Verfahren zur Gewinnung symmetrischer N,N'-disubstituierter Harnstoffe

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung symmetrischer N ₁ N'- disubstituierter Harnstoffe.

Harnstoff sowie dessen Derivate werden unter anderem für die Herstellung von Kunststoffen, Arzneimitteln, Farbstoffen, Leimen, Kosmetika, Textilhilfsmitteln, Herbiziden und als Stabilisatoren eingesetzt.

Eine interessante Gruppe solcher Verbindungen stellen symmetrische N,N'-disubstituierte Harnstoffe dar. Dabei sind beide Aminofunktionen des Harnstoffs durch jeweils einen gleichen Substituenten derivatisiert.

Hierbei stellt die Herstellung solcher Harnstoffe ein besonderes Problem beispielsweise im Vergleich zu den tetrasubstituierten Analoga dar, da aufgrund des noch freien Wasserstoffs an jeder Aminofunktion Nebenreaktionen auftreten können, die dann zu entsprechenden Nebenprodukten führen.

Dies gilt insbesondere für den Fall, dass die Substituenten darüber hinaus reaktive Zentren besitzen, durch die weitere Nebenprodukte gebildet werden können. Ein Beispiel hierfür sind Alkenylgruppen, die aufgrund der Reaktivität der C-C-Doppelbindung zur Bildung von Nebenprodukten wie Oligomeren oder Polymeren neigen können.

Aus diesem Grund ist die Herstellung symmetrischer N,N'-disubstituierter Harnstoffe mit Hilfe des sehr reaktiven Phosgens sowie den entsprechenden primären Aminen wenig in der Literatur beschrieben, obwohl prinzipiell die Umsetzung von Phosgen mit Aminen bestens bekannt ist.

So wird in US-A 2,444,023 die Herstellung in wässrigem Medium beschrieben.

V. Papesch et al., J. Org. Chem. 16 (1951 ), 1879-1890 beschreiben die Herstellung symmetrischer N.N'disubstituierter Harnstoffe mit Hilfe von Phosgen, wobei diese vorschlagen, die Umsetzung in der Kälte durchzuführen.

Zur Herstellung symmetrischer N,N'-disubstituierter Harnstoffe aus reaktiven Aminen, wie Allylamin wird auf Phosgen verzichtet.

So verwenden S. Parveen et al., Synth. Commun. 35 (2005), 1663-1674 entsprechende Isocyanate zur Herstellung symmetrischer N,N'-disubstituierter Harnstoffe, insbesondere N.N'-Diallylharnstoff.

R. Nomura et al., J.Org. Chem. 57 (1992), 7339-7842 setzen zur Herstellung von N ₁ N'- Diallylharnstoff sowie anderer Harnstoffe Kohlendioxid anstelle des Phosgens ein.

Als weitere Alternative werden von M. Leung et al., J. Org. Chem. 61 (1996), 4175-4179 Dithiocarbonate vorgeschlagen.

Trotz der in der Literatur beschriebenen Verfahren besteht ein Bedarf an verbesserten Verfahren, die insbesondere im Hinblick auf die Ausbeute sowie die Selektivität der Umsetzung bessere Ergebnisse im Vergleich zum Stand der Technik liefern. Darüber hinaus besteht ein Bedarf an Verfahren, die auch in technischem Maßstab, beispielsweise unter kon- tinuierlicher oder diskontinuierlicher Fahrweise, durchgeführt werden können. Zudem besteht ein Bedarf an Verfahren, die neben einer vergleichsweise einfachen Reaktionsführung bei der Umsetzung auch eine vergleichsweise einfache Aufarbeitung des Reaktionsgemisches ermöglichen.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt somit darin, solche Verfahren zur Verfügung zu stellen.

Die Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Gewinnung eines symmetrischen N ₁ N'- disubstituierten Harnstoffs den Schritt enthaltend

Umsetzung eines Reaktionsgemisches enthaltend ein den Substituenten des Harnstoffs entsprechendes primäres Amin und Phosgen in einem zumindest zweiphasi- gen System enthaltend eine wässrige Phase, wobei die Temperatur bei der Umsetzung mehr als 20°C beträgt und der pH-Wert zumindest der wässrigen Phase größer 7 ist.

