B e s c h r e i b u n g

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von I idazolylvinvlethern der Formel

Im

C - R

Ar - C - O - Y (I)

und deren Säureadditionssalze, wobei in der Formel (I)

Ar Phenyl/ Naphthyl, Thienyl oder Pyridyl bedeutet, wobei diese P.inge einfach oder mehrfach substituiert sein kön¬ nen und die Substituenten unabhängig voneinander Halogen, niederes Alkyl, auch Cycloalkyl, mit bis zu 6 Kohlen- stoffatomen, Trifluormethyl, niederes Alkoxy und niederes

Alkylthio mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkyl teil, Phenyl, Benzyl, Cyano, Nitro oder Amino sein könne

R Wasserstoff, ein unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mi bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder ein phenylsubsti tuiertes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Alkyl- teil sein kann, wobei das Phenyl jeweils mit Halogen ode Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Alky teil substituiert sein kann,

Im die 1-H-Imidazol-1-yl-gruppe bedeutet, die einfach mit der Nitrogruppe oder einfach, zweifach oder dreifach mit Halogen oder einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoffatomen substituiert sein kann, und

Y ein unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches, gesättig tes oder ungesättigtes, eine Doppelbindung aufweisendes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, Thienyl oder Pyridyl oder ein mit Phenyl, Naphthyl, Pyri oder Thienyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstof atomen im Alkylteil bedeutet, wobei alle vorstehend gena ten Reste, und zwar auch die Alkylreste, jeweils in der stehend für den Rest Ar genannten Weise substituiert sei können und eine direkt an den Ethersauerstoff gebundene Alkylgruppe oder eine direkt an den Ethersauerstoff gebu ne Alkylengruppe einmal oder zweimal in der Kette die z wertigen Gruppen -O-, -S-, -SO- oder -S0 ₂ ~ aufweisen kan oder eine dieser Gruppen in -Stellung zum Ethersauerst endständig tragen kann, wobei diese Gruppe dann mit eine der für Ar oben genannten Reste abgesättigt ist,

durch Umsetzen eines entsprechenden Ketons der Formel

AR - CO - CHR - Im ( II ) ,

cer R und Im die vorstehend genannte Bedeutung haben, _i r. einer _, alkalischen Medium mit einer Verbindung der Formel

_Z - Y (HD,

in der Z eine alkalisch abspaltbare Gruppe ist, und Abtrennen des Reak _t ionsproduktes.

In' der Formel (I) ist der Rest Ar, sind also die Reste Phenyl, Na _p hthyl, Thienyl oder Pyridyl, insbesondere vorzugsweise ein ^¬ fach oder zweifach substituiert, und zwar vorzugsweise mit Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, sowie unverzweigtem oder verzweigtem nichtcyclischem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen ^¬ stoffatomen, vor allem jedoch Methyl oder Ethyl . Bei den ein ^¬ gliedrigen Ringsystemen, die der Rest Ar bedeuten kann, stehen die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten vorzugsweise in 2- und/oder 4-Stellung.

Der Rest R in der Formel (I) ist vorzugsweise Wasserstoff oder e _i n unverzweigtes oder verzweigtes nichtcyclisches Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl.

Der Rest Im in der Formel (I) ist vorzugsweise insbesondere die unsubstituierte 1-H-Imidazol-1-yl-gruppe oder ist diese Gruppe, die einfach, zweifach oder dreifach, verzugsweise je ^¬ doch einfach, mit Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, und/oder Methyl substituiert ist.

Schließlich ist in der Formel (I) der Rest Y vorzugsweise eine unverzweigte oder verzweigte nichtcyclische gesättigte Alkyl¬ gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstof atomen, eine iederalkoxy- ieder- alkylgruppe, eine Phenyl-Niederalkoxy-Niederal ylgr ppe, eine P encxv- iederalkylgruppe, eine Phenoxy-Niederalkcxy-Nieder- alkvlcruppe oder eine Niederalkyl-Amino-Nie eralkyigruppe, wo ^¬ bei " _.. ieceralkyl" und "Niederalkoxy" in allen vorgenannten Fäl ^¬ _l en als Gruppen mit. 1 bis 4 Kohlenstof atomen zu verstenen sind

und die P enylreste einfach, zweifach oder dreifach, insbeson¬ dere einfach oder zweifach in 4- und/oder 2-Ste ung, mit Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, substituiert sein kön¬ nen.

