Antecedentes de la invención La calidad de un gran número de productos industriales (fármacos, explosivos, colorantes, pigmentos, cosméticos, polímeros, catalizadores, productos químicos para la agricultura, etc.) depende de las características físicas (medida, distribución de tamano, homogeneidad, morfología, etc.) de las partículas que los constituyen.

En los procesos convencionales de fabricación, la obtención de partículas finamente divididas se consigue mediante una secuencia de etapas de producción : cristalización o precipitación, secado, triturado o molturado, y homogeneización. La realización de alguna de estas etapas puede resultar muy cara para compuestos inestables a alta temperatura o que sufren degradación al ser sometidos a acciones mecánicas. Así pues, el desarrollo de procedimientos para obtener, en un solo paso de producción, partículas finamente divididas tiene un elevado interés tecnológico.

Existen en el estado de la técnica diversos procedimientos que se refieren a la obtención de articulas sólidas finamente divididas.

Por un lado, existen procedimientos en los que intervienen soluciones a presión. Entre los más utilizados puede destacarse el procedimiento descrito en la patente americana US 4.582.731, conocido por Procedimiento RESS, y el procedimiento descrito en la patente internacional WO 9003782, conocido por Procedimiento GAS.

Por otro lado, existen procedimientos en los cuales el enfriamiento de la solución a cristalizar viene provocado por la evaporación de un fluido volátil. Entre los más utilizados pueden destacarse los procedimientos descritos en las patentes americanas US 4.452.621 y US 5.639.441, conocidos por Procedimiento DCC.

A continuación, se incluye una breve descripción del mecanismo utilizado en cada uno de los procedimientos citados para llevar a cabo la obtención de partículas finamente divididas.

En primer lugar, en el procedimiento RESS (Rapid Expansion of a Supercritical Solution) el sólido a precipitar se disuelve primeramente en un fluido a presión y temperatura superiors a la presión y temperaturas critics. Seguidamente, esta solución supercrítica se expande rápidamente a presión atmosférica, con la consiguiente precipitación de partículas micrométricas.

En dicho procedimiento, la sobresaturación de la solución del compuesto a precipitar es debida al rápido descenso del poder solvatador del gas supercrítico provocado por la abrupta reducción de la presión.

En segundo lugar, en el procedimiento GAS (Gas Anti-Solvent), el gas o fluido a presión actúa como anti- solvente sobre una solución liquida de un compuesto C a precipitar. Inicialmente, dicho compuesto a precipitar se disuelve en un fluido A para formar una solución A y, a continuación, se mezcla, a una presión P, la solución A con un segundo fluido B, por ejemplo CO2, que se convierte en gas al reducir la presión hasta presión atmosférica. En dicho procedimiento, el fluido A i el fluido B han de ser totalmente miscibles a la presión P. Sin embargo, en el procedimiento GAS el fluido B actúa como anti-solvente y durante la mezcla de la solución A con el fluido B, a presión P y temperatura T, tiene lugar la precipitación del compuesto C.

En tercer lugar, existe un procedimiento en el cual el enfriamiento de la solución a cristalizar viene provocado por la evaporación de un fluido volatil, conocido por Procedimiento DCC.

En un procedimiento DCC (Direct Contact Cooling) se utiliza la evaporación de un fluido volatil (refrigerante) para suministrar el frío necesario que permitirá la precipitación. En este caso, el grado de homogeneidad de sobresaturación en toda la solución a cristalizar depende de la calidad del mezclado entre la solución y el líquido refrigerante. Como mejor sea la mezcla, más homogéneo será el enfriamiento y se obtendrá una distribución de tamaño de partícula más estrecha.

En este proceso de cristalización, el solvente en el cual está disuelto el compuesto a precipitar y el fluido refrigerante no son miscibles y, por lo tanto, no se forma una solución antes de la precipitación. Además,

en este caso, la solución A y el fluido B entran en contacto un vez despresurizado el fluido B.

Una diferencia importante a destacar entre los procedimientos de la técnica anterior y la solicitud es que la precipitación del compuesto de interés tiene lugar a partir de una mezcla y no a partir de una solución que contiene el compuesto a precipitar como es el caso en la presente invención.

Descripción de la invención Un primer objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo procedimiento para la obtención de partículas sólidas finamente divididas y por lo tanto con una gran área de superficie lo que supone un elevado interés tecnológico. El procedimiento de la invención permite obtener partículas sólidas finamente divididas a partir de una solución que contiene el compuesto a precipitar. Por el contrario, en la técnica anterior la obtención de partículas de pequeño tamaño se realiza a partir de una mezcla que contiene el compuesto a precipitar.

Un segundo objetivo de la invención es proporcionar un procedimiento que permita obtener partículas sólidas de tamaño medio inferior a 20 pm, generalmente inferior a 10 pm, con una distribución estrecha de tamaño comprendida entre 1 y 100 µm, generalmente entre 1 y 20 pm.

