PROCEDE DE PREPARATION D'UNE COMPOSITION STABLE SOUS FORME D'UNE SOLUTION AQUEUSE INJECTABLE

[0001] L'invention concerne un procédé de préparation d'une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6, 0 et 8,0, comprenant au moins une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes permettant la solubilisation rapide de ladite au moins une insuline basale et dudit au moins un copolyaminoacide en comparaison à un procédé utilisé dans l'art antérieur.

[0002] Il est décrit dans l'art antérieur des procédés de préparation d'une composition stable sous forme d'une solution aqueuse injectable. Dans W02019110773 le temps de réaction nécessaire pour obtenir une solubilisation complète du mélange insuline basale et co-polyaminoacide porteur de charge carboxylates et d'au moins un radical hyd rophobe -Hy est supérieur ou égal à 2 heures et nécessite une étape de chauffage à 40 °C, en particulier au laboratoire.

[0003] Le procédé selon l'invention permet d'obtenir une solubilisation du mélange insuline basale et co-polyaminoacide porteur de charge carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy plus rapide en comparaison des procédés utilisés dans l'art antérieur.

[0004] L'invention concerne un procédé amélioré de préparation d'une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, caractérisé en ce que :

a) on dispose d'au moins une solution dont le pH est compris entre 3,0 et

4.5 (3,0 < pH < 4,5) comprenant au moins une insuline basale dont le point isoélectrique pi est compris entre 5,8 et 8,5 (5,8 < pi < 8,5) ; b) on dispose d'au moins une solution dont le pH est compris entre 6,5 et

7.5 (6,5 < pH < 7,5) comprenant au moins un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy ; c) on mélange lesdites solutions pour obtenir un mélange comprenant des insolubles,

d) on procède à une étape de solubilisation et d'homogénéisation de la solution obtenue par agitation ; e) on ajuste éventuellement le pH de ladite solution à une valeur comprise entre 6,0 et 8,0 (6,0 < pH < 8,0) pour obtenir une solution aqueuse injectable,

caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation en d) :

le ratio entre les concentrations en zinc et en insuline basale présent dans le mélange est inférieur ou égal à 4,0 nmol/IU et/ou

le pH est compris entre 8,0 et 10,0 (8,0 £ pH < 10,0) ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques, lesdites unités constituant une chaîne, et ladite chaîne étant apellée PLG, et lesdits radicaux hydrophobes -Hy étant choisi parmi les radicaux de formule X :

dans laquelle

-GpR- est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VU" :

-GpG- et -GpH- identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou XI':

-GpA- est choisi parmi les radicaux de formule VIII

Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII', VIII" ou VIII"'

-GpL- est choisi parmi les radicaux de formule XII

les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;

a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1 ;

- a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3

b est un entier égal à 0 ou à 1 ;

c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ;

e est un entier égal à 0 ou à 1 ;

g est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6;

h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6, et au moins un des g, h ou I est différent de 0;

I est un entier égal à 0 ou 1 et G = 1 si I = 0 et I' = 2 si I = 1 ;

r est un entier égal à 0 ou à 1, et

s' est un entier égal à 0 ou 1 ;

-A-, -Ai-, -Az- et -A3- identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 6 atomes de carbone;

-B- est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;

-Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :

^■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,

^■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 20,

■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,

■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11, • Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors,

-G- est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.

-H- est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.,

-R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène :

Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG:

via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur Hy' du radical hydrophobe -Hy, et via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG, le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;

lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,

- le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ;

- les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na ⁺ et K ⁺ .

[0005] Dans les formules, les * indiquent les sites de rattachement des radicaux hydrophobes au PLG ou entre les différents groupes -GpR-, -GpG-, -GpA-, -GpL- et -

GpC pour former des fonctions amides.

[0006] Les radicaux -Hy sont rattachés au PLG via des fonctions amides.

[0007] Les radicaux -Hy, -GpR-, -GpG-, -GpA-, -GpL- et -GpC sont chacun indépendamment identiques ou différents d'un résidu à l'autre. [0008] Dans un mode de réalisation, si e est différent de 0 alors au moins un des g, h ou I est différent de 0 ; et si a = 0 alors I = 0.

[0009] Dans un mode de réalisation, au plus un des g, h ou I est différent de 0.

[00010] Dans un mode de réalisation au moins un de g et h est égal à 1.

[00011] Dans un mode de réalisation a = 1 et I = 1.

[00012] Dans un mode de réalisation, si I = 0, au moins un des g ou h est égal à 0.

[00013] Dans un mode de réalisation, si I = 1, au moins un des g ou h est égal à 0.

[00014] Dans un mode de réalisation g = h = 0, a = 1, -GpA- est un radical de

Formule VIII avec s'= l et A' de Formule VIII' ou VIII", et I = 1.

[00015] Dans un mode de réalisation, r=0 et le radical hydrophobe de formule X est lié au PLG via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le précurseur du PLG et une fonction acide portée par le précurseur Hy' du radical hydrophobe.

[00016] Dans un mode de réalisation, a =0,

[00017] Dans un mode de réalisation h= 1 et g=0,

[00018] Dans un mode de réalisation h= 0 et g = l,

[00019] Dans un mode de réalisation, r = 0, g = l et h = 0.

[00020] Dans un mode de réalisation, r= l et -GpR- est choisi parmi les radicaux de formule VU' ou VU" et h = 0.

[00021] Dans un mode de réalisation, r= l , g=0 et -GpR- est un radical de formule

VII' et h = 0.

[00022] Dans un mode de réalisation, r= l, g=0 et -GpR- est un radical de formule VII' et h = 1.

[00023] Dans un mode de réalisation, r= l, g = 0, -GpR- est un radical de formule VII', -GpA- est choisi parmi les radicaux de formule Villa ou VUIb et h = 0.

[00024] Dans un mode de réalisation, r= l, g = 0, -GpR- est un radical de formule VU', -GpA- est choisi parmi les radicaux de formule Villa ou VUIb et h = 1.

[00025] Dans un mode de réalisation, r= l, g=0, -GpR- est un radical de formule VII', -GpA- est un radical de formule Villa et h = 0.

[00026] Dans un mode de réalisation, r= l, g=0, -GpR- est un radical de formule

VU', -GpA- est un radical de formule Villa et h = 1.

[00027] Dans un mode de réalisation, r= l , g=0, -GpR- est un radical de formule VU', -GpA- est un radical de formule VUIb et h = 0. [00028] Dans un mode de réalisation, r= l, g=0, -GpR- est un radical de formule VII', -GpA- est un radical de formule VUIb et h = 1.

[00029] Dans un mode de réalisation, r=0, et -GpA- est choisi parmi les radicaux de formule Villa et VUIb.

[00030] Dans un mode de réalisation, r=0, g = 0 et -GpA- est choisi parmi les radicaux de formule Villa et VUIb.

[00031] Dans un mode de réalisation, r=0, -GpA- est choisi parmi les radicaux de formule Villa et VUIb et h=0.

[00032] Dans un mode de réalisation, r= l et le radical hydrophobe de formule X est lié au P LG :

^■ via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyle porté par le PLG, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le PLG ou,

■ via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote porté par le PLG, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction amine du PLG.

[00033] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy comprend plus de 30 atomes de carbone.

[00034] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy comprend entre 30 et 70 atomes de carbone.

[00035] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle

dans laquelle GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VIF ou VI I" :

GpG est choisi parmi les radicaux de formule XI ou CG :

GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s' = 1 représentée par la formule Villa ou de formule VIII dans laquelle s' = 0 représentée par la formule VUIb :

GpC est un radical de formule IX :

- les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;

- a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1 ou a' = 2 si a = 1 ; a' est un entier égal à 1 ou 2 et

o si a' est égal à 1 alors a est égal à 0 ou à 1 et -GpA- est un radical de formule VUIb et,

o si a' est égal à 2 alors a est égal à 1, et -GpA- est un radical de formule

Villa;

- b est un entier égal à 0 ou à 1 ;

- c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;

- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ;

- e est un entier égal à 0 ou à 1 ;

- g est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6 ; h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6, et au moins un des g ou h est différent de 0 ;

r est un entier égal à 0 ou 1, et

s' est un entier égal à 0 ou 1 ;

-Ai- est un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone;

-B- est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;

-Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :

■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,

^■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 20,

^■ Lorsque le radical hydrophobe Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13, Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11,

^■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors,

-G- est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre,

-H- est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre,

-R- est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène :

Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG:

o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe , et

o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyle porté par le PLG, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le PLG.

le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;

lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents, le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ;

les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na ⁺ et K ⁺ .

