*_*_*_*_*_*_* L'invention concerne un procédé de préparation de composés cù- bromoalkylcarboxyliques tels que l'acide 4-bromobutyrique et leurs esters, tels que le 4-bromobutyrate d'éthyle.

Les composés-bromoalkylcarboxyliques notamment leurs esters sont des intermédiaires de synthèse de produits pharmaceutiques préconisés entre autres, pour le traitement de la sénescence cérébrale et de la maladie d'Alzheimer, et plus généralement pour la synthèse de composés à activité nootrope. Le 4-bromobutyrate d'éthyle est tout particulièrement utilisé dans la synthèse du LEVETIRACETAM ((S)-(-) a-éthyl-2-oxo-1-pyrrol i dineacétam ide).

De nombreuses méthodes ont été décrites pour obtenir ces composés, lesquelles font le plus souvent appel à la réaction d'un alcool sur un acide o3- bromoalkylcarboxylique pour l'obtention des co-bromoalcanoates d'alkyles ; les acides étant généralement obtenus par hydrolyse acide d'w-bromoalkylnitriles, par clivage de lactones avec BBr3, par la réaction de Hunsdiecker ou bien par hydrobromuration de lactones.

Ainsi, Redeuilh G. et Coll. (Bull. Société Chim. de France, 3-4, part. 2, pages 850-856,1975) obtiennent avec un rendement de 65 % l'acide-4- bromobutyrique en chauffant au reflux pendant 18 heures le y-bromobutyronitrile avec de l'acide bromhydrique à 48 %, puis en versant le milieu réactionnel dans de l'eau glacée et en extrayant l'acide avec de l'éther, ladite solution éthérée étant ensuite séchée sur sulfate de sodium, puis après évaporation du solvant, le résidu étant distillé sous pression réduite après évaporation du solvant.

Shigeru Oae (J. A. C. S., 78, pages 4030-4032,1950) obtient directement le 4-bromobutyrate d'éthyle avec un rendement de 50 % à partir du y-bromobutyronitrile en traitant ledit nitrile avec de l'éthanol en présence de H2504. Dans ce cas, il y a sous-production de sulfate d'ammonium.

Dans le brevet spécial de médicament (BSM) n° 3 901 M, on décrit la préparation de 4-bromobutanoates d'alkyle (méthyle, butyle, 3-méthylbutyle, éthyle) par estérification de l'acide 4-bromobutyrique avec les alcools correspondants en présence d'HBr. Aucun rendement n'est indiqué.

G. A. Olah et coll. (Synthesis, pages 963-965 ; 1982) obtiennent différents acides c3-bromoalkylcarboxyliques selon la réaction :

H2O Br(CH2)n+2 C(O)OH + HOBOS<BR> ------> <BR> <BR> avec n = 1 (butyrolactone), le rendement est de 98 %, avec n = 2 (valérolactone), le rendement est de 88 %.

Avec n = 1, si l'on remplace H20 par CH30H, on obtient le 4-bromobutyrate de méthyle avec un rendement de 65 %.

Les acides w-bromoalkylcarboxyliques et leurs esters peuvent être obtenus par la réaction de Hunsdiecker : Ag+ E1Û2C 2 n 2H EtCCÎ'2C2A9 brome brome > EtO2C (CH2) n Br + AgBr + C02 Ainsi, dans le brevet suisse CH 202 417, le 8-bromooctanoate d'éthyle est obtenu avec un rendement de 77 % par rapport au sel d'argent du monoester méthylique de l'acide azélciique.

La méthode la plus couramment utilisée pour obtenir les 4- bromobutyrates d'alkyle (III) consiste à estérifier l'acide 4-bromobutyrique (I) obtenu par ouverture de la Y-butyrolactone par HBr selon les réactions : R représentant un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 4.

