o (S) deseado, o la mezcla de enantiómeros, y/o convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo.

La etapa a) del procedimiento de la invención [2] corresponde a la etapa previamente descrita en relación con el procedimiento de obtención del compuesto de fórmula (II), mientras que las etapas b) y c) corresponden a las etapas a) y b) del procedimiento de la invención [1] y han sido descritas previamente. Los compuestos de fórmula (I) que pueden obtenerse mediante el procedimiento de la invención [2], así como sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos, o sales, corresponden a los descritos previamente en relación con el procedimiento de la invención [1], cuyo contenido se da por reproducido.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no deben ser considerados limitativos del alcance de la misma.

EJEMPLO 1

Obtención de N,N'-diisopropil-3-fenil-2-propenamina [compuesto de fórmula (II) en el que Rg y R ₄ son isopropiloi

A) A partir de bromuro de cinamilo

Sobre una disolución de 28,5 mi de diisopropilamina (0,2 moles, 4 equivalentes) en 30 mi de etanol calentada a 3O ⁰ C, se añade en el intervalo de una hora, una disolución de 10 g de bromuro de cinamilo (0,05 moles, 1 equivalente) en 10 mi de

etanol. Al cabo de aproximadamente una hora, se da la reacción por terminada y se elimina el disolvente y restos de diisopropilamina por destilación a presión reducida. Sobre el residuo, se incorporan 100 mi de tolueno y 150 mi de agua y se adiciona HCl concentrado hasta pH entre 1 y 2, se separan las fases; la fase acuosa se basifica por adición de hidróxido sódico hasta pH entre 10 y 11, se extrae con 150 mi de heptano y se lava con agua. El extracto orgánico se somete a destilación a presión reducida para dar lugar a un aceite de peso 8,6 g (rendimiento del 90%) correspondiente al producto del título.

' ³ C-NMR (CDCl ₃ , δ en ppm): 137,82 (C), 132,12 (CH), 130,17 (CH), 128,71 (CH), 127,17 (CH), 126,37 (CH), 48,46 (CH), 47,90 (CH ₂ ) y 20,98 (CH ₃ )

B) A partir de cloruro de cinamilo

Sobre una disolución de 185 mi de diisopropilamina (1,30 moles, 2,5 equivalentes) en 240 mi de etanol calentada a 50 ⁰ C, se añade, en el intervalo de una hora, una disolución de 73 mi de cloruro de cinamilo (0,52 moles, 1 equivalente) en 80 mi de etanol. La reacción se mantiene 7 horas a 50°C y 14 horas a 60 ⁰ C, dándose por terminada y se elimina el disolvente y restos de diisopropilamina por destilación a presión reducida. Sobre el residuo, se incorporan 160 mi de tolueno y 240 mi de agua, se adiciona HCl concentrado hasta pH entre 1 y 2, se separan las fases, y la fase acuosa se basifica por adición de hidróxido sódico hasta pH entre 12 y 13, se extrae con 250 mi de heptano y se lava con agua. El extracto orgánico se somete a destilación a presión reducida para dar lugar a un aceite de peso 76,71 g (rendimiento del 67%) correspondiente al producto del título. El producto se puede aislar como clorhidrato por disolución en etanol y adición de una disolución de ClH(g) en etanol, precipitando en forma de sólido blanco.

EJEMPLO 2

Obtención de N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfeniI)-3-fenilpropilamin a [compuesto de fórmula (I) en el que Ri es hidrógeno, R? es metilo y R^ y R ₄ son isopropilo]

A) Utilizando ácido bromhídrico acuoso (BrH aq) / ácido acético (AcOH)

Sobre una disolución de 13 mi de ácido acético, se incorporan 5g de N ,N- diisopropil-3-fenil-2-propenamina (0,023 moles, 1 equivalente) y 6 g de p-cresol (0,055 moles, 2,4 equivalentes). Sobre la disolución formada, se añaden 15 mi de HBr al 48% en agua y se calienta hasta la temperatura de reflujo. Una vez acabada la reacción, se enfría y se filtra el sólido formado, lavándolo con agua. El sólido obtenido constituye N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenü)-3-fenilpropilamin a (tolterodina) en forma de bromhidrato bruto, que se puede recristalizar en etanol, metanol o isopropanol para dar N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpiOpilamin a brómhidrato purificado.

Cantidad obtenida de N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamin a bruta: 6,56 g.

Cantidad obtenida de N,N-diisoproρil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropil-am ina purificada: 4,8 g.

Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo utilizando HClO ₄ al 70% en agua o ácido sulfúrico acuoso y calentando a 100-11O ⁰ C.

B) Utilizando ácido p-toluensulfónico TsOH / ácido acético (AcOH) Sobre una disolución de ácido acético, se incorporan 5g de N,N-diisopropil-3- fenil-2-propenamina (0,023 moles, 1 equivalente) y 12 g de p-cresol (0,055 moles, 4,8 equivalentes). Sobre dicha disolución, se incorporan, en 30 minutos, 21,86 g de ácido p- toluensulfónico, se calienta a 5O ⁰ C durante 8 horas y finalmente a 100 ⁰ C hasta concluir la reacción. Se destilan a presión reducida los volátiles y la mezcla de reacción se distribuye entre 100 mi de agua y 100 mi de tolueno, la suspensión formada se lleva a pH 9-10 y se separa la fase orgánica. ,El disolvente se destila a presión reducida y se purifica la masa de reacción obtenida mediante cromatografía en columna, obteniendo el producto del título en forma de aceite. Se obtuvieron 2 g de N,N-diisopropil-3-(2- hidiOxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina base purificada.