[00036] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous dans laquelle I = 0, -GpA- est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s' = 1 et A' choisi parmi les radicaux de formule VIII" ou VIH'" :

dans laquelle

- GpC est un radical de formule IX ;

- les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;

- a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 2 ou 3 si a = 1 ;

a' est un entier égal à 2 ou à 3 et

o si a' est égal à 1 alors a est égal à 0 et,

o si a' est égal à 2 ou 3 alors a est égal à 1, et -GpA- est un radical de formule Ville ou VUId ;

- b est un entier égal à 0 ou à 1 ;

- c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;

- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ;

- e est un entier égal à 0 ou à 1 ;

- g est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6;

- h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6, et au moins un des g ou h est différent de 0 ;

r est un entier égal à 0 ou 1, et

- s' est un entier égal à 1 ;

- -Ai-, -Ai-, -A3- identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 6 atomes de carbone;

- -B- est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;

- -Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :

^■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,

^■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 20,

■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,

■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11,

^■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, - Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG :

o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur -Hy' du radical hydrophobe, et

o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyle porté par le PLG, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur Hy' du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le PLG.

- -G- est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre,

- -H- est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre,

- -R- est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène :

le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;

lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,

le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ;

- les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na ⁺ et K ⁺ .

[00037] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 1 de formule Xa telle que définie ci-dessous :

dans laquelle -GpA- est un radical de formule VIII et A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII' avec s'=G et -GpA- est un radical de formule Formule VlIIb Et -GpR-, -GpG-, -GpA-, -GpL-, -GpH-, -GpC, r, g, h, I et G ont les définitions données précédemment.

[00038] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 de formule Xb telle que définie ci-dessous :

dans laquelle -GpA- est un radical de formule VIII et A' est choisi parmi les radicaux de formule VIH' avec s' = 1 et -GpA- est un radical de formule Formule Villa

E ont les

définitions données précédemment.

[00039] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 telle que définie ci- dessous :

dans laquelle p - est un radical de formule VIII et -A-est choisi parmi les radicaux de formule VIII" avec s'=l et -GpA- est un radical de formule Formule Ville

G ont les définitions données précédemment. [00040] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 telle que définie ci -dessous :

dans laquelle -GpA- est un radical de formule VIII et -A- est choisi parmi les radicaux de formule VIH'" avec s'= l, et -GpA- est un radical de formule Vllld

Et -GpR-, -GpG-, -GpA-, -GpL-, -GpH-, -GpC, -Ai-, -A2-, -A3-, a', r, g, h, I et G ont les définitions données précédemment.

[00041] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r= l de formule Xc, telle que définie ci-dessous :

dans laquelle -GpR- est un radical de formule VII.

Et -GpR-, -GpG-, -GpA-, -GpL-, -GpH-, -GpC, -R-, a, a', g, h, I, a' et G ont les définitions données précédemment. [00042] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— -Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r= l de formule Xc, telle que définie ci-dessous :

dans laquelle -GpR- est un radical de formule ¥IG.

[00043] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r= l de formule Xc telle que définie ci-dessous :

dans laquelle -GpR- est un radical de formule VU",

[00044] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous :

dans laquelle -GpC est un radical de formule IX dans laquelle e=0 et -GpC est un radical de formule IXa

[00045] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous :

dans laquelle -GpC est un radical de formule IX dans laquelle est un radical de formule IXd'

[00046] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous :

dans laquelle -GpC est un radical de formule IX dans laquelle et est un radical

de Formule IXb'

[00047] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r, g, a, I, h sont égaux à 0, de formule Xd telle que définie ci-dessous : [00048] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— -Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r, g, a, I, h sont égaux à 0, de formule Xd telle que définie ci-dessous :

dans laquelle -GpC est un radical de formule IX dans laquelle e=Q, b= 0 et -GpC est un radical de formule IXe

[00049] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle -GpA- est un radical de formule VUIb, a' = 1 et I = 0 représentée par la formule Xe suivante :

et a ont les définitions données précédemment. [00050] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle, a' = 2 et a = 1 et 1 = 0 représentée par la formule Xf suivante :

ont les définitions données

précédemment. [00051] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, 1 = 0 et I' = 1 représentée par la formule Xg suivante :

- ont les définitions données

précédemment.

[00052] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, a'= 0 représentée par la formule Xh suivante :

- et g ont les définitions données précédemment.

[00053] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, a' = 2 et a = 0 représentée par la formule Xi suivante :

-GpR-, -GpG-, -GpA-, -GpC, r et g ont les définitions données précédemment.

[00054] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.

[00055] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.

[00056] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [00057] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.

[00058] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.

[00059] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.

[00060] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb,

Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone.

[00061] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb,

Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.

[00062] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb',

Xc, Xe, Xf, Xg , Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-

CON H2).

[00063] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb',

Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).

[00064] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :

[00065] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical de formule XI . [00066] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical de formule X2.

[00067] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est lié au co-polyaminoacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (-CONH ₂ ).

[00068] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.

[00069] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical éther.

[00070] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.

[00071] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical alkyle divalent comprenant 6 atomes de carbone.

[00072] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical éther représenté par la formule

[00073] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical polyéther.

[00074] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.

[00075] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :

[00076] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical de formule X3.

[00077] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical de formule X4.

[00078] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules X5 et X6 ci- dessous :

[00079] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical polyéther de formule X5.

[00080] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb,

Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical polyéther de formule X6.

[00081] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical -Gp-G- et/ou -GpH- est de formule CG dans lequel -G- est un radical alkyle comprenant 6 atomes de carbone représenté par la formule Z ci-dessous :

[00082] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical -GpG- et/ou -GpH- est de formule XI dans lequel -G- est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par la formule Z' ci-dessous :

[00083] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical -Gp-G- et/ou -GpH- est de formule XI dans lequel -G- est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par -(CH2)2-CH(COOH)-.

[00084] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical -Gp-G- et/ou -GpH- est de formule XI dans lequel -G- est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par -CH((CH2)2COOH)-.

[00085] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical -GpG- et/ou -GpH- est de formule XI dans lequel -G- est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -CH ₂ -CH (COOH)-.

[00086] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical -GpG- et/ou -GpH- est de formule XI dans lequel -G- est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -CH(CH ₂ )(COOH)-.

[00087] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical -GpA- est de formule VIII et dans laquelle Ai, Ai ou A3 est choisi dans le groupe constitué des radicaux représentés par les formules ci-dessous :

[00088] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical -GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IXe, IXf ou IXg ci-après représentées :

[00089] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xd, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical -GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IXe, IXf ou IXg dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IXh, IXi, et IXj ci-après représentées :

[00090] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formule X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical -GpC répond à la formule IX ou IXe dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IXh. [00091] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formule X, Xa, Xb, Xb',

Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires.

[00092] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formule X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés.

[00093] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formule X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 19 et 14 atomes de carbone.

[00094] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formule X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :

[00095] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formule X, Xa, Xb, Xb',

Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone.

[00096] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formule X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :

[00097] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formule X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :

[00098] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formule X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 25 atomes de carbone.

[00099] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formule X, Xa, Xb, Xb',

Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 18 atomes de carbone.

[000100] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formule X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :

[000101] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formule X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 25 atomes de carbone.

[000102] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formule X, Xa , Xb, Xb',

Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :

[000103] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa , Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi dans laquelle le radical -GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 14 ou 15 atomes de carbone.

[000104] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi dans laquelle le radical -GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :

[000105] Dans un mode de réalisation, lorsque a' = 1, x est compris entre 11 et 25 (11 < x < 25). En particulier, lorsque x est compris entre 15 et 16 (x = 15 ou 16) alors r = 1 et -R- est un radical éther ou polyéther et lorsque x est supérieur à 17 (x > 17) alors r = 1 et -R- est un radical éther ou polyéther.

[000106] Dans un mode de réalisation, lorsque a' = 2, x est compris entre 9 et 20 (9 £ x < 20) .

[000107] Dans un mode de réalisation, lorsque a' = 2, x est compris entre 9 et 15 (9

< x < 15).

[000108] Dans un mode de réalisation, lorsque G ou a' = 1, x est compris entre 11 et 25 (11 < x < 25) . En particulier, lorsque x est compris entre 15 et 16 (x = 15 ou 16) alors r = 1 et -R- est un radical éther ou polyéther et lorsque x est supérieur à 17 (x > 17) alors r = 1 et -R- est un radical éther ou polyéther.

[000109] Dans un mode de réalisation, lorsque G ou a' = 2, x est compris entre 9 et 20 (9 < x < 20).

