Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von

2 Δ -N-üe ocyclen.

Die Verfahrenεprodu te sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimittelwirkstoffen geeignet, haben aber auch selbst biologische Wirksamkeit, wie z.3. als Diuretika, Das Verfahren α .i.ent i.nsbesondere zur Einführung von Δ 2 -Gxazolin-, Δ 2 -Thiazoiir.-

2 und Δ ^"" -I_aidazolin-Schutzgruppen in Carboπsäurea.

Δ 2 -N- -_ιeterocyclen, wie z-3. Δ 2 -Oxazoline, Δ 2 -Thiazo ^" lm ^' e oder

2 Δ -Irsidazolme lassen sich ausgehend von den Carbonsaurεn oder ihren Derivaten und entsprechenden Aminen wie i-lthanolaπin, Cyste-* aαiin und 1,2-Athylendiamin nur. unter recht drastischen Bedingungen durch Erhitzen der Komponenten auf 7Q-25Q C darstellen /A.I.Meyers et al_ , Angew. Chemie __, 321 (1976); 2.C. Elderfield, Heterocyclic

Coπpounds Vol. V, 679; Cheα. Hev. __ _. 593 (195*+ )] . Nach einer anderen Da st eilungsme hode werden entsprechende N-Acyl-Derivate mit S°C1 ₂ , osylchlorid/Pyridin, ^ ₂ ^S0 k' ^P 2°5 ° ^{der P} 2 ^Sr " ^c ^ ^clisiert j.A.Frump, Chem- Rev. 7_1, -+83 (1971)/.

Alle diese Methoden erfordern entweder hohe Temperaturen wie Erhitzen auf 70- 50 C oder verlaufen über mehrere Stufen oder ver¬ wenden zur Cyclisierung der betreffenden Aπide aggressive Reagen¬ zien . ( H SO _k , ^S0C1 ₂ ' ^? 2 ^0- " ° ^{der ?} _? ^s - ) ^• -**■-*----■ ^{e Ü} berführung von empfindlichen Carbonsäuren, Estern oder Amiden, wie sie meist in

2 den Naturstoffen vorliegen, in die entsprechenden Δ -Oxazolme,

2 2

Δ -Thiazoline, Δ -I idazoline oder ihre höher gliedrigen Analoga ist deshalb sehr schwierig oder oft gar nicht möglich.

10 225

Ξs wurde nun gefunden, daß sich die genannten Δ -Ϊ.-Heterocyclan unter besonders milden Bedingungen und direkt aus Carbonsäuren oder einem Carbonsäurederivat durch Umsetzung mit einem geeigne¬ ten Amin in technisch brauchbarer Weise herstellen lassen, wenn man die Umsetzung mit organischen Phosphinen oder organischen Phosphoniu salzen und perhalogenierten Kohlenwasserstof en oder Ketonen bzw. mit Azodicarbonsäuredies ern in Gegenwart von ter¬ tiären Aminen durchführt.

Die als Zwischenprodukte isolierbaren oder auf anderen be¬ kannten Wegen herstellbaren i irie oder Thioamide II (z.B. K-ß-Ξydroxyäthyl-phenylessigsäureamiü können ebenfalls mit Phosphinen und perhalogenierten Kohlenwasserstoff n bzw. mit

Azodicarbonsäurediestern in Gegenwart von tertiären Aminen zu

2 αen gewünschten Δ -N-Heterocyclen umgesetzt werden. Das vor¬ liegende Verfahren bietet außerdem den Vorteil, auch ohne

2 . Isolierung der Zwischenprodukte hohe Ausbeuten an Δ -N- äeterocTclen zu erreichen.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Δ -N-Heterocyclen der allgemeinen Formel I.

-ßü ih

m αer v 1 bis •+

ri. (für v=l) Wasserstoff, die gegebenen alls durch Hydroxy,

Amino, Nitro, Fluor, Chlor, 3ro_n, C- -C, -Alkoxycarbonyl, Di- C -C^-alkyla inocarbonyl, C -C^-Alkylaminocarbonyl, Tri-C. - C^-alkylsilyloxy- , Tetrahydropyraiyioxy oder Benzoyloxy sub¬ stituierten Reste Alkyl mit 1-19 C-Atomen, Aralkyl mit 7-10 C-Atomen oder Cvcloalkyl mit 5τ7 C-Atomen einen Oxoalkyl- rest mit 1-6 C-Atomen, einen Arylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen- 3eterocyclus mit 1-3 N- , .0- oder S-Heteroatoπen,

Rm (für v=2) einen Arylenrest, gegebenenfalls durch Hydroxy,

^* 1

Oxo , Amino , Nitro, Fluor, Chlor, 3roa, Tri-C. -C. -alkylsilyl- oxy, Benzoylox . substituiertes Alkylen- -(CH-,-)-^.,-wobei

^' 2 -- a ^' 1 bis 6 sein kann, oder den Rest -CH=CH- ,

S-, (für v=3 oder •+) einen 3- oder -r-bindigen 3er_zolrest oder gegebenenf lls durch Hydroxy, Oxo, Amino, Nitro, Fluor,

Chlor, Brom, Ϊri-C.-C, -alkylsilylox , Tetrahydropyranyloxy,

Benzoyloxy substituiertes drei- oder vierbindiges Alkylen

-(CE_)- wobei m 1 bis 6 sein kann, 2 Q

D einen ^' I inores.t oder eine Direktbindung,

Y Sauerstoff, Schwefel, Imino oder N-(C—-C^-Alkyl)-ia__.no,

2 den Rest' (CR,-R_)- - ^•" wobei n- 0 ^" bis 3 ^" -sein kann", o 7 n

, Wasserstoff, gegebenen alls durch eine Hydroxy- oder Amino¬ gruppe subs ituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, C. -C.-Alkoxy¬ carbonyl, Cyano oder Di-C -C, -alkylaminocarbonyl,

