本发明涉及一种新型抗凝血药替卡格雷的制备 方法及其中间体。

背景技术

替卡格雷（商品名 Brilinta, CAS: 274693-27-5 ), 化学名： (lS,2S,3R,5S)-3-[7-[(lR,2S)-2-(3,4- 二氟苯基)环丙胺基] -5- (丙硫基) -3H-[1,2,3]三唑 [4,5-d]嘧啶 -3-基] -5-(2-羟基乙氧基)环戊垸 -1,2-二醇， 结 构式如下式 （I) 所示：

(I)

替卡格雷是 Astrazeneca公司研制的一种新型口服选择性小分� ��抗凝血药物。 该药物可以可逆地 作用于血小板的 P2Y ₁₂ 受体， 能够较强地抑制由腺苷二磷酸 （ADP) 引起的血小板聚集。 由于口服后 起效迅速， 其可以明显地改善急性冠心病患者的症状。 与氯吡格雷相比， 其自身就具有抗血小板凝聚 活性， 不需要代谢激活； 另外， 其与氯吡格雷作用相似， 然而更少的副作用， 具有更广阔的应用前景。

目前制备替卡格雷的国外专利路线主要有以下 几种：

WO9905143公开了如下路线 1所示的替卡格雷的合成方法：

路线 1

H ₃ C^

该方法反应路线过长， 反应条件苛刻， 使替卡格雷的制备产品收率大受影响， 不适合工业化生产 <

WOO 192263公开了如下路线 2所示的方法制备替卡格雷：

路线 2

该方法中， 式 1-8至 I-l l化合物均为油状物质， 中间体难以固化， 导致每步反应的后处理都非常 困难， 中间体的纯度和收率都收到极大影响， 最终影响替卡格雷的产品质量不能得到保障。

WO2011017108公开了如下路线 3所述的方法制备替卡格雷：

l(Ticagrelor)

该方法和 WO0192263公开的方法相比， 嘧啶环上用硝基取 使得第一步反应更容易进行， 反 应条件得到优化， 整个反应过程缩短； 但仍然存在中间体呈油状， 不易固化， 最终影响替卡格雷产品 质量的缺陷。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应条件温和， 中间体纯度容易控制， 能够保证产品质量和收率的替 卡格雷的制备方法。

为实现上述目的， 本发明采用下述的技术方案：

本发明所述的制备替卡格雷的方法包括：

1 ) 将式 （1-d) 所示的化合物和式 （3 ) 所示的化合物或其盐偶合， 制备得到式 （1-e) 所示的化 合物：

和

2) 将式 （1-e) 所示的化合物脱保护， 制备获得替卡格雷: 其中， 所述的 R为 H或羟基保护基。 所述的羟基保护基优选为硅垸基、 三苯甲基或取代的三苯 甲基、苄基或取代的苄基、垸氧基甲基或垸氧 基取代甲基、酰基、烯丙基或取代的烯丙基或 垸氧羰基。

进一步优选地， 所述的羟基保护基更优选为叔丁基二甲基硅垸 基、 叔丁基二苯基硅垸基、 三苯甲 基、 苄基、 对甲氧基苄基、 2-四氢吡喃基、 甲氧基甲基、 2-乙氧基乙基、 乙酰基、 苯甲酰基、 特戊酰 基、 烯丙基、 叔丁氧羰基、 苄氧羰基、 笏甲氧羰基或烯丙氧羰基。

上述步骤 1 ) 中通过在适当的碱 （例如叔胺， 如三 （CH垸基） 胺， 如 N，N-二异丙基乙胺） 和适 当的溶剂 （如二氯甲垸） 的存在下， 在适当的温度 （如 10_40°C， 优选 20_30°C ) 下， 将式 （1-d ) 所 示的化合物或其盐与式 （3 ) 所示的化合物偶合制备式 （1-e ) 所示的化合物。