Un tercer objetivo de la invención es proporcionar un procedimiento útil para obtener partículas sólidas finamente divididas de un gran número de productos industriales tales como fármacos, explosivos, colorantes,

pigmentos, cosméticos, polímeos, catalizadores, productos químicos para la agricultura, etc., de difícil obtención a partir de otros procedimientos existentes en el estado de la técnica o que, en su caso, no permite obtener partículas con un tamaño de partícula medio inferior a 20 µm, generalmente inferior a 10 µm, con una distribución estrecha de tamaño comprendida entre 1 y 100 µm, generalmente entre 1 y 20 µm.

Un cuarto objetivo de la invención es proporcionar un procedimiento para la obtención de partículas sólidas finamente divididas con un coste reducido.

Descripción detallada de la invención Con el fin de obtener los objetivos de la presente invención, el procedimiento para la obtención de partículas sólidas finamente divididas comprende las siguientes etapas : a) Disolver un compuesto C en un fluido A para obtener una solución A; b) Termostatizar dicha solución a una temperatura comprendida entre-50°C y 200°C ; c) Añadir a la solución A un fluido B hasta alcanzar un presión P; y se caracteriza por el hecho de que dicho fluido B es miscible con dicha solución A y actúa como co-solvente para formar una solución AB, de manera que no se produce precipitación alguna; Seguidamente, d) Reducir la presión de la solución AB, de manera que se produce una elevada y homogénea sobresaturación de la solución AB y la consiguiente precipitación de partículas de dicho compuesto C.

Las partículas sólidas así obtenidas presentan una estrecha distribución de tamaño y un diámetro medio

inferior a 20 µm, generalmente inferior a 10 pm.

Cuanto mayor sea la velocidad de despresurización de la solución AB en la etapa d), menor será el tamaño de partícula obtenido y, por lo tanto, mayor el área de superficie. Dicha despresurización causa una intensa evaporación del fluido B y el consiguiente rápido descenso de la temperatura, que provoca la sobresaturación de la solución AB y la precipitación de partículas del compuesto C disuelto en dicha solución AB.

Ventajosamente, y a diferencia del procedimiento RESS de los antecedentes, en el procedimiento de la presente invención la sobresaturación, necesaria para que se lleve a cabo la precipitación, tiene lugar por el rápido y homogéneo descenso de la temperatura de la solución AB que comprende el compuesto C a precipitar.

Este descenso de la temperatura tiene lugar de forma homogénea en toda la solución, puesto que se trata de una solución y no de una mezcla, debido a la despresurización de la solución AB, inicialmente a una presión P. Durante dicha despresurización, el fluido B se evapora por ebullición enfriando la solución AB y provocando la precipitación del compuesto C.

Contrariamente al procedimiento GAS, en el procedimiento de la invención no tiene lugar la precipitación durante la mezcla, a la presión P, de la solución A con el fluido B. En el procedimiento de la invención, el fluido B no actúa como anti-solvente, sino como co-solvente para formar una nueva solución AB del compuesto C a la presión P. La precipitación tiene lugar al reducir bruscamente la presión de la solución AB, como resultado del enfriamiento provocado por la evaporación del fluido B. Con el procedimiento de la invención se

pueden obtener partículas de tamaño medio inferior a 20 µm, generalmente inferior a 10 J. m, con una distribución estrecha de tamaño comprendida entre 1 y 100 µm, generalmente entre 1 y 20 pm.

Por lo que se refiere a las diferencias del procedimiento de la invención frente al procedimiento DCC, cabe destacar que si bien, también se emplea la evaporación de un fluido volátil para suministrar el frío necesario para que tenga lugar la precipitación, contrariamente al proceso DCC, en la invención el fluido B se disuelve a una presión P en la solución A que contiene el compuesto C a precipitar para formar una nueva solució AB antes de que se produzca la evaporación y la consiguiente precipitación del compuesto C.

Así pues, en el procedimiento de la invención, al reducir la presión y evaporarse el fluido B, se consigue un altísimo grado de homogeneidad en el enfriamiento debido al hecho de que dicha despresurización tiene lugar en una solución AB.

Además, con el procedimiento de la invención se obtiene un elevado grado de sobresaturación de la solución, lo que permite la precipitación de partículas de 0,1 a 10 Zm con una distribución de tamaño muy estrecha.

[Véase figura 1, donde se muestran dos curvas de supersaturación respecto al tiempo. Con el procedimiento de la invención se alcanza una elevada y homogénea sobresaturación (curva a) en todos los puntos de la solución y, por lo tanto, durante la cristalización el proceso de nucleación está más favorecido que el de crecimiento cristalino, obteniéndose partículas pequeñas y con una distribución de tamaño muy estrecha. En la técnica anterior (curva b), por ejemplo en el proceso DCC, se trata de una mezcla entre la solución A y el fluido B y,

por lo tanto, el hábito de la curva de cristalización y el tamaño y distribución de las partículas dependerá de la calidad del mezclado (velocidad de agitación, diseño del agitador, etc.) entre la solución A y el fluido refrigerante.] En la presente invención por : Compuesto C se entiende un producto industrial seleccionado entre un fármaco, explosivo, colorante, pigmento, cosmético, polímero, catalizador, un producto químico para la agricultura u otro producto susceptible de ser obtenido en forma de partícula sólida finamente dividida.