[000110] Dans un mode de réalisation, lorsque !' ou a' = 2, x est compris entre 9 et 15 (9 < x < 15).

[000111] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle I = 1.

[000112] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle GpR est un radical de formule VII,

I = 1 et GpC est un radical de formule IX dans laquelle e= l, b=0 and x= 13.

[000113] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle h = 1, 2 or 3.

[000114] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle h = 1, 2 or 3 et GpH est un radical de formule XI.

[000115] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle h = 1 et GpH est un radical de formule XI.

[000116] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle h = 2 et GpH est un radical de formule XI. [000117] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle h = 3 et GpH est un radical de formule XI. [000118] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, GpA est un radical de formule Villa, h = 1, GpH est un radical de formule XI et GpC est un radical de formule IX dans laquelle e= l, b=0 and x= 13.

[000119] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, GpA est un radical de formule Villa, h = 2, GpH est un radical de formule XI et GpC est un radical de formule IX dans laquelle e= l, b=0 and x= 13.

[000120] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, GpA est un radical de formule Villa, h = 3, GpH est un radical de formule XI et GpC est un radical de formule IX dans laquelle e= l , b=0 and x= 13.

[000121] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle GpR est un radical de formule VII, GpA est un radical de formule Villa, GpH est un radical de formule XI et GpC est un radical de formule IX dans laquelle e= l , b=0 and x= 13.

[000122] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle GpR est un radical de formule VII, GpA est un radical de formule Villa, h = 1, 2 or 3, GpH est un radical de formule XI et GpC est un radical de formule IX dans laquelle e= l, b=0 and x= 13.

[000123] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' suivante :

dans laquelle,

D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH ₂ - (unité glutamique),

-Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X, dans lesquelles r = 1 et -GpR- est un radical de Formule VII,

-Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X dans lesquelles r = 0 ou r = 1 et -

GpR- est un radical de Formule VII', ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C4 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,

-R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X dans lesquelles r = 1 et -GpR- est un radical de Formule VII, ou un radical -NR'R", R' et -R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits -R' et -R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S ;

Z représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins ;

n + m représente le degré de polymérisation DP du co- polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 < n + m <

250.

[000124] Lorsque le co-polyaminoacide comprend une ou plusieurs d'unité(s) aspartique(s), celle(s)-ci peu(ven)t subir des réarrangements structuraux. [000125] Dans un mode de réalisation, lorsque le co-polyaminoacide comprend des unités aspartiques, alors le co-polyaminoacide peut en outre comprendre des unités monomériques de formule XXXI et/ou CCCG :

[000126] On appelle « co-polyaminoacide à greffage statistique » un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, un co- polyaminoacide de formule XXXa.

[000127] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXa', dans laquelle -Ri = -R' ₁ et -R ₂ = -R' ₂ , de formule XXXa suivante :

dans laquelle,

- m, n, Z, D et -Hy ont les définitions données précédemment,

- -R'i est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C4 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,

- -R'2 est un radical -N-R'-R", -R' et -R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits -R' et -R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S.

[000128] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXa, dans laquelle -Hy est un radical de formule X.

[000129] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa, dans laquelle Hy est un radical de formule X, dans laquelle r= l .

[000130] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXa, dans laquelle -Hy est un radical de formule X, dans laquelle r= l, et pour -GpC, b=0.

[000131] Dans un mode de réalisation le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa, dans laquelle -Hy est un radical de formule X et dans laquelle -GpC est un radical de formule IX.

[000132] Dans un mode de réalisation le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa , dans laquelle -Hy est un radical de formule X et dans laquelle -GpC est un radical de formule IX et r= l .

[000133] Dans un mode de réalisation, le copolyaminoacide est choisi parmi les copolyaminoacides de formule XXXa dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, Xc', Xa, Xb', Xc, Xe, Xg et Xh dans laquelle a' = 1 et G= 1 et -GpC est un radical de formule IXe.

[000134] Dans un mode de réalisation, le copolyaminoacide est choisi parmi les copolyaminoacides de formule XXXa dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xf, Xg et Xi dans laquelle a' = 2 ou G= 2 et -GpC est un radical de formule IXe.

[000135] On appelle « co-polyaminoacide à greffage défini » un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, un co polyaminoacide de formule XXXb. [000136] Dans un mode de réalisation le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa ' dans laquelle n = 0 de formule XXXb suivante :

dans laquelle m, Z, D, -Ri et -R2 ont les définitions données précédemment et au moins -RI ou -R2 est un radical hydrophobe de formule X.

[000137] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa ' dans laquelle n = 0 de formule XXXb et -Ri ou -R _å est un radical hydrophobe de formule X.

[000138] Dans un mode de réalisation le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXb, dans laquelle -RI = -R'1, de formule XXXb' :

dans laquelle m, Z, D, -R'i et -R2 ont les définitions données précédemment et -R2 est un radical hydrophobe de formule X.

[000139] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est choisi parmi les co- polyaminoacide de formule XXXb' dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle I = 1. [000140] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est choisi parmi les co- polyaminoacide de formule XXXb' dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle GpR est un radical de formule VII, I = 1 et GpC est un radical de formule IX dans laquelle e= l, b=0 and x=13.

[000141] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est choisi parmi les co- polyaminoacide de formule XXXb' dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle -GpR- est un radical de formule VII, GpA est un radical de formule Villa, GpH est un radical de formule XI et GpC est un radical de formule IX dans laquelle e= l, b=0 et x= 13.

[000142] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est choisi parmi les co- polyaminoacide de formule XXXb' dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle h = 1, 2 or 3.

[000143] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est choisi parmi les co- polyaminoacide de formule XXXb' dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle h = 1, 2 or 3 et GpH est un radical de formule XI.

[000144] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est choisi parmi les co- polyaminoacide de formule XXXb' dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle h = 1 et GpH est un radical de formule XI. [000145] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est choisi parmi les co- polyaminoacide de formule XXXb' dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle h = 2 et GpH est un radical de formule XI. [000146] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est choisi parmi les co- polyaminoacide de formule XXXb' dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle h = 3 et GpH est un radical de formule XI.

[000147] Dans un mode de réalisation le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXb, dans laquelle -R2 = -R' , de formule XXXb" :

dans laquelle m, Z, D, -Ri et -R'2 ont les définitions données précédemment et -Ri est un radical hydrophobe de formule X.

[000148] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb ou XXXb" dans laquelle -Ri est un radical hydrophobe de formule X et -GpR- est de formule VII'.

[000149] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb ou XXXb" dans laquelle -Ri est un radical hydrophobe de formule X et -GpR- est de formule VII' et -GpC est de formule IX.

[000150] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb ou XXXb" dans laquelle -Ri est un radical hydrophobe de formule X et -GpR- est de formule VU' et -GpC est de formule IX.

[000151] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXb ou XXXb' dans laquelle -R2 est un radical hydrophobe de formule X dans lesquelles r = 1 et -GpR- est de Formule VII [000152] Dans un mode de réalisation le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa', dans laquelle au moins un des -Ri ou -R2 est un radical hydrophobe tel que ci-dessus défini, de formule XXX suivante :

D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH ₂ - (unité glutamique),

-Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X, dans lesquelles r = 1 et -GpR- est un radical de Formule VII,

-Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X dans lesquelles r=0 ou r= l et -GpR- est un radical de Formule VII', ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C4 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,

-R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X dans lesquelles r = 1 et -GpR- est un radical de Formule VII, ou un radical -N-R'-R", -R' et -R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits -R' et -R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S, au moins un des -Ri ou -R2 est un radical hydrophobe tel que ci- dessus défini,

Z représente un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques ;

n + m représente le degré de polymérisation DP du co- polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 < n + m < 250.

[000153] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que -RI est un radical choisi dans le groupe constitué par un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C4 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate.

[000154] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que -Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un groupe acyle linéaire en C ₂ à Cio ou un groupe acyle ramifié en C4 à Cio.

[000155] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXX, XXXa, XXXb, XXX b' ou XXXb" dans lesquels le co-polyaminoacide est choisi parmi les co- polyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique).

[000156] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXX, XXXa XXXb, XXXb' ou XXXb"dans lesquels le co-polyaminoacide est choisi parmi les co- polyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique).

[000157] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 60 mg/mL.

[000158] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 40 mg/mL.

[000159] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 20 mg/mL.

[000160] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 10 mg/mL. [000161] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 5 mg/ml.

[000162] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 2,5 mg/ml.

[000163] Dans un mode de réalisation, le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3.

[000164] Dans un mode de réalisation le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3.

[000165] Dans un mode de réalisation, le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,2.

[000166] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,15.