Ainsi, J. P. Berry et al. (J. Org. Chem., vol. 37, n° 26, page 4396,1972) décrivent un procédé de préparation de 4-bromobutyrate d'éthyle qui consiste à porter à reflux pendant 7 heures, un mélange de 500 mi d'éthanol absolu, 81 g d'HBr sec (1 mole) et 42 9 de y-butyrolactone (0,48 mole). Ensuite, ils distillent sous pression réduite et obtiennent 57 9 de 4-bromobutyrate d'éthyle soit un rendement de 58 %.

W. A. Reckhow et D. S. Tarbell (J. Amer. Chem. Soc. 74, page 4961, 1952) procèdent d'une façon quelque peu différente mais obtiennent un rendement identique en 4-bromobutyrate d'éthyle. Ils introduisent HBr sec par buttage dans 500 ml d'éthanol absolu jusqu'à ce que 81 g (1 mole) d'HBr ait été absorbé.

A cette solution éthanolique d'HBr, ils ajoutent 43 9 (0,5 mole) de y-butyrolactone et la solution est portée à reflux au bain-marie pendant 4 heures. L'excès d'éthanol est éliminé et le résidu est distillé sous pression réduite. Ils obtiennent 55 9 d'une huile claire incolore présentant un point d'ébullition de 76-78°C sous 7 mm de mercure.

L'inconvénient majeur est d'utiliser des quantités importantes d'alcool éthylique qui sert de réactif et de solvant. En outre, les rendements sont faibles.

Une autre façon d'obtenir le 4-bromobutyrate d'alkyle, notamment d'éthyle consiste à utiliser la méthode décrite dans la demande de brevet japonaise n° JP-A-52-93713.

Un mélange de 40 g de Y-butyrolactone (0,465 mole), 59 9 d'alcool éthylique et 114 9 de NaBr est refroidi à 0°C. On ajoute à ce mélange, goutte à goutte, à une température allant de 0 à 5°C, 108 g de H2504 concentré, puis le mélange est agité 30 minutes à cette température.

L'agitation est maintenue pendant 6 heures à 25°C-30°C. Ensuite, on ajoute 300 g d'eau. On obtient une phase huileuse qui est séparée de la phase aqueuse par décantation et qui est distillée pour donner 78 9 de 4-bromobutyrate d'éthyle correspondant à un rendement de 85 %.

Si l'on remplace l'éthanol par du méthanol, dans le procédé décrit précédemment, on obtient 68 9 de 4-bromobutyrate de méthyle correspondant à un rendement d'environ 75 %.

Toutes ces méthodes présentent de nombreux inconvénients. Elles utilisent des réactifs coûteux, d'accès difficile industriellement, et nécessitant des traitements coûteux des effluents (BBr3, sels d'argent des acides, bromonitriles, H2SO4).

Les rendements et sélectivités sont faibles.

Par ailleurs, les méthodes mettant en oeuvre des solutions alcooliques d'HBr produisent fatalement des bromures d'alkyle.

La demanderesse a maintenant trouvé un procédé de préparation d'acides co-bromoalkylcarboxyliques et de leurs esters, les co-bromoalcanoates d'alkyle ne présentant pas les inconvénients mentionnés précédemment qui consiste à préparer dans une première étape a) l'acide bromoalkylcarboxylique (I) en faisant réagir le bromure d'hydrogène gazeux- HBr-avec une lactone (II) selon la réaction (1) : puis dans une seconde étape b) à estérifier l'acide-bromoalkylcarboxylique (I) en co-bromoalcanoate d'alkyle (III) au moyen d'un alcool ROH selon la réaction (2) : Br (CH2) n+2 CO2H + ROH Br (CH2) n+z C02R + H20 (2) (I) (III) où R représente un radical éthyl, propyl ou isopropyl et n = 1,2 ou 3 ; ledit procédé étant caractérisé par le fait que, -dans l'étape a), réalisée en absence de solvant, l'on introduit en continu de l'HBr dans un réacteur contenant une lactone (II) maintenue à une température supérieure à la température de fusion du milieu réactionnel, puis que l'on strippe l'HBr résiduel par balayage à l'azote et que l'on dégaze l'acide co- bromoalkylcarboxylique brut (I) obtenu par mise sous pression réduite, puis que, - dans l'étape b), réalisée sans ajout de catalyseur, l'on charge un solvant d'estérification sur l'acide w-bromoalkylcarboxylique dégazé obtenu en a), puis que l'on charge ensuite tout ou partie de l'alcool ROH dans le mélange précédent que l'on porte à reflux total sous agitation, sous pression atmosphérique, puis que l'on soutire l'eau formée par distillation extractive, tout en introduisant le complément (éventuel) d'alcool ROH qui est utilisé selon un rapport molaire alcool total mis en uvre/acide-bromoalkylcarboxylique (I), allant de 1,5 à 5, et de préférence, allant de 2 à 3,5.