0"P1

R, , R^, R R,-, Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hy- rr> ^■ z> / droxy- oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen oαe -- *ryl,

R, und R^ zusammen Trimethylen , Te raεethyl en oder 1 , 3-Butadi- enylen , wenn R-, und R_ zusammen eine Direktbindung darstel¬ len.

aus Verbindungen der allgemeinen Formel II

worin R, , D und v die oben angegebenen Bedeutungen haben,

g Hydroxy, einen C -C--Alkoxyrest , einen C. -Cg-Alkylthiorest , einen Aryloxy- oder -thiorest, einen Aralkyioxy- oder -thio¬ rest mit 7-10 C-Atomen, einen C -C^-Trialkylsilyloxy- oder -thiorest oder einen Tri-C -C »-aralkyi-silylexy- .oder- -thiorest darstellen, und Aminen der allgemeinen Formel III

R_ R, \ |2

H - T - Z - C - C - NW III, i I 2 . ^R 3

worin R_ , R__ , R-, , R_, x und Z die oben angegebenen Bedeutunger¬ haben, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Hilfe von organischen Phosphinen oder Fhosphoniu salzen und perhalogenierten Kohlen- . Wasserstof en oder Ketonen bzw. mit Hilfe von Azodicarbonsäure- diestern in Gegenwart von tertiären Aminen umsetzt.

Mit R in der Bedeutung einer Alkylgruppe mit I-I9 C-Atomen sind geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstof reste mit 1-19 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek_-3utyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Iso- hexyl, Heptyl, Oktyl , Nonyl, Decyl, insbesondere solche mit 1-6 C-Atomen gemeint, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, C _η -C, -Alkoxycarbonyl, Di-C.. -C^-alkylamino¬ carbonyl, C -C, -Alkylaminocarbonyl, Tri-C.. -C, -alkylsilyloxy-, Tetrahydropyranyloxy oder Benzoyloxy, bevorzugt durch Hydroxy, Amino oder Chlor substituiert sein können, wenn R_ , R-. , R. , R-., g, R„ und R einen Alkylrest mit 1-6 C-Atomen darstellen, so sind darunter Reste zu verstehen, wie sie für . bereits ge¬ nannt wurden. Bevorzugte Alkylreste für R_ bis R_ und Ro sind die mit 1- C-Atomen. Diese Alkylreste können ebenfalls substi¬ tuiert sein, bevorzugt durch Hydroxy oder Amino.

Für Y in der Bedeutung N-Alkyl kommen Alkylreste mit 1--+ C-Atomen in Betracht, wie sie für R, bereits genannt wurden. Als Aralkyl- reste R., , R_ , R_. , R. , R_, R , „ und Rg sind geradkettige und ver¬ zweigte Reste mit 7-1-+ C-Atomen zu verstehen, wie z.B. Benzyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenyläthy±, 1-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl, •+-Phenylbutyl, α-Naphthylaethyl, ß-Na-phthylmethyl, l-(α-Naphthyl)-äthyl, 2-(ß-Naphthyl)-äthyl, k- (ß-NaphthyD-butyl u.s.w. Bevorzugt sind Reste mit Phenyl in der Bedeutung von Ar mit 7-10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, C -C, -Alkoxycarbonyl, Di-C -C, -alkylaminocarb¬ onyl, C -C. -Alkylaminocarbonyl, Tri-C -C.-alkylsilyloxy-, Tetra¬ hydropyranyloxy oder Benzoyloxy, bevorzugt durch Hydroxy, Amino- oder Chlor substituiert sein können.

Für die Reste R_, , R- , R-, , R. , R_-, Rg, R„, Rg als Aryl kommen Phenyl, α- und ß-Naphthyl, bevorzugt Phenyl, in Betracht.

Für R_ in der 3edeutung von Alkoxycarbonyl. kommen folgende Alkyl¬ reste für Alk in Betracht: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-3utyl, tert.-Butyl und Benzyl.

Dialkylaminocarbonyl in der Bedeutung von R_ soll ein Rest sein, in dem Alkyl einen geradkettigen gesättigten Alkylrest mit 1- C-Atomen (Methyl, Äthyl, Propyl, 3utyl) darstellt.

In -(CR^R_) - als Möglichkeit von Z kann n die Größe 0 bis o / n haben. Bevorzugt sind Verbindungen mit n = 0 oder 1.

Wenn R. einen Cycloalkylrest mit 5-7 C-Atomen darstellt, so sind damit Reste wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Hethylcyclo- hexyl, Äthylcyclopentyl, Methylcyclohexyl gemeint, die gegebenen¬ falls durch Hydroxy, Amino, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, C, -C. - Alkoxycarbonyl, Di-C -C, -alkylaminocarbonyl, C.-C, -Alkylaminocarb¬ onyl, Tri-C.-C. -alkylsilyloxy- , Tetrahydropyranyloxy oder Benzoyl¬ oxy, bevorzugt durch Hydroxy, Amino oder Chlor substituiert sein können. Als 5~ oder 6-gliedrige Heterocyclen mit 1-3 N- , 0- oder S-Heteroatomen kommen in 3etracht: Pyrryl , Thienyl, Pyridyl, Imi- dazolyl, Pyrazolyl , Triazolyl, Cxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyrimidyl-, Pyrazinyl , Pyridazinyl, Azepinyl etc.

In R.. (für v=2) bedeutet Arylen die Reste o- , m- oder p-?henylen sowie alle Möglichkeiten, die für den Naphthylenrest bestehen. 3evorzugte Reste sind die Phenylenreste.

Die gegebenenfalls durch Hydroxy, Oxo, Amino, Nitro, Fluor, Chlor,

Brom, Tri-C -C, -alkylsilyloxy, Tetrahydropyranyloxy, Benzoyloxy, bevorzugt durch Hydroxy, Amino oder Chlor, substituierten -(*CH_) -

- ^~ Reste in _η können geradkettige oder verzweigtkettige Alkylenreste wie z.B. Methylen, Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentame- thylen, Hexamethylen, Methyltrimethylen, Äthyläthylen, Athyltetra- aethylen usw. darstellen, wobei m 1 bis 6 ist. Bevorzugt sollen die Reste mit = 1-*+ sein.

