Campo de la Invención

La invención se relaciona con la preparación de una nueva forma cristalina de rifapentina.

Antecedentes

La presente invención se refiere a la preparación de una nueva forma cristalina pura de rifapentina, la nueva forma cristalina pura como tal y a las formulaciones farmacéuticas que la contienen. La rifapentina es una rifamicina que se caracteriza por presentar un mayor potencial de inhibición frente a la bacteria Mycobacterium tuberculosis y por tener una vida media más larga que la rifampicina.

La rifapentina es el nombre genérico de un antibiótico descrito en la Patente US 4,002,752, particularmente útil en el tratamiento de infecciones pulmonares agudas, M. Tsukamura et al., Kekkaku (Tuberculosis, Japón) , 1986, 61/12, (633 - 639); EDUCACIÓN FÍSICA. Varaldo et al., Antimicrobial Agents Chemother. (Estados Unidos), 1985, 27/4, (615 - 618); Yi Lu y col., Chin. J. Antib. (China), 1987, 12/5, (341-344) y L.B. Heifets y col., Am. Rev. Respir. Dis 1990; 141, 626-360, describen la actividad bactericida de la rifapentina contra Mycobacterium avium.

La rifapentina obtenida según el proceso descrito en US 4,002,752 generalmente es una mezcla de diferentes formas sólidas. Estas diferentes formas muestran diferentes características de estabilidad, formulabilidad y biodisponibilidad. En general son solvatos o mezclas de solvatos, dependiendo del solvente o solventes de "cristalización". Se menciona que mediante el proceso se obtiene una forma amorfa o cristalina pura, pero no se caracteriza. En la publicación WO 90/00553, 25 de enero del 990, se describen procesos de obtención de sales de Rifapentina: clorhidrato o bromhidrato, los cuales presentan 2 formas cristalinas y una forma amorfa.

• Rifapentina clorhidrato:

Forma I, se obtiene por cristalización de Metanol

Forma II, se obtiene por cristalización de Acetona y re-cristalización de

Etanol/Clor oformo .

Forma amorfa, se obtiene por cristalización de Acetato de etilo y precipitación en Cloroformo/Eter etílico.

• Rifapentina bromhidrato:

Forma I, se obtiene por cristalización en Metanol.

Forma II, se obtiene por cristalización de Acetona.

Forma amorfa, se obtiene por precipitación en Cloroformo/Eter etílico, sin datos de difracción.

Fa publicación WO 92/00302; 09 de enero de 1992 (EP 0536 197; 26 de julio de 1995) proporciona métodos para la obtención de una Forma I de cristal puro de Rifapentina, a partir de una mezcla de formas cristalinas (Forma I y un solvato de etanol SU). El proceso consiste en disolver la mezcla de diferentes formas cristalinas de Rifapentina en Cloruro de metileno a 30°C, adicionando Etanol, remover el Cloruro de metileno, hasta una temperatura constante de la mezcla (75-80°C). Posteriormente se realiza un tratamiento térmico capaz de transformar la mezcla de Forma I y SU a una Forma I cristalina pura.

En Grown, characterization and cristal structure análisis of rifapentine. Zhou, K., Li, J. y Zheng, D.S., Journal of Molecular Structure, 983, (2010), 27-31 y Crystal Growth, Structure and Morphology of Rifapentine Methanol Solvate. Chínese Journal of Chemical Engineering, 20 (3) 602-607 (2012), se describe una forma cristalina de Rifapentina obtenido de Metanol, en donde la Rifapentina se disolvió en Metanol a 30°C hasta saturación y después se enfrió a una velocidad de l°C/d. La configuración molecular de la Rifapentina y el esquema de numeración de átomos se muestran en la figura 3.

La figura 3 es una vista en perspectiva de la estructura molecular de la Rifapentina. El cristal esta empaquetado como un apilamiento. En las moléculas del compuesto, el anillo de cinco miembros de furano y naftalina son coplanares. Al mismo tiempo, el anillo de seis miembros de piperazina y el anillo de cinco miembros de ciclopentilo tienen una conformación de silla. La estructura de la Rifapentina es Monoclínica. En el Difractograma, se observan picos agudos en ángulos de difracción (2° Q): 5.57°, 6.65°, 7.9°, 10.29°, 14.83°, 15.66°, 21.28° y 22.74°.