In der Formel (III) ist die alkalisch abspaltbare Gruppe bei¬ spielsweise ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Brorv atom, oder auch der Rest einer organischen Säure, z . B. der Toluolsulfonsäure.

Die Erfindung betrifft im weiteren eine Anwendung des Verfah¬ rens der Erfindung.

Das Verfahren der vorstehend genannten Art zur Hersteilung von I idazolylvinylethern der ^' Formel (I) ist aus der Druck¬ schrift EP 8 804 A1 sowie mit geringen Abänderungen auch aus den Druckschri en BΞ 27 57 113 A1 und DE 2S 39 3S8 A1 bekannt. Nach diesem bekannten Verfahren wird die Kondensa¬ tion des als 1-Arvlcarbonylalkylimidazol auffaßbaren Ketons der Formel (II) mit der eine in der Kondensation abspaltbare Gruppe Z enthaltenden Substanz der Formel (III) in Gegenwart einer Base, insbesondere Nytriumhydrid, in einem polaren apro- tischen Lösungsmittel, insbesondere in Hexamethylphosphor- säuretriamin oder in Dimethylfor amid, durchgeführt. Neben dem genannten Natriumhydrid können als Kondensationsmittel auch Alkalimetalle, Erdalkalimetalle, deren Hydride und Alko- holate, -lithiumorganische Verbindungen oder unsubstituiertes oder N-substituiertes N triumair.iά eingesetzt werden.

Die zur Durchführung des bekannten Verfahrens erforderlichen Kondensationsmittei und aprotischen Lösungsmittel sind teure

Substanzen. Außerdem sind sie in der Handhabung toxikolo¬ gisch und ökologisch bedenklich. Schließlich führt die be¬ kannte Kondensationsreaktion zu einem Isomerengemisch, in dem sowohl das E-Isomere als auch das Z-Isomere der Imid- azolylvinylether der Formel (I) zu ungefähr gleichen Tei¬ len vorliegt. Im Hinblick darauf, daß die E-Isomeren in fast allen Fällen hinsichtlich ihrer bakteriziden und fungiziden Eigenschaften die aktiveren Isomeren sind und das als Produkt erhaltene Isomerengemisch daher chromato¬ graphisch getrennt werden muß, ist das bekannte Verfahren auch vom wirtschaftlichen Standpunkt her für die Produktion größerer Wirkstoffmengen nur mäßig geeignet. Hinzu kommt, daß statt der mit der Kondensation angestrebten O-Alkylie- rung häufig in unerwünschter Weise auch eine C-Alkylierung eintritt, so daß das nach dem bekannten Verfahren erhalte¬ ne Reaktionsprodukt auch aus diesem Grund einer zusätzli¬ chen säulenchromatographischen Trennung bedarf. Für die wirtschaftliche industrielle Produktion der Imidazolylvinyl- ether der Formel (I) ist dies ungünstig.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das eingangs be¬ schriebene bekannte Verfahren zur Herstellung von I idazolyl- vlnylethern der Forinel (I) wirtschaftlicher zu gestalten, auf die Verwendung toxikoligisch und ökologisch weniger be¬ denklicher Reaktionssysteme umzustellen und den Zugang zu den E-Isomeren zu erleichtern und wirtschaftlicher zu ge¬ stalten.

Zur Lösung dieser Aufgabe wird das eingangs beschriebene bekannte Verfahren durch die Erfindung in kennzeichnender Weise dahingehend umgestaltet, daß die Umsetzung nicht in einem aprotischen Lösungsmittel, sondern in der wäs≤rigen Lösung einer starken organischen Base durchgeführt wird, also in einem typisch protischen Reaktionssystem.

