Die Erfindung betrifft ein Verf.. -π zur Ke, Teilung von l-Methyl-3-keto-Δl» -steroi- den der allgemeinen Formel I

woπn

St den Rest eines Steroidmoleküls symbolisiert, dadurch gekennzeichnet, daß man ein

3-Keto-Δl>4-steroid der allgemeinen Formel II

worin

St die obengenannte Bedeutung besitzt in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines hierin löslichen Nickelsalzes mit einer metallorganischen Verbindung der Formel III, IV oder V

CH ₃ - Zn - X (HI),

CH, - A (V),

woπn

X eine Methylgruppe, eine Alkoxygruppe mit maximal 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkoxygruppen mit maximal 6 Kohlenstoffa- tomen und/oder Alkylgruppen mit maximal 6 Kohlenstoffatomen substituierter

Phenoxyrest darstellt, und Y^, Y2 und Y3 sowie 2 und Z2 gleich oder verschieden sind und die selbe Bedeutung wie X besitzen, umsetzt.

Vorzugsweise betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von l-Methyl-3- keto-Δl>4. _s teroiden der allgemeinen Formel Ia

woπn

R^ und R2 gemeinsam eine Oxogruppe oder eine Alkylendioxygruppe mit 2 bis 6

Kohlenstoffatomen darstellen oder worin

Rl eine Acyloxygruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylrest mit ma¬ ximal 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 ein Wasserstoffatom symbolisiert unter den oben genannten Bedingungen aus 3-Keto-Δl»4-steroiden der allgemeinen Formel Ha

worin R^ und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen.

Unter einer Alkylendioxygruppe R^ und R2 soll beispielsweise eine Ethylendioxy- gruppe, eine 1,3-Propylendioxygruppe, eine 2.2-Dimethylpropylendioxygruppe oder eine 2.3-Butylendioxygruppe verstanden werden.

Unter einer Acyloxygruppe R^ der Verbindungen soll vorz ^sweise eine Alkanoyl- gπ . pe wie die Acetoxygruppe, die Propionyloxygruppe, die Butyryloxygruppe, die Tπmethylacetoxygruppe, etc. oder die Benzoyloxygruppe verstanden werden.

Unter einem Alkylrest R^ soll vorzugsweise ein solcher mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen verstanden werden, wie er in den Seitenketten von natürlich vorkommenden Zoo- oder Phytosterinen, wie Cholesterin, Campesterin oder ß-Sitosterin vorliegt.

Es ist bekannt, daß das l-Methyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion (=Atamestan) eine phar- makologisch wirksame Verbindung ist, deren mehrstufige Synthese aus Androsta-1,4- dien-3,17-dion aber recht aufwendig ist (DE-A 40 15 247). Demgegenüber ermöglicht es das erfindungsgemäße Verfahren, diese Umsetzung in einem Reaktionsschritt durchzuführen. Das dies möglich ist, ist für den Fachmann überraschend, denn es ist bekannt, das unter vergleichbaren Bedingungen 3-Keto-Δ4-steroide in der 5ß-Position methyliert werden (Aust. J. Chem. 1975, 28, 817ff). - ^Λ tch die übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia lassen sich in einfacher W t .se in Atamestan überführen, in¬ dem man die 17-Ester oder 17-Ketale verseift und anschließend die 17-Hydroxygruppe in bekannter Weise oxydiert (DE-A 33 22285) oder indem man die Seitenkette der Sterin-Derivate der allgemeinen Formel Ia unter Bedingungen, wie sie im US-A 4,100,026 beschrieben sind, mikrobiologisch abbaut.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische flüssige Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Petrolether, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol,

Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ester wie Es- sigsäureethylester, Essigsäuremethylester oder Gemische dieser Lösungsmittel.

Die Reaktion wird in Gegenwart von Nickelsalzen durchgeführt, die in diesen Lö¬ sungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen löslich sind. Geeignete Nickelsalze sind beispielsweise das Nickel(II)-bis-(triphenylphosphin)-chlorid, das Tetrakis-(triphenyl- phosphin)-nickel(O), das Nickel(II)-stearat, das Bis-(diethyloxalacetatol)-nickel, das Pentakis-(ethylacetatol-hydroxotrinickel, das Bis(l,3-diphenylpropan-l,3-dionatol- nickel, das Bis(acrolein)-nickel(O) und insbesondere das Nickel(II)-acetylacetonat (Aust. J. Chem., 1974, 27, 2569 ff und Aust. J. Chem., 1975, 28, 801 ff). Zur Reaktion verwendet man vozugsweise 0,01-0,1 Mol Nickelsalz pro Mol umzusetzendes Steroid. Erfindungsgemäß verwendet man zur Methylierung des Steroids eine metallorganische Verbindung der Formel III, IV oder V. Als eine geeignete metallorganische Verbindung der allgemeinen Formel II sei beispielsweise das Dimethylzink genannt. Eine metallor¬ ganische Verbindung der Formel IV ist zum Beispiel das Methyl-triisopropyloxy-titan (J. Organomet. Chem., 1974, 74, 85ff). Bevorzugt erfolgt die Methylierung mit alumi¬ niumorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel V, wobei gegenüber dem