Die Reste C.-C--Alkox , C -C^-Alkylthio , Aryloxy, Arylthio , Aral- kylthio, Aralkyioxy, C -C, -Trialkylsilyloxy- oder -thio oder Tri- aralkylsilyloxy- oder -thio entsprechen jeweils den bereits für R genannten Resten Alkyl, Aryl, Aralkyl.

Als Ausgangsprodukte I kommen vor allem organische Carbonsäuren wie Essigsäure, Adipinsäure , Fumarsäure, Benzoesäure , Terephthal- säure, Tri esinsäure , Zitronensäure, Phenylessigsäure , 2-Phenyl- propionsäure (Hydratrcpasäure) , Brenztraubensäure, Mesoxalsäure , Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Naphthoesäure , Cyclohexancarbon- säure, Furancarboπsäu e , Thiophencarbonsäure .sowie die bereits definierten Ester dieser Säuren in Betracht.

Bevorzugte Amine III für die Cyclisierung zu Δ -N-H _e terocyclen sind in der 5-Hing-Reihe Athanolamin, 2-Aminopropanol , 2-Methyl-2- a ino-propanol, Tris(hydroxymethylj ⁾ -methylamin, o-Aminophenol,

Cysteamin, 1 ,2-Athylendiamin, o-phenylendiamin, l-Amino-2- methylaminoäthan, l-Amino-2-phenylamino- oder-2- enzylaminoäthan, und in der 6-Ring-Reihe 3-Aminopropanol, 2,3 ,3-Trimethyl-3-amino-

1- ropanol, 3-Aminopropanthiol , 1,3-Diaminopropan bzv. 1,3-Diamino-

R-R., 1512 propane der Formel H-ϊ-(CRgR„) -C-C-NH-, soweit sie noch nicht ₃ namentlich genannt worden sind ^, n bestimmt die Ringgröße der

2 Δ -Heterocyclen der allgemeinen Formel I. So ergeben sich z.B.

2 2 für n = 0 Δ -Oxazoline , Δ -Thiazoline und Δ -Imidazoline , für n = 1 5, 6-Dihydro- H-l , 3-oxa_iine , 5, 6-Dihydro-- H-l ,3-thiazine und Tetrahydro-pyrimidine und für n = 2 und 3 die entsprechenden 7- oder δ-gliedrigeren Ringe .

kommen in Betracht in der Be _d eutung Phenyl ) , Aralkyl

(mit 7-10 C-Atomen _a ie bereits oben angegeben) , Alkyl (mit 1-6

C-Atomen , siehe Reste für R _χ ) , Cycloalkyl (mit 3-7 C-At omen , siehe

Da die Reaktionsgeschwindigkeit in der oben beschriebenen Heihen-

gebunden sind, bevorzugte ReagenzLsn.

Als elektrophile Komponente werden perhalogenierte Aliphaten und Aralkyle sowie CarbonylVerbindungen angewandt wie CC1. , CBrCl_ , C3r ₂ Cl ₂ , CClBr,, CBr^, ^Clg, CgH -CC1 CC1 -C0-CC1 CC1 -CH , CH3r,, CC1 CN, CC1 -CHO usw. vorzugsweise aber CCl^ und ^C 2 ^C1 6'

als Azoester R 0OC-N=N-COOR mit R = CH_,C ₂ H , CH y , CH^Cl ,

CH. vorzugsweise mit -- - -- ~^--L* ^p^ _* - _. "

Als tert.Aεine werden Trimethylamin, Triäthyla in, Tri-n-propyϊ- amin, Tributylamin, Diisopropyläthylamin, Dicyclohexyläthylamin, Benzyldi ethylaain, Pyridin, Lutidin, Collidin, 2-Dimethylamino- pyridin, -+-Diaethyla_ ^* *_inopyridin, Chinolin, 1,*τ-Diazobicyclo /*-!* _. 3,θ/non-5-en (D3N) , 1,δ-Diazobicyclo/3,*+,θ/undec-7-en (DBü) l,*+-Diazabicyclo 2.2.2_ octan (DA3C0) , vorzugsweise Triäthylamin und Pyridin verwendet.

Die Reaktion wird in nicht- protischen absoluten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen wie CC1, , Chloroform, Methylenchlorid 3enzol, Toluol, Biäthyläther, Tetrahydrofuran, Essigester, Aceto- nitril, Di ethylfor amid (DMF) oder Sul olan, vorzugsweise in Acetonitril, Pyridin oder DMF durchgeführt.

Die Reaktion verläuft bei Temperaturen zwischen -20°C und 100°C, vorzugsweise bei -flO C bis +30 C.

" υ

- y -

Es ist zweckmäßig, pro Carboxyl- oder Ξstergruppe äquivalente Mengen der Aminkomponen e (ύ-Hydroxy- und tc-Mercaptoamin und

(^-Diamin) zu verwenden. Geht man von den Amiden oder Thioamiden II aus, so entfällt natürlich die Zugabe der Aπinokomponente III in molaren Mengen. Das tert. Phosphin (vorzugsweise Triphenylphosphin) und das Elektrophil (vorzugsweise CC1. oder C Clg) werden in 2 - 5fachem molaren Überschuß, vorzugsweise 3 - *+fachem molaren öber-

.schuß, bezogen auf die Carboxylgruppe eingesetzt. Von Phosphoniu - salzen

2 - 3 Äquivalente.

Von dem tert. Amin (vorzugsweise Triäthylamin) verwendet man zweckmäßigerweise ebenfalls 2-3 Äquivalente, vorzugsweise minde¬ stens ^• + Äquivalente. Sin Überschuß des Triäthylamins bewirkt nämlich eine bessere Löslichkeit der A insalze der Carbonsäuren.