Es wurde insbesondere gefunden, dass durch die Umsetzung eines Reaktionsgemisches, welches ein entsprechendes primäres Amin und Phosgen enthält, unter den oben angegebenen Bedingungen zu überraschend guten Ausbeuten und Selektivitäten führt.

Bei dem primären Amin kann es sich vorzugsweise um ein Monoalkylamin, Monoalkenyla- min, Monoalkinylamin oder ein Monoarylamin handeln. Besonders bevorzugt sind Monoal- kenylamine oder Monoalkinylamin. Insbesondere sind Monoalkenylamine bevorzugt.

Demzufolge kann das primäre Amin ein Amin der allgemeinen Formel R-NH ₂ sein, wobei R vorzugsweise eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Arylgruppe ist.

Vorzugsweise handelt es sich bei der Alkylgruppe um einen unverzweigten oder verzweigten, acyclischen oder cyclischen, unsubstituierten oder substituierten Alkylrest mit 1 bis 30 aliphatischen Kohlenstoffatomen, bei dem eine CH ₂ -Gruppe oder mehrere der CH ₂ - Gruppen auch durch Heteroatome, wie -O- oder -S-, oder durch Heteroatom enthaltende Gruppen, wie -CO- oder -NR'-, ersetzt sein können und bei dem ein oder mehrere der Wasserstoffatome durch Substituenten, wie beispielsweise Arylgruppen oder funktionelle Gruppen ersetzt sein können.

R' ist hierbei vorzugsweise H oder ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Beispiele für Arylgruppen, die Substituenten sein können, sind Reste mit 3 bis 30 Kohlenstoffatomen und einem Ring, zwei oder drei Ringen, die kondensiert sein können, bei dem ein oder mehrere Ringatome durch Heteroatome, wie beispielsweise Stickstoff, substituiert sein können. Beispiele solcher Substituenten sind Phenyl, Biphenyl, 2-Methylphenyl, 3- Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,4,6- Trimethylphenyl, Naphthyl.

Beispiele für funktionelle Gruppen sind Halogene, wie F, Cl, Br, I, NH ₂ , OH, CN oder NO ₂ . Gegebenenfalls müssen die funktionellen Gruppen, die nicht an der Umsetzung beteiligt sind, durch entsprechende Schutzgruppen maskiert werden. Geeignete Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt.

Beispielhafte Gruppen R in diesem Zusammenhang sind Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-1-propyl, 2-Methyl-2-propyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, 2- Methyl-2-butyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 2-Methyl-2-pentyl, 3-Methyl-3-pentyl, Benzyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclooctyl.

Bevorzugte Monoalkenylamine sind Amine der allgemeinen Formel R-NH ₂ , bei denen R die oben genannte Bedeutung für eine Alkylgruppe aufweist, wobei jedoch mindestens zwei CH ₂ -Gruppen durch -CH=CH- ersetzt sind.

- A -

Beispiele solcher Alkenylgruppen sind Vinyl, AIIyI, But-2-en-1-yl, Propen-2-yl, But-2-en-2-yl oder Styryl. Besonders bevorzugt ist AIIyI.

Bevorzugte Monoalkinylamine sind Amine der allgemeinen Formel R-NH ₂ , bei denen R die oben genannte Bedeutung für eine Alkylgruppe aufweist, wobei jedoch zwei benachbarte CH ₂ -Gruppen durch -C≡C- ersetzt sind. Beispielhaft sei Ethinyl genannt.

Bevorzugte Monoarylamine sind solche der Formel R-NH ₂ , bei denen R ein unsubstituierter oder substituierter aromatischer Rest mit 3 bis 30 Kohlenstoffatomen und einem Ring oder zwei oder drei kondensierten Ringen, bei dem ein oder mehrere Ringatome durch Hetero- atome, wie beispielsweise Stickstoff, substituiert sein können und bei dem ein oder mehrere der Wasserstoffatome durch Substituenten, wie beispielsweise Alkyl-, Arylgruppen oder funktionelle Gruppen ersetzt sein können.