En Crystal modification of rifapentine using different solvents. Zhou, K., Li, J., Luo, J. y Dongsheng, Z. Front.Chem.Eng. China 2010, 4(1): 65-69, se obtienen diferentes tipos de cristal de Rifapentina por cristalización con diferentes disolventes. Se menciona que la muestra de Rifapentina utilizada fue proporcionada por Leshan San Jiu-Long March Pharmaceuticals Co., Ltd., China. Los disolventes utilizados fueron: Metanol, Etanol, Cloroformo y Acido acético. El proceso de preparación de los cristales de Rifapentina consiste en disolver Rifapentina en 30 mL del disolvente seleccionado. La solución se agita a 50°C por 2 horas y se enfría a 20°C por 4 horas. Se filtra a vacío y se lava con agua destilada. El producto final se conserva en envase herméticamente cerrado hasta su uso. En el Difractograma, se observan picos agudos en ángulos de difracción (2° Q): 5.57°, 6.65°, 7.9°, 10.29°, 14.83°, 15.66°, 21.28° y 22.74° estos son obtenidos de Rifapentina sin tratamiento y cristalizada con Etanol, Metanol, Cloroformo y Acido acético respectivamente. El comparativo del difractograma presentado en la figura 3 y los datos registrados en el mismo muestra de manera evidente que existe una diferencia significativa en el patrón de difracción completo o en los valores de espacio entre las muestras de rifapentina tratadas y no tratada. La intensidad de los picos de la Rifapentina no tratada son más bajos que los cristales modificados reportados en el artículo. Esto es probablemente debido a la alta perfección del cristal en las condiciones de cristalización. Además, se observa que la estructura cristalina cambia con el Acido acético, especialmente en el intervalo de 2 ^o Q entre los 17° a 20°. Igualmente, se observa que la Rifapentina cristalizada con metanol corresponde a la forma cristalina reportada en el artículo del Journal of Molecular Structure, 983, (2010), 27-31.

Dos formas cristalinas de la Rifapentina se describen en A Novel Inhalable Form of Rifapentine. Journal of Pharmaceutical Sciences, 103: 1411-1421, (2014). Así, 4 mg/mL de Rifapentina se disuelven en un sistema de codisolventes de Acetona y agua desionizada (1:1, v/v). Eligiendo el sistema de codisolventes para lograr una concentración razonable de Rifapentina utilizando un disolvente relativamente no tóxico. Se remueve la Acetona por calentamiento a 67°, obteniendo una suspensión acuosa de Rifapentina cristalina. La suspensión fue homogeneizada a 10,000 rpm por 2 minutos para obtener un tamaño de cristal pequeño y uniforme. Esta suspensión fue secada por aspersión. Por su parte, la Rifapentina amorfa se preparó por disolución de 4 mg/mL de Metanol y secada por aspersión. El difractograma de Rayos X, mostró múltiples picos de intensidad fuerte y un patrón de “halo” típico para el polvo de Rifapentina cristalino (superior) y amorfo (inferior).

Aún se necesitan formas nuevas y estables de rifapentina para cumplir con los requisitos de estabilidad tanto en condiciones normales de almacenamiento como de formulación con el fin de optimizar los pasos de preparación, formulación, almacenamiento y administración de una manera precisa, confiable y estandarizada. Además, una forma cristalina estable y bien definida de un principio activo es a menudo una condición previa e incluso una garantía de un patrón de biodisponibilidad confiable y preciso que no está sujeto a variaciones relevantes entre lotes.

A veces también la higroscopicidad excesiva de un ingrediente activo puede representar un problema delicado en los procedimientos de almacenamiento y formulación. La forma cristalina de rifapentina que se describe resulta no ser hidroscópica en condiciones normales de manipulación y almacenamiento. Breve Descripción de las Figuras

Figura 1. Patrón de difracción de la forma cristalina de Rifapentina obtenida según la presente invención.