Fluido A se entiende cualquier disolvente polar o no polar del compuesto C, ya sea agua o un disolvente organic o mezclas de disolventes orgánicos que sea/n además miscible/s con el fluido B. Entre los más utilizados puede destacarse acetona, metanol, etanol, acetato de etilo, tolueno o sus mezclas.

Fluido B se entiende cualquier fluido, líquido o supercrítico, por ejemplo CO2, etano, propano, que, por un lado, se comporte como tal a una presión P y temperatura T de proceso y sea además gas a la presión y temperatura de descarga, normalmente presión atmosférica y temperatura ambiente. Y, por otro lado, dicho fluido B sea miscible con el fluido A y la solución A o sólo con la solución A, a una presión P y temperatura T de proceso con el fin de obtener una solución AB.

Además, para que se pueda llevar a cabo el procedimiento de obtención de partículas finamente divididas de acuerdo con la invención, el comportamiento de solubilidad del compuesto C en mezclas de fluido A y

fluido B, a la presión P y temperatura T, debe aproximarse a una función matemática, por ejemplo, del tipo"sigmoidea asimétrica", que se incluye a continuación : Ecuación 1 donde S es la solubilidad del compuesto C, expresada en moles de C por moles de solvente, y XB es la fracción molar de fluido B en el solvente (fluido A más fluido B), es decir, XB = moles B/ (moles B + moles A), a una presión P y una temperatura T y que se encuentra representada en la figura 3 adjunta.

Los coeficientes y y 8 de la ecuación 1 describen la variación de S respecto a XB, siendo XB un valor comprendido entre 0 y 1.

El rendimiento del procedimiento de la invención está en función del comportamiento de solubilidad del compuesto C en mezclas de fluido A y fluido B a una presión P y temperatura T, y por lo tanto de los coeficientes a,P,yy8.

Ventajosamente, se tiene una curva de solubilidad adecuada cuando ß > 0,3 y α # ([Cs]A - [Cs]B), siendo [Cs]A la concentración de saturación del compuesto C en el fluido A puro y [CS] B la concentración de saturación del compuesto C en el fluido B puro.

Cuando el coeficiente p < 0,01 no se cumplen los

requisitos para llevar a cabo el procedimiento según la invención. Para los valores de ß comprendidos entre 0,01 y 0,3 la viabilidad del procedimiento depende principalmente de los valores del coeficiente 7, siendo preferible para valores absolutos de Y cercanos a 0, preferiblemente inferiores a un valor absoluto de 0,3.

Por otro lado, el comportamiento de solubilidad del compuesto C en la mezcla solvente no depende del valor del coeficiente 6, tal y como puede apreciarse en la tabla 1 que se incluye en el apartado de descripción detallada de las figuras.

Es de destacar, que si bien se ha aproximado la función que describe la solubilidad de un compuesto C en una mezcla de solvente a una función del tipo"sigmoidea asimétrica", es evidente que dicha aproximación puede realizarse con otras funciones matemáticas que puedan aproximarse a la función de solubilidad que permite llevar a cabo el procedimiento según la invención.

Por otro lado, la evolución de la composición del sistema compuesto C-fluido A-fluido B, a la presión P y temperatura T, se representa por una recta, cuya pendiente es [C]A, siendo [C] A la concentración del compuesto C en el fluido A y ordenada en el origen [C] La intersección de dicha recta con la ecuación 1 debe darse a un valor de XB > 0, 2, preferiblemente Xa > 0,4, siendo XB la fracción molar de fluido B en la mezcla solvente (fluido A + fluido B). A partir de XB > 0, 2 se obtienen buenos rendimientos en la precipitación del

compuesto C. Véase figura 3.

Ventajosamente, para mantener las condiciones de presión P y temperatura T dentro del reactor antes de llevar a cabo la etapa d) de despresurización, se suministra un gas inerte en el reactor de mezclado.

En la presente invención, por gas inerte se entiende cualquier gas que no interfiera con la solubilidad entre el compuesto C y el fluido A y fluido B, ni modifique la composición química de ésot.s Entre los más utilizados puede destacarse el nitrógeno, helio o argón.

La presente invención proporciona un procedimiento para obtener partículas de tamaño medio inferior a 10 u. m y una distribución de tamaño muy estrecha. Véanse figuras 8 y 11 Ventajosamente y de acuerdo con el procedimiento de la invención, la obtención de una solución AB permite llevar a cabo el enfriamiento de dicha solución AB por despresurización de forma totalmente homogénea, es decir, casi a nivel molecular. Esto favorece un elevado grado de nucleación frente al crecimiento cristalino con lo que se obtienen partículas de tamaño medio inferior a 20 pm, generalmente inferior a 10 µm, además de una estrecha distribución del tamaño de partículas. Véase figura 1 de curva de cristalización.