OMPI

Die nach dem Verfahren der Erfindung zur Durchführung der Kondensationsreaktion benutzten Basen sind vor allem we¬ sentlich preiswerter als die nach dem Stand der Technik erforderlichen polaren aprotischen Lösungsmittel und die erforderlichen aufwendigen Kondensationsmittel, beispiels¬ weise das in einem öl dispergierte Natriumhydrid, das nach dem Stand der Technik vorzugsweise verwendet wird. Darüber hinaus sind die im Verfahren der Erfindung verwendeten wässrigen anorganischen Basen auch toxikologisch und öko¬ logisch wesentlich unbedenklicher und verfahrenstechnisch preiswerter zu handhaben als die bekannterweise benutzten Reaktionssysteme.

Bemerkenswert ist schließlich, daß nach dem Verfahren der Erfindung die Imiazolylvinylether der Formel (I) bei Durch¬ führung der Reaktion in einer wässrigen Lösung einer star¬ ken anorganischen Base in Formvon Isomerengemischen anfal¬ len, die zum ganz überwiegenden Teil aus dem E-Isomeren be¬ stehen. Aus diesen Produktgemischen kann das fast reine E-Isoroere durch einfache Kristallisation gewonnen werden. Eine ^" chromatographische Trennung des Isomerengemisches kann in den allermeisten Fällen entfallen. Dabei reicht die durch einfache Kristallisation des E-Isomeren erzielbare stereochemische Reinheit bereits fast immer aus, um das Kristallisat direkt der therapeutischen Verwendung zuzu¬ führen.

Als wässrige Lösung einer starken anorganischen Base wird vorzugsweise eine konzentrierte wässrige Natronlauge, ins¬ besondere eine mindestens zweinormale wässrige Natronlauge, eingesetzt.

Nach einer Ausgestaltung der Erfindung wird die Kondensa- tionsreaktion zwischen den Substanzen der Formeln (II) und (III) vorzugsweise in Gegenwart einer zweiten flüssigen,

OMPI

nämlich einer organischen Phase im Reaktionssystem durch¬ geführt. Zu diesem Zweck wird dem wässrigen Reaktionssy¬ stem insbesondere ein flüssiger apolarer Kohlenwassersto f zugesetzt, vor allem Benzol oder Toluol. Zur Verbesserung des Phasenübergangs wird dabei vorzugsweise in Gegenv/art eines Phasentransferkatalysators gearbeitet.

Bekannt für die Eignung als Phasentransferkatalysatoron sind quaternäre Ammonium- oder Phosphoniumsalze. Beispiele solcher Salze finden sich zusammengestellt in der Mono¬ graphie von W.P. Weber und G.W. Gockel, Phase Transfer Catalysis in Organic Synthesis, Berlin, Springer Verlag, 1977. Als besonders geeignet für die vorliegenden Zwecke erwies sich Tetrabutylam oniumhydroxid, ferner auch Tri- etuylbenzylammoniumchlorid und Benzyl-dimethyl-tetradecyl- ammoniumbromid.

Das Aufarbeiten und Abtrennen des Reaktionsproduktes er¬ folgt in an sich bekannter und gebräuchlicher Weise durch Destillation, Filtration oder Fällen, insbesondere durch Fällen mit Säuren, die mit den Imidazolylvinyletiiern der Formel (I) Säureadditionssalze bilden. Vorzugsweise erfolgt die Fällung mit konzentrierter Salpetersäure.

Beim vorsichtigen Kristallisierenlassen der Produkte, ins¬ besondere der Salze, können die steriscu fast reinen E-Isomeren der Imidazolylvinylether der Formel (I) erhal¬ ten werden.

Die Erfindung ist im folgenden an Hand von Ausführungsbei-

I spielen näher erläutert.