[000167] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,1.

[000168] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,08.

[000169] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 9 et 10 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,03 et 0,15.

[000170] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,015 et 0,1.

[000171] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,08. [000172] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,1.

[000173] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,06.

[000174] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 17 et 19 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,06.

[000175] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3.

[000176] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3 ,

[000177] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,015 et 0,2.

[000178] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 14 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0, 1 et 0,2.

[000179] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 15 et 16 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,04 et 0, 15.

[000180] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 17 et 18 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,06.

[000181] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,06.

[000182] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,05.

[000183] Dans un mode de réalisation, n + m est compris entre 10 et 200.

[000184] Dans un mode de réalisation, n + m est compris entre 15 et 150.

[000185] Dans un mode de réalisation, n + m est compris entre 15 et 100.

[000186] Dans un mode de réalisation, n + m est compris entre 15 et 80.

[000187] Dans un mode de réalisation, n + m est compris entre 15 et 65.

[000188] Dans un mode de réalisation, n + m est compris entre 20 et 60.

[000189] Dans un mode de réalisation, n + m est compris entre 20 et 50.

[000190] Dans un mode de réalisation, n + m est compris entre 20 et 40.

[000191] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation.

[000192] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation par ouverture de cycle d'un dérivé de N- carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique.

[000193] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique comme décrit dans l'article de revue Adv. Polym. Sci. 2006, 202, 1-18 (Deming, TJ.).

[000194] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique.

[000195] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique choisi dans le groupe constitué par le N-carboxyanhydride poly-glutamate de méthyle (-G-luOMe-NCA), le N-carboxyanhydride poly-glutamate de benzyle (-G- luOBzl-NCA) et le N-carboxyanhydride poly glutamate de t-butyle (-G-luOtBu-NCA). [000196] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de méthyle (L--G-SuOMe-NCA).

[000197] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de benzyle (L— G-luOBzl-NCA).

[000198] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur un complexe organométallique d'un métal de transition comme décrit dans la publication Nature 1997, 390, 386-389 (Deming, T.3.).

[000199] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'ammoniaque ou une amine primaire comme décrit dans le brevet F-R- 2,801,226 (Touraud, F. ; et al.) et les références citées par ce brevet.

[000200] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'hexaméthyldisilazane comme décrit dans la publication J. Am. Chem . Soc. 2007, 129, 14114- 14115 (Lu H. ; et al.) ou une amine silylée comme décrit dans la publication J . Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562- 12563 (Lu H. ; et al.).

[000201] Dans un mode de réalisation, le procédé de synthèse du polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique dont est issu le co- polyaminoacide comprend une étape d'hydrolyse de fonctions ester.

[000202] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de fonctions ester peut consister en une hydrolyse en milieu acide ou une hydrolyse en milieu basique ou être effectuée par hydrogénation.

[000203] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est une hydrolyse en milieu acide.

[000204] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est effectuée par hydrogénation.

[000205] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire. [000206] Dans un mode de réalisation, co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.

[000207] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.

[000208] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique et chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.

[000209] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire choisi dans le groupe constitué par le polyglutamate de sodium et le polyaspartate de sodium.

[000210] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyglutamate de sodium de plus haut poids moléculaire.

[000211] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaspartate de sodium de plus haut poids moléculaire.

[000212] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide bien connus de l'homme de l'art.

[000213] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide utilisés pour la synthèse peptidique.

[000214] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide comme décrit dans le brevet F- R- 2,840,614 (Chan, Y. P. ; et al.). [000215] Dans la suite, les unités utilisées sont pour les insulines celles recommandées par les pharmacopées dont les correspondances en mg/ml sont données dans le tableau ci-après :

[000216] On entend par insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 une insuline insoluble à pH 7 et dont la durée d'action est comprise entre 8 et 24 heures ou supérieure dans les modèles standards de diabète.

[000217] Ces insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 sont des insulines recombinantes dont la structure primaire a été modifiée principalement par introduction d'aminoacides basiques comme l'Arginine ou la Lysine. Elles sont décrites par exemple dans les brevets, demandes de brevets ou publications suivants WO 2003/053339, WO 2004/096854, US 5,656,722 et US 6,100,376 dont le contenu est incorporé par référence.

[000218] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine. L'insuline glargine est commercialisée sous la marque Lantus ^® (100 U/ml) ou Toujeo ^® (300 U/ml) par SANOFI.

[000219] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est une insuline glargine biosimilaire.

[000220] Une insuline glargine biosimilaire est en voie de commercialisation sous la marque Abasaglar ^® ou Basaglar ^® par ELI LILLY.

[000221] Dans un mode de réalisation, la concentration d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est comprise entre 40 et 500 U/mL.

[000222] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000223] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend 75 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000224] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend 100 U/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000225] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend 150 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000226] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000227] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend 225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000228] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend 250 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000229] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend 300 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000230] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000231] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000232] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre l'insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et le co-polyaminoacide, soit co- polyaminoacide /insuline basale, est compris entre 0,2 et 8.

[000233] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 6.

[000234] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 5.

[000235] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 4.

[000236] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 3. [000237] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 2.

[000238] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 1.

[000239] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend en outre une insuline prandiale. Les insulines prandiales sont solubles à pH 7.

[000240] On entend par insuline prandiale une insuline dite rapide ou « regular ».

[000241] Les insulines prandiales dites rapides sont des insulines qui doivent répondre aux besoins provoqués par l'ingestion des protéines et des glucides durant un repas, elles doivent agir en moins de 30 minutes.

[000242] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale dite « regular » est de l'insuline humaine.

[000243] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée américaine.

[000244] L'insuline humaine est par exemple commercialisée sous les marques Humulin ^® (ELI LILLY) et Novolin ^® (NOVO NORDISK).

[000245] Les insulines prandiales dites très rapides (fast acting) sont des insulines qui sont obtenues par recombinaison et dont la structure primaire a été modifiée pour diminuer leur temps d'action.

[000246] Dans un mode de réalisation, les insulines prandiales dites très rapides (fast acting) sont choisies dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Humalog ^® ), l'insuline glulisine (Apidra ^® ) et l'insuline aspart (NovoLog ^® ).

[000247] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline lispro.

[000248] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline glulisine.

[000249] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline aspart.

[000250] Dans un mode de réalisation, la concentration totale d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est comprise entre 60 et 800 U/mL d'insuline

[000251] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend au total entre 100 et 500 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000252] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend au total 800 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000253] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend au total 700 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000254] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend au total 600 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000255] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend au total 500 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000256] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend au total 400 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000257] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend au total 300 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000258] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend au total 266 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000259] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend au total 200 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.

[000260] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend au total 100 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000261] Les proportions entre l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et l'insuline prandiale sont par exemple en pourcentage de 25/75, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 63/37, 70/30, 75/25, 80/20, 83/17, 90/10 pour des formulations telles que décrites ci-dessus comprenant de 60 à 800 U/mL. Cependant toute autre proportion peut être réalisée.

[000262] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et l'insuline prandiale sont présentes respectivement dans les concentrations suivantes (en U/ml) 75/25, 150/50, 200/66 ou 300/100.

[000263] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et l'insuline prandiale sont présentes respectivement dans les concentrations suivantes (en U/ml) 75/25.

[000264] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et l'insuline prandiale sont présentes respectivement dans les concentrations suivantes (en U/ml) 150/50.

[000265] On définit par le ratio radical hydrophobe par insuline basale comme étant le ratio de leurs concentrations molaires respectives : [-Hy]/[insuline basale] (mol/mol) pour obtenir les performances attendues, à savoir une insuline basale soluble à pH compris entre 6,0 et 8,0 dans la composition finale, la précipitation de l'insuline basale après injection dans le milieu sous-cutané et la stabilité des compositions selon l'invention .

[000266] La valeur minimale du ratio radical hydrophobe par insuline basale [- Hy]/[insuline basale] , mesurée est la valeur à laquelle l'insuline basale est solubilisée, car la solubilisation est l'effet minimum à obtenir ; cette solubilisation conditionne tous les autres effets techniques qui ne peuvent être observés que si l'insuline basale dans la composiiton finale est solubilisée à pH compris entre 6,0 et 8,0.

[000267] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [-Hy]/[insuline basale] peut être supérieur à la valeur minimale déterminée par la limite de solubilisation.

[000268] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [-Hy]/[insuline basale] <3.

[000269] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [-Hy]/[insuline basale] <2. [000270] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [-Hy]/[insuline basale] < 1,75.

[000271] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [-Hy]/[insuline basale] < 1,5.