Trimethylaluminium solche Verbindungen besonders bevorzugt sind, in denen einer oder beide Reste Z\ und Z2 eine Alkoxygruppe oder einen gegebenenfalls substituier¬ ten Phenoxyrest darstellen. Diese Verbindungen lassen sich in einfacher Weise herstel¬ len, indem man beispielsweise eine Lösung von Trimethylaluminium in einem Kohlen¬ wasserstoffrest mit der stöchiometrisch benötigten Menge eines Alkohols oder eines vorzugsweise sterisch gehinderten Phenols umsetzt. (T. Mole und E. Jeffry in "Organoaluminium Compounds", Elviser Publishing Comp. Amsterdam, London, New York 1972 und J. Org. Chem. 1979, 26, 4792 ff).

Geeignete Alkohole sind beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol oder tert.-Bu- tanol, als geeignete Phenole seien beispielsweise genannt, das 2,6-Di-tert.-butylphenol, 2-tert.-Butyl-6-methylphenol, 2,4,6-Tri-tert.-butylphenol, 2,6-Di-tert.-butyl-4-brom- phenol oder besonders auch das 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol.

Zur Durchführung der Reaktion verwendet man vorzugsweise 0,3 bis 1,2 Mol das 1 bis 1,5-fache der theoretisch benötigten Menge an metallorganischer Verbindung.

Die Reaktion selbst kann beispielsweise so durchgeführt werden, daß man eine Lösung des umzusetzenden Steroids in eine Lösung der metallorganischen Verbindung einträgt, den Nickelkatalysator zusetzt und die Mischung auf 40 °C bis 80 °C erwärmt. Anderer-

seits kann der Nickel \'T alysator aber auch mit dem Steroid vorgelegt und die metallor¬ ganische Verbindung .dosiert erden.

Vle

I ach erfolgter Umsetze 1ie bc«. >ielsweise durch dünnschichtchromatographische oder Faschromatographische Anal} ermittel werden kann, wird das Reaktionsgemisch in z. _t bekannter Weise ε jfbere* Tnd das Reaktionsprodukt durch Chromatogra¬ phie UL oder Umkristallis .ion auf , ^..ligt.

Di" nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfin- \'äßen Verfahrer*;.

Beispiel 1

l-Methyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion

Bei Raumtemperatur werden 12 ml (12 mmol) Trimethylaluminium einer 10 %igen Lö¬ sung in Hexan unter Stickstoffatmosphäre vorgelegt. Unter Rühren werden 2,64 g 2,6- Di-tert-butyl-4-methylphenol portionsweise zugegeben. Die Lösung wird 30 Minuten nachgerührt und bei 25 °C werden 2,84 g (10 mmol) Androsta-l,4-dien-3,17-dion in 20 ml Ethylacetat zugegeben. Die Lösung wird auf 58 °C erwärmt. Bei 58 °C werden 143 mg Nickel(II)-acetylacetonat zugegeben. Die Lösung wird noch 2,5 Stunden bei einer Temperatur von 60 °C gerührt. Nach Abkühlen werden zur Hydrolyse 1,1 ml Wasser zugegeben und 15 Minuten gerührt. Der anorganische Feststoff wird abfiltriert und zweimal mit 50 ml Ethylacetat nachgewaschen. Nach Einengen der Ethylacetatphasen wird ein Rohprodukt erhalten, das an Silicagel mit Hexan/Ethylacetat als Eluens mit steigendem Ethylacetatanteil Chromatographien wird. Es werden 1,5 g Ausgangsmate¬ rial zurückgewonnen. Es werden 0,60 g l-Methyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 168-170 °C erhalten. Die Ausbeute beträgt 20 % der Theorie bzw. 42 % unter Berücksichtigung zurückgewonnenem Ausgangsmaterial.