上述步骤 2 ) 中， 当 R为 H时， 包括将式 （1-e )所示的化合物在碱性条件下， 合适的溶剂中 （水 溶性极性溶剂， 如二氧六环、 1, 3-二氧五环、 四氢呋喃等） 中通过水解的方式脱去碳酸酯保护获得替 卡格雷 （式 （1 ) 所示的化合物）。

当 R为羟基保护基时，包括将式（1-e )所示的化合物按照上述方法脱去碳酸酯保护� �获得式（1-f ) 所示

进一步的， 包括按照常规脱去羟基保护基的方法脱去 R基团， 获得替卡格雷。 所述的脱去羟基保 护基的方法， 包括在合适的溶剂中， 例如在酸性条件脱去保护基。

或者， 当 R为羟基保护基时， 还可以根据羟基保护基的不同， 在上述进行碱性水解脱去碳酸酯的 过程中直接脱去羟基保护基。

进一步的， 所述的式 （1-d) 所示的化合物是通过将式 （1-c) 所示的化合物环合， 制备得到：

式 （1-d) 所示的化合物可以通过在适当的酸 （如乙酸） 和适当的溶剂 （如甲苯或 /和水） 的存在 下， 在适当温度 （如 -10至 30°C的温度， 优选在 20-30 °C温度下） 使式 （1-c )所示化合物与碱金属硝 酸盐 （如 NaN0 ₂ ) 或有机亚硝酸盐 （如异戊基亚硝酸盐） 反应进行制备。

进一步的， 所述的式 （1-c) 所示的化合物是通过将式 （1-b) 所示的化合物还原制得；

所述的将式 （1-b) 所示的化合物还原， 包括在适当的还原剂条件下进行还原反应， 例如以活泼 金属 （如铁粉） 为还原剂在水溶液中进行， 或以硫化物为还原剂等方式进行， 优选以活泼金属为还原 剂在水溶液中进行， 还原过程可以加入少量的酸和与水混溶的有机 溶剂。

或者， 所述的式 （1-c) 所示的化合物是通过将式 （1-1 )所示化合物和式 （2) 所示化合物或其盐 反应

所述将式 （1-1 ) 所示化合物和式 （2) 所示化合物或其盐反应， 包括在适当的溶剂 （如 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或 N-甲基吡咯烧酮）存在下，适当的温度条件下� ��如 70°C~110°C , 优选为 85~95°C ) 进行反应。

其中， 所述的式 （2) 所示化合物 R为氢或羟基保护基， 所述的羟基保护基优选硅垸基、 三苯甲 基或取代的三苯甲基、 苄基或取代的苄基、 垸氧基甲基或垸氧基取代甲基、 酰基、 烯丙基或取代的烯 丙基或垸氧羰基。

式 （2 ) 所示化合物的盐是无机酸或有机酸所成的盐， 其中无机酸为盐酸、 氢溴酸、 氢碘酸或硫 酸； 有机酸为有机非手性酸或有机手性酸， 其中有机非手性酸为乙酸、 三氟乙酸、 草酸、 马来酸或对 甲苯磺酸； 有机手性酸为 L-酒石酸或二苯甲酰基 酒石酸。

进一步的， 所述的式 （1-b) 所示的化合物是通过将式 （1-a) 所示的化合物和式 （2 ) 所示的化 合物 ， 制备得到：

所述的反应包括在适当的溶剂 （如醚， 优选四氢呋喃） 的存在下， 在 -10°CT20°C的温度条件下， 将式 （1-a) 和式 （2 ) 所示的化合物或其盐反应。 所述的反应温度优选为 0-10°C。 所述的式 （2 ) 所 示化合物的盐可以是无机酸或有机酸的盐。 适宜的无机酸包括盐酸、 氢溴酸、 氢碘酸或硫酸； 适宜的 有机酸包括有机非手性酸， 如乙酸、 三氟乙酸、 草酸、 马来酸或对甲苯磺酸； 有机手性酸， 如 L-酒石 酸、 二苯甲酰基 酒石酸等。