Con los procedimientos descritos en la técnica anterior no se puede obtener el elevado grado de nucleación que se obtiene con el procedimiento de la invención puesto que se trata de una solución y no de una mezcla. En los procedimientos de la técnica anterior el

enfriamiento de la mezcla que contiene el compuesto a precipitar se produce por la evaporación de un fluido que esta en contacto más o menos estrecho con la mezcla que contiene dicho compuesto a precipitar. Sin embargo no se ha descrito ni sugerido que la evaporación del fluido que permite el enfriamiento de la solución sea miscible con la solución A, de manera que se forme una nueva solución AB.

En la técnica anterior antes de despresurizar para enfriar la mezcla existen dos fases aunque se hayan utilizado medios mecánicos como, por ejemplo, de agitación que ponen en íntimo contacto ambas fases y, por lo tanto, el efecto refrigerante que pueda provocar la evaporación de una de estas fases no puede compararse con el efecto refrigerante que provoca la evaporación del fluido B disuelto en la solución AB.

Descripción de las figuras La figura 1 muestra dos curvas de supersaturación respecto al tiempo.

La figura 2 muestra una representación esquemática de una instalación para llevar a cabo el procedimiento de la invención.

La figura 3 muestra la variación de la solubilidad de un compuesto C con la composición del solvente (fluido A y fluido B) a una presión P y temperatura T con los valores de los coeficientes de acuerdo con la ecuación 1 que permiten llevar a cabo el procedimiento según la invention La figura 4 muestra la variación de la solubilidad de un compuesto C con la composición del solvente a una presión P y temperatura T con los valores de los coeficientes de acuerdo con la ecuación 1 que no permiten llevar a cabo el procedimiento según la invención.

A continuación, también se incluyen las figuras

que corresponden a los ejemplos de la presente invención.

Las figuras 5,6,7,9 y 12 muestran las curvas de variación de la solubilidad en moles de compuesto C/moles de solvente (fluido A + fluido B) con la fracción molar de fluido B en el solvente.

Las figuras 8,10 y 11 muestran la distribución de tamaño de las partículas por la técnica Coulter empleando dispersión de luz.

Las características geométricas de las partículas de precipitado (tamaño y distribución de tamaños) se miden por la técnica Coulter que emplea la dispersión de luz con lentes de Fourier. Así, por "tamaño de partícula"se entiende el valor de la mediana de la curva de distribución de partículas, en % en volumen y por "distribución de tamaños" se entiende el valor de la desviación estándar de la misma curva.

Descripción detallada de las figuras La figura 1 muestra dos curvas de supersaturación, respecto al tiempo (t).

Dicha figura 1 presenta tres zonas diferenciadas, zona I donde no existe crecimiento cristalino, zona II donde existe crecimiento cristalino pero no nucleación y zona III donde existe nucleción.

A partir de dicha figura 1 puede observarse que de acuerdo con el procedimiento de la invención (curva a) dicha curva de supersaturación se desarrolla en la zona III en un breve periodo de tiempo y por tanto existe elevada nucleación. Además, según el procedimiento de la invención existe poco crecimiento cristalino, zona II, comparado con el crecimiento cristalino que tiene lugar según los procedimientos de la técnica anterior y, en consecuencia se obtiene un mayor número de partículas sólidas con un tamaño más pequeño.

En la figura 2 se muestra una representación esquemática de una instalación para llevar a cabo el procedimiento de la invención que permite obtener partículas de distribución de tamaño muy estrecho con un tamaño medio inferior a 20µm, generalmente inferior a 10µm.

La instalación comprende un depósito 1 que contiene el fluido B conectado a través del conducto 2 a una bomba 3 que suministra el fluido B a alta presión. La adición del fluido B sobre el reactor de mezclado 7, donde se encuentra la solución A (compuesto C y fluido A) puede realizarse por la parte superior a través de las válvulas 4 y 6, o bien por la parte inferior a través de las válvulas 4 y 5. A través de la válvula 9 se controla la adición de un gas inerte que se encuentra en un depósito 8 al reactor de mezclado 7. La solución a presión P, preparada en el reactor 7, pasa al filtro 11 a través de la válvula 10, donde se procede a una primera filtración a presión P a través del filtro 11.

Este filtro no es necesario para llevar a cabo el procedimiento de la invención puesto que no tiene lugar precipitación de compuesto C en la mezcla del reactor. Sin embargo, su utilización puede ser ventajosa con el fin de eliminar posibles residuos sólidos en la filtración subsiguiente.

A la salida del filtro 11 y después de pasar por la válvula 12, la solución sufre una rápida reducción de la presión hasta la presión atmosférica y la consiguiente precipitación de partículas. Estas partículas quedan retenidas, durante la filtración a presión atmosférica, sobre el filtro 13 y las aguas madres se canalizan hasta el depósito 15 a través de la válvula 14.

En la figura 3 se muestra la variación de la

solubilidad de un compuesto C respecto a una mezcla solvente (fluido A y fluido B) a una presión P y temperatura T, para que pueda realizarse el procedimiento de la invención.

Tal y como se muestra en la figura 3, puede añadirse fluido B sobre la solución A (compuesto C en un fluido A), de concentración [C] A inferior a la concentración de saturación [Cs] A a la temperatura T, hasta formar una nueva solución AB de fracción molar XB (1) sin que tenga lugar la precipitación por"salting-out", es decir, precipitación por adición del fluido B.