Geht man von den entsprechenden Amiden des -i- -Hydroxyanins, ---des ** ^■ ---Mercaptoamins bzw. dem Thioamid des ω-Eydroxyamins αxLer schlie߬ lich dem Monoamid des i— iamins aus, so benötigt man für die Cy¬ clisierung nur die Hälfte der oben angegebenen Reagenzien.

.Da die Reaktion von trisubstituierten Phosphinen R -l? (vorzugs¬ weise Triphenylphosphin.) mit Halogenverbindungen, vorzugsweise CCl^, über eine ganze Serie von Reaktionsprodukten erfolgt ^ gl. R.Appel, Angew. Chem. __, 803 (1975)_7 und die ersten Reaktionsprodukte, z.B. f(C/E-. )--?-OC_Jm)i!ft -_a.l für die Cyclisierungen sind, ist es zweck¬ mäßig, das Triphenylphosphin in Lösung (vorzugsweise in Acetonitril) langsam zu dem Gemisch der anderen Reaktionspartner zuzutropfen, um hohe Ausbeuten der gewünschten Δ -N-Heterocyclen I zu errei¬ chen.

Obwohl alle beschriebenen Produkte eine hohe thermische Stabilität besitzen und insbesondere auch die Behandlung mit starken Basen meist gut überstehen - ■+,-r-Dimathyloxazoline werden bekanntlich als Schutzgruppen für Carboxylgruppen verwendet -, so verhalten

sich einige Verfahrensprodukte bei der chromatographischen Reini¬ gung an Säulen mit den verschiedenen Adsorbentien wie Silicagel, Alumir.iuraoxyd, Florisil, Celite oder Kieselgur überraschend la¬ bil, wobei unter Ringöffnung Amiάe entstehen.

Mann kann diese Verbindungen aber an sehr desaktivierten Adsor¬ bentien wie z.B. Aluminiumoxyd (A IV-V) oder Silicagel, das mit 30--+0?3 Wasser versetzt wurde möglichst unter Anwendung von Druck chromatographieren, ohne daß größere Mengen dieser Substanzen bei der Chromato raphie zersetzt werden.

M.J. Miller et al. beschreiben in JACS I98O, 702β die Cyclisierung von ß-Hydroxyhydroxamaten mit Triphenylphosphin/Azodicarbonsäure- diäthylεster. Als Nebenprodukt erhalten sie in 10-2C^iger Ausbeute Oxazoline. Es war deshalb sehr überraschend, daß die Amide II (z.3. N-ß-Hydroxyäthyl-phenylessigsäureamid) unter diesen Cyclisier ungsbedingungen 60-70 % Oxazoline bilden. Daß das einstufige Verfa ausgehend von den Carbonsäurederivaten oder Carbonsäuren II und de

2 _ Aminen lll bei weitem bessere Ausbeuten an Δ -N-neterocyclen liefer als das mehrstufige Verfahren von M.J. Miller, war ebenfalls nicht vorauszusehen.

^' BüR

Be ispiel 1

2-Phenyl-Δ -oxazolin

a) Zu 2,*+*+ g (0,02 mol) Benzoesäure, 1,2 ml (0,02 mol) ß-Ξydroxy- äthylamin, δ,-+ ml (0,06 mol) Triäthylamin und *+,3 ml (0,0^5 mol) Tetrachlorkohlenstoff in 100 ml abs. Acetonitril wurden bei 23 C unter Rühren 15 _. 7** g (0,06 mol) Triphenylphosphin in 200 ml abs. Acetonitril während 3 h langsam unter Rühren zuge¬ tropft, wobei die Temperatur auf 27 0 anstieg. Nach weiteren 18 h Rühren bei 23 C wurde filtriert, die abfiltrierten Salze mit 3 ml Acetonitril gewaschen und das Filtrat abgedampft. Nach Lösen des Rückstandes in Methylenchlorid und Vaschen mit 2 N Natronlauge wurde getrocknet (Na_S0. ) und abged mpft. Den Rückstand löste man in 60 ml Toluol und verdünnte mit 80 πl Hexan, wobei Triphenylphosphinoxyd ausfiel und abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde bei 100-120 C bei 0,5Eü.ar im Kugel- röhr destilliert und 2,11 g (71,7ϊ-=) reines 2-?henyl-Δ -oxazo¬ lin erhalten.

b) 3ein_ analogen Ansatz mit l,8-Diaza-bicyclo 5**+-Q/undec-7-en (D3U) anstelle von Triäthylamin wurde beim Extrahieren mit Hexan in guter Ausbeute ein Gemisch von 2-Phenyl-oxaaolin und D3TJ erhalten, das sich aber destillativ nicht trennen ließ.

Beim Dünnschichtvergleich im System Toluol-Essigester (1:1)

2 hhaattttee ddaass 22--PPhheennyyll--ΔΔ --ooxxaazzoolliinn ddeenn ggllseichen R_.-Vert = 0,-+5 wie eine authentische Vergleichsprobe«

c) Zu 2 , k g (0,02 πol) Benzoesäure, 1,2 ml (0,02 mol) ß-Eydroxy- äthylasin, 15,7*+ g (0,06 mol) Triphenylphosphin sowie l6,7 ml (120 πaol) Triäthylamin in 60 ml abs. N,N-Di_αethyl ormamid (DMF) suspendiert wurden unter Rühren bei 0 C 3,8 ml (-+0 mπol) Tetrachlorkohlenstoff zugegeben und 1 h bei +3 C, 18 h bei 2*4* C gerührt. Dann wurde nochmals auf 0 C gekühlt und weitere 1,9 πl (20 mmol) CC1. zugesetzt und über Nacht gerührt. Nach Filtration und Waschen mit 25 ml DMF wurden 200 ml 2 N NaOH zugesetzt und mit 6 x 120 ml CE_C1 extrahiert. Nach Trocknen