所述的 （1-1 ) 所示的化合物是通过式 （1-a) 所示的化合物还原得到， 方法参考 CN1128801C 中 披露

本发明的另一个目的， 是提供一种式 （2) 所示的化合物或其盐:

其中， 所述的 R为 H或羟基保护基。 所述的羟基保护基优选为硅垸基、 三苯甲基或取代的三苯 甲基、苄基或取代的苄基、垸氧基甲基或垸氧 基取代甲基、酰基、烯丙基或取代的烯丙基或 垸氧羰基。

进一步优选地， 所述的羟基保护基更优选为叔丁基二甲基硅垸 基、 叔丁基二苯基硅垸基、 三苯甲 基、 苄基、 对甲氧基苄基、 2-四氢吡喃基、 甲氧基甲基、 2-乙氧基乙基、 乙酰基、 苯甲酰基、 特戊酰 基、 烯丙基、 叔丁氧羰基、 苄氧羰基、 笏甲氧羰基或烯丙氧羰基。

所述的式 （2 ) 所示化合物的盐可以是无机酸或有机酸的盐。 适宜的无机酸包括盐酸、 氢溴酸、 氢碘酸或硫酸； 适宜的有机酸包括有机非手性酸， 如乙酸、 三氟乙酸、 草酸、 马来酸或对甲苯磺酸； 有机手性酸， 如 L-酒石酸、 二苯甲酰基 酒石酸等。

本发明的另一个目的， 是提供一种式 （2) 所示的化合物的制备方法， 包括：

1 ) 将式 （2-b) 所示的化合物进行环碳酸酯保护制备获得式 （2-c) 所示的化合物：

Β

(2-b) (2-c)

2) 将式 （2-c) 所示的化合物还原制备获得式 （2-d) 所示的化合物：

3 ) 将式 （2-d) 所示的化合物进行氨基脱保护； 或进一步的对羟基进行保护， 制备获得式 （2) 所示的化合物：

其中， 所述的 为氨基保护基， 优选苄氧羰基 （Cbz)， 叔丁氧羰基 （B0C)， 苄基 （Bn)， 对甲 氧苯基（PMP)或 9-芴甲氧羰基（FM0C); 更优选苄氧羰基（Cbz)， 叔丁氧羰基（B0C)， 苄基（Bn)。 所述的 为(^ ₄ 的垸基， 优选甲基、 乙基、 丙基或丁基。 所述的 R为 H或羟基保护基； 所述的羟基 保护基如本发明上述定义。

进一步的， 本发明所述的式 （2-b) 所示的化合物， 可以通过式 （2-a) 所示化合物脱去羟基保护 基制备获得：

(2-a) (2-b) 。 所述的 （2-a) 所示化合物， 可以通过市售购买获得， 或者参照 CN1938290B公开的方法制备获 得， 其中， 所述的 和 为 ₆ 的垸基， 优选 和 为甲基。 所述的方法包括在合适的溶剂 （如 醇， 例如乙醇） 中， 酸性条件下脱去式 （2-a) 的保护基， 获得式 （2-b ) 所示的化合物。

上述步骤 1 )是在碱性条件下（例如吡啶、 三乙胺等有机碱）， 适当的溶剂中 （例如非极性有机溶 剂， 如二氯甲垸、 三氯甲垸等）， 无氧状态下， 在 -100至 0°C的温度下将式 （2-b ) 所示的化合物进行 环碳酸酯保护， 制备式 （2-c) 所示的化合物。 所述的环碳酸酯保护， 优选是将式 （2-b ) 所示的化合 物和二 (三氯甲基)碳酸酯或 Ν,Ν-羰基二咪唑进行反应。

上述步骤 2) 中， 式 （2-d) 所示的化合物可以通过在适当的极性溶剂 （如四氢呋喃） 中， 在 -20 至 10°C的温度范围内， 选用硼氢化物 （如碱金属硼氢化物， 优选硼氢化锂） 或氢化锂铝或 DIBAL-H 将式 （2-c) 还原制备。