La reducción rápida de la presión de la nueva solución AB, provoca un abrupto descenso de la temperatura, de manera homogénea en todos los puntos de la solución, que es la causa de la precipitación del compuesto C. El uniforme y rápido descenso de la temperatura en todos los puntos de la solución, produce rápidamente una gran sobresaturación, favoreciendo de esta manera el proceso de nucleación frente al de crecimiento cristalino, y la obtención de partículas de tamaño medio inferior a las 10 Mm y con una distribución de tamaño muy estrecha.

En la figura 4 se muestra la variación de la solubilidad de un compuesto C respecto a una mezcla de solvente (fluido A y fluido B) a una presión P y temperatura T, para la cual no puede realizarse un procedimiento de acuerdo con la invención.

Si la variación de la solubilidad de un compuesto C con la mezcla solvente (fluido A y fluido B) es como la que muestra la figura 4, no se podrá realizar una precipitación de acuerdo con el procedimiento de la invención. En este caso, al añadir el fluido B sobre la solución A inicial, de concentración [C] A a la presión P y

temperatura T, se producirá precipitación por"salting- out"antes de haber mezclado la cantidad suficiente de fluido B con la solución A para poder obtener una solución homogénea AB.

A continuación se describen, con más detalle, las figuras correspondientes a los ejemplos.

La figura 5 muestra la posición de la mezcla acetaminofeno-etanol-CO2 a 100 bars y 42 °C justamente antes de la despresurización (etapa d), del ejemplo 1 (circulo relleno), respecto a la curva de solubilidad del acetaminofeno en mezclas de etanol-CO2 a 100 bars y 42 °C.

Al ajustar la curva de solubilidad, representada en la figura 5, con la Ecuación 1 se obtuvieron los siguientes valores para los coeficientes α = 0, 092; ß = 0, 34 ; γ = - 0,14; 8 = 1,3.

La figura 6 muestra la posición de la mezcla acetaminofeno-etanol-C02 a 100 bars y 42 °C justamente antes de la despresurización, del ejemplo 2, respecto a la curva de solubilidad del acetaminofeno en mezclas de etanol-CO2 a 100 bars y 42 °C. Al ajustar la curva de solubilidad, representada en la figura, a la Ecuación 1 se obtuvieron los siguientes valores : a = 0,092 ; 0,34; y = -0, 14; 8 = 1,3.

La figura 7 muestra la posición de la mezcla de "solvent blue 35"-acetona-C02 a 60 bars y 25 °C justamente antes de la despresurización, del ejemplo 3, respecto a la curva de solubilidad del"solvent blue 35"en mezclas de acetona-CO2 a. 60 bar y 25'C. Al ajustar la curva de solubilidad a la Ecuación 1 se obtuvieron los siguientes valores : a = 0,018 ;) 6 = 0,48; y =-0,25 ; 15 = 71.

La figura 8 muestra el análisis de tamaño de partícula por la técnica COULTER empleando dispersión de luz del ejemplo 3, de acuerdo con el procedimiento de la invencion.

La figura 9 muestra la posición de la mezcla "solvent blue 35"-acetona-CO2 a 60 bars y 25 °C justamente antes de la despresurización, del ejemplo 4, respecto a la curva de solubilidad del"solvent blue 35"en mezclas de acetona-CO2 a 60 bar y 25 °C. Al ajustar la curva de solubilidad a la Ecuación 1 se obtuvieron los siguientes valores : a = 0, 018; ß = 0, 48; γ = -0,25i ; # = 71.

La figura 10 muestra el análisis de tamaño de partícula por la técnica COULTER empleando dispersión de luz de la fracción de precipitación de partículas del ejemplo 4 según el procedimiento GAS de la técnica anterior.

La figura 11 muestra el análisis de tamano de partícula por la técnica COULTER empleando dispersión de luz de la fracción de precipitación de partículas del ejemplo 4 según el procedimiento de la invención.

La figura 12 muestra la posición de la mezcla acetamiofeno-acetona-CO2 a 100 bars y 42 °C justamente antes de la despresurización, del ejemplo 5, respecto a la curva de solubilidad del acetaminofeno en mezclas de acetona-C02 a 100 bar y 42 °C. Al ajustar la curva de solubilidad a la Ecuación 1 se obtuvieron los siguientes valores : a = 0,12 ; p =-0,01; y =-0, 23 ; 8 = 2,3.

A continuación, se incluye la tabla 1 que recoge todos los valores de las variables de la ecuación 1 obtenidos de acuerdo con las figuras correspondientes a los ejemplos de la invención.

Es ventajoso que la solución AB a despresurizar se encuentre en una posición cercana a la curva de la variación de solubilidad con la composición del solvente y con valores de XB > 0, 2.