(Na^ _j SO^) und Abdampfen destillierte man den Rückstand im Kugel¬ rohr und erhielt 1,28 g (-+3.5?**) reines 2-Phenyl-Δ -oxazolin.

d).Zu einem Gemisch von 2,*4*+ g (0,C2 mol) Benzoesäure, 1,2 ml (0,02 mol) ß-Hydroxy-äthylamin und lo,7 ml (0,12 mol) Tri¬ äthylamin in 80 ml abs. Acetonitril wurde eine Suspension von ^• 40 mmol frisch hergestelltem Triphenylphosphin-dibromid in 110 ml abs. Acetonitril bei 0 bis+6 C innerhalb von -+5 Minuten zugetropft. Nach -+8 h bei 2*4 C war neben Oxazolin immer noch N-ß-Hydroxyäthyl-benzamid bei der Dünnschichtchrocatographie erkennbar. Deshalb wurden weitere 20 mmol Triphenylphosphin- dibromid in Acetonitril bei 0 C innerhalb von 3° Minuten zuge¬ geben und anschließend filtriert und mit Acetonitril gewaschen. Nach Abdampfen des Filtrats wurde der teils kristalline Rück¬ stand mit 200 ml 0Ε. 01 und 120 ml 5 N NaOH geschüttelt und mit

CH_C1__, nachextrahiert. Nach Trocknen (Na_S0, ) und Abdamnfen d d d 4 der CH Cl _? -Phase wurde der Rückstand mit 3 x 100 ml Äther extra hiert und der Sxtrakt im Kugelrohr destilliert, wobei 1,3 g

2 (*τ* ,2?έ) 2-Phenyl-Δ -oxazolin erhalten wurden.

Beispiel 2 2-3enzyl-Δ~-oxazolin

a) Zu 1,79 g (0,01 mol) Phenylessigsäure, 3,1-4 g (0,012 mol) Triphenylphosphin und 1,39 πl (0,01 mol) Triäthylamin in *4θ ml abs. Acetonitril wurden bei +8-4-10 C unter Rühren 0,9 ml (0,01 mol) CCl. in 10 ml abs. Acetonitril innerhalb von 10 Minu ten unter Rühren zugetropft und 20 h bei 2*4 C gerührt. Nach Abdampfen, Extraktion mit 3 x 100 ml Hexan und Kugelrohrdestil- lation bei 1* 5-150°C/lό mm wurden 1,*4 g { .7%) reines 2-3enzyl-

2 Δ -oxazolin erhalten.

b) 3ei einem analogen Versuch mit N,N-Diisopropyl-äthylamin an¬ stelle von Triäthylamin wurden ca. 65^ 2-Benzyl-Δ -oxazolin- er alten.

^" liK

13 -

3eispiel 5

2 2-3enzyl-Δ -oxazolin

a) Zu 3,58 g (0,02 mol) -r.-Hydroxyäthyl-phenylessigsäureamid, 5,25 g (0,02 mol) Triphenylphosphin in 6 ml abs. 1,2-Di- chloräthan wurden bei 22 -2o°C 3, -83 (0,02 mol) Azodicarbon- säurediäthylester in 10 πl abs. 1,2-Dichloräthan innerhalb von 15 Minuten zugetropft und noch 1 h bei 2*4° gerührt. Nach Abdampfen wurde der Rückstand bei l6θ-l65°/ 20 mm im Kugelrohr destilliert, wobei 2,3-4 g rohes 2-3enzyl-Δ -oxazolin erhalten wurde, das aber noch ca. 1C> Hydrazo-dicarbonsäure-diäthylester enthielt, das bei der Filtration in Toluol- Ξssigester über eine kurze Säule von **-l _p O-, (A V) entfernt wurde.

b) Zu 0,537 g (0,003 πol) N-ß-Hydroxyäthyl-phenylessigsäureaπid und 1,25 ml (0,009 πol) Triäthylamin in 2θ ^' ml abs. Acetonitril wurde eine Suspension von /(C ₆ H _[ -)_?-0-P(CgH ₅ )_ ^r C S0_ in 15 ml a 1,2-Dichloräthan innerhalb von 10 Minuten bei +3°0 unter Rühren zugetropft und 18 h über Nacht bei 2*4 C gerührt. Nach Abd mp¬ fen wurde der Rückstand in 30 ml 1 ,2-Dichloräthan mit 20 ml

2 N NaOH geschüttelt , die wäßrige Phase mit CH_C1 nachextra¬ hiert und die organische Phase getrocknet (Na _? S0, ). Nach Ab¬ dampfen und Extraktion des Rückstandes mit 5 x 30 ml Pentan wurden 0,3*45 g (73-*) 2-3enzyl-Δ -oxazolin erhalten, in dem noch Spuren Triphenylphosphinoxyd nachgewiesen werden konnten.

Beispiel *4

2 2-3enzyl-*4,*4-dimethyl-Δ -oxazolin

Zu 2,77 g (0,02 aol) Phenylessigsäure, 1,9 ml (0,02 πol) 2-Aπino- 2-methyl-l-propanol, 12,59 g (0,0-+8 mol) Triphenylphosphin und 27,6 πl (0,160 πol) N,N-Diisopropyläthylamin in 1 0 πl abs. Ace¬ tonitril wurden bei --3 C unter Rühren 3,9 ml (0,0.-4 πol) CCl, in -τ0 ml abs. Acetonitril innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zug« tropft. I.'ach 15 Minuten bei +*+ C und 2*4 h bei 27 C wurde abgε-

dampft, der Rückstand mit -4 x 300 ml CH Cl -Hexan extrahiert und abgedampft. Der teilweise kristalline Rückstand (6,21 g) wurde im Kugelrohr bei 1*45-155 C/l5 mm destilliert, wobei 2,6 g (ό9#)

2 reines 2-3enzyl-*+,-4-diπ.ethyl-Δ -oxazolin erhalten wurden.