上述步骤 3 ) 中， 当 R为 H时， 式 （2) 所示的化合物可以在醇溶剂 （如甲醇） 中， 在室温条件 下和适当的压力 （如 O. lMpa) 下， 通过重金属催化氢化将式 （2-d) 所示化合物脱保护制备；

当 R为羟基保护基时，进一步的，在催化氢化之� �，可以通过常规的羟基上保护的方法制备式� �2) 所示的化合物。

进一步的， 所述的式 （2) 所示的化合物可以进一步和有机酸或无机酸成 盐。

本发明的另一个目的， 是提供一种式 （2) 所示的化合物或其盐在制备三唑并嘧啶类化合 物中的 类化合物优选替卡格雷。

(2)

所述的 R和盐如本发明上述定义。

本发明的另一个目的， 是提供一种如下式所示的制备替卡格雷的中间 体: 。 本发明式 （2) 所示的化合物本身容易固化， 合成路线简单， 产品纯度和产率较高， 适合工业化 生产。 申请人意外的发现， 当使用式 （2) 所示的化合物为中间体制备替卡格雷时， 所得的中间体式 ( l-b )， 式 （l-c)， 式 （l-d)， 式 （1-e) 均为固体， 克服了己有路线合成替卡格雷的中间体均为油 状 物而不易固化纯化的缺陷。 本发明的技术用于制备三唑并嘧啶类化合物， 尤其是替卡格雷时， 整个合 成工艺更易于进行反应后处理， 使替卡格雷质量和产率得到保障和提高， 降低了生产成本， 特别适合 于工业化生产。

具体实施例

为了使本发明所解决的技术问题、 技术方案及有益效果更加清楚明白， 以下结合具体实施例， 对 本发明作进一步的说明。 下述实施例中， 除非另有说明， 所述的试验方法具体条件通常按照常规条件 或制造厂商建议的条件实施； 所述的原料、 试剂均通过市售购买获得； 所述的百分比、 比例、 比率或 份数等按照重量计算。

实施例 1 化合物 （2-b' ) 合成

在 250ml单口圆底烧瓶中， 加入乙醇 160ml， 36%-38% 浓盐酸 60ml (OJOmol), 化合物 (2-a，） 20g (0.05mol), 室温搅拌过夜。 TLC检测化合物 （2-a' ) 反应完全后进行后处理。 冰浴下滴加 40%氢 氧化钠水溶液， 中和反应液至 Ph=6-7。 减压蒸出乙醇后， 加入乙酸乙酯 200mlx3 次萃取水相。 有机 相用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤后减压蒸出乙酸乙酯溶剂后， 得到 （2-b' ) 产品浅黄色 油状物 14g， 收率 77.8%, HPLC纯度大于 98%。 NMR (400M, CDC1 ₃ ) δ: 7.30-7.34 (m， 5H)， 5.4 (s, 2H 4.22 (s, 2H 4.12 (q, =13.6Hz, 2H 4.06-4.08 (m 1H 4.03-4.05 (m 1H 3.91-3.94 (m 1H 3.84-3.89 (m 1H 2.53-2.60 (m 1H 1.50-1.56 (m 1H 1.23-1.28 (t =7.6Hz 3H) o MS(m/z): [M+H]+=354.10。

实施例 2 化合物 （2-c' ) 合成

(2-C)