Selon la présente invention, on entend par distillation extractive, la distillation de l'hétéroazéotrope ternaire eau/solvant/alcool ROH, lequel conduit par décantation a une phase inférieure aqueuse soutirée en continu et à une phase organique supérieure qui est recyclée dans le milieu réactionnel.

Selon la présente invention, on effectue ensuite une évaporation rapide, à pression atmosphérique de l'excès d'alcool et du solvant qui peut être avantageusement recyclé dans une opération ultérieure.

L'-bromoalcanoate d'alkyle brut obtenu est chauffé sous pression réduite en vue d'éliminer l'alcool et/ou le solvant résiduel (épuisement).

Selon la présente invention, on effectue ensuite une purification par distillation qui consiste en un étêtage puis une distillation flash sous pression réduite à une température telle que la température de pied soit inférieure à la température de dégradation de l'ester (III). Avantageusement, la fraction de tête peut être recyclée, ce qui permet d'améliorer le rendement en ester (III).

Selon la présente invention, l'étape a) peut être éventuellement réalisée en présence d'une faible quantité catalytique d'eau ou d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique.

Selon la présente invention, l'étape a) est réalisée à une température telle que définie précédemment, laquelle peut aller de 20°C à 100°C et, de préférence, va de 35°C à 60°C. Dans l'étape a), l'HBr est introduit dans la lactone (II) mise en oeuvre selon un rapport molaire HBr/lactone (II) allant de 1 à 2,5 et de préférence, allant de 1,1 à 1,8.

L'étape b) d'estérification est réalisée à une température égale ou inférieure à 100°C et, de préférence, à une température allant de 70°C à 100°C.

Selon la présente invention, le solvant d'estérification est choisi parmi les solvants permettant de conduire à un hétéroazéotrope ternaire avec l'eau et l'alcool d'estérification dans les conditions de pression et de température utilisées dans l'étape b).

A titre d'illustration de tels solvants, on citera le cyclohexane, l'heptane, le benzène, le toluène, le chloroforme, le trichloroéthylène. On utilisera tout particulièrement le cyclohexane.

Le solvant, selon la présente invention, devra être utilisé en une quantité telle qu'elle puisse assurer la formation de l'hétéroazéotrope ternaire tout en permettant de maintenir la température d'ébullition du milieu réactionnel inférieure ou égale à 100°C, à pression atmosphérique.

Le procédé de la présente invention s'applique tout particulièrement à Ici synthèse du 4-bromobutyrate d'éthyle à partir de la y-butyrolactone.

Le procédé qui fait l'objet de la présente invention permet d'obtenir des acides ca-bromoalkylcarboxyliques et leurs esters, notamment, d'éthyle ou d'isopropyle de façon très sélective avec des rendements élevés, tout en minimisant notamment la sous-production de bromures d'alkyle et Ici rétrogradation des acides oz-bromoalkylcarboxyliques (ou leurs esters) en leurs lactones correspondantes.

L'hydrobromuration directe des lactones avec HBr gaz en absence de solvant selon le procédé de la présente invention permet d'obtenir les acides co- bromoalkylcarboxyliques avec une très forte productivité et une pureté suffisante pour leur utilisation ultérieure.