[000272] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale

[-Hy]/[insuline basale] < 1,25.

[000273] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale

[-Hy]/[insuline basale] < 1,00.

[000274] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [-Hy]/[insuline basale] < 0,75.

[000275] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale

[-Hy]/[insuline basale] < 0,5.

[000276] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale

[-Hy]/[insuline basale] < 0,25.

[000277] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est inférieur ou égal à 4,0 nmol/IU.

[000278] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est inférieur ou égal à 3,5 nmol/IU.

[000279] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est inférieur ou égal à 3,0 nmol/IU.

[000280] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est inférieur ou égal à 2,5 nmol/IU.

[000281] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est supérieur ou égal à 0,5 nmol/IU.

[000282] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est supérieur ou égal à 0,6 nmol/IU. [000283] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est supérieur ou égal à 0,7 nmol/IU.

[000284] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est supérieur ou égal à 0,8 nmol/IU.

[000285] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est supérieur ou égal à 0,9 nmol/IU.

[000286] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est supérieur ou égal à 1,0 nmol/IU.

[000287] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est supérieur ou égal à 1,5 nmol/IU.

[000288] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est supérieur ou égal à 2,0 nmol/IU.

[000289] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 0,5 et 4,0 nmol/IU.

[000290] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 1 ,0 et 3,5 nmol/IU.

[000291] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 1,5 et 3 nmol/IU.

[000292] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 1 ,5 et 3,5 nmol/IU.

[000293] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 1 ,5 et 2,5 nmol/IU .

[000294] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 2,0 et 2,5 nmol/IU. [000295] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 1 ,8 et 2,2 nmol/IU.

[000296] Dans un mode de réalisation, le zinc provient d'un sel de zinc.

[000297] Dans un mode de réalisation, le sel de zinc choisi parmi l'oxyde de zinc et le chlorure de zinc.

[000298] Dans un mode de réalisation, le sel de zinc est l'oxyde de zinc.

[000299] Dans un mode de réalisation, le sel de zinc est chlorure de zinc. [000300] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que le zinc présent lors de l'étape de solubilisation provient tout ou en partie de la solution d'insuline basale.

[000301] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que le zinc présent lors de l'étape de solubilisation provient complètement de la solution d'insuline basale.

[000302] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le pH est compris entre 8,0 et 10,0 (8,0 < pH < 10,0).

[000303] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le pH est compris entre 8,3 et 10,0 (8,3 £ pH £ 10,0).

[000304] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le pH est compris entre 8,3 et 9,5 (8,3 < pH < 9,5).

[000305] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le pH est compris entre 8,5 et 9,5 (8,5 < pH < 9,5).

[000306] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le pH est compris entre 8,3 et 9,0 (8,3 < pH < 9,0).

[000307] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le pH est compris entre 8,5 et 9,0 (8,5 £ pH < 9,0) .

[000308] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le pH est compris entre 8,3 et 8,8 (8,3 < pH < 8,8).

[000309] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le pH est compris entre 8,5 et 8,8 (8,5 < pH < 8,8).

[000310] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est inférieur ou égal à 4,0 nmol/IU et le pH est compris entre 8,0 et 10,0 (8,0 < pH < 10,0). [000311] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est inférieur ou égal à 4,0 nmol/IU et le pH est compris entre 8,5 et 10,0 (8,5 < pH < 10,0).

[000312] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est inférieur ou égal à 4,0 nmol/IU et le pH est compris entre 8,5 et 9,5 (8,5 £ pH < 9,5) .

[000313] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 0,5 et 4,0 nmol/IU et le pH est compris entre 8,0 et 10,0 (8,0 < pH < 10,0).

[000314] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 0,5 et 4,0 nmol/IU et le pH est compris entre

8,5 et 10,0 (8,5 < pH < 10,0) .

[000315] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 0,5 et 4,0 nmol/IU et le pH est compris entre 8,5 et 9,5 (8,5 < pH £ 9,5).

[000316] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 1 ,5 et 3,0 nmol/IU et le pH est compris entre 8,0 et 10,0 (8,0 < pH < 10,0).

[000317] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 1,5 et 3,0 nmol/IU et le pH est compris entre

8,5 et 10,0 (8,5 < pH < 10,0).

[000318] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 1,5 et 3,0 nmol/IU et le pH est compris entre

8,5 et 9,5 (8,5 < pH £ 9,5).

[000319] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 1,5 et 3 nmol/IU et le pH est compris entre 8,5 et 9,5 (8,5 £ pH < 9,5) . [000320] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape d'ajustement du pH de la solution, ledit pH est ajusté à une valeur comprise entre 6,0 et 8,0, de préférence comprise entre 6,6 et 7,8 ou encore plus préférentiellement comprise entre 6,8 et 7,6.

[000321] Dans un mode de réalisation, le pH est ajusté par ajout d'acide chlorhydrique.

[000322] Dans un mode de réalisation, le pH est ajusté par ajout d'hydroxyde de sodium. [000323] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que, une fois qu'une solution soluble est obtenue lors de l'étape de solubilisation d), on effectue une étape f) d'addition d'une solution comprenant du zinc pour obtenir un ratio zinc/insuline basale allant de 4,0 à 6,0 nmol/U.

[000324] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que, une fois qu'une solution soluble est obtenue lors de l'étape de solubilisation d), on effectue une étape f) d'addition d'une solution comprenant du zinc pour obtenir un ratio zinc/insuline basale de 4,5 nmol/U .

[000325] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce qu'il permet de diminuer le temps de réaction nécessaire pour obtenir une solubilisation complète du mélange insuline basale et co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical -Hy par rapport à un procédé dans lequel le pH est inférieur à 8,0 et le ratio zinc/insuline basale supérieur à 4,0.

[000326] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que la durée de l'étape de solubilisation d) est inférieure à 2 heures, notamment dans des conditions expérimentales de laboratoire.

[000327] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que la durée de l'étape de solubilisation d) est inférieure à 1,5 heure, notamment dans des conditions expérimentales de laboratoire. [000328] Dans un mode de réalisation, le procédé est exempt d'étape de chauffage à une température supérieure à 30 °C.

[000329] Dans un mode de réalisation, le procédé est exempt d'étape de chauffage à une température supérieure à 25 °C.

[000330] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs.

[000331] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol, seuls ou en mélange. [000332] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 50 mM.

[000333] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 mM.

[000334] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un tensioactif.

[000335] Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe constitué par le propylène glycol et le polysorbate.

[000336] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité.

[000337] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe constitué par la glycérine, le chlorure de sodium, le mannitol et la glycine.

[000338] La composition sous forme d'une solution aqueuse injectable peut comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec les insulines utilisées aux concentrations d'usage.

[000339] On entend par « radical alkyle » une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, qui ne comprend pas d'hétéroatome.

[000340] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique dans l'enchaînement des unités glutamiques et/ou aspartiques.

[000341] Dans les formules les * indiquent les sites de rattachements des différents éléments représentés. [000342] Ledit co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy est soluble en solution aqueuse à pH compris entre 6 et 8, à une température de 25 °C et à une concentration inférieure à 60 mg/ml.

[000343] On entend par « composition stable physiquement » des compositions qui satisfont aux critères de l'inspection visuelle décrite dans la pharmacopée européenne, américaine et internationale, c'est-à-dire des compositions qui sont claires et qui ne contiennent pas de particules visibles, mais également incolores.

[000344] On entend par « solution aqueuse injectable » des solutions dont le solvant est l'eau et qui satisfont aux conditions des pharmacopées EP et US.

[000345] On entend par « co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques » des enchaînements linéaires non cycliques d'unités acide glutamique ou acide aspartique liées entre elles par des liaisons peptidiques, lesdits enchaînements présentant une partie C-terminale, correspondant à l'acide carboxylique d'une extrémité, et une partie N-terminale, correspondant à l'amine de l'autre extrémité de l'enchaînement.

[000346] On entend par « soluble », susceptible de permettre de préparer une solution limpide et dépourvue de particules dans de l'eau distillée à 25 °C.

[000347] On entend par « radical alkyle » une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, qui ne comprend pas d'hétéroatome.

[000348] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique dans l'enchaînement des unités glutamiques et/ou aspartiques.

[000349] Dans les formules les * indiquent les sites de rattachements des différents éléments représentés.

Partie A Synthèse des composés intermédiaires hydrophobes Hv permettant d'obtenir les radicaux -Hv·

Exemple Al : molécule Al

Molécule Al-1 : Produit obtenu par la réaction entre l'acide myristique et la L-proline.