Beispiele für Arylgruppen und funktionelle Gruppen sind solche, die oben angegeben sind.

Alkylgruppen sind beispielsweise unverzweigte oder verzweigte, acyclische oder cyclische Alkylreste mit 1 bis 30 aliphatischen Kohlenstoffatomen, bei denen eine CH ₂ -Gruppe oder mehrere CH ₂ -Gruppen auch durch Heteroatome, wie -O- oder -S- oder durch Heteroatome enthaltende Gruppen, wie -CO- oder -NR'-, ersetzt sein können, wobei R' die oben genannte Bedeutung haben kann.

Beispielhaft für solche Gruppen seien Phenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, A- Methylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2- Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3- Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 2- Pyrazinyl, 2-(1 ,3,5-Triazin)yl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Chinolyl, 8-Chinonyl, 1-lsochinonyl oder 8-lsochinonyl genannt.

In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei dem primären Amin um ein Monoalkenylamin, insbesondere Monoallylamin.

Die Umsetzung eines wie oben beschriebenen primären Amins mit Phosgen ergibt somit einen symmetrischen N,N'-disubstituierten Harnstoff, bei dem beide Aminogruppen des Harnstoffs denselben Substituenten tragen. Bevorzugt handelt es sich somit um Harnstoffe der allgemeinen Formel RNH-C(O)-NHR, wobei R die oben genannte Bedeutung besitzt.

Typischerweise werden vor oder zu Beginn der Umsetzung das primäre Amin und Phosgen als solche oder in einer geeigneten Lösung als Reaktionsgemisch einem Reaktor zugeführt. Es kann jedoch auch einer der Reaktanden vorgelegt werden. Geeigneterweise sollte eine gute Durchmischung des Reaktionsgemischs erfolgen. Ebenso sollen Vorrich- tungen vorhanden sein, die eine Temperatur- und pH-Kontrolle ermöglichen.

Die Umsetzung in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Gewinnung eines symmetrischen N,N'-disubstituierten Harnstoffs findet in einem zumindest zweiphasigen System enthaltend eine wässrige Phase statt. Neben der wässrigen Phase ist zumindest eine wei- tere organische Phase vorhanden. Diese kann durch das Amin gebildet werden. Typischerweise wird jedoch ein organisches Lösemittel verwendet.

Vorzugsweise handelt es sich dabei um ein System aus nur einer wässrigen Phase und nur einem zumindest nicht vollständig mit Wasser mischbaren organischen Lösemittel.

Es kann sich jedoch bei dem zumindest zweiphasigen System auch um ein 3-Phasen- oder höherphasiges System handeln.

Die wässrige Phase besteht aus Wasser oder enthält zumindest Wasser, vorzugsweise mehr als 50 Gew.-%.

Als organisches Lösemittel kann ein Lösemittel dienen, das in der Lage ist, mit der wässrigen Phase ein phasentrennbares mindestens zweiphasiges System zu bilden.

Bevorzugte organische Lösemittel in diesem Zusammenhang sind Lösemittel aus Kohlenwasserstoffen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie beispielsweise chlorierten, bromierten Wasserstoffen oder einem Gemisch solcher Kohlenwasserstoffe.

Hierbei sind insbesondere zu nennen Benzol, Brombenzol, Chlorbenzol, Chloroform, Cyc- lohexan, Dichlorbenzole, Ethylendichlorid, Hexan, Methylenchlorid, Tetrachlorethen, Tetrachlorkohlenstoff, Toluol, 1 ,1 ,1-Trichlorethan, Trichlorethylen sowie Naphthalin.

Bei der Umsetzung in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Gewinnung eines symmetrischen N,N'-disubstituierten Harnstoffs beträgt die Temperatur mehr als 20 °C. Somit be- trägt die Temperatur bei der Umsetzung vorzugsweise mehr als Raumtemperatur. Weiterhin mehr bevorzugt liegt die Temperatur bei der Umsetzung im Bereich zwischen 20 und

150 °C, mehr bevorzugt von 25 bis 120 °C, weiter mehr bevorzugt von 30 bis 100 °C, weiter mehr bevorzugt von 35 bis 80 °C und insbesondere von 40 bis 60 °C.

