La l- [2- (2-naphtyl) éthyl]-4- (3-trifluorométhylphényl)-l, 2,3, ci- après désignée par son numéro de code SR 57746, et ses sels pharmaceutiquement acceptables ont été décrits pour la première fois dans EP 0 101 381 comme étant des agent anorexigènes et, par la suite, comme anti-anxiodépresseurs (US 5,026,716), anticonstipants (US 5,109,005), neurotrophiques (US 5,270,320), anti-radicaux libres (US 5,292,745) et cardioprotecteurs (US 5,378,709).

Le document EP 0 101 381 décrit une série de l- (hétéro) aralkyl-4- (3- trifluorométhylphényl)-1, 2,3, préparées par condensation de la 4- (3-trifluorométhylphényl)-1, 2,3, : -soit avec un (hétéro) aralkylhalogénure, notamment chlorure, bromure et iodure ou un dérivé analogue contenant un groupe partant électrophile, tel que le groupe méthanesulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy ; -soit, lorsque le groupe alkylène est linéaire, avec un halogénure d'un acide (hétéro) aralcanoïque, ladite condensation étant suivie par la réduction de l'amide ainsi obtenu.

Selon le document cité ci-dessus, la l- [2- (2-naphtyl) éthyl]-4- (3- trifluorométhylphényl)-1, 2,3, est préparée sous forme de chlorhydrate par réaction de la 4- (3-trifluorométhylphényl)-1, 2,3,6- tétrahydropyridine avec un chlorure de 2-naphtylacétyle et réduction du produit ainsi obtenu par de 1'hydrure de lithium et d'aluminium. Ce procédé se déroule de façon satisfaisante dans la première étape, mais la réduction suivante comporte une diminution des rendements causée par l'attaque du groupe trifluorométhyle de la part de l'agent réducteur, comme le démontre le rendement de 42,73% de la théorie obtenu dans la préparation décrite.

Le mme document décrit la préparation du chlorhydrate de la 1- [2- (2- naphtyl) éthyl]-4- (3-trifluorométhylphényl)-1, 2,3, par condensation de la 4-(3-trifluorométhylphényl)-1, 2,3, avec le 2- (2-chloroéthyl) naphtalène en présence de triéthylamine, mais aucune indication n'est donnée au sujet des rendements obtenus. Indépendamment des rendements qui peuvent tre obtenus par cette alkylation, l'utilisation du 2-(2-chloroéthyl) naphtalène comporte cependant des problèmes liés à la fabrication de cet intermédiaire, qui prévoit le chauffage du 2-(2-naphtyl) éthanol dans le chlorure de thionyle. Cette

réaction donne des rendements très faibles en dérivé chloré d'une part parce que le naphtyléthanol ne réagit pas complètement et, d'autre part, parce que la réaction donne des quantités variables-selon les conditions opératoires-de 2- vinylnaphtalène.

Des rendements meilleurs (83, sont obtenus en faisant réagir le 2- naphtalènéthanol avec le chlorure de thionyle dans de l'éther en présence de pyridine (J. Am. Chem Soc., 1982, (19) : 5171), mais une réaction de ce type doit tre suivie avec la plus grande attention et, notamment, elle est difficilement exploitable au niveau industriel.

En outre, il a été constaté qu'en faisant réagir le 2-(2-chloroéthyl) naphtalène sur la <BR> <BR> 4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,danslesconditionsdécrit es dans EP 0 101 381, à savoir dans l'éthanol au reflux pendant 20-24 heures, on obtient le chlorhydrate de l- [2- (2-naphtyl) éthyl]-4- (3-trifluorométhylphényl)-l, 2,3,6- tétrahydropyridine avec des rendements très faibles.

Il a été maintenant trouvé qu'en faisant réagir la 4- (3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3, ou l'un de ses sels, avec le 2-(2-bromoéthyl) naphtalène, la 1- [2- (2-naphtyl) éthyl]-4- (3-trifluorométhylphényl)-1, 2,3, et ses sels peuvent tre obtenus avec des rendements bien supérieurs à ceux obtenus selon EP 0 101381.

