本发明属于药物化学技术领域， 具体涉及 β_蒿甲醚的合成方 法。 背景技术

疟疾是当今世界发病率最高、危害最重的蚊媒 传染病， 尤其是 恶性疟， 至今仍威胁着热带、 亚热带国家亿万居民的健康。 蒿甲 醚系青蒿素的衍生物， 是由中国自主研发的治疗各种危重疟疾患 者和抢救脑型疟疾患者的特效药， 具有高效、 低毒、 使用方便、 与氯喹无交叉抗药性等优点， 是世界卫生组织 （WHO ) 推荐的首 选抗疟药， 已被 WHO列入基本药物核心目录。

蒿甲醚有 α-蒿甲醚和 β-蒿甲醚两个差向异构体， 具有抗疟活 性的主要是 β-蒿甲醚， 结构式如下：

早期合成 β-蒿甲醚的方法有： 室温下将双氢青蒿素（又称还原 青蒿素） 与甲醇在三氟化硼乙醚的催化下进行醚化反应 ， 反应结 束后用柱层析进行分离， 得到 β-蒿甲醚粗品， 收率为 59.5%。 再用 正己垸或甲醇重结晶得到高纯度的 β-蒿甲醚。 见李英等， 《科学通 报》 ， 1979， 24 ( 14 ) ， 667-9。 为提高收率， 后期陆续报道了一些改进工艺， 比如： 将双氢青 蒿素与甲醇在三氟乙酸的催化下， 在二氯甲垸溶剂中， 40 °C下进 行反应， 可得到 70%收率、 99.3%含量的 β-蒿甲醚。 见李雪芳等， 《化学与生物工程》 ， 2009， 26 ( 6 ) ， 54-8。

本发明人在按照上述文献公开的方法合成 β-蒿甲醚时发现，反 应过程中均会产生 15%左右的 α-蒿甲醚， 所以使得 β-蒿甲醚的收率 无法进一歩提高。 发明内容

本发明所要解决的技术问题在于公开一种制备 β-蒿甲醚的方 法， 以克服上述不足之处。

本发明的方法可以使得双氢青蒿素的甲醚化反 应中产生的 α- 蒿甲醚的量小于 6%， 从而可将收率提高到 90%以上， 产品纯度可 提高到 99.8%以上， 单个杂质均可小于 0.1%， 达到世界卫生组织规 定的标准， 符合美国药典要求。 本发明提供一种合成 β-蒿甲醚的方法， 包括如下歩骤： 以双氢 青蒿素为原料， 在有机溶剂中， 在催化剂存在下与原甲酸三甲酯 发生醚化反应， 得到 β-蒿甲醚。

在一优选的实施方式中，所述有机溶剂选自酯 类溶剂或垸烃类 溶剂。

在一优选的实施方式中，所述酯类溶剂选自甲 酸甲酯、 甲酸乙 酯、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸丁酯、 乙酸异丁酯、 碳酸二甲酯、 碳酸二乙酯、 碳酸丙酯或碳酸异丙酯。

在一优选的实施方式中，所述垸烃类溶剂选自 正己垸、正庚垸 或石油醚。

在一优选的实施方式中，所述酯类溶剂优选乙 酸甲酯或乙酸乙 酯。

在一优选的实施方式中，所述催化剂选自三氟 化硼乙醚、三氟 乙酸、 对甲苯磺酸或甲磺酸。

在一优选的实施方式中，所述催化剂优选三氟 化硼乙醚或甲磺 酸。

在一优选的实施方式中， 双氢青蒿素、 催化剂、 原甲酸三甲酯 三者的摩尔比为 1 : 0.5-1.0： 0.03-0.3。

在一优选的实施方式中， 双氢青蒿素、 催化剂、 原甲酸三甲酯 三者的摩尔比为 1 : 0.6-0.9： 0.05-0.15。

在一优选的实施方式中， 合成 β-蒿甲醚的方法被具体描述为： 室温下将 1当量的双氢青蒿素加入到乙酸甲酯或乙酸乙� �中， 加入 0.6-0.9当量的原甲酸三甲酯， 冷却到 -5〜5 °C， 加入 0.05-0.15当量 的三氟化硼乙醚或甲磺酸， 反应 1-3小时。 再升温至室温， 再继续 反应 1-3小时。 本发明方法工艺操作易控制， 收率高， 成本低， 产品质量高， 适合工业化生产。 具体实施方式

本发明的制备 β-蒿甲醚的方法仅仅使用原甲酸三甲酯作为醚 化试剂。

本发明的制备 β-蒿甲醚的方法， 包括如下歩骤： 以双氢青蒿素 为原料， 在有机溶剂中与原甲酸三甲酯发生醚化反应， 得到 β-蒿甲 醚。

所述有机溶剂选自酯类溶剂或垸烃类溶剂。

其中酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸 甲酯、乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸丁酯、 乙酸异丁酯、 碳酸二甲酯、 碳酸二乙酯、 碳酸丙酯或碳酸异丙酯。 优选乙酸甲酯或乙酸乙酯。