[000350] A une solution d'acide myristique ( 18,93 g, 82,91 mmol) dans le THF (520 mL) à 0 °C sont ajoutés successivement du dicyclohexyle carbodiimide (DCC) (16,29 g, 78,96 mmol) et du W-hydroxysuccinimide (NHS) (9,09 g, 78,96 mmol). Après 60 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0°C pendant 20 min, filtré sur fritté. De la L-proline ( 10 g, 86,86 mmol), de la diisopropyléthylamine (DIPEA) (68,8 mL) et de l'eau (60 mL) sont ajoutés au filtrat. Après 24 h d'agitation à température ambiante, le milieu est dilué avec de l'eau (300 mL). La phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle (2 x 250 mL), acidifiée jusqu'à pH ~ 1 avec une solution aqueuse d'HCI 1 N puis extraite avec du dichlorométhane (3 x 150 mL), Les phases organiques combinées sont séchées sur Na _î SCU, filtrées, concentrées sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle). Une huile jaunâtre est obtenue.

Rendement : 20 g (78 %)

RMN *H (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (20H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,36 (2H) ; 2,51 (1H) ; 3,47 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,61 (1H).

LC/MS (ESI) : 326,2; (calculé ([M+H] ⁺ ) : 326,6). Molécule A 1-2 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule Al-1 et la L-îysine

[000351] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al-1 appliqué à la molécule Al-1 (20,02 g, 61,5 mmol) et à la L-lysine (4,72 g, 32,29 mmol), un solide blanc est obtenu.

Rendement : 12,3 g (53 %)

RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,26 (40H) ; 1,35-1,50 (6H) ; 1,50-2,10 (10H) ; 2,10-2,25 (4H) ; 3,01 (2H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4,10-4,40 (3H) ; 7,68 (0,6H) ; 7,97 (1H) ; 8,27 (0,4H) ; 12,50 (1H).

LC/ MS (ESI) : 761,8 ; (calculé ([M+H] ⁺ ) : 762,1). Molécule Al-3 : Produit obtenu par la réaction entre la Boc-éthylènediamine et la molécule Al-2.

[000352] A une solution de molécule Al-2 (12 g, 15,77 mmol) dans le THF (170 mL) sont ajoutés de la DIPEA (8,80 mL) et du 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3- tétra m éthyl uron i u m tétrafluoroborate (TBTU, 8,52 g, 26,54 mmol) à température ambiante. Après 30 min d'agitation, de la Boc-éthylènediamine (3,03 g, 18,92 mmol) est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 2 h, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle (400 mL). La phase organique est lavée avec de l'eau (250 mL), une solution aqueuse saturée de NaHCCb (250 ml), une solution aqueuse de 1 N HCl (250 mL), une solution aqueuse saturée en NaCl (250 mL) et est séchée sur NazSCU. Après filtration et concentration sous vide, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle, méthanol) pour donner une huile incolore.

Rendement : 12,5 g (88 %)

RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,20-1,55 (55H) ; 1,50-2,25 (14H) ; 2,95-3,10 (6H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4,10-4,40 (3H) ; 6,74 (1H) ; 7,60-8,25 (3H).

LC/ MS (ESI) : 904,1 ; (calculé ([M+H] ⁺ ) : 904,3). Molécule Al

[000353] À une solution de la molécule Al-3 (12,5 g, 13,84 mmol) dans le dichlorométhane ( 110 mL) à 5 °C est ajoutée une solution de HCl 4 N dans le dioxane (20,2 mL). Après 20 h d'agitation à 5 °C, le milieu est concentré sous vide. Le résidu obtenu est dissous dans le méthanol et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule Al sous forme de sel de chlorhydrate après séchage sous pression réduite.

Rendement : 9,2 g (79 %)

RMN ^X H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1, 10-1 ,65 (48H) ; 1,70-2,35 (12H) ; 2,85 (2H) ; 3,01 (2H) ; 3,25-3,65 (6H) ; 4,10-4,50 (3H) ; 7,70-8,40 (6H).

LC/MS (ESI) : 803,9 ; (calculé ([M + H] ⁺ ) : 804,2).

Exemple A2 : molécule A2

Molécule A2-1 : Produit obtenu par la réaction entre le chlorure de myristoyle et la L- proline

[000354] À une solution de L-proline (300,40 g, 2,61 mol) dans de la soude aqueuse 2 N (1,63 L) à 0 °C est ajouté lentement sur 1 h du chlorure de myristoyle (322 g, 1,30 mol) en solution dans du dichlorométhane (DCM, 1 ,63 L). À la fin de l'ajout, le milieu réactionnel est remonté à 20 °C en 3 h, puis agité 2 h supplémentaires. Le mélange est refroidi à 0 °C puis une solution aqueuse de HCl à 37 % (215 mL) est ajoutée en 15 min. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 h entre 0 °C et 20 °C. La phase organique est séparée, lavée avec une solution aqueuse de HCl 10 % (3 x 430 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (430 mL), séchée sur Na2SÜ4, filtrée sur coton puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans de l'heptane (1,31 L) à 50 °C, puis la solution est ramenée progressivement à température ambiante. Après amorçage de la cristallisation à l'aide d'une tige en verre, le milieu est à nouveau chauffé à 40 °C pendant 30 min puis ramené à température ambiante pendant 4 h. Un solide blanc est obtenu après filtration sur fritté, lavage à l'heptane (2 x 350 mL) et séchage sous pression réduite.

Rendement : 410 g (97 %)

RMN ^X H (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (20H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2, 10 (3H) ; 2,36 (2H) ; 2,51 ( 1 H) ; 3,47 ( 1H) ; 3,56 (1H) ; 4,61 ( 1H).

LC/MS (ESI) : 326,4 ; 651,7 ; (calculé ([M + H] ⁺ ) : 326,3 ; ([2M+H] ⁺ ) : 651,6). Molécule A2

[000355] La molécule A2 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle chloride (CTC) (40,00 g, 1, 16 mmol/g) .

[000356] Le greffage de l'éthylène diamine (20,0 équivalents) est effectué dans le DCM (10 V). Les sites n'ayant pas réagi sont cappés au m éthanol (0,8 mL/g résine) en fin de réaction .

[000357] Les couplages des acides aminés protégés Fmoc-Lys(Fmoc)-OH ( 1,5 équivalents), Fmoc-Giu(OtBu)-OH (2,5 équivalents) et de la molécule A2-1 (2,5 équivalents) sont effectués dans le DMF ( 10 V), en présence de 1-

[bis(dimethylamino)methyèlene]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]p yridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 1,0 équivalent par rapport à l'acide) et de DIPEA ( 1,5 équivalents par rapport à l'acide).

[000358] Les groupements protecteurs Fmoc sont retirés à l'aide d'une solution de

DMF/piperidine 80: 20 ( 10 V).

[000359] Le produit est clivé de la résine à l'aide d'une solution de DCM/TFA 50 : 50 ( 10 V). Après évaporation, le résidu est solubilisé dans de l'eau (600 mL), le pH de la solution est ajusté à 7 par ajout d'une solution de NaOH 5 N, puis le produit est lyophilisé. Le lyophilisât est purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol, NH4OH) pour donner la molécule A2 sous la forme d'un solide blanc.

Rendement : 24,6 g (50 % global sur 7 étapes).

eOD-d4, ppm) : 0,90 (6H) ; 1,18-2,45 (68H) ; 2,45-2,60 (2H) ; 3,05-3, 11 -3,19 ( 1H) ; 3,23-3,33 ( 1H) ; 3,43-3,66 (4H) ; 3,82-3,94 (2H) ; 4,10-4,51 I+) : 1061,9 (calculé ([M+H] ⁺ ) : 1061,8).

Exemple B1 : Co-polyaminoacide B1 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule Al et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3610 g/mol

[000360] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule Al (3,62 g, 4,32 mmoî), du chloroforme (40 ml_), du tamis moléculaire 4 Â (1,5 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 (1,5 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (20 mL) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation.

[000361] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (25,0 g, 94,97 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (100 mL) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 4°C, puis la solution de molécule Al préparée comme décrit précédemment est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (1,2 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (100 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (105 mL), et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans de l'acide acétique (38 mL, 220 mmol) est alors ajoutée goutte-à-goutte et à 0 °C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte-à-goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther / eau et sous agitation (600 mL). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (200 mL) puis avec de l'eau (100 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (450 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.