将化合物 （2-b' ) 4g ( 11.3mmol B比啶 5.5g (68.9mmol) 溶于 20ml二氯甲垸中， 氮气保护下降 温至 -80°C。 将二 (三氯甲基)碳酸酯 2g (6.7mmol) 溶于 20ml二氯甲垸中， 缓慢地滴加至上述反应液 中。滴加过程控制温度在 -80°C。滴加完毕后， 继续搅拌 30分钟， 而后缓慢升温至室温继续搅拌 30-60 分钟。 TLC检测化合物 （2-b' ) 反应完全后进行后处理。 滴加饱和氯化铵水溶液终止反应， 至反应液 无气泡产生。 分液， 有机相使用 lmol/L盐酸洗涤。 分液， 有机相水洗。 分液， 有机相使用饱和碳酸 氢钠水溶液洗至 Ph=8-9。 有机相使用无水硫酸钠干燥后， 过滤， 浓缩有机相得到化合物 （2-c' ) 粗 品 3.8g， 柱色谱 （硅胶柱， 洗脱剂石油醚： 乙酸乙酯 =2: 1 )分离后得到化合物 （2-c' )产品黄色油状 物 2.4g， 收率 56.0%, HPLC纯度大于 98%。 ^ι ¥ί NMR (400Μ, CDC1 ₃ ) δ: 7.31-7.36 (m 5H 5.10 (s 2H 5.06 (d =5.6Hz 1H 5.02 (d =6.4Hz 1H 4.26 (s, 2H 4.21 (d =6.4Hz 1H 4.14 (q, =14.0Hz 2H 4.08 (d =5.6Hz 1H 2.14-2.16 (m 1H 2.05-2.09 (m 1H 1.23-1.25 (t =7.2Hz, 3H)。 MS(m/z): [M+H] ⁺ =380.15, [M-H]— =378.00。

实施例 3 化合物 （2-d' ) 合成

(2-d') 在 100ml三口圆底烧瓶中加入 2mol/L LiBH4的 THF溶液 1.32ml (2.64mmol), 降温至 -10 C。 氮 气保护下， 将化合物 （2-c' ) lg (2.64mmol) 溶解于 5ml THF中， 缓慢滴加至上述溶液中。 滴加完毕 后继续搅拌 2小时。 TLC检测化合物 （2-c' ) 反应完全后进行后处理。 将反应液倒入冰水中， 搅拌 15 分钟， 加入乙酸乙酯 10mlx2次萃取水相。 合并乙酸乙酯相， 无水硫酸钠干燥后， 过滤， 减压蒸除溶 剂， 得到化合物 （2-d') 粗品 0.8g， 柱色谱 （硅胶柱， 洗脱剂石油醚： 乙酸乙酯 =3: 2) 分离后得到 化合物（2-d')产品浅黄色油状物 0.6g， 收率 67.5%,， HPLC纯度大于 98%。 丽 R (400M, CDC1 ₃ ) δ: 7.34-7.38 (m， 5H)， 5.12 (s, 2H)， 5.07 (d， =6.4Hz， 1H)， 5.03 (d， =6.4Hz， 1H)， 4.13 (d， =6.8Hz， 1H)， 4.09 (d， =7.2Hz, 1H)， 3.72-3.75 (m， 2H)， 3.59-3.65 (t， =10.0Hz， 2H)， 2.10-2.12

(m， 1H)， 1.97-2.04 (m， 1H)。 MS(m/z): [M-H]— =336.05。

实施例 4 化合物 （2') 合成

在 100ml圆底烧瓶中， 加入化合物 （2-d，） 0.2g (0.6mmol), 甲醇 10ml, 10% Pd/C 0.02g。 搅拌 下， 通入氢气 （O.lMPa) 2小时。 TLC检测化合物 （2-d') 反应完全后进行后处理。 过滤， 滤液蒸除 溶剂得到粗品。 将粗品溶解于乙酸乙酯中， 有机相水洗后， 使用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除溶 剂， 得到化合物 （2') 产品白色固体 0.10g， 收率 83.3%，， HPLC纯度大于 99%。 NMR (400M, CDC1 ₃ ) δ:5.08 (d， =6.8Hz， 1H)， 4.85 (d， =6.8Hz， 1H)， 3.73-3.74 (m， 2H)， 3.69-3.72 (t， =10.8Hz， 2H)， 3.66 (d， =6.8Hz， 1H)， 3.62 (d， =6.4Hz， 1H)， 2.11-2.13 (m， 1H)， 1.97-2.10 (m， 1H)。 MS(m/z): [M+H]+=204.20。