垸烃类溶剂选自正己垸、 正庚垸或石油醚。

所述催化剂选自三氟化硼乙醚、三氟乙酸、对 甲苯磺酸或甲磺 酸。 优选三氟化硼乙醚或甲磺酸。 双氢青蒿素、催化齐 lj、原甲酸三甲酯三者的摩尔比为 1 : 0.5-1.0: 0.03-0.3， 优选 1 : 0.6-0.9： 0.05-0.15。

本发明方法歩骤具体可描述为： 室温下将 1摩尔的双氢青蒿素 加入到乙酸甲酯或乙酸乙酯中， 加入 0.6-0.9摩尔的原甲酸三甲酯， 冷却到 -5〜5 °C， 加入 0.05-0.15摩尔的三氟化硼乙醚或甲磺酸， 反 应 1-3小时。 再升温至室温， 再继续反应 1-3小时。 在本说明书中， 除非有其他说明，各个优选技术方案和更优选 技术方案的技术特征可以相互组合形成新的技 术方案。 为了简要 目的， 申请人在说明书中省略了这些组合的具体描述 ， 然而， 所 有这些技术特征组合后的技术方案均应当被认 为以明确的方式书 面记载于本说明书中。

下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。应理解， 这些实施例仅 用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体 条件的实验方法， 通常按照常规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则百分比和份数按重量计算。 实施例 1

在氮气保护下， 将双氢青蒿素 （40.0g， 0.14mol) 加入到 150ml 的乙酸乙酯和原甲酸三甲酯 ( 10.5ml, 0.096mol) 中； 冰浴冷却， 将 体系温度降到 0°C， 滴加入三氟化硼乙醚（2.0ml， 0.016mol) 的乙酸 乙酯 （50ml) 溶液。 滴加完毕， 保持在 0°C继续反应 2小时。 撤去冰 浴， 自然升到室温， 继续反应 1小时。 TLC跟踪反应， 确认反应完全 后将温度冷却到 5°C， 滴加饱和碳酸氢钠溶液， 调节 pH值至 7-8。分 层， 有机层用饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸镁干燥， 减压蒸馏得到 约 43g的半固体。

将得到的 43g粗品在 40。C下用 300ml甲醇溶解。 溶解后加入活性 炭升温到 60°C脱色。 趁热过滤后将滤液冷却至 40°C， 滴加水 300ml。 滴完后自然降温至室温， 室温下继续搅拌 2小时， 然后置冰箱过夜。 抽滤， 用冷的 1 : 1的甲醇和水的混合溶液洗涤， 自然干燥， 得到 37.6g 的 β-蒿甲醚， 摩尔收率 90.1%， HPLC检测纯度为 99.8%， 单个杂质 均<0.1%。 1H-NMR: 5 0.93(d, 7H), 1.21(m, IH), 1.32(s, 6H), 1.63(m, IH), 1.75(m, 2H), 1.89(m, IH), 2.05(m, IH), 2.32(m, IH), 2.53(m, IH), 3.39(s, 3H), 4.60(d, IH), 5.38(s, IH). 实施例 2

将双氢青蒿素 ( 40g， 0.14mol ) 加入到 150ml的乙酸甲酯和原 甲酸三甲酯 ( 12.0ml, O. l lmol) 中； 冰浴冷却， 将体系温度降到 5 V， 滴加入甲磺酸 （1.0ml, 7.9mmol ) 的乙酸甲酯 （50ml) 溶液。 滴加完毕， 保持在 5 °C继续反应 1小时。 撤去冰浴， 自然升到室温， 继续反应 1小时。

后处理方法同实施例 1，得到 38.2g的 β-蒿甲醚，摩尔收率 91.5%, HPLC检测纯度为 99.5%， 单个杂质均 <0.1%。 核磁数据同上。 实施例 3

在氮气保护下， 将双氢青蒿素 ( 10g, 0.035mol ) 加入到 50ml 的乙酸甲酯和原甲酸三甲酯 ( 3.5ml , 0.032mol ) 中； 冰浴冷却， 将体系温度降到 -5 °C， 滴加入三氟化硼乙醚（1.0ml, 7.9mmol) 的 乙酸甲酯 （20ml) 溶液。 滴加完毕， 保持在 0 °C继续反应 1.5小时。 撤去冰浴， 自然升到室温， 继续反应 1小时。

后处理方法同实施例 1， 得到 9.3g的 β-蒿甲醚， 摩尔收率 89.0%, HPLC检测纯度为 99.5%， 单个杂质均 <0.1%。 核磁数据同上。 实施例 4

在氮气保护下， 将双氢青蒿素 ( 10g, 0.035mol ) 加入到 80ml 的正己垸和原甲酸三甲酯 （3.6ml， 0.033mol ) 中； 冰浴冷却， 将 体系温度降到 -5 °C， 滴加入三氟化硼乙醚（1.0ml, 7.9mmol) 的正 己垸（20ml) 溶液。 滴加完毕， 保持在 0°C继续反应 2.5小时。 撤去 冰浴， 自然升到室温， 继续反应 1小时。

后处理方法同实施例 1， 得到 9.1g的 β-蒿甲醚， 摩尔收率 87.1%, HPLC检测纯度为 99.3%， 单个杂质均 <0.1%。

核磁数据同上。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作 为参考，就如同每一 篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解 ，在阅读了本发明的上述 内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动或修改，这些等价 形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的 范围。