Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer den Wirkstoff schnell freisetzenden Tablette enthaltend S-Ibuprofen.

S-Ibuprofen ist das pharmakologisch wirksame Enantio er des Ibuprofen-Racemats. Ibuprofen ist eine allgemein bekannte nicht steroidale Substanz mit analgetischer, antiinflammato- rischer und antipyretischer Wirkung.

Es hat sich gezeigt, daß die Verabreichung nur der S-Form anstelle des Race ats einen wesentlichen therapeutischen Vorteil darstellt. Dies wird z.B. in den Dokumenten EP-OS 0 267 321 oder WO 89/00421 beschrieben.

Das S-Ibuprofen unterscheidet sich jedoch wesentlich in seinen physikalischen Eigenschaften von dem Racemat, so daß erhebliche Schwierigkeiten auftreten bei der Herstellung von festen oralen Formen bei Anwendung konventioneller Techniken. Der Schmelzpunkt des S-Ibuprofen liegt sehr niedrig bei 52 °C, während das Racemat bei 75-78 °C schmilzt. Dies macht die Anwendung konventioneller Granuliertechniken bei der Herstel¬ lung von Granulaten nahezu unmöglich, da durch die beim

Trocknen erforderliche Wärmezufuhr der Wirkstoff ans ^' chmilzt bzw. sintert. Es ist jedoch aus der Literatur bekannt, daß während der Verarbeitung geschmolzenes oder gesintertes Ibuprofen eine verschlechterte in vivo Bioverfügbarkeit zeigt.

Der Schmelzpunkt stellt selbst bei der Herstellung von Film¬ tabletten mit dem höher schmelzenden Ibuprofen-Racemat ein Problem dar. So ist bekannt, daß bei zu heiß lackierten Filmtabletten sich die Bioverfügbarkeit ebenfalls verschlech¬ tert.

Verschiedene Darreichungsformen wurden bisher im Stand der Technik beschrieben. Beispielsweise wird in der WO 88/02625 die Herstellung einer Weichgelatinekapsel beschrieben, die mit gelöstem Ibuprofen befüllt wird. Hierbei wird Ibuprofen in Polyethylenglykol gelöst. Die Löslichkeit darin kann noch verbessert werden, indem Ibuprofen partiell mit Laugen, wie Kaliumhydroxid, neutralisiert wird. Diese Art der Darreichung ist jedoch nicht für das S-Ibuprofen geeignet, da es entweder bei dieser Art der Lösung des Wirkstoffs allgemein durch Veresterungsreaktionen von S-Ibuprofen mit Alkoholen zu unerwünscht hohen Gehaltsabnahmen kommt, oder aber - was gravierender ist - durch den Zusatz von Kaliumhydroxid eine Racemisierung des S-Ibuprofens eintritt.

In der EP-OS 0 299 668 wird die Herstellung von Hartgelatine¬ kapseln durch Befüllung mit Schmelzen beschrieben. Derart hergestellte Kapseln lösen sich allerdings nur sehr langsam

wieder auf, so daß dieses Prinzip eher zur Herstellung von Retardformen als von schnellfreisetzenden Formen geeignet ist. Schmelzeinbettungen gelten auch insofern als problema¬ tisch, als während der Lagerung häufig Kristallmodifikationen mit geänderter Bioverfugbarkeit auftreten.

Bei den im US-Patent 5,009,895 beanspruchten konventionellen Matrixtabletten handelt es sich ebenfalls um Retardformulie¬ rungen, die je nach eingesetztem Mischungsverhältnis von S-Ibuprofen zu Hydroxypropylmethylcellulose zu unterschied¬ lich stark retardierten Tabletten führen.

Das konventionelle Direkttablettlerverfahren hat aus produk¬ tionstechnischer Sicht die Nachteile, daß die zu verpressende Pulvermischung schlecht fließt, die Dosiergenauigkeit unzu¬ reichend ist, die Tablettiergeschwindigkeit nicht ausreichend schnell ist und sich eine Deckelbildung dieser Tabletten nicht vermeiden läßt, was wiederum eine Lackierung erschwert.

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, eine im Produk- tions aßstab leicht herstellbare S-Ibuprofen enthaltende Tablette mit schneller Wirkstoffabgäbe aufzufinden, welche die oben erwähnten Nachteile nicht aufweist.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß durch eine Kom- paktierung der Pulvermischung und eine daran anschließende Zumischung eines Trockenbindemittels Tabletten mit den erwünschten Vorteilen ohne Einschränkungen im Produkt10ns- maßstab hergestellt werden können.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur 'Herstel¬ lung einer den Wirkstoff schnell freisetzenden Tablette enthaltend S-Ibuprofen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß nach dem Korrpaktieren einer Pulvermischung aus Wirkstoff und den für die Tablettenherstellung üblichen Hilfsstoffen zusätzlich noch Trockenbindemittel zu diesem Kompaktat zuge¬ mischt und diese Mischung anschließend nochmals verpreßt wird.

Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung eine den Wirkstoff schnell freisetzende S-Ibuprofen-haltige Tablette, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurde.

Bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren wird zunächst nach konventioneller Weise die aus Wirkstoff und den für die Tablettenherstellung üblichen Hilfsstoffen bestehende Pulver¬ mischung verpreßt. Anschließend mischt man zu diesem vorzugs¬ weise gesiebten Kompaktat eine zusätzliche Menge an Trocken¬ bindemittel. Diese Mischung wird dann nochmals verpreßt.

Die naheliegende Lösung, die Zugabe von mehr Trockenbindemit¬ tel zur Anfangspulvermischung, kann die beschriebenen Nach¬ teile nicht beheben. Um so überraschender ist es, daß sich durch das erfindungsgemäße Vorgehen Tabletten ohne jede Einschränkungen im Produktionsmaßstab herstellen lassen.

Auch die Weiterverarbeitung der nach diesem Verfahren herge¬ stellten Tabletten, beispielsweise zu Filmtabletten, ist unter Verwendung der konventionellen Hilfsstoffe und Verfah- ren dann ohne weiteres im Produktionsmaßstab möglich.

Als Trockenbindemittel, welches erfindungsgemäß zusätzlich zum ersten Kompaktat zugemischt wird, kommen allgemein bekannte Substanzen wie Cellulosepulver, mikrokristalline Cellulose, modifizierte Stärke oder kristalline Lactose oder auch direkt tablettierbare Tablettiergrundlagen, wie

Ludipress® oder Cellactose® in Frage. Vorzugsweise wird mikrokristalline Cellulose eingesetzt.

Das Trockenbindemittel im ersten Kompaktat und das danach zugesetzte Trockenbindemittel können identisch oder auch verschieden sein.

Die Menge des zusätzlich zugemischten Trockenbindemittel kann zwischen 4 % und 50 % (Gew.%) bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette betragen. Vorzugsweise liegt die zugesetzte Menge zwischen 4 und 25 Gew.%, insbesondere bevorzugt ist eine Menge zwischen 6 und 10 Gew.%.

Als Tablettengrundlage können die üblichen Hilfs- und Träger- Stoffe, die für die Tablettenherstellung dem Fachmann und Galeniker allgemein bekannt sind, verwendet werden. Vorzugsweise werden folgende Stoffe für die Pulvermischung verwendet: Talkum, Stärke, mikrokristalline Cellulose, Lactose, hochdisperses Siliciumdioxid, Polyvinylpyrrolidon oder Cellulosepulver. Weitere Bestandteile sind z.B. Kohlen¬ hydrate wie Mannit, Kaolin, Cellulose und/oder Derivate wie Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethyl- cellulose, Calciumcarbonat, Calcium- oder Magnesiumstearat, ferner Färb- und/oder Aromastoffe.

Die Menge des Wirkstoffs S-Ibuprofen kann in weiten Bereichen variiert werden und liegt vorzugsweise zwischen 50 und 600 mg pro Tablette. Besonders bevorzugt sind Tabletten mit 100 mg, 200 mg oder 300 mg S-Ibuprofen.

Die Menge der anderen Bestandteile der Pulvergrundmischung kann ebenfalls in einem weiten Bereich variiert werden. Beispielsweise können folgende Mengenbereiche für die Her¬ stellung einer bevorzugten Pulvergrundmischung angegeben werden:

(Die Angaben sind Gewichtsprozente und beziehen sich auf die Menge des Wirkstoffs.)

Talkum 2.5 - 15 % Poly(l-vinyl-2-pyrrolidon) 0.0 - 10 %

Hochdisperses Si0 ₂ 2.5 - 10 %

Modifiz. Stärke 2.5 - 25 %

Mikrokrist. Cellulose

(Avicel® PH 102, Fa. FMC, Corp.) 0.0 - 50 % Mikrokrist. Cellulose

(Avicel® PH 101, Fa. FMC, Corp.) 0.0 - 50 %

Die erfindungsgemäßen, den Wirkstoff schnell freisetzenden Tabletten werden hergestellt, indem man die einzelnen Bestandteile der Pulvergrundmischung und den Wirkstoff, falls erforderlich, siebt, sodann mischt und anschließend kompak- tiert. Das gesiebte Kompaktat wird dann anschließend mit der entsprechenden Menge an Trockenbindemittel, gegebenfalls unter Zusatz von Talkum, erneut gemischt und gepresst. Die Einhaltung dieser Reihenfolge ist erfindungswesentlich.

Die nach diesem Verfahren hergestellten Tabletten können ohne weiteres zu Filmtabletten weiterverarbeitet werden. Diese Weiterverarbeitung kann unter Verwendung der konventionellen Hilfsstoffe und Techniken im Produktionsmaßstab ohne Schwie- rigkeiten erfolgen.