Tabla 1 Núm. de α ß γ # Ejemplo 1 0,092 0, 34-0,14 1,3 2 0, 092 0, 34-0,14 1,3 3 0, 018 0, 48-0,25 71 4 0, 018 0, 48-0,25 71 5 0, 12-0,01-0,23 2,3 Realización preferida de la invención A continuación se detalla una realización preferida del procedimiento de la invención esquematizada en la figura 2.

1. Introducción en el reactor de mezclado 7, a una temperatura T, de una cierta cantidad (Vi) de una solución A del compuesto C a precipitar, siendo el fluido A agua o un disolvente organic o mezclas de estos como, por ejemplo, acetona, metanol, etanol, acetato de etilo, tolueno, etc.

2. Formación en el reactor 7 de una nueva solución AB liquida, a una presión P y temperatura T, mediante la adición sobre la solución A de un fluido B, líquido o supercrítico, por ejemplo CO2, etano, propano, etc... que es gas a presión atmosférica y es miscible con el fluido A a la presión P. La adición del fluido B se

realiza, a través de la bomba 3, por la parte inferior del reactor 7 manteniendo las válvulas 4 y 5 abiertas, y todas las demás cerradas. La adición finaliza cuando en el reactor 7, hay una sola fase liquida a presión P.

3. Abertura de la válvula 10, para establecer la misma presión P, en el reactor 7 y en el filtro 11.

4. Despresurización de la solución AB y filtración de las partículas precipitadas : Se abre la válvula 9, para permitir la entrada de N2 a la presión P. Se cierran las válvulas 4 y 5, para cortar el suministro de CO2.

Se abre, la válvula 14, para asegurar que el filtro 13 está a presión atmosférica. La válvula 12 se abre gradualmente para iniciar la despresurización de la solución AB. En el filtro 11, se realiza una filtración a la presión P y se recoge el posible precipitado formado durante la mezcla de la solución A con el fluido B. En el filtro 13 se realiza una filtración a presión atmosférica, y en él quedan retenidas las partículas formadas por el procedimiento de la invención. Las aguas madres se recogen en el deposito 15.

5. Lavado del precipitado : Se cierran la válvula 12, y posteriormente la 14. Se cierra el suministro de N2, cerrando la válvula 9. Se abre el suministro de CO2 por la parte superior del reactor 7, abriendo las válvulas 4 y 6. Se abre la válvula 12 gradualmente hasta que el filtro 13 está a la presión de lavado deseada, P1. Se mantiene esta presión mediante la abertura controlada de la válvula 14. Se mantiene un cierto caudal de CO2 a una presión P por el filtro 11 y a una presión P1 por el filtro 13, para lavar los precipitados contenidos en ambos filtros.

6. Aislamiento del filtro 13 : Se cierra la válvula 12, se corta el suministro de CÜ2 mediante el cierre de las válvulas 4 y 5, se despresuriza el filtro 13 a través

de la válvula 14, y se separa el filtro 13 del resto del equipo, para poder recuperar el precipitado contenido en él.

7. El resto del equipo se despresuriza a través de la válvula 12.

Ejemplos Ejemplo 1 En el reactor de mezclado 7 de 2L de capacidad, se introducen 1750mL de una solución del fármaco acetaminofeno en etanol con una concentración relativa a la saturación del 80%. Sobre esta solución se adiciona C02 con un caudal de 7Kg/h hasta que la presión del reactor 7 alcanza los 100bar. La temperatura se mantiene constante durante todo el proceso a 42°C. La nueva mezcla acetaminofeno-etanol-C02 se deja estabilizar a 100 bar y 42°C durante 10 minutos (véase figura 5). Se cierra el suministro de C02 y se inicia la adición de N2 por la parte superior del reactor a través de la válvula 6 manteniendo la presión y la temperatura constantes. La despresurización de la solución, con la consiguiente rápida evaporación del CO2 y el brusco enfriamiento de la solución, de forma homogénea en todos sus puntos, se produce al abrir la válvula 12, con la válvula 14 previamente abierta. El precipitado de acetaminofeno producido según el procedimiento de la invención se recoge en el filtro 13 a presión atmosférica y se lava con COs a 40bar. La distribución del tamaño de las partículas de precipitado obtenidas según el procedimiento de la invención tiene una mediana de 15µm, con una desviación estándar de 18µm. El rendimiento del proceso es del 25%.

Ejemplo 2 La presencia del filtro 11 en la configuración del equipo utilizado para realizar precipitaciones según el

procedimiento de la invención, queda justificada en aquellos casos en que sea conveniente trabajar con mezclas compuesto C-fluido A-fluido B situadas por encima de la curva de solubilidad. En estos casos existe la posibilidad de que parte de la precipitación del compuesto C se de por proceso GAS (W09003782), y de ser así, el precipitado quedaría recogido en el filtro 11. Así pues la presencia del filtro 11 mejora la presente invención ya que permite separar el precipitado producido por proceso GAS del producido por el procedimiento de la invención, en el caso de ser necesario.