Il a été également trouvé que les produits ainsi obtenus sont plus purs que le chlorhydrate de l- [2- (2-naphtyl) éthyl]-4- (3-trifluorométhylphényl)- 1, 2,3,6- tétrahydropyridine préparé en utilisant le 2-(2-chloroéthyl) naphtalène selon EP 0 101 381 parce qu'ils sont pratiquement exempts de dérivés vinylés. De plus, le 2- (2- bromoéthyl) naphtalène utilisé comme réactif peut tre préparé très facilement et avec des rendements supérieurs à 90% à partir du 2-naphtyléthanol et de l'acide bromhydrique et le produit obtenu ne contient pas de 2-vinylnaphtalène ou en contient en quantités qui ne dépassent pas 0,1%.

Il a été enfin trouvé que le 2-(2-bromoéthyl) naphtalène peut tre obtenu directement à partir de l'acide naphtylacétique sans isoler le 2-naphtyléthanol avec des rendements excellents, mme supérieurs à _ Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de la 1-[2-(2-naphtyl) éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1, , 3,6- tétrahydropyridine de formule (I)

et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on traite la 4- (3- trifluorométhylphényl)-1, 2,3, de formule (II) ou l'un de ses sels, avec le 2-(2-bromoéthyl) naphtalène de formule (III) en présence d'une base et à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant employé.

Comme composé de formule (II) de départ, on peut indifféremment utiliser la 4- (3-trifluorométhylphényl)-1, 2,3, de formule (II) sous forme de base libre ou d'un de ses sels, dans ce dernier cas sous forme de chlorhydrate de préférence.

Le solvant peut tre protique ou aprotique, de préférence polaire, comme par exemple un alcool en Cl-C3, tel que le méthanol ou l'éthanol, seul ou en mélange avec de 1'eau, I'acétonitrile ou une cétone comme par exemple l'acétone ou la méthylisobutylcétone.

Selon un mode opératoire avantageux, la réaction est conduite à partir du composé de formule (II) sous forme de chlorhydrate. Plus avantageusement, on fait réagir le chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-1, 2,3, avec le 2- (2- bromoéthyl) naphtalène dans un solvant protique ou aprotique polaire, tels que ceux cités ci-dessus, au reflux et en présence d'une base.

Selon un mode opératoire particulièrement avantageux, la réaction entre le composé (II) sous forme de chlorhydrate et le composé (m) est effectuée dans un solvant choisi parmi les mélanges éthanol-eau, l'acétonitrile et l'acétone à la température de reflux en présence d'une base choisie parmi les hydroxydes et les carbonates alcalins.

Dans ces conditions particulièrement avantageuses, la réaction est complète après 3-8 heures de chauffage et le composé de formule (I) est isolé selon les techniques

conventionnelles, par exemple soit par simple filtration de la base libre ainsi obtenue, soit par traitement avec une solution d'un acide pour récupérer le sel correspondant susceptible d'tre ensuite neutralisé pour obtenir la base libre, qui peut à son tour tre transformée en l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Les rendements en produit final, dans ces conditions, sont très satisfaisants et peuvent atteindre 80-90%.

Selon cette méthode, le composé de formule (I) ainsi obtenu a une pureté très élevée et, notamment, contrairement à un produit obtenu à partir du chloroéthylnaphtalène selon EP 0 101 381, ne contient pas de quantité détectable de dérivé vinyle.

Comme il a été mentionné ci-dessus, l'utilisation du 2-(2-chloroéthyl) naphtalène comporte le désavantage que la préparation du produit par réaction du 2- (2- naphtyl) éthanol avec le chlorure de thionyle a lieu avec de très bas rendements aussi à cause de la formation de quantités non négligeables de 2-vinylnaphtalène qui sont éliminées pendant l'isolement du produit souhaité.

Ces réactions secondaires ne se produisent pas selon un autre aspect de la présente invention qui consiste à préparer le 2-(2-bromoéthyl) naphtalène par un procédé caractérisé en ce qu'on réduit l'acide 2-naphtylacétique et on traite ensuite le 2- (2- naphtyl) éthanol brut ainsi obtenu avec l'acide bromhydrique concentré.

La réduction est effectuée de préférence avec un hydrure de bore ou d'aluminium, éventuellement mixte, choisi parmi l'hydrure de lithium et d'aluminium, 1'hydrure de sodium bis- (2-méthoxyéthoxy) aluminium et le diborane, dans un solvant organique de type éther comme le méthyl t-butyl éther, le dioxane ou le tétrahydrofurane.