Extrait sec : 26,5 mg/g

DP (estimé par RMN ¹ H) = 24 donc i = 0,042

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B1 est de 4390 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3389 g/mol. Exemple B2 : Co-polyaminoacide B2 : poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule A2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2100 g/mol

[000362] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (72,46 g, 275,2 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (270 mL). Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis une solution de la molécule A2 (13,28 g, 12,51 mmol) dans le CHCh (53 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 0 °C et température ambiante pendant 18 h, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. Environ la moitié du solvant est éliminé par distillation puis le mélange réactionnel refroidi à température ambiante est versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (2,4 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther puis séché sous pression réduite à 30 °C pour obtenir un solide blanc.

[000363] Celui-ci est solubilisé dans du DMAc (300 mL) puis du Pd/AhCb (6,0 g) est ajouté sous atmosphère d'argon. Le mélange est placé sous atmosphère d'hydrogène (10 bar) et agité à 60 °C pendant 24 h. Après refroidissement à température ambiante et filtration du catalyseur sur fritté P4 puis sur membrane Omnipore 0,2 pm PTFE hydrophile, une solution d'eau à pH 2 (6 V) est coulée goutte-à-goutte sur la solution de DMAc, sur une période de 45 min et sous agitation. Après 18 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau puis séché sous pression réduite. Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (2,2 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. Le pH est ensuite ajusté à pH 12 et la solution est maintenue sous agitation pendant 1 h. Après neutralisation à pH 7, la solution est filtrée sur 0,2 pm, diluée avec de l'éthanol afin d'obtenir une solution contenant 30 % massique d'éthanol, puis filtrée sur filtre de charbon actif (3M R53SLP). La solution obtenue est filtrée sur 0,45 pm et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B2 est de 4541 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2100 g/mol. Partie C - Solutions d'insuline analogue rapide et d'insuline basale

Exemple Cl : Solution d'insuline lispro à 65Q UI/mL

[000364] Cette solution est une solution d'insuline préparée à partir d'une poudre d'insuline lispro (insuline analogue rapide) . Les excipients utilisés sont le m-crésol, le glycérol, le chlorure ou l'oxyde de zinc, l 'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 7-7,8) et l'eau . La concentration de zinc est de 3 mM zinc pour 1 IU/mL d'insuline, celle de m-crésol est de 28 mM et celle de glycérol est de 230 mM.

Exemple C2 : Solution d'insuline qlaraine à 100-470 UI 7mL.

[000365] Cette solution est une solution d'insuline glargine préparée à partir d'une poudre d'insuline glargine (insuline analogue basale). Les excipients utilisés sont le chlorure ou l'oxyde de zinc, le m-crésol, le glycérol, l 'hydroxyde de sodium, l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 3, 8-4,0) et l'eau. Les concentrations d'insuline glargine, m-crésol, glycérol et zinc varient comme spécifié dans le tableau 1 ci-dessous.

Tableau 1 : Compositions d'insuline glargine C2-1 à C2-17. Partie CA - Compositions comprenant un co-polvamlnoacide et de l'insuline siaminfi

Procédés de préparation CAI et CA2 : Préparation d'une composition co- polvamlnOacide/insuHnealaraine à DH 7,2 - procédés comprenant une étape de solubilisation à DH 7.5 par chauffage à 40 °C pendant une durée variable précisée dans les exemples,

[000366] A une solution mère de co-polyaminoacide à pH 6, 5-7, 5 est ajoutée une solution d'insuline glargine décrite dans l'exemple C2 sous agitation magnétique à 300 rpm. Un trouble apparaît.

[000367] Le pH est ajusté à pH 7,5 par ajout d'une solution de NaOH 1 M. Pour obtenir une solubilisation complète, le mélange est agité pendant une durée comprise de 0,17 à 2 heures à 40 °C, durée précisiée dans les exemples CAI et CA2.

[000368] Ce protocole est répété avec des ratios Zinc/glargine (nmol/IU) variables qui sont précisés dans les exemples.

[000369] La solubilisation de l'insuline glargine par le co-polyaminoacide est suivie par inspection visuelle des échantillons et par une mesure d'intensité de lumière diffusée. Les mélanges obtenus sont considérés conformes s'ils apparaissent limpides et sans particules et que l'intensité de lumière diffusée est

- inférieure à 1300 kcps (kilo counts per second) pour des concentrations d'insuline glargine de 150 à 200 IU/mL et

- inférieure à 3000 kcps pour des concentrations d'insuline glargine supérieures à 200 à inférieures ou égales à 500 IU/mL.

[000370] L'intensité de lumière diffusée est mesurée avec un appareil Zetasizer NanoZS de Malvern. Les mesures d'intensité diffusée sont faites à 25°C.

[000371] Lorsque les compositions son conformes, si nécessaire, un volume approprié d'une solution mère de zinc est ajouté sous agitation magnétique à 300 rpm pour atteindre la concentration souhaitée dans la composition finale. Le mélange est agité pendant 30 minutes à 25 °C.

[000372] Le pH est ajusté à 7,2 par ajout d'une solution 0,1 M d'acide chlorhydrique. Procédé de préparation CA3 : Préparation d'une composition concentrée co- polvaroinoadde/insuline alaraine à oH 7,2 - procédé comprenant une étape de solubilisation à 25 °C pendant 30 minutes à DH variable précisé dans les exemples, [000373] A une solution mère de co-polyaminoacide à pH 6, 5-7, 5 est ajoutée une solution d'insuline glargine décrite dans l'exemple C2 sous agitation magnétique à 300 rpm. Un trouble apparaît.

[000374] Pour obtenir une solubilisation complète, le pH est ajusté à une cible, comprise entre 7,0 et 9,5 et spécifiée dans les exemples CA3, par ajout d'une solution de NaOH 1 M. Le mélange est agité pendant 30 minutes à 25 °C.

[000375] Ce protocole est répété avec des ratios Zinc/glargine (nmol/IU) variables qui sont précisés dans les exemples.

[000376] La solubilisation de l'insuline glargine par le co-polyaminoacide est suivie par inspection visuelle des échantillons et par une mesure d'intensité de lumière diffusée comme décrit dans le procédé de préparation CAI .

[000377] Lorsque les compositions son conformes, si nécessaire, un volume approprié d'une solution mère de zinc est ajouté sous agitation magnétique à 300 rpm pour atteindre la concentration souhaitée dans la composition finale. La mélange est agité pendant 30 minutes à 25 °C.

[000378] Le pH est ajusté à 7,2 par ajout d'une solution 0, 1 M d'acide chlorhydrique ou hydroxyde de sodium.

Exemple CA-a : Suivi du procédé de solubilisation lors de la préparation de compositions de co-polvaminoacide/lnsuline alaraine à oH 7.2 préparées à partir de solutions d'insuline alaraine avec différentes concentrations de zinc

[000379] Selon les procédés de préparation CAI, CA 2 et CA3 des compositions co- polyaminoacide Bl/insuline glargine ont été préparées. Les concentrations en insuline glargine, co-polyaminoacide B1 et les ratios Zinc/glargine (nmol/IU) de ces compositions sont détaillés dans le tableau 2a ainsi que les pH et les durées d'agitation .

Tableau 2a : Suivi du procédé de solubilisation lors de la préparation selon les protocoles CAI, CA2 ou CA3 de compositions de co-polyaminoacide Bl/insuline glargine à pH 7,2.

[000380] Le pH ainsi que le ratio Zinc/glargine (nmol/IU) lors de l'étape de solubilisation de la solution C2-8 pour préparer la composition CA1-5 décrite ci-dessus correspond aux valeurs utilisées dans le procédé selon l'art antérieur.

[000381] Des ratios spécifiques Zinc/glargine (nmol/IU) permettent d'accélérer la solubilisation de l'insuline glargine en présence de co-polyaminoacide B1 et de conduire à des solutions limpides.

[000382] Des pH spécifiques permettent d'accélérer la solubilisation de l'insuline glargine en présence de co-polyaminoacide B1 et de conduire à des solutions limpides. Exempte CA-b : Mesure de l'Intensité diffusée des compositions de co-Dolvaminoactde Bl/lnsullne glaraine lors de l'étape de solubilisation préparées à partir de solutions d'insuline olarolne avec différentes concentrations de zinc à 40 °C et pH 7.5 selon les procédés CAI et CA2.

[000383] Les résultats obtenus d'intensité diffusée à différents temps lors de l'étape de solubilisation sont détaillés dans le tableau ci-dessus (Tableau 2b)

Tableau 2b : Intensité diffusée des compositions C2-1, C2-4, C2-5, C2-6 et C2-8 lors de l'étape de solubilisation en fonction du temps de chauffage à 40 °C, à pH 7,5 pour différents ratios Zinc/glargine (nmol/IU).