Figura 2. Muestra el esquema de síntesis de Rifapentina según la presente invención.

Figura 3. Ilustra la configuración molecular de la Rifapentina y el esquema de numeración de átomos.

Descripción de la Invención

Por tanto, un objeto de esta invención es una forma cristalina pura de rifapentina, que se obtiene en forma pura según el procedimiento de la invención. Con la "forma cristalina pura" se pretende que la forma cristalina descrita sea un sólido constituido por cristales de rifapentina.

Esta forma cristalina pura demuestra ser estable y no higroscópica en las condiciones habituales de almacenamiento y en las manipulaciones habituales de la formulación. La estabilidad en todo el proceso de formulación y almacenamiento es de importancia para una biodisponibilidad fiable de la dosis administrada.

Otro objeto de la invención es el proceso de preparación de la Forma cristalina pura de rifapentina.

El proceso de síntesis de la rifapentina objeto de la presente invención consiste en mezclar Dimetilformamida, tert-Butilamina y paraformaldehído; adicionar Rifamicina S y Acido Acético glacial a 40°C ± 5; agregar paraformaldehído y calentar a 62-68°C durante 2 horas. Agregar una solución de l-Amino-4-ciclopentil piperazina en Dimetilformamida a una temperatura de 68°C por 16 horas. Enfriar la mezcla de reacción a 50°C. Agregar una disolución de Acido ascórbico en Agua (400 mL) y mezclar a 55-60°C. Adicionar Acetato de etilo y agua, enfriar a 15-20°C. Filtrar y lavar el producto con una mezcla de Etanol/agua (1:1). Exprimir y secar con vacío a 60-65°C. El rendimiento de Rifapentina cruda es del 87+ 5% con una pureza del 99.00%.

El producto crudo se purifica disolviendo el sólido en una mezcla Etanol y agua (6:1) y se caliente a reflujo durante aproximadamente 1 hora. Se enfría la mezcla a 15-20°C y se filtra la Rifapentina pura, se lava con una mezcla de Etanol/Agua (l:l)y un segundo lavado con 2 volúmenes de Agua, se exprime se seca a 60-65 °C con vacío.

Se lleva a cabo un proceso de repulpe en Agua, mezclando la Rifapentina pura con 8 volúmenes de agua, bajo agitación, se filtra y lava con 1 volumen de agua. Se exprime y se seca con vacío a 60°C por 16 horas. Se obtiene Rifapentina pura con un rendimiento del 73+ 3% y una pureza del 99.50% .

El esquema de síntesis se muestra en la figura 2.

La Forma cristalina pura de Rifapentina puede ser formulada en diversas formas de dosificación farmacéuticas, dichas formas incluyen formas sólidas orales tales como cápsulas, tabletas, grageas, tabletas recubiertas con película, tabletas recubiertas de azúcar, cápsulas de gelatina dura, blandas cápsulas elásticas y similares. Estas formas pueden contener la Forma cristalina de rifapentina pura obtenida según el proceso en dosis farmacéuticamente efectivas en forma de polvo mezclada con los excipientes inertes habituales tales como aglutinantes, desintegrantes, lubricantes y conservantes. Estos aditivos son esencialmente los mismos que se pueden usar en las formulaciones de antibióticos similares, por ejemplo rifampicina.

Otras formas de dosificación de productos farmacéuticos que se pueden usar para administración oral o aplicaciones externas incluyen soluciones, jarabes, suspensiones, emulsiones y similares. También en estos casos, el método y los ingredientes normalmente empleados para la formulación de antibióticos similares, por ejemplo, rifampicina, se puede utilizar con éxito. Las formas de dosificación farmacéuticas para administración parenteral también están comprendidas en este aspecto particular de la invención. Estas formas de dosificación farmacéuticas incluyen preparaciones adecuadas para administración intramuscolar o intravenosa que opcionalmente se pueden formular como polvo seco para reconstituir antes de su uso.