Selon un mode opératoire préférentiel, on traite l'acide naphtylacétique avec l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane, avantageusement à une température inférieure à 20 °C et, après élimination des sels, par exemple par addition d'un hydroxyde alcalin et élimination de l'insoluble par filtration, on évapore le tétrahydrofurane et on traite le résidu constitué par le 2-(2-naphtyl) éthanol brut, avec de l'acide bromhydrique concentré (47-48%). On isole ainsi le 2- (2- bromoéthyl) naphtalène avec des rendements très élevés, mme supérieurs à 80% par rapport à l'acide napthylacétique de départ.

De plus, le 2-(2-bromoéthyl) naphtalène ainsi obtenu est très pur car il contient moins de 0, de dérivé vinylé.

Selon un aspect préférentiel, la présente invention concerne notamment un procédé pour la préparation de la 1- [2- (2-naphtyl) éthyl]-4- (3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3, et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que

(a) on réduit l'acide 2-naphtylacétique en 2-(2-naphtyl) éthanol et on fait réagir le produit ainsi obtenu, sans le purifier, avec de l'acide bromhydrique concentré ; puis (b) on traite le 2-(2-bromoéthyl) naphtalène ainsi obtenu avec la 4- (3- trifluorométhylphényl)-1, 2,3, ou l'un de ses sels en présence d'une base ; et (c) on isole la 1-L2-(2-naphtyl) éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1, 2,3,6- tétrahydropyridine soit sous forme de base qu'on transforme éventuellement en l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, soit sous forme d'un de ses sels qu'on neutralise éventuellement pour obtenir la base libre.

L'étape (a) est conduite de préférence en utilisant comme agent réducteur un hydrure de bore ou d'aluminium, éventuellement mixte, 1'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure de sodium bis- (2-méthoxyéthoxy) aluminium et le diborane étant particulièrement avantageux.

Le diborane est normalement utilisé sous forme d'un de ses complexes, par exemple avec le diméthylsulfure ou avec le tétrahydrofurane. Ce complexe peut tre facilement généré in situ.

L'hydrure de lithium et d'aluminium est l'agent réducteur préféré.

De préférence la réduction est effectuée dans le tétrahydrofurane, à une température inférieure à 20°C lorsque l'agent réducteur est l'hydrure de lithium et d'aluminium ou bien au reflux lorsque l'agent réducteur utilisé est le diborane.

Lorsque la réduction est terminée, l'agent réducteur est détruit selon les méthodes conventionnelles, par exemple par une base comme 1'hydroxyde de sodium, et les sels sont éliminés avec la phase aqueuse et, après évaporation du solvant, le 2- (2- naphtyl) éthanol brut ainsi obtenu est directement soumis à la réaction avec de l'acide bromhydrique concentré. Cette bromuration est effectuée au reflux et elle est complète après 4-8 heures de chauffage.

Le 2-(2-bromoéthyl) naphtalène, ainsi obtenu avec un rendement supérieur à 80% par rapport à l'acide naphtylacétique, est isolé par simple filtration et cristallisé dans l'isopropanol. Il est pur et ne contient pas de quantité détectable de dérivé vinylé.

L'étape (b), à savoir la réaction du 2-(2-bromoéthyl) naphtalène ainsi obtenu et la <BR> <BR> 4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,ou,depréférence,son chlorhydrate, est avantageusement conduite dans un solvant protique ou aprotique polaire. De préférence elle se déroule avec de très bons rendements et sans formation de dérivés vinylés dans un solvant choisi parmi l'acétonitrile, l'acétone et les

mélanges eau-éthanol au reflux en présence d'une base choisie parmi les hydroxydes et les carbonates alcalins.

Selon un mode opératoire particulièrement avantageux, on traite le 2- (2- bromoéthyl) naphtalène avec le chlorhydrate de 4- (3-trifluorométhylphényl)-1, 2,3,6- tétrahydropyridine dans un mélange eau/éthanol de 2/1 à 1/1 (v/v) en présence d'un hydroxyde alcalin, notamment d'hydroxyde de sodium, au reflux et, en général, la réaction est complète après 4-6 heures.