3eispiel 5

2 2-(3-Pyridyl)-*4,*4-dimethyl-Δ -oxazolin

Zu 2, β g (0,02 mol) Nicotinsäure, 1,9 ml (0,02 mol) 2-Amino-2- methyl-1-propanol, 22,2 ml (0,l6 mol) Triäthylamin und 1*4,69 g (0,056 mol) Triphenylphosphin in 100 ml abs. Acetonitril wurden bei +3°C innerhalb von 10 Minuten 3,9 ml (0,04 mol) CCl. in 6 ml abs. Acetonitril unter Rühren zugetropft. Nach *4 h bei +9 C und 18 h bei 2*4°C wurde filtriert, der Niederschlag mit Acetonitril gewaschen und das Filtrat abgedampft. Den teilweise kristallinen Rückstand extrahierte man mit -4 x 150 ml CH Cl -Hexan, dampfte ab und destillierte den Rückstand im Kugelrohr bei 120 C/θ,5 m3ar, wobei 2,6 g (73,8^) 2-(3-Pyridyl)-*4,-4-dimethyl-Δ -oxazolin erhal¬ ten wurden.

Beispiel 6

2 2-Phenyl-*4-carbomethoxy-5-methyl-Δ -oxazolin

2,-4*4 g (0,02 mol) Benzoesäure, 3,39 g (0,02 mol) L-Threonin- ethylester-hydrochlorid und 13,9*4 ml (0,1 πol) Triäthylamin in 50 ml abs. Acetonitril wurden 30 Minuten bei 2*4 C gerührt, dann 6,75 πl (0,07 mol) CCl. zugegeben und anschließend eine Lösung von 15,7*4 g (0,06 mol) Triphenylphosphin in 200 ml abs. Acetoni¬ tril bei 26 C langsam innerhalb von 3 zugetropft. Nach weiteren 16 h bei 2*4 C wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen und das Filtrat abgedampft. N _a ch Zugabe von 150 ml Ξ 0 extrahierte man mit 3 x 100 ml Äther, trocknete (Na-SO^) die Ätherphase und kon¬ zentrierte auf 150 ml und schließlich auf 30 ml, wobei insgesamt 12,8 g Triphenylphosphinoxyd auskristallisierten. Das Filtrat

BL. £«*-.£

wurde abgedampft und der Rückstand (7,1 g) an 350 g AI 0, (ba¬ sisch, A V) mit Hexan-Toluol (1:2) chromatographiert , wobei die ersten 300 ml Zluat ca. 1 g Triphenylphosphin und die nächsten

1 Itr. Ξluat 2,5 g (57Ü reines 2-Phanyl--4-carbomethoxy-5-πethyl-

2

Δ -oxazolin ergaoen.

3eis*.iel 7 2-Benzyl-benzoxazol

Zu - ,08 g (0,03 πol) Phenylessigsäure, 3,27 g (0,03 πol) o-Amino- phenol, 23i g (0,09 mol) Triphenylphosphin und 16,6 ml (0,12 mol) Triäthylamin in 100 ml abs. Acetonitril wurden bei -r3°C unter Rühren und einer Argonatmosphäre 5,8 ml (0,D6 mol) CCl^ in wenig Acetonitril zugegeben und 20 h bei 2*4 C gerührt. Da noch nicht alles umgesetzt war, wurden nochmals 2,9 ml (0,03 mol) CCl^ bei 0 C zugesetzt und lβ h bei 2*4 C gerührt. Nach Filtration, Nach¬ waschen mit Acetonitril wurde abgedaπpft und der Rückstand in 200 πl CH_,C1_ und 100 πl 2 N NaOH aufgenommen und die alkalische Phase mit CE_C1 nachextrahiert. Nach Trocknen (Na-SO^) und Ab¬ dampfen der CH Cl -Phase, extrahierte man den Rückstand mit kochen¬ dem CH_C1_-Hexan, wobei nach dem Verdampfen 3 _. 26 g braunes öl er¬ halten wurde, das bei Destillation im Kugelrohr 2,7 g (k-3 ) 2-3ensyl-benzoxazol ergab (C ^H NO) C Ber. 80,36, Gef. 79,87; H Ber. 5,3, Gef. 5,*4l; N Ber. 6,89, Gef. 6,55)- -

Beispiel 8

2-3enz l-5,6-dihydro-*4E-l,3~oxazin

Zu 2,72 g (0,02 πol) Phenylessigsäure, 1,53 ml (0,02 mol) 3- Hydroxy-1-propylamin, 1-4,688 g (0,056 πol) Triphenylphosphin und 22,2 πl (0,l6 πol) Triäthylamin in 100 πl abs. Acetonitril wurden bei 0 C unter Rühren und unter Argon innerhalb von 10 Minuten 3,9 πl (0,0k πol) CCl^ in 10 ml abs. Acetonitril zugetropft. Nach 72 h Rühren bei 2*4 C wurde filtriert, mit abs. Acetonitril ge-

- ib

waschen und abgedampft. Der Rückstand wurde mehrfach mit CH_C -Hexan heiß extrahiert und die Extrakte nach Filtration im Kugelrohr destilliert, wobei 1,8 g (51,*4%) reines 2-3enzyl- 5jό-dihyάr O-HH-1 ,3-oxazin erhalten wurden (C Ber. 75, *4, Gef. 75,33; H Ber. 7 , ^« +8 , Gef. 7,75; N Ber. 7,99, Gef. 7,8l).