Weiterhin erfolgt die Umsetzung in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Gewinnung eines symmetrischen N,N'-disubstituierten Harnstoffs dergestalt, dass der pH-Wert während der Umsetzung zumindest in der wässrigen Phase größer 7 ist.

Vorzugsweise beträgt der pH-Wert zumindest der wässrigen Phase 8 bis 14, mehr bevorzugt 9 bis 13 und insbesondere von 10,5 bis 11 ,5.

Der pH-Wert kann dergestalt entsprechend eingestellt werden, dass dem Reaktionsgemisch vor, während und/oder nach der Umsetzung eine Base, vorzugsweise eine anorganische Base zugesetzt wird. Geeignete anorganische Basen sind beispielsweise NaOH oder KOH.

Vorzugsweise kann die Base, sofern diese nicht flüssig ist, als wässrige Lösung zugegeben werden. Dementsprechend sind geeignete Lösungen Natronlauge oder Kalilauge.

Weiterhin ist bevorzugt, dass bei der Umsetzung der pH-Wert konstant gehalten wird. Da während der Reaktion Chlorwasserstoff in Form von Salzsäure in der zumindest wässrigen Phase vorliegt bzw. gebildet wird, kann die pH-Konstanz dadurch erreicht werden, dass die Base kontinuierlich dem Reaktionsgemisch zugeführt wird.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist pH-Konstanz bevorzugt dann gewährleistet, wenn durch eine geeignete Regeltechnik der tatsächliche pH-Wert um einen Mittelwert schwankt, wobei die Schwankungen kleiner 0,5 pH-Einheiten, vorzugsweise kleiner 0,3 pH- Einheiten, insbesondere kleiner 0,2 pH-Einheiten sind.

Demzufolge ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Zugabe einer insbesondere anorganischen Base in Form einer wässrigen Lösung zu dem Reaktionsgemisch zur Konstanthaltung des pH-Wertes.

Es hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, wenn das molare Mengenverhältnis von eingesetztem Phosgen zu primärem Amin im Bereich von 1 bis 0,25 liegt. Besonders be- vorzugt ist das Mengenverhältnis < 0,5.

Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es vorteilhaft, wenn der angegebene Bereich für das Mengenverhältnis von Phosgen zu primärem Amin im Laufe der Zugabe dieser Edukte sowie bei der anschließenden Umsetzung eingehalten wird.

Es hat sich als besonders nützlich erwiesen, die Umsetzung in kontinuierlicher Fahrweise durchzuführen. Hierbei kann dem kontinuierlichen Strom ein Teilstrom entnommen werden, der nach weiterer Aufarbeitung das gewünschte N,N'-disubstituierte Harnstoffprodukt ergibt. Hierbei können die eingesetzten Edukte gegebenenfalls zurückgewonnen und dem kontinuierlichen Prozess wieder zugeführt werden. Dies hat insbesondere auf die Gesamt- ausbeute einen positiven Einfluss.

Eine Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann nach im Stand der Technik bekannten Methoden erfolgen. Vorzugsweise erfolgt diese durch Trennung der zumindest zwei Phasen nach Umsetzung des Reaktionsgemisches sowie Extraktion der wässrigen Phase mit einem organischen Lösemittel.

Bei der Extraktion kann ein organisches Lösemittel verwendet werden, das ebenfalls eine Phase des mindestens zweiphasigen Systems mit dem Reaktionsgemisch sein kann. Es kann jedoch auch ein anderes Lösemittel verwendet werden, das mit der wässrigen Phase eine Phasentrennung ermöglicht und indem das gewünschte N,N'-disubstituierte Harnstoffprodukt konzentriert werden kann. Geeignete Lösemittel sind die oben genannten organischen Lösemittel.

Für das Verfahren hat sich besonders vorteilhaft herausgestellt, dass bereits eine einfache Extraktion der wässrigen Phase ausreicht, um das gewünschte N,N'-disubstituierte Harnstoffprodukt nahezu vollständig aus der wässrigen Phase zu entfernen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist deshalb ein erfindungsgemäßes Verfahren, in dem die wässrige Phase nach Trennung nur noch einmal extrahiert wird.