Dans l'étape (c), la 1-[2-(2-naphtyl) éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1, 2,3,6- tétrahydropyridine, obtenue à l'étape (b) avec un rendement qui peut atteindre 90% de la théorie dans les conditions du mode opératoire particulièrement avantageux illustré ci-dessus, est isolée soit sous forme de base libre soit sous forme d'un de ses sels.

Selon le mode opératoire particulièrement avantageux illustré ci-dessus, l'utilisation du solvant hydroalcoolique permet, lors du refroidissement du mélange réactionnel, la précipitation de la 1- [2- (2-naphtyl) éthyl]-4- (3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3, base qui peut tre isolée par simple filtration, lavée à 1'eau et séchée.

La base libre ainsi obtenue peut tre transformée dans un de ses sels pharmaceutiquement acceptables par traitement avec une solution de l'acide convenable dans un solvant organique ou aqueux-organique et cristallisation.

Le sel pharmaceutiquement acceptable préféré, le chlorhydrate, peut tre obtenu par réaction de la base avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol et cristallisation dans un solvant approprié, tel que l'éthanol, les mélanges éthanol-eau, l'acétone, la méthyléthylcétone, l'acétate d'éthyle et leurs mélanges avec 1'eau, le mélange éthanol-acide chlorhydrique ou le diméthylsulfoxyde.

La 1- [2- (2-naphtyl) éthyl]-4- (3-trifluorométhylphényl)-l, 2,3, peut tre également isolée sous forme d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou non, d'où la base libre peut tre libérée par neutralisation avec, par exemple, un hydroxyde alcalin et, éventuellement, transformée dans un sel pharmaceutiquement acceptable comme illustré ci-dessus. De préférence, la 1- [2- (2- naphtyl) éthyl]-4- (3-trifluorométhylphényl)-1, 2,3, est isolée sous forme de son sel préféré, le chlorhydrate qui est recristallisé dans des solvants appropriés, tels que ceux cités ci-dessus.

Les exemples suivants illustrent l'invention.

EXEMPLE 1 On chauffe un mélange de 12,5 g de 2-(2-bromoéthyl) naphtalène, 14 g de chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-1, 2,3,4,34 g

d'hydroxyde de sodium, 135 ml d'eau et 95 ml d'éthanol 95% pendant 5 heures au reflux, puis on laisse refroidir le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante, puis on filtre, on lave à 1'eau le produit ainsi isolé et on le sèche sous vide à 50 °C. On obtient ainsi la 1-[2-(2-naphtyl) éthyl]-4-(3- trifluorométhylphényl)-1, 2,3, base avec un rendement de 90 % calculé sur le chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-1, 2,3, de départ.

EXEMPLE 2 On chauffe un mélange de 6,25 g de 2-(2-bromoéthyl) naphtalène, 7 g de chlorhydrate de 4- (3-trifluorométhylphényl)-l, 2,3,3,75 g de carbonate de potassium, 100 ml d'acétone pendant 4 heures au reflux, puis on laisse refroidir le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante. Les sels formés sont filtrés et éliminés. Le solvant est évaporé et le résidu est repris avec une solution d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol. On obtient ainsi le chlorhydrate de 1- [2- (2- naphtyl) éthyl]-4- (3-trifluorométhylphényl)-1, 2,3, qu'on cristallise dans l'éthanol. Rendement : 70% de la théorie sur le chlorhydrate de 4- (3- trifluorométhylphényl)-1, 2,3, de départ. Le produit obtenu est sous forme d'une fine poudre cristalline blanche ayant une pureté HPLC de 99,9%.

EXEMPLE 3 En opérant dans les conditions décrites dans l'Exemple 2, par chauffage pendant trois heures au reflux dans l'acétonitrile, on isole un chlorhydrate de 1- [2- (2- naphtyl) éthyl]-4- (3-trifluorométhylphényl)-1, 2,3, de pureté HPLC de 99,9% avec un rendement de 80,1% calculé sur le chlorhydrate de 4- (3- trifluorométhylphényl)-1, 2,3, de départ.

EXEMPLE 4 A une solution de 17,2 g de 1-[2-(2-naphtyl) éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3, base obtenue selon l'Exemple 1, dans 200 ml d'éthanol absolu on ajoute sous agitation 6,25 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange ainsi obtenu est chauffé au reflux pendant 90 minutes, puis la solution est d'abord filtrée à chaud et ensuite évaporée de façon à éliminer environ 100 ml de solvant. On ajoute au mélange 20 ml d'eau distillée et on porte la température de la solution à 75°C, puis on refroidit ladite solution jusqu'à 5°C à une vitesse de 10°C par heure.