[000384] Des ratios Zinc/glargine (nmol/IU) spécifiques permettent d'accélérer la solubilisation de l'insuline glargine (Idiff inférieure à 1300 kcps) en présence de co- polyaminoacide B1 et de conduire à des solutions limpides. Exemple CA-c : Suivi du procédé de solubilisation lors de la préparation de compositions de co-polvaminoacide/insuline alaraine à oH 7.2 préparées à partir de solutions d'insuline alaraine avec différentes concentrations de zinc

[000385] Selon le procédé de préparation CA3 des compositions co-polyaminoacide B2/insuline glargine ont été préparées. Les pH, les concentrations en insuline glargine et en co-polyaminoacide B2 et les ratios Zinc/glargine (nmol/IU) dans ces compositions sont détaillés dans le tableau 3.

Tableau 3 : Suivi du procédé de solubilisation lors de la préparation selon le protocole

CA3 de compositions de co-polyaminoacide B2/insuline glargine. [000386] Des ratios Zinc/glargine (nmol/IU) spécifiques permettent d'accélérer la solubilisation de l'insuline glargine en présence de co-polyaminoacide B2 et de conduire à des solutions limpides.

[000387] Des pH spécifiques permettent d'accélérer la solubilisation de l'insuline glargine en présence de co-polyaminoacide B2 et de conduire à des solutions limpides. Partie CB - Compositions comprenant de l'insuline ola raine et de l'insuline lisoro

Procédé de préparation CB1 i Préparation d'une composition co-polvamlnoacide B2/insuline alaralne/insuline lisoro à PH 7,2

[000388] A la composition concentrée co-polyaminoacide B2/insuline glargine à pH 7,2 préparée selon le procédé CA3, un volume approprié d'une solution de lispro préparée selon l'exemple Cl est ajoutée.

[000389] La conformité du mélange obtenu est vérifiée par inspection visuelle et par une mesure d'intensité de lumière diffusée comme décrit dans le procédé de préparation CAI.

[000390] Un volume approprié d'une solution mère de zinc peut être ajouté sous agitation magnétique à 300 rpm pour atteindre la concentration souhaitée dans la composition finale. La mélange est agité pendant 30 minutes à 25 °C.

[000391] Si nécessaire, un volume de solution de polysorbate 20 est ajouté pour atteindre la valeur cible dans la composition finale.

[000392] Si nécessaire, le pH est ajusté à 7,2 par ajout d'une solution 0,1 M d'acide chlorhydrique. roc dé de préparation CB2 : Préparation d'une composition co-DQlvaminoadde B2/lnsuline alaralne/insuline lisoro à DH 7.2

[000393] A une solution mère de co-polyaminoacide à pH 6, 5-7, 5 est ajoutée une solution d'insuline glargine décrite dans l'exemple C2 sous agitation magnétique à 300 rpm. Un trouble apparaît.

[000394] Pour obtenir une solubilisation complète, le pH est ajusté à 8,6 par ajout d'une solution de NaOH 1 M. Le mélange est agité pendant 30 minutes à 25 °C.

[000395] Un volume approprié d'une solution mère de zinc peut être ajouté sous agitation magnétique à 300 rpm pour atteindre la concentration souhaitée dans la composition finale. La mélange est agité pendant 30 minutes à 25 °C.

[000396] Un volume approprié d'une solution de lispro préparée selon l'exemple Cl est ajouté.

[000397] Si nécessaire, un volume de solution de polysorbate 20 est ajouté pour atteindre la valeur cible dans la composition finale.

[000398] Le pH est ajusté à 7,2 par ajout d'une solution 0,1 M d'acide chlorhydrique sous agitation magnétique à 300 rpm.

[000399] La conformité du mélange obtenu est vérifiée par inspection visuelle et par une mesure d'intensité de lumière diffusée comme décrit dans le procédé de préparation

CAI. Procédé de préparation CB3 i Préparation d'une composition co-oolvaminoacide 82/insuline olaralne/insulioe llsoro à DH 7.2

[000400] A une solution mère de co-polyaminoacide à pH 6, 5-7, 5 est ajoutée une solution d'insuline glargine décrite dans l'exemple C2 sous agitation magnétique à 300 rpm. Un trouble apparaît.

[000401] Pour obtenir une solubilisation complète, le pH est ajusté à 8,6 par ajout d'une solution de NaOH 1 M. Le mélange est agité pendant 30 minutes à 25 °C.

[000402] Un volume approprié d'acide chlorhydrique 0,1 M est ajouté sous agitation magnétique à 300 rpm pour atteindre la cible de 7,2 dans la composition finale.

[000403] Un volume approprié d'une solution mère de zinc peut être ajouté sous agitation magnétique à 300 rpm pour atteindre la concentration souhaitée dans la composition finale. La mélange est agité pendant 30 minutes à 25 °C.

[000404] Un volume approprié d'une solution de lispro préparée selon l'exemple Cl est ajouté.

[000405] Si nécessaire, un volume de solution de polysorbate 20 est ajouté pour atteindre la valeur cible dans la composition finale.

[000406] La conformité du mélange obtenu est vérifiée par inspection visuelle et par une mesure d'intensité de lumière diffusée comme décrit dans le procédé de préparation CAI.

Procédé de préparation CB4 : Préparation d'une composition co-Dolvaminoacide B2/insuline alaraine/lnsuline lisoro à DH 7.2

[000407] A une solution mère de co-polyaminoacide à pH 6, 5-7, 5 est ajoutée une solution d'insuline glargine décrite dans l'exemple C2 sous agitation magnétique à 300 rpm. Un trouble apparaît.

[000408] Pour obtenir une solubilisation complète, le pH est ajusté à 8,6 par ajout d'une solution de NaOH 1 M. Le mélange est agité pendant 30 minutes à 25 °C.

[000409] Un volume approprié d'acide chlorhydrique 0,1 M est ajouté sous agitation magnétique à 300 rpm pour atteindre la cible de 7,2 dans la composition finale.

[000410] Un volume approprié d'une solution de lispro préparée selon l'exemple Cl est ajouté.

[000411] Si nécessaire, un volume de solution de polysorbate 20 est ajouté pour atteindre la valeur cible dans la composition finale.

[000412] Un volume approprié d'une solution mère de zinc peut être ajouté sous agitation magnétique à 300 rpm pour atteindre la concentration souhaitée dans la composition finale. La mélange est agité pendant 30 minutes à 25 °C. [000413] La conformité du mélange obtenu est vérifiée par inspection visuelle et par une mesure d'intensité de lumière diffusée comme décrit dans le procédé de préparation CAI . Exemple CB1. CB2. CB3 et CB4 : Suivi du procédé de solubilisation lors de la préparation de compositions de co-polvamlnoactde B2/insuline alaroine/insuline lispro à DH 7.2 préparées à partir de solutions d'insuline qlaralne avec différent ratios Zinc/alaraine

(nmol/IU~) [000414] Selon les procédés des préparation CB1, CB2, CB3 et CB4, des compositions co-polyaminoacide B1 ou B2/insuline glargine/insulin lispro ont été préparées dont la composition est détaillée dans le tableau 4.

[000415] Le pH de l'étape de solubilisation est de 8,6 dans les compositions CB1 - 1 à

Tableau 4 Conformité des compositions de co-polyaminoacide B1 ou B2/insuline glargine/insuline lispro [000416] Le pH supérieur à 8,0 et la présence de zinc à des ratios Zinc/glargine (nmol/IU) spécifiques permet d'accélérer la solubilisation de l'insuline glargine avec le co-polyaminoacide B1 ou B2 et de conduire à des solutions limpides de co- polyaminoacide B1 ou B2/insuline glargine/insuline lispro.

Partie DB : Mise en évidence de la stabilité physique des compositions selon l'invention par l'étude des compositions précédemment préparées.

Protocole DBl : Etude de la stabilité physique des compositions co-polyaminoacide insuline glargine/insuline lispro à pH 7,2.

[000417] Au moins 3 cartouches en verre de 3 mL remplies avec 1 mL de composition co-polyaminoacide/insuline glargine/insuline prandiale sont placées à 30 °C et à 2-8 °C en conditions statiques. Les cartouches sont inspectées visuellement afin de détecter l'apparition de particules visibles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les cartouches sont soumises à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observées face à un fond blanc et un fond noir. Les compositions sont considérées physiquement stable quand elles sont limpides par rapport à un standard d'opalescence et quand elles ne contiennent pas de particules visibles. Les résultats sont décrits dans le tableau 5.

Tableau 5 : Stabilité physique de la composition CB1-9 en statique à 30 °C et 2-8 °C.

[000418] Le procédé selon l'invention permet d'obtenir des compositions stables physiquement.