Oλ PI

Beispiel 1

2- (2_ _r 4-Dichlorphenyl)-2-methoxy-1- (imidazol-1-yl) -e hylen- nitrat

HNO.

Ein Gemisch von 58,32 g (0,2 mol) 1-(2,4-Dichlorphenacyl) - imidazol und 200 ml 2n NaOH wird bei Raumtemperatur tropfen¬ weise und unter Rühren mit 37,25 g (0,2 mol) p-Toluol≤ulfon- säuremethylester versetzt. Anschließend wird das Reaktions¬ gemisch 3 d bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reak¬ tionsgemisch zunächst mit Ether und dann mit Chloroform aus¬ geschüttelt. Die Extrakte werden mit Natriumsulfat getrock¬ net, anschließend vereinigt und eingedamp t. Das als Rück¬ stand verbleibende Öl wird in Dichlormethan gelöst und auf einer mit 500 g Kieselgel gefüllten Säule chromatographier . Die Einheitlichkeit der Eluatfraktionen wird dünnschicht- chromatographisch überprüft. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt. Von den vereinigten Fraktionen wird das Lösungsmittel abgezogen. Der verbleibende ölige Rückstand wird in Ether gelöst. Aus dieser Lösung wird das Zielprodukt mit 65 %iger Salpetersäure als Nitrat gefällt. Die Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und aus Essigester u kri- stal'lisiert. Das gereinigte Endprodukt weist einen Schmelz¬ punkt von 152 bis 153°C auf. Die Einheitlichkeit, Reinheit und Indentität des so erhaltenen Nitrats wird durch Elemen¬ taranalyse und durch das IR-Spektrum gesichert.

Beispiel 2

2- (2 _t -Dichlorphenyl)-2- (2- (4-chiorphenoxy) -ethoxy) -1 (imidazol-1-yl)-ethylennitrat

Eine Mischung von 291,6 g (1 mol) 1- (2, -Dichlorphenacyl) - imidazol, 800 ml einer 50 %igen wässrigen Natronlauge, 80 m einer 40 %igen wässrigen Tetrabutylammoniumhydroxidlösung und 800 ml Toluol wird auf 50°C erwärmt. Bei dieser Tempe¬ ratur werden im Verlauf von 3 h 353,3 g (1,5 mol) 1-Brom- 2- (4-chlorphenoxy)-ethan, gelöst in 200 ml Toluol, unter kräftigem Rühren eingetropft. Anschließend wird weitere 1,5 h bei 50 ^β C gerührt. Nach dem Abkühlen werden anschlie¬ ßend die beiden flüssigen Phasen getrennt. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Als Rückstand verbleibt ein dunkles öl, das in 850 ml Essig ester gelöst wird. Die Lösung wird dann mit 100 ml einer 65 %igen wässrigen Salpetersäure versetzt. Die salpetersaur Lösung wird dann abgekühlt und portionsweise mit insgesamt 500.ml Ether versetzt. Dabei fällt das Produktnitrat aus. Der iNiederschlag wird auf einem Saugfilter abgetrennt und anschließend mit Essigester und Ether gewaschen. Die noch schwach gelblich gefärbten Kristalle werden aus Essigester umkristallisiert. Das gereinigte und praktisch farblose Endprodukt, das in einer Ausbeute von 42 % der theoreti ^¬ schen Ausbeute erhalten wird, hat einen Schmelzpunkt von 145 bis 147°C.