Beispiel 9

2 2-PhenyI-Δ -thiazolin

Zu 3,6όg(0,03 mol) Benzoesäure, 3,*4l g (0,03 mol) ß-Mercapto- äthylaπin-hydro chlorid, l6 , 63 ml (0,12 mol) Triäthylamin und 23,599 g (0,09 mol) Triphenylphosphin in 100 ml abs- Acetonitril wurden bei 0 C innerhalb von 15 Minuten 5,8 ml (0,06 πol) CCl, in 20 πl Acetonitril unter Rühren und unter Argon zugetropft und 16 h bei 2-4 C gerührt. Da dann noch immer Amid nachzuweisen war, wurden bei 0 C weitere -4,2 ml (0,03 mol) Triäthylamin und 2,9 ml (0,03 πol) CCl^ zugegeben und nochmals 18 h bei 22 C gerührt. Nach Aufarbeitung mit CH_C1 _? , 2 N NaOH wurde der organische Rück stand mit k x 150 ml Toluol ausgekocht, die Extrakte abgedampft und im Kugelrohr destilliert, wobei 2,2 g (-45%) reines 2-Phenyl-

2 Δ -thiazolin erhalten wurden.

dazolin

Zu einer Lösung von 1,3*4 ml (0,02 mol) 1,2-Diaminoäthan, -4,8 ml (0,05 mol) CC1 _L und 8,36 ml (0,06 mol) Triäthylamin in 100 ml abs. Acetonitril wurde innerhalb von 6 h eine Lösung von 2,-4- g (0,02 mol) 3enzoesäure und 12,58 g (0,0*+8 mol) Triphenylphosphin in 200 πl abs. A.cetonitril unter lebhaftem Rühren und unter Argo zugetropft, wobei sich nach ca. 1,5 h ein weißer Niederschlag bildete. Nach weiteren 18 h bei 2-4 C wurde abgedampft und der Rückstand mit CH,Cl _? /20% NaOH aufgenommen und mehrfach mit CH Cl nachextrahiert. Nach Abdampfen der CH_C1 ₂ - Extrakte und

Kugelrohr destillati on b ei l8θ-190°C/l_r,3ar wur den 1 , 3*4 g ( -40 , 9%)

2 reines 2-Phenyl- Δ - imi dazolin erhalt en .

3eispiel 11

2 l-Methyl-2-phenyl-Δ -imi dazolin

Bei dem analogen Versuch unt er Verwendung von N -Methyl-1 , 2- diaminoäthan anstelle von 1 , 2-Diaminoäthan wur den nach der Destillation 1 , 6 g (50%) l-Methyl-2-phenyl- Δ ² -imi daz olin erhal¬ t en.

Beispiel 12

2 2-Anιlino-Δ -oxazolin

Zu 3,6 g (0,02 Mol) N-2-Hydroxyäthyl-N phenyl-harnstoff, 8,*4 ml (0,06 Hol) Triäthylamin, 5,8 ml (0,06 Mol) CCl^ in 100 ml abs. Acetonitril-pyridin (1:1) wurden unter Rühren 7,86 g (0,03 Mol) Triphenylphosphin in 50 ml abs. Acetonitril-Pyridin während 3 Stunden bei +10 zugetropft und über Nacht bei 20 gerührt. Nach Abdampfen wurde der Rückstand mit CH_C1_/ 20%Na0H au enommen und mehrfach nur CH_C1_ extrahiert. Nach Trocknen und Abdampfen der CH_C1_-Extrakte wurde der Rückstand mit heißem Vasser ex¬ trahiert und die sich beim Erkalten abscheidenden Kristalle nochmals aus Diisopropyläther umkristallisiert. Schp. 117-119°. Ausbeute 0,8l g (50%).

Beispiel 13

2

2-Anilino-Δ -thiazolin

•Die Substanz wurde ausgehend von N-2-Mercaptoäthyl-N' -phenyl- harnstoff völlig analog zu Beispiel 12 hergestellt.

2 2-Anilino-Δ -thiazolin wurde aus verdünntem Äthanol umkristalli- siert.

Schp. 163-169°. Ausbeute +0%.

Beisoiel 1*4

2-3enzyl-Δ --4,5,6 ,7-tetrahydro-oxazepin

Zu 1,36 g (0,01 Mol) Phenylessigsäure, 0,89 g (0,01 Mol) -4-Amino-l-butanol, -4,2 ml (0,03 Mol) Triäthylamin und 2,9 ml (0,03 Mol) CCl^ in 100 ml abs. Acetonitrilpyridin (3:1) wurden 7,86 g (0,03 Mol) Triphenylphosphin in 100 ml abs. Acetonitril während 8 Stunden unter Rühren zugetropft. Nach Stehen über Nacht wurde abgedampft und der Rückstand mehrfach mit Hexat. bzw. CH-Cl -Hexan extrahiert. Die vereinigten Eexanextrakte wur¬ den im Kugelrohr bei 150°/l m3ar destilliert, wobei 0,85 g (*45i-=) 2-3enzyl-Δ -k,5,6,7-tetrahydrooxazepin als farbloses öl erhalten wurden.

Beispiel 15 2,-4-Diphenyl-Δ -oxazolin

Zu 1,22 g (0,01 Mol) Benzoesäure und 1,37 g (0,01 Mol) D(-)-2- Amino-2-phenyläthanol in 50 ml abs- Acetonitril/pyridin (l:l), 2,8 ml (0,03 Mol) CCl^ und 1,39 ml (0,01 Hol) Triäthylamin wur¬ den 2,62 g (0,01 Mol) Triphenylphosphin in 20 ml abs- Acetoni- tril-Pyridin (1:1) .während 3 Stunden unter Rühren zugetropft. Darauf gab man 2,78 ml (0,02 Mol) Triäthylamin zur Reaktions¬ lösung und tropfte eine Lösung von 5,2*4 g g (0,02 Mol) Triphe- nylphosphinlösung in -40 ml abs. Acetonitril-Pyridin (1:1) wäh¬ rend 3 Stunden. Nach weiteren 18 Stunden Rühren bei 2-4° wurde abgedampft und der Rückstand mit 500 ml eiskalter 2N NaOH und 150 ml Toluol ausgeschüttelt und mit Toluol nachextrahiert. Nach Trocknen und Abdampfen wurde der Rückstand in Toluol an

Silicagel (E.Merck *40%H_0) chromatographiert , wobei 1,56 g

^** - 2

(70%) reines, öliges 2,*4-Diphenyl-Δ -oxazolin erhalten wurden.