La synthèse des esters avec extraction hétéroazéotropique de l'eau permet de limiter considérablement les effluents aqueux.

De plus, l'estérification est réalisée sans ajout de catalyseur.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention.

EXEMPLE 1 : la) Préparation de l'acide 4-bromobutyrique : La synthèse est réalisée dans un réacteur en verre de 1,5 litre équipé d'une agitation mécanique, d'une introduction d'HBr gaz, d'un système d'inertage à l'azote et d'une sonde de température et surmonté d'un réfrigérant à double circulation (eau glycolée). La sortie du réfrigérant (évents) est connectée à un laveur à eau pour absorber l'HBr en excès. Le chauffage (ou le refroidissement) du réacteur est assuré au moyen d'un bain d'huile thermostaté. Le débit d'HBr est régulé via un débitmètre massique.

On inerte l'ensemble du montage à l'azote, puis on démarre la circulation d'eau glycolée refroidie à O°C dans le réfrigérant, on charge 10 moles de y-butyrolactone dans te réacteur, puis on enclenche l'agitation, on chauffe à 40°C puis on démarre l'introduction de l'HBr gaz en pied de réacteur à un débit de 2 mol/h tout en maintenant le milieu réactionnel à 40 °C sous agitation.

Le débit d'HBr est ainsi maintenu à 2 mol/h pendant 4 h puis est réduit à 1 mol/h.

Après introduction globale de 12,5 moles d'HBr, l'injection d'HBr est arrêtée et le milieu réactionnel est placé sous balayage d'azote à 40 °C pendant 30 min, puis sous une pression de 133 mbar pendant 30 min supplémentaires.

On obtient ainsi 1667 9 d'acide 4-bromobutyrique d'une pureté supérieure à 99 % avec une teneur résiduelle en y-butyrolactone inférieure à 0,5 % (analyses par chromatographie en phase vapeur et par RMN).

Le rendement molaire en acide 4-bromobutyrique par rapport à la y-butyrolactone mise en oeuvre est ainsi de 98,8 %.

Cet acide 4-bromobutyrique est soit récupéré et stocké tel quel à température ambiante en vu d'une utilisation ultérieure soit conservé en solution dans le cyclohexane à 30 °C en attente de son estérification. Dans ce dernier cas, en fin de réaction, on coule 340 9 de cyclohexane dans le réacteur. lb-Préparation du 4-bromobutyrate d'éthyle L'estérification est réalisée dans un réacteur en verre de 1,5 titre équipé d'une agitation mécanique, d'un système d'alimentation de liquide par pompe doseuse, d'un système d'inertage à l'azote et d'une sonde de température et surmonté d'une colonne à distiller adiabatique de type Oldershaw de 20 plateaux. La tête de colonne est connectée à un décanteur à double enveloppe réfrigérée, lui-même surmonté d'un réfrigérant à double circulation (eau glycole).

Après avoir inerte à l'azote l'ensemble de l'installation, on transfert dans le réacteur la moitié du mélange acide 4-bromobutyrique/cyclohexane obtenu précédemment puis on charge 300 9 de cyclohexane supplémentaire et 200 9 d'éthanol absolu.

Après mise sous agitation, le mélange est porté au reflux total, et, dès que l'on observe une décantation dans le décanteur en tête de colonne, on démarre le soutirage de la phase inférieure tout en recyclant la phase organique supérieure dans le réacteur et simultanément, on démarre l'introduction du complément d'ethanol via la pompe doseuse à un débit de 50 g/h.

Le chauffage et l'introduction d'éthanol sont maintenus ainsi pendant 12 h jusqu'à extraction quasi totale de l'eau formée (fin de décantation).

Pendant toute cette période, la température du milieu réactionnel reste comprise entre 75°C et 85 °C et la température en tête de colonne entre 60°C et 64 °C.

En fin d'extraction, la phase soutirée représente 545 g et la conversion de l'acide 4-bromobutyrique est supérieure à 99 %.