Dem Fachmann sind diese Lackierungsverfahren bekannt oder leicht aus der Literatur zugänglich.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren sind erstmals S-Ibuprofen-haltige Tabletten herstellbar, die ohne Schwie¬ rigkeiten und ohne die bisher bekannten Nachteile leicht im Produk ionsmaßs ab hergestellt werden können und die den Wirkstoff nicht retardiert sondern schnell freisetzen.

Beispiel 1

Herstellung einer 100 mg S-Ibuprofen-Tablette

Bestandteile der Rohtablette:

S-Ibuprofen 100,00 mg

Talkum 3,80 mg Poly(l-vinyl-2-pyrrolidon) ringöffnend vernetzt 4,00 mg

Hochdisperses Siliciumdioxid 4,80 mg Modifizierte Stärke 6,70 mg

Mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH 102) 26,70 mg

Mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH 101) 15,00 mg

Talkum 5, 00 mg Mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH 101) 15,00 mg

Oberzug :

Polyethylenglycol 400 0,14 mg

Talkum 0,45 mg

Poly- (ethylacrylat, methacrylsäure) 1:1 250 000 (Lacktrockensubstanz aus Eudragit® L 30 D,

Fa. Röhm Pharma GmbH) 0,91 mg

S-Ibuprofen und hochdisperses Siliciumdioxid werden über ein Sieb gegeben und 10 Minuten vorgemischt. Zu dieser Vor- mischung werden Avicel PH 102, unlösliches Polyvinylpyrroli- don, modifizierte Stärke sowie Avicel PH 101 und Talkum über ein Sieb zugesiebt und 20 Minuten gemischt.

Die Mischung wird mittels eines Kompaktors bei 50 kN koiηpak- tiert. Das Kompaktat wird dann über ein Schwingsieb abgelegt. Zu diesem Granulat werden das zusätzliche Avicel PH 101 und Talkum dazugesiebt und 20 Minuten gemischt. Dann wird diese Mischung mit einer Preßkraft von 4 kN verpreßt und tablet¬ tiert.

Aufbringen des Überzugs:

Polyethylenglycol 400 wird in gereinigtem Wasser gelöst. In dieser Lösung wird unter Rühren Talkum suspendiert. Diese Suspension wird langsam in die Eudragit L 30 D - Dispersion eingerührt und anschließend gesiebt. Diese Suspension wird dann auf ca. 30 °C vorgewärmte Kerne aufgesprüht. Die so lackierten Tabletten werden über Nacht bei 30 + 5 °C nachge¬ trocknet.

Eigenschaften: Rohtabletten Filmtabletten

Bruchfestigkeit: 60 - 110 N > 50 N

Zerfallszeit: 20 - 50 Sekunden < 2 Minuten

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 werden Filmtabletten enthaltend 200 mg S-Ibuprofen hergestellt:

Bestandteile der Rohtablette

S-Ibuprofen 4000,0 g

Talkum 152,0 g

Poly(l-vinyl-2-pyrrolidon) 160,0 g

Hochdisperses Siliciumdioxid 192,0 g

Modifizierte Stärke 268,0 g

Avicel® PH 102 (Mikrokrist. Cellulose) 1068,0 g

Avicel® PH 101 (Mikrokrist. Cellulose) 600,0 g

Talkum 200,0 g

Avicel® PH 101 600,0 g

Überzug:

Polyethylenglycol 400 5,4 g Talkum 18,0 g

Eudragit® L 30 D (30 % Lacktrockensubstanz) 122,0 g Gereinigtes Wasser 160,0 g

Die Ansatzgröße entspricht 20 000 Filmtabletten.

Eigenschaften: Rohtabletten Filmtabletten Bruchfestigkeit: 60 - 110 N > 50 N Zerfallszeit: 20 - 50 Sek. < 2 Min.

Beispiel 3

Analog den Beispielen 1 und 2 erhält man aus dem folgenden Ansatz erfindungsgemäße Tabletten, die 300 mg S-Ibuprofen enthalten.

Bestandteile der Rohtablette S-Ibuprofen 4050,00 g Talkum 153,90 g

Poly(l-vinyl-2-pyrrolidon) 162,00 g Hochdisperses Siliciumdioxid 194,40 g Mikrokrist. Cellulose (Avicel® PH 102) 1081,40 g Mikrokrist. Cellulose (Avicel® PH 101) 607,50 g Modifizierte Stärke 271,35 g

Talkum 202,50 g Avicel® PH 101 607,50 g

Überzug: Polyethylenglycol 400 5,67 g Talkum 18,22 g

Eudragit® L 30 D (30 % Lacktrockensubstanz) 122,85 g Gereinigtes Wasser 160,0 g

Die Ansatzgröße entspricht 13 500 Filmtabletten.

Eigenschaften: Rohtabletten Filmtabletten Bruchfestigkeit; 60 - 110 N > 50 N Zerfallszeit: 20 - 50 Sek. < 2 Min.