En el reactor de mezclado 7 de 2L de capacidad, se introducen 1600mL de una solución del fármaco acetaminofeno en etanol con una concentración relativa a la saturación del 80%. Sobre esta solución se adiciona C02 con un caudal de 7Kg/h hasta que la presión del reactor 7 alcanza los 100bar. La temperatura se mantiene constante durante todo el proceso a 42°C. La nueva mezcla acetaminofeno-etanol-CO2 se deja estabilizar a 100 bar y 42°C durante 10 minutos (véase figura 6). Se cierra el suministro de C02 y se inicia la adición de N2 por la parte superior del reactor a través de la válvula 6 manteniendo la presión y la temperatura constantes. La despresurización de la solución, con la consiguiente rápida evaporación del C02 y el brusco enfriamiento de la solución, de igual intensidad en todos sus puntos, se produce al abrir la válvula 12, con la válvula 14 previamente abierta. El precipitado de acetaminofeno producido por proceso GAS se recoge en el filtro 11 a 100bar. El precipitado de acetaminofeno producido por el procedimiento de la invención se recoge en el filtro 13 a presión atmosférica. Ambos se lavan con C02 a 40 bar. La distribución del tamaño de las partículas de precipitado obtenidas por proceso GAS tiene una mediana de 50pm, con

una desviación estándar de 30µm. La distribución del tamaño de las partículas de precipitado obtenidas por el procedimiento de la invención tiene una mediana de 15µm, con una desviación estándar de 15Am. El rendimiento del proceso GAS es del 5% y el del procedimiento de la invención es del 30%.

Ejemplo 3 En el reactor de mezclado 7 de 2L de capacidad, se introducen 1400mL de una solución del colorante"solvent blue 35"en acetona con una concentración relativa a la saturación del 80%. Sobre esta solución se adiciona C02 con un caudal de 7Kg/h hasta que la presión del reactor 7 alcanza los 60bar. La temperatura se mantiene constante durante todo el proceso a 25°C. La nueva mezcla"solvent blue 35"-acetona-CO2 se deja estabilizar a 60bar y 25°C durante 10 minutos (véase figura 7). Se cierra el suministro de COs y se inicia la adición de N2 por la parte superior del reactor a través de la válvula 6 manteniendo la presión y la temperatura constantes. La despresurización de la solución, con la consiguiente rápida evaporación del C02 y el brusco enfriamiento de la solución, de igual intensidad en todos sus puntos, se produce al abrir la válvula 12, con la válvula 14 previamente abierta. El precipitado de colorante"solvent blue 35"producido por el procedimiento de la invención se recoge en el filtro 13 a presión atmosférica y se lava con C02 a 40bar. La distribución del tamaño de las partículas de precipitado obtenidas por el procedimiento de la invención (Figura 8) tiene una mediana de 5pm, con una desviación estándar de 3 u. m. El rendimiento del proceso es del 80%.

Ejemplo 4 En el siguiente ejemplo se justifica de nuevo la

presencia del filtro 11.

En el reactor de mezclado 7 de 2L de capacidad, se introducen 640mL de una solución del colorante"solvent blue 35"en acetona con una concentración relativa a la saturación del 80%. Sobre esta solución se adiciona CO2 con un caudal de 7Kg/h hasta que la presión del reactor 7 alcanza los 60bar. La temperatura se mantiene constante durante todo el proceso a 25°C. La nueva mezcla"solvent blue 35"-acetona-C02 se deja estabilizar a 60bar y 25°C durante 10 minutos (véase figura 9). Se cierra el suministro de CO2 y se inicia la adición de He por la parte superior del reactor a través de la válvula 6 manteniendo la presión y la temperatura constantes. La despresurización de la solución, con la consiguiente rápida evaporación del C02 y el brusco enfriamiento de la solución, de igual intensidad en todos sus puntos, se produce al abrir la válvula 12, con la válvula 14 previamente abierta. El precipitado de colorante"solvent blue 35"producido por proceso GAS se recoge en el filtro 11 a 60bar. El precipitado de colorante producido por el procedimiento de la invención se recoge en el filtro 13 a presión atmosférica. Ambos se lavan con CO2 a 40 bar. La distribución del tamaño de las partículas de precipitado obtenidas por proceso GAS (Figura 10) tiene una mediana de 70pm, con una desviación estándar de 65µm. La distribución del tamaño de las partículas de precipitado obtenidas por el procedimiento de la invención (Figura 11) tiene una mediana de 4µm, con una desviación estándar de 6µm . El rendimiento del proceso GAS es del 5% y el de la invención es del 70%.

Ejemplo 5 El siguiente ejemplo es equivalente al Ejemplo 2

en cuanto a las condiciones de trabajo y de configuración del equipo, pero en este caso el fluido A es acetona en lugar de etanol. Las curvas de solubilidad para los sistemas acetaminofeno-etanol-CO2 y acetaminofeno-acetona- CO2 son completamente diferentes (compares figura 6 y figura 12). Este es el motivo por el que en el Ejemplo 2 se obtiene precipitación según el procedimiento de la invención mientras que en el Ejemplo 5 se obtienen precipitación GAS.