Beispiele

In einem Rührkolben mit Gaseinleitungsrohr und pH-gesteuerte Dosierpumpe (ProMinent- Dulcometer ^® PHD) werden 100 mL VE-Wasser sowie 100 ml Toluol bei Raumtemperatur vorgelegt und mittels 15%iger wässriger Natronlauge pH 1 1 eingestellt. Anschließend werden 57 g (1.00 mol; 2.13 äquiv.) Allylamin und wie in Tabelle 1 angegeben, Phosgen während einer Stunde in das zweiphasige Gemisch eingeleitet, wobei die Temperatur durch

Wasserkühlung bei 50°C und pH 11 mittels 15%iger Natronlauge gehalten wird. Insgesamt werden 280 g NaOH (15%ig) zugegeben. Nach 1 h Nachrühren bei 50°C werden die Phasen getrennt, wobei die Phasentrennung sehr schnell erreicht wird (30°C). Anschließend wird die wässrige Phase mit 100 ml_ Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 50 ml_ VE-Wasser gewaschen und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene farblose Rückstand wird über Nacht im Trockenschrank getrocknet. Es werden 53 g (0.38 mol; 80% bezüglich Phosgen) eines farblosen, kristallinen Feststoffes erhalten.

Die Reaktion wird bei verschiedenen Temperaturen und Eduktverhältnissen durchgeführt. Die Reaktionsansätze sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1 : Reaktionsbedingungen zur Darstellung von Diallylharnstoff aus Allylamin und Phosgen

Unter den in Tabelle 1 angegebenen Versuchsbedingungen kann das gewünschte Produkt Diallylharnstoff in Roh-Ausbeuten > 95% und isolierten Ausbeuten von 80% erhalten werden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Ergebnisse zur Darstellung von Diallylharnstoff (DAU) aus Allylamin und Phosgen

^[al Die Ausbeute (isoliertes DAU) bezieht sich auf die jeweils im Unterschuss vorliegende Komponente, also bei Vers. 1 , 2 und 3 auf Allylamin, bei Vers. 4 auf Phosgen

[b] Gemessener Schmelzpunkt einer kommerziellen Probe (Aldrich, 98%): 95-96 ⁰ C

Zunächst wird die Reaktion bei einer Temperatur von 70°C und einem Phosgenüberschuss von 40% durchgeführt (Vers. 1 ). Dabei entsteht das gewünschte Produkt in einer Selektivität von 95.2% (Flächenprozent im Gaschromatogramm) bei vollständiger Umsetzung des Allylamins. Als Nebenprodukt wird Allylisocyanat mit 0.9 % erhalten. Zusätzliche Peaks im GC können mittels GC-MS Analytik höheren Kondensationsprodukten zugeordnet werden.

Bei dieser Umsetzung wird zunächst dreimal mit Toluol (je 100 ml_) extrahiert. Gaschromatographische Untersuchungen belegen jedoch bereits nach der ersten Extraktion eine vollständige überführung des Wertproduktes in die organische Phase, so dass im Folgenden auf zusätzliche Extraktionen verzichtet wird.

Führt man die Umsetzung bei niedrigerer Temperatur (50°C) und einem geringeren Phosgenüberschuss (10%) aus (Vers.2), kann die Bildung von Nebenprodukten bis auf Allylisocyanat (0.6%) verhindert werden, so dass 57 g (81 %) nahezu reines DAU (99,6%) erhalten werden. Zur Kontrolle werden NMR-Spektren aufgenommen. Eine weitere Verringerung des Phosgenüberschusses auf 6% führt zu vergleichbaren Ergebnissen (Vers. 3).

In einem weiteren Versuch (Vers. 4) wird ein überschuss an Allylamin (Phosgenunter- schuss von 6%) eingesetzt. Hierbei kann zwar die Bildung von Allylisocyanat (0.6%) nicht vollständig unterdrückt werden, es wird jedoch nach Aufarbeitung reines Produkt (99.9%) in hoher Ausbeute erhalten.