EJEMPLO 3

Obtención de N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina [compuesto de fórmula (I) en el que Ri y R ₇ son metilo y R3 y R ₄ son isopropilol

A) Utilizando AlCh

Sobre un matraz de 50 mi, se incorporan 8 mi de anisol (0,065 moles, 8,2 equivalentes) y 2 g de clorhidrato de N,N-diisopropil-3-fenil-2-propenamina. Sobre la mezcla de reacción enfriada, se adicionan, cuidando la exotermia, 2,1 g de AlCl ₃ (0,0157 moles, 2 equivalentes) sin que la temperatura suba de 4O ⁰ C. La suspensión obtenida se va calentando hasta llegar a los 4O ⁰ C y se mantiene así durante 15-30 horas, hasta que la reacción se da por terminada. Por cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) se observa la presencia mayoritaria de N,N-diisopropil-3-(2-metoxi- 5-metilfenil)-3-fenilpropilamina junto con N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)~3- fenilpropilamina como impureza principal. La mezcla de reacción se trata por adición de 60 mi de agua y extracción con 100 mi de diclorometano. Al extracto orgánico se le añaden otros 100 mi de agua y se neutraliza hasta pH 9-10, se separan las fases y se guarda la fase orgánica. El disolvente se elimina a presión reducida y el residuo obtenido consistente en anisol sobrante y el producto del título (principalmente) se pasan por una columna cromatográfíca, aislándose el producto del título como un aceite.

B) Utilizando ácido sulfúrico

Sobre un matraz de fondo redondo, se añaden 46,8 mi de anisol (0,367 moles, 4 equivalentes) y 18 mi de agua. La suspensión obtenida se enfría en un baño de hielo/agua y se cargan, controlando que la temperatura esté por debajo de 40 ⁰ C, 24,8 mi de ácido sulfúrico al 98% tardando aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacción se calienta a 100 ⁰ C, y a esa temperatura se adicionan 20 g de N,N-diisopropil-

3-fenil-2-propenamina en forma de base tardando, al menos, 30 minutos. El avance de la reacción se monitoriza por HPLC hasta su conclusión en aproximadamente 1-4 horas.

Una vez finalizada, se añaden 150 mi de agua y 150 mi de tolueno, quedando el producto en la fase acuosa y el anisol en la fase orgánica. La fase acuosa separada, libre de anisol, se neutraliza hasta pH 12-13 y se extrae con 150 mi de heptano. La fase orgánica se destila a presión reducida y se cambia por acetato de etilo, se gotea sobre la disolución BrH en acético, precipitando la N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3- fenilpropilamina en forma de bromhidrato que se puede filtrar y lavar con mas acetato de etilo. Las aguas madres se neutralizan y se pasan por columna cromatográfíca para

obtener una segunda fracción del producto del título en forma de aceite. Rendimiento aproximado: 50%.

C) Utilizando ácido perclórico Sobre un matraz de fondo redondo, se introducen 11,7 mi de anisol (0,092 moles, 4 equivalentes) y 1,5 mi de agua. Sobre esta mezcla, enfriada en un baño de hielo, se gotean 9,9 mi de ácido perclórico al 70% tardando unos 30 minutos. La mezcla de reacción se calienta a 8O ⁰ C y se comienza a adicionar 5 g de N,N-diisopropil-3-fenil- 2-propenamina tardando unos 30 minutos. La reacción se sigue por HPLC en intervalos de una hora; al cabo de ^' 5-6 horas, aparece como pico muy mayoritario el correspondiente al producto del título (pureza mayor del 80% una vez restado el anisol sobrante).

EJEMPLO 4 Obtención de (RH+)-N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropi lamina tartrato [compuesto de fórmula (I) en el que R^ y R ₂ son metilo y R ₃ y R _j son isopropilol

Sobre una suspensión de N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3- fenilpropilamina bromhidrato (53 g, 0,131 moles) en 750 mi de CH ₂ Cl ₂ y 375 mi de agua, se adicionaron 5,2 mi de NaOH (50%) ajustando el pH a 9,5 con ácido acético si fuese necesario. Una vez alcanzado ese pH se mantuvo agitando durante 45 minutos y se extrajo con CH ₂ Cl ₂ , obteniéndose 42,55 g de la amina libre. A continuación, sobre dicha amina disuelta en 140 mi de etanol, a 6O ⁰ C, se adicionó una disolución de 29,43 g de ácido L-tartárico disuelto en 280 mi de etanol a 6O ⁰ C. Se mantuvo la reacción a una temperatura comprendida entre 6O ⁰ C y 7O ⁰ C, durante 1 hora, y se enfrió lentamente hasta O ⁰ C manteniéndola a dicha temperatura durante otra hora. El precipitado blanco resultante se filtró y secó a vacío durante 14 horas, obteniéndose 31,08 g de producto. A continuación, se mezclaron 1.200 mi de etanol con los 31 ,08 g de producto obtenido y se calentó a 8O ⁰ C durante 30 minutos; se concentró el volumen de etanol a la mitad por destilación y se enfrió gradualmente a temperatura ambiente y posteriormente durante 1 hora a 0 ⁰ C. Se obtuvo (R)-tolterodina L-tartrato por filtración y se secó a vacío a 6O ⁰ C durante 14 horas, obteniéndose 27,51 g de producto. Este procedimiento se repitió en

una segunda ocasión con los 27,51 g de (R)-tolterodina L-tartrato recristalizada para dar 22,23 g con una pureza del 99,80% del compuesto ópticamente activo.