En el reactor de mezclado 7 de 2L de capacidad, se introducen 1600mL de una solución del fármaco acetaminofeno en acetona con una concentración relativa a la saturación del 80%. Sobre esta solución se adiciona C02 con un caudal de 7Kg/h hasta que la presión del reactor 7 alcanza los 100bar. La temperatura se mantiene constante durante todo el proceso a 42°C. La nueva mezcla acetaminofeno-acetona-C02 se deja estabilizar a 100 bar y 42°C durante 10 minutos (véase figura 12). Se cierra el suministro de CO2 y se inicia la adición de N2 por la parte superior del reactor a través de la válvula 6 manteniendo la presión y la temperatura constantes. La despresurización de la solución, con la consiguiente rápida evaporación del C02 y el brusco enfriamiento de la solución, de forma homogénea en todos sus puntos, se produce al abrir la válvula 12, con la válvula 14 previamente abierta. El precipitado de fármaco Acetaminofeno producido por proceso GAS se recoge en el filtro 11 a 100bar y se lava con CO2 a 40bar. No se recoge precipitado producido por el procedimiento de la invención en el filtro 13. La distribución del tamaño de las partículas de precipitado obtenidas por GAS tiene una mediana de 50Fm, con una desviación estándar de 39µm. El rendimiento del proceso GAS es del 60%.

Ejemplo 6 En el reactor de mezclado 7 de 2L de capacidad, se introducen 1350mL de una solución del fármaco"aspirina" en acetona con una concentración relativa a la saturación del 60%. Sobre esta solución se adiciona CO2 con un caudal de 7Kg/h hasta que la presión del reactor 7 alcanza los 70bar. La temperatura se mantiene constante durante todo el proceso a 25°C. La nueva mezcla"aspirina"-acetona-C02, con una fracción molar de CO2 de 0.6, se deja estabilizar a 70bar y 25°C durante 10 minutos. Se cierra el suministro de C02 y se inicia la adición de N2 por la parte superior del reactor a través de la válvula 6 manteniendo la presión y la temperatura constantes. La despresurización de la solución, con la consiguiente rápida evaporación del CO2 y el brusco enfriamiento de la solución, de igual intensidad en todos sus puntos, se produce al abrir la válvula 12, con la válvula 14 previamente abierta. El precipitado de fármaco"aspirina"producido por el procedimiento de la invención se recoge en el filtro 13 a presión atmosférica y se lava con CO2 a 40bar. La distribución del tamaño de las partículas de precipitado obtenidas por el procedimiento de la invención tiene una mediana de 14µm, con una desviación estándar de 15 µm. El rendimiento del proceso es del 40%.

Ejemplo 7 En el reactor de mezclado 7 de 2L de capacidad, se introducen 1300mL de una solución del compuesto orgánico "ácido esteárico"en acetato de etilo con una concentración relativa a la saturación del 80%. Sobre esta solución se adiciona COz con un caudal de 7Kg/h hasta que la presión del reactor 7 alcanza los 100bar. La temperatura se mantiene constante durante todo el proceso a 25°C. La nueva mezcla "ácido esteárico"-acetato de etilo-CO2, con una fracción molar de CO2 de 0.6, se deja

estabilizar a 100bar y 25°C durante 10 minutos. Se cierra el suministro de C02 y se inicia la adición de N2 por la parte superior del reactor a través de la válvula 6 manteniendo la presión y la temperatura constantes. La despresurización de la solución, con la consiguiente rápida evaporación del CO2 y el brusco enfriamiento de la solución, de igual intensidad en todos sus puntos, se produce al abrir la válvula 12, con la válvula 14 previamente abierta. El precipitado de ácido esteárico producido por el procedimiento de la invención se recoge en el filtro 13 a presión atmosférica y se lava con C02 a 40bar. La distribución del tamaño de las partículas de precipitado obtenidas por el procedimiento de la invención tiene una mediana de 2µm, con una desviación estándar de 2 um. El rendimiento del proceso es del 70%.

Ejemplo 8 En el reactor de mezclado 7 de 2L de capacidad, se introducen 900mL de una solución del compuesto organic "Methenamine"en etanol con una concentración relativa a la saturación del 90%. Sobre esta solución se adiciona C02 con un caudal de 7Kg/h hasta que la presión del reactor 7 alcanza los 100bar. La temperatura se mantiene constante durante todo el proceso a 25°C. La nueva mezcla "Methenamine"-etanol-CO2, con una fracción molar de CO2 de 0.7, se deja estabilizar a 100bar y 25°C durante 10 minutos. Se cierra el suministro de CO2 y se inicia la adición de N2 por la parte superior del reactor a través de la válvula 6 manteniendo la presión y la temperatura constantes. La despresurización de la solución, con la consiguiente rápida evaporación del CO2 y el brusco enfriamiento de la solución, de igual intensidad en todos sus puntos, se produce al abrir la válvula 12, con la válvula 14 previamente abierta. El precipitado de "Methenamine"producido por el procedimiento de la

invención se recoge en el filtro 13 a presión atmosférica y se lava con C02 a 40bar. La distribución del tamaño de las partículas de precipitado obtenidas por el procedimiento de la invención tiene una mediana de 8jim, con una desviación estándar de 10 pm. El rendimiento del proceso es del 60%.