3eispiel 16 p p-Phenylen-2,2 '-bis(Δ -oxazolin)

Zu einer Suspension von 1,66 g (0,01 Mol) Terephthalbsäure, 1,22 g (0,02 Mol) Äthanolamin, 11,15 ml (0,08 Mol) Triäthyl¬ amin und 7,5 ml (0,08 Mol) CCl^ in 100 ml abs. Acetonitril- Pyridin (1:1) wurdern 15,7*4 (0,06 Mol) Triphenylphosphin in 100 ml abs. Acetonitril-Pyridin (1:1) während 3 Stunden unter Rühren zugetropft, wobei sich fast alles löste. Nach Rühren über Nacht, Abdampfen und Auskochen des Rückstandes mit Toluol wurde aus der Toluollösung 1*4,3 g Rückstand erhalten. Bei der

Extraktion des Triphenylphosphinoxids mit wenig Isopropanol verblieben 1,51 g (70%) reines p-Phenylen-2, '-bis- (A -oxazo¬ lin). Schp. 233-237°.

Beispiel 17 2-(l2-Hydroxyheptadecyl)-Δ -oxazolin

Zu 3,0 g (0,01 Mol) gereinigter 12-Hydroxystearinsäure , 0,6l g (0,01 Mol) Äthanolamin, *4,2 ml (0,03 Mol) Triäthylamin und 2,9 ml CGI, (0,03 Hol) wurden in 50 ml abs. Acetonitril-Pyridin (1:1) gelöst und 7,86 g (0,03 Mol) Triphenylphosphin in 60 ml abs. Acetonitril-Pyridin (1:1) während -4 Stunden unter Rühren zugetropft. Nach Rühren über Nacht unter Aufarbeiten mit 2 N NaOH und Toluol wurde die organische Phase in Toluol an Silica¬ gel (S.Merck *4θ%H ₂ 0) chromatographiert , wobei 2,083 g (6*+%) reines 2- (l2-Hydroxyheptadecyl)-Δ -oxazolin erhalten wurden.

Beispiel 18 2-( '-Hydroxyphenyl)-Δ -oxazolin

Zu 1,38 g (0,01 Mol) Salicylsäure, 0,6l g (0,01 «Mol) Äthanol¬ amin und 2,9 ml (0,03 Mol) CCl, in 50 ml abs. Acetonitril- Pyridin (1:1) wurden 7,86 g (0,03 Mol) Triphenylphosphin und *4,2 ml (0,03 Mol) Triäthylamin in 6θml abs- Acetonitril-Pyridin

O.V.PI

(1:1) während ca. 6 Stunden unter Rühren zugetropft. Darauf wurde noch über Nacht gerührt, und mit Toluol/ges. NH -Lösung aufgenommen. Die organische Phase wurde getrocknet, abgedampft unς im Kugelrohr destilliert, wobei 0, 789 (6θ%) 2-(2 '-Hydroxy- phenyl)Δ -oxazolin, Sdpt. 95°(0,1 Torr), erhalten wurden.

Beispiel 19

2-Benzyl-3 ,*4 , 5, 6-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid

Zu einer Lösung von 0,7-4 g (0,01 Mol) 1,3-Diaminopropan, 1,01 g (0,01 Mol) Triäthylamin und 6,15 g (0,0-4 Mol) CCl^ in 50 ml abs. Acetonitril-Pyridin (1:1) wurde eine Lösung von 1,36 g (0,01 Mol) Phenylessigsäure und 2 , 62 g (0,01 Mol) Triphenylphosphin in 50 ml abs. Acetonitril/Pyridin (l:i) bei 2*4 innerhalb von 3 Stunden unter Rühren zugetropft und die trübe Reaktionsmischung noch 2 Stunden bei 2*4 gerührt. Dann wurden weitere 5,2*4 g (0,02 Mol) Triphenylphosphin in 50 ml abs. Acetonitril/Pyridin (1:1) innerhalb von 3 Stunden unter Rühren zugetropft und über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Reaktionsgemisches wurde in 200 ml abs. Äthanol gelöst und mit 0,54 g (0,01 Mol) Natriummet hylat versetzt, wobei NaCl ausfiel. Nach Abfiltrieren und Eindampfen des Filtrats wurde der Rückstand in 200 ml CH Cl mit 3 75 ml 2 N HCl extrahiert, die wäßrige Phase vorsichtig im Vakuum abgedampft und das 2-3enzyl-3,*4,5,6-tetrahydropyrimindin-hydrochlorid aus Iso- propanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,33 g (63 % ^■ )• Schmelzpunkt : 211 - 212 .

3eispiel 20 2-Anilino-Δ -oxazolin

Zu einer Lösung von 1,8 g (0,01 Mol) N-ß-Hydroxyäthyl-N'- phenylharnstoff, 2,3 g (0,015 Mol) CCl^, 1,01 g (0,01 Mol) Triäthylamin in 50 ml abs- Acetonitril/Pyridin (1:1) wurde unter Rühren bei 2*4 eine Lösung von 3,93 g (0,015 Mol) Triphenylphosphin in 50 ml abs. Acetonitril/Pyridin (1:1) während 3 Stunden zugetropft, wobei sich die Reaktions¬ mischung gelb färbte und Triäthylaminhydrochlorid aus¬ kristallisierte. Nach Stehen über Nacht wurde im Vakuum abgedampft und der teilweise kristalline Rückstand mit 200 ml Äther und 100 ml 10 N KOH geschüttelt, die Äther¬ phase abgetrennt und mit 3 0 ml Äther nachextrahiert. Nach Trocknen (Na SO^) und Einengen der Ätherextrakte auf 5 ml kristallisierten 3 _ι 02 g Triphenylphosphinoxid aus. Nach Abdampfen und Lösen in heißem Diisopropyläther kristallisierten beim Erkalten 1,09 g (67 %) 2-Anilino- Δ -oxazolin, Schmelzpunkt 117 - 118 , aus.