On maintient le mélange une heure environ à 5°C, puis on recueille le produit par filtration et on le lave avec un mélange de 32 ml d'éthanol absolu et 3 ml d'eau. On sèche le produit sous vide à 50°C pour obtenir le chlorhydrate de 1- [2- (2- naphtyl) éthyl]-4- (3-trifluorométhylphényl)-1, 2,3,

EXEMPLE 5 a/2-(2-Bromoéthyl) naphtalène.

A un mélange de 27,5 1 de tétrahydrofurane et 10 kg d'hydrure de lithium et d'aluminium on ajoute, à une température inférieure à 20°C, une solution de 27,8 kg d'acide 2-naphtylacétique dans 95 1 de tétrahydrofurane. On refroidit à 0°C, puis on ajoute lentement d'abord 10 1 d'eau, puis une solution de 1,5 kg d'hydroxyde de sodium dans 10 1 d'eau et, enfin, 30 1 d'eau. On élimine par filtration les sels qui se séparent, après les avoir lavés avec 160 1 de tétrahydrofurane. Les solutions en tétrahydrofurane réunies sont évaporées et le résidu, constitué par du 2-(2-naphtyl) éthanol estimé à 24,5 kg, est traité avec 138 1 d'acide bromhydrique concentré. On chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures, on le laisse revenir à la température ambiante sous agitation puis on filtre le produit obtenu et on le lave à 1'eau. On dissout le produit humide dans 147 1 d'isopropanol au reflux, on élimine environ 75 1 de solvant par distillation et on laisse refroidir le mélange pendant une nuit. On filtre le produit ainsi cristallisé, on le lave avec de l'isopropanol préalablement refroidi et on le sèche sous vide à 40°C. On obtient ainsi le 2-(2-bromoéthyl) naphtalène ne contenant pas de quantité détectable de dérivé vinyle. Rendement : 81% calculé sur l'acide naphtylacétique de départ. b/1- [2- (2-Naphtyl) éthyl]-4- (3-trifluorométhylphényl)-1, 2,3, A un mélange de 4,34 kg d'hydroxyde de sodium, 135 1 d'eau et 95 1 d'éthanol 95% on ajoute 12,5 kg de 2-(2-bromoéthyl) naphtalène et 14 kg de chlorhydrate de 4- (3- trifluorométhylphényl)-1, 2,3, On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant au moins 4 heures, puis on le laisse refroidir pendant une nuit jusqu'à la température ambiante, de façon à laisser précipiter le produit de réaction. c/Isolement de la base.

Le précipité obtenu dans l'opération (b) est recueilli par filtration et lavé deux fois avec des portions de 14 1 d'eau, puis on sèche le produit sous vide à environ 50°C.

On obtient ainsi la 1-[2-(2-naphtyl) éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl 2S396- tétrahydropyridine base. P. f. 129-131°C. Rendement global calculé sur l'acide 2- naphtylacétique de départ : 74,3%.

EXEMPLE 6 Dans deux préparations différentes, on fait réagir la 4- (3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3, en présence de triéthylamine, avec le 2- (2- bromoéthyl) naphtalène (PREPARATION A) et, respectivement, avec le 2- (2-

chloroéthyl) naphtalène (PREPARATION B), dans de l'éthanol à reflux pendant 20 heures. Les mélanges réactionnels des deux préparations ont été concentrés, le résidu a été repris dans de l'éther éthylique et la solution éthérée, filtrée, lavée à 1'eau et séchée, a été évaporée. Le résidu, repris avec une solution d'acide chlorhydrique gazeux dans l'isopropanol, a donné un chlorhydrate de 1- [2- (2- naphtyl) éthyl]-4- (3-trifluorométhylphényl)-1, 2,3, qui a été cristallisé dans l'éthanol.

PREPARATION A : Rendement : 59,8% Pureté HPLC : 99,9% Teneur en vinyle estimée : non détectable PREPARATION B : Rendement : 7,5% Pureté HPLC : 97,8% Teneur en vinyle estimée : 2,