L'éthanol en excès et le cyclohexane du mélange réactionnel sont ensuite évaporés à pression atmosphérique puis sous pression réduite (133 mbar) tout en maintenant une température de pied inférieure à 100 °C. Après concentration, le titre en 4-bromobutyrate d'éthyle du brut d'estérification est supérieure à 96 % et les teneurs résiduelles en acide 4-bromobutyrique et en butyrolactone sont respectivement inférieures à 0,5 % et 1,5 %.

Le 4-bromobutyrate d'éthyle est ensuite distillé sous pression réduite à 10 mbar en maintenant une température de pied inférieure à 100 °C. Après avoir extrait une fraction de tête de 116,5 9 constituée à 95 % de 4-bromobutyrate d'éthyle et 5 % de y-butyrolactone (recyclable), on obtient, par distillation flash

avec une température de pied de 95°C et une température de tête de 76°C, 727,5 9 de 4-bromobutyrate d'éthyle d'une pureté égale à 99,5 %, ce qui correspond à un rendement en 4-bromobutyrate d'éthyle de 75 % par rapport à la y-butyrolactone mise en oeuvre. Le recyclage des têtes permet avantageusement de porter le rendement à environ 85 %.

EXEMPLE 2 : 2a-Préparotion de l'acide 5-bromovalérique On utilise un montage expérimenta) analogue à celui mis en oeuvre dans l'exemple la-mais avec un réacteur en verre de 250 ml.

Après avoir inerter l'ensemble du montage à l'azote, on charge 150 g de 6-vaiérolactone (1,5 mol) dans le réacteur et 16 9 de solution aqueuse d'HBr à 48,1 %. Après avoir placé le mélange réactionnel sous agitation à 55 °C, on introduit alors 211 9 d'HBr anhydre en 5 h (débit moyen de l'ordre de 0,5 mol/h) tout en maintenant la température réactionnelle à 55 °C.

En fin d'introduction de l'HBr, le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à 55 °C pendant 30 min supplémentaires puis est dégazé par balayage à l'azote pendant 1 h.

La conversion de la #-valérolactone est a ! ors supérieure a 99,5 % et on obtient ainsi 292,2 9 d'acide 5-bromovalérique brut contenant environ 7 % d'eau et d'HBr mais d'une pureté organique supérieure à 98 %. Après étêtage de ce brut à 55 °C sous une pression de 20 mmHg, on récupère 270 g d'acide 5- bromovalérique d'une pureté de 98 % correspondant à un rendement molaire de 97,4 % par rapport à la #-valérolactone initiale.

26-Préporation du 5-brotnovolérate d'éthyle L'estérification est réalisée avec un montage analogue à celui mis en oeuvre dans l'exemple 1 b. Dans le réacteur, sont chargés successivement 222 g d'acide 5-bromovalérique obtenu précédemment (1, 2 mol), 138 g d'éthanol (3 mol) et 200 ml de cyclohexane. Le mélange réactionnel sous agitation est chauffé jusqu'à atteindre le reflux de l'azéotrope ternaire (cyclohexane-éthanol-eau) en tête de la colonne de distillation - température de tête de colonne : 66,1-66, 7 °C, -température réactionnelle : 73-78 °C.

L'azéotrope est alors extrait en continu en tête de colonne et décanté à 10 °C. On soutire la phase aqueuse inférieure et la phase organique supérieure est recyclée en continu dans le réacteur via une pompe. Après 2 h d'extraction, la température en tête de colonne augmente ainsi à 75-77 °C pour une température réactionnelle de 94-97 °C.

La masse de la phase décantée obtenue est de 135,7 9 à 15,4 % d'eau correspondant à une conversion de l'acide 5-bromovalérique de 96,7 %.

Après concentration du milieu réactionnel, le 5-bromovalérate d'éthyle est alors récupéré par distillation sous pression réduite (Echantillon : 78°C/ 80°C sous 5 mbar).