La Forma cristalina pura de rifapentina también se puede administrar para el uso de formas farmacéuticas como aerosoles, ungüentos y supositorios. La fabricación de las formas de dosificación farmacéuticas que contienen la Forma cristalina de rifapentina pura se puede llevar a cabo mediante procedimientos comúnmente conocidos, véase, por ejemplo: Remington's Pharmaceuticals Sciences, 17 Edición, (1985) Mack Publishing Co., East, Pennsylvania 18042.

Las formas de dosificación mencionadas anteriormente muestran una buena estabilidad a largo plazo en condiciones normales de almacenamiento.

Ejemplo de obtención de Rifapentina:

Obtención de Rifapentina cruda.

Se mezclan 680 mL de Dimetilformamida, 60.4 mL de tert-Butilamina y 17.2 g de paraformaldehído, se agita por 5 minutos.

A continuación, se adicionan 200 g de Rifamicina S y se adicionan 65.6 mL de ácido acético glacial, lentamente cuidando que la temperatura no rebase los 40°C ± 5.

Se adicionan 17.2 g de paraformaldehído y se calienta a 62-68°C, manteniedo esta temperatura por 2 horas.

Terminado el tiempo de reacción, se adicionan lentamente 63.2 g de l-Amino-4- ciclopentil piperazina disuelta previamente en 140 mL de Dimetilformamida. Cuidando que la temperatura no rebase los 68°C, manteniendo la temperatura entre 62-68°C por 16 horas. Terminada la reacción, se enfría a 50°C

Se adiciona una solución de Acido ascórbico (25.3 g) en Agua (400 mL), agitando por 20 minutos a 55-60°C. Se agregan 300 mL de Acetato de etilo, manteniendo a 55-60°C y se adicionan 800 mL de agua, cuidando que la temperatura no baje de 55°C.

Terminada la adición del agua, se enfría a 15-20°C, manteniendo la temperatura 15-20°C por 30 minutos.

Se filtra el producto y se lava con 400 mL de mezcla Etanol/agua (1:1), se exprime el producto por 60 minutos y se seca con vacío a 60-65°C por 16 horas.

Purificación.

Se adicionan 6 volúmenes de mezcla Etanol y agua (6: 1) a la Rifapentina cruda y se caliente a reflujo por 60 minutos. A continuación se enfría a 15-20°C, manteniendo esta temperatura por 30 minutos. Se filtra la Rifapentina pura, se lava con 2 volúmenes de mezcla de Etanol/Agua (1:1), se lleva a cabo un segundo lavado con 2 volúmenes de Agua, se exprime por 60 minutos y se seca a 60-65°C con vacío por 16 horas.

Repulpe en Agua.

En un reactor conteniendo Rifapentina pura se cargan 8 volúmenes de agua y se agita por 60 minutos a temperatura ambiente. Se filtra y lava con 1 volumen de agua, se exprime por 60 minutos y se seca con vacío a 60°C por 16 horas.

Caracterización de la forma cristalina de Rifapentina. Difracción de Rayos X.

Todas las mediciones de difracción en polvo de Rayos X se llevaron a acabo utilizando un equipo Briker D8 Discover , de geometría Bragg Brentanol configuración Theta-Theta, con un ánodo de cobre. Los valores obtenidos de la difracción en polvo de Rayos X de la Rifapentina según la presente invención se muestran a continuación en la tabla 1, el difractograma de la forma cristalina se muestra en la figura 1 : Tabla 1.

Las figuras 2 a 6 muestran la comparación del patrón de difracción en polvo de rayos Rayos X de la forma cristalina de la Rifapentina de la presente invención con las reflexiones de las Formas cristalinas reportadas en WO 90/00553, WO 92/00302, Zhou, Li & Zheng, J. Molecular Structure (2010) y Zhou, Li & Zheng, Chem.Eng. China (2010), en donde se muestra que la forma cristalina de la Rifapentina de la presente invención Forma I no corresponde a ninguno de los patrones de difracción reportados en el estado de la técnica. Cabe resaltar que la forma cristalina “monoclinica” reportada en las publicaciones de Zhou, K. et al., muestra una variación en la posición de 2-Teta mayor a 0.2 grado, en comparación con el patrón de difracción de la forma cristalina de Rifapentina según la presente invención.