-10-

Die Reinheit und Identität des erhaltenen Produktnitrats wird durch Elementaranalyse und IR-Spektrum gesichert. ϊ

Beispiel 3

E-l- (2 , 4-Dichlorphenyl) -1- (2- (4-chlorphenoxy) -ethoxy ) - 2- (imidazol-1 -yl ) -propennitrat

166 g (0,5 mol) 1- (2,4-Dichlorphenyl) -2-(imidazol-1-yl) - propan-1-on, 400 ml einer 50 %igen wässrigen Natronlauge, 400 ml Benzol und 40 ml einer 40 %igen wässrigen Lösung von Tetrabutylam oniumhydroxid werden vermischt und unter kräftigem Rühren auf 50°C erwärmt. In die gerührte und er¬ wärmte Lösung werden im Verlauf von 10 h 141 g l-Brom-2- (4-chlorphenoxy)-ethan, gelöst in 400 ml Benzol, einge¬ tropft. Das Gemisch wird anschließend weitere 15 h bei 50°C gerührt. ^' Dann wird unter analytischer Überwachung, hier mit Dünnschichtchromatographie, solange bei Raumtem¬ peratur weitergerührt, in diesem Fall weitere 24 h, bis die Reaktion abgeschlossen ist. Nach Abschluß der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit soviel Wasser und Chloroform versetzt, daß die wässrige Phase leichter als die organi¬ sche Phase wird. Anschließend werden die organische und die wässrige Phase getrennt. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgezogen. Als Rückstand v_.rbleibt ein

OMH

dunkles öl, das in ca. 500 ml Essigester gelöst w rd. Die Lösung wird mit 250 ml Ether verdünnt und dann mit 65 iger wässriger Salpetersäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt, Die so salpetersauer gestellte Lösung wird dann im Kühl¬ schrank abgekühlt. Das dabei ausfallende Rohprodukt wird anschließend aus einem Gemisch aus 250 ml Essigester und 250 ml Ethanol umkristallisiert. Das gereinigte Produkt weist einen Schmelzpunkt von 121°C auf und wird analytisch als nahezu reines E-Isomer des Propennitrats identifiziert.

Beispiel 4

2- (2, -Dic lor henyl)-2-butoxyethoxy -1- (im azol-1-y1) - ethvlennitrat

Das im Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird mit der Ab¬ änderung wiederholt, daß statt des 1 -Brom-2- (4-chlorphen- oxy)-ethans die äqui olare Menge 1-Brom-2-n-butoxy-ethan eingesetzt wird. Das gereinigte Nitrat weist nach d m Um¬ kristallisieren einen Schmelzpunkt von 191 bis 192°C auf.

Beispiel 5

1- (2,4-Dlchlorphenyl) -1-(2,4-dichlorphenoxyetlιoxy)-2- (imidazol-1-y1)propennitrat

Cl ^cl

Das im Beispiel 3 beschriebene Verfahren wird mit der Ab¬ änderung wiederholt, daß statt des 1-Brom-2-(4-chlorphen- oxy)-ethans die äquimolare Menge 1-Brom-2- (2,4-dichlorphen- oxy)-ethan eingesetzt wird.

Das gereinigte Endprodukt, das fast ausschließlich aus dem E-Isomer besteht, weist einen Schmelzpunkt von 118 bis 120°C auf.

Beispiel 6

2- ( 2 , 4-Dichlorphenyl ) -2- ( 4 -chlorbenzyloxy ) - 1 - ( iπιidazol-1 - yl ) -ethylennitrat

-N

\ / • HNO /

I

Das im Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird mit der Ab¬ änderung wiederholt, daß statt des 1-Brom-2- (4-phenoxy)- ethans die äquimolare Menge p-Brommethylchlorbenzol ein¬ gesetzt wird.

Das umkristallisierte Endprodukt weist einen Schmelzpunkt von 117 bis 118°C auf.

Beisoiel 7

2- (2, -Dichlorphenyl)-2- (2-(4-chlorbenzyloxy)-ethoxy)-1- (imidazol-1-yl)-ethylennitrat

C , .-©- Cl

Das im Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird mit der Ab¬ änderung wiederholt, daß statt des 1-Brom-2- (4-ρhenoxy)- ethans die äquimolare Menge 1-Brom-2-(4-chlorbenzyloxy)- ethan eingesetzt wird.

Das umkristallisierte Endprodukt, das eine auffallend hohe biozide Aktivität aufweist, hat einen Schmelzpunkt von 119 bis 121°C.