Beispiel 2

17ß-Acetoxy-l-methyl-androsta-l,4-dien-3-on

Bei Raumtemperatur werden 12 ml Trimethylaluminium 10 %ig in Hexan (12 mmol) unter Stickstoffatmosphäre vorgelegt. Unter Rühren werden 2,64 g 2,6-Di-tert-butyl-4- methylphenol portionsweise zugegeben. Die Lösung wird 30 Minuten nachgerührt und bei 25 °C werden 3,27 g (10 mmol) 17ß-Acetoxy-androsta-l,4-dien-3-on in 20 ml Ethylacetat zugegeben. Die Lösung wird auf 60 °C erwärmt und bei 60 °C werden 143 mg Nickel(II)-acetylacetonat zugegeben. Die Lösung wird noch 2,5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen werden zur Hydrolyse 1,1 ml Wasser zuge¬ geben und 15 Minuten gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, zweimal mit 50 ml Ethyl¬ acetat nachgewaschen. Nach Einengen der Ethylacetatphasen wird ein Rohprodukt er¬ halten, das an Silicagel mit Hexan/Ethylacetat als Eluens mit steigendem Ethylacetat¬ anteil Chromatographien wird. Es werden 1,55 g Ausgangsmaterial zurückgewonnen. Es werden 0,68 g 17ß-Acetoxy-l-methyl-androsta-l,4-dien-3-on vom Schmelzpunkt 144,1 °C erhalten. Die Ausbeute beträgt 20 % der Theorie bzw. 38 % unter Berück¬ sichtigung zurückgewonnenem Ausgangsmaterial.

Beispiel 3

l-Methyl-androsta-l,4-dιen-3,17-dion

Bei Raumtemperatur werden 86,4 ml (b mmol) einer 10%igen Lösung von Trime¬ thylaluminium in Hexan unter Stickstof nosphäre vorgelegt. Unter Rühren werden 17,4 g (80 mmol) 2,6-Di-tert-butyl-4-π Iphenol portionsweise zugegeben. Die Lö¬ sung wird 30 Minuten nachgerührt und b ide der Methanentwicklung nachgerührt. Bei 25°C werden 28,4 g (100 mmol) (ADD) in 200 ml Methylacetat zugegeben. Die Lösung wird auf 50°C erwärmt. Bei 50°C werden werden 1,43 g (5 mmol) Nickel(II)-acetylacetonat zugegeben. Die Lösung wird noch 50 Minu¬ ten bei einer Temperatur von 50°C nachgerührt. Zur Hydrolyse werden unter Kühlung 15 ml Wasser zugegeben, zur Vervollständigung wird noch 15 Minuten nachgerührt. Der anorganische Feststoff wird abfiltriert und zweimal mit 50 ml Methylacetat nach¬ gewaschen. Nach Einengen der Methylacetatphasen weden 43,71 g Rohprodukt erhal¬ ten, das an Silicagel mit Hexan/Ethylacetat als EL as mit steigendem Ethylacetatanteil chromatographiert wird. Nach Einengen der Fraktionen werden 6,5 g 1-Methyl-andro- sta-l,4-dien-3,17-dion (23% der Theorie) vom Schmelzpunkt 168°C erhalten.

Beispiel 4

a) l-Methyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion-17-ethylenketal

Bei Raumtemperatur werden 32,22 (mmol) einer 10%igen Lösung von Trimethylalu¬ minium in Hexan unter Stickstoffatmosphäre vorgelegt. Unter Rühren werden 6,6 g (30 mmol) 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol portionsweise zugegeben. Die Lösung wird 30 Minuten bei 35°C nachgerührt. Diese so hergestellte Lösung von Dimethylaluminium- 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenoxid wird bei 58°C zu einer Lösung aus 9,84 g (30 mmol) Androsta-l,4-dien-3,17-dion (ADD) und 430 mg (1,5 mmol) Nickel(II)-ace- tylacetonat in 60 ml Ethylacetat (Essigsäure-ethylester) gegeben. Die Lösung wird noch 4 Stunden bei einer Temperatur von 60°C gerührt. Zur Hydrolyse werden unter Küh¬ lung 5 ml Wasser zugegeben. Der anorganische Feststoff wird abfiltriert und zweimal mit 20 ml Ethylacetat nachgewaschen. Nach Einengen der Ethylacetatphasen werden 17 g Rohmaterial erhalten, das an Silicagel mit Hexan/Ethylacetat als Eluens mit steigen¬ dem Ethylacetatanteil chromatographiert wird. Nach Einengen der Fraktionen werden

12,9 g l-Methyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion-17-ethylenketal (28 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 159°C erhalten.

b) l-Methyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion

3,42 g (10 mmol) l-Methyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion-17-ethylen-ketal aus Beispiel 4a werden in 20 ml Ethanol gelöst. Es werden 3 ml 2 n Schwefelsäure zugegeben und die Lösung 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 60 ml Eiswasser gegeen und abfiltriert. Kristallisation des Niederschlages aus 10 ml Ethyl¬ acetat ergibt 2,65 g l-Methyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion (88% der Theorie) vom Schmelzpunkt 170°C.