实施例 5 ') 盐酸盐的合成

在 100ml圆底烧瓶中， 加入化合物 (2-d') 0.2g (0.6mmol)， 甲醇 10ml, 浓 HC10.5ml (0.6mmol) 10% Pd/C 0.02go 搅拌下， 通入氢气 （O.lMPa) 2小时。 TLC检测化合物（2-d') 反应完全后进行后处 理。 过滤， 滤液蒸除溶剂得到粗品。 将粗品溶解于乙酸乙酯中， 有机相水洗后， 使用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 得到化合物 （2') 盐酸盐产品为白色固体 0.19g， 收率 85.2%，， HPLC纯度大 于 99%。 NMR (400M, CDC1 ₃ ) δ:5.09 (d， =6.8Hz， 1H)， 4.84 (d， =6.8Hz， 1H)， 3.72-3.74

(m， 2H)， 3.68-3.71 (t， =10.8Hz， 2H)， 3.66 (d， =6.8Hz， 1H)， 3.62 (d， =6.4Hz， 1H)， 2.10-2.12

(m， 1H)， 1.96-2.10 (m， 1H)。 MS(m/z): [M+H] ⁺ =204.20。

') 乙酸盐的合成

(2-d ¹ ) (2').CH ₃ COOH 在 100ml圆底烧瓶中， 加入化合物（2-d，） 0.2g (0.6mmol)， 甲醇 10ml, 乙酸 0.036g (0.6mmol) 10% Pd/C 0.02go 搅拌下， 通入氢气 （O.lMPa) 2小时。 TLC检测化合物（2-d') 反应完全后进行后处 理。 过滤， 蒸除滤液中的溶剂得到粗品。 将粗品溶解于乙酸乙酯中， 有机相水洗后， 使用无水硫酸钠 干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 得到化合物 （2') 乙酸盐产品为白色固体 0.20g， 收率 86.8%， HPLC纯 度大于 99%。 iHNMR (400M, MeOD) δ: 5.08 (d， =6.8Hz， 1H)， 4.85 (d， =6.8Hz， 1H)， 3.73-3.74 (m， 2H)， 3.69-3.72 (t， =10.8Hz， 2H)， 3.66 (d， =6.8Hz， 1H)， 3.62 (d， =6.4Hz， 1H)， 2.25 (s, 3H), 2.11-2.13 (m， 1H)， 1.97-2.10 (m， 1H)。 MS(m/z): [M+H] ⁺ =204.20。

') L-酒石酸盐的合成

( ² " ^d ') (2')丄 -Tartaric acid 在 100ml圆底烧瓶中，加入化合物（2-d') 0.2g(0.6mmol),甲醇 10ml， L-酒石酸 0.09g(0.6mmol)

10% Pd/C 0.02go 搅拌下， 通入氢气 （O.lMPa) 2小时。 TLC检测化合物（2-d') 反应完全后进行后处 理。 过滤， 蒸除滤液中的溶剂得到粗品。 将粗品溶解于乙酸乙酯中， 有机相水洗后， 使用无水硫酸钠 干燥， 过滤，减压蒸除溶剂， 得到化合物（2')L-酒石酸盐产品为白色固体 0.24g， 收率 83.1%，， HPLC 纯度大于 99%。 iHNMR (400M, MeOD) δ:5.08 (d， =6.8Hz， 1H)， 4.83 (d， =6.8Hz， 1H)， 4.4

(s,2H)， 3.72-3.74 (m, 2H)， 3.68-3.71 (t， =10.8Hz， 2H)， 3.66 (d, =6.8Hz， 1H)， 3.62 (d, =6.4Hz，

1H)， 2.11-2.13 (m， 1H)， 1.97-2.10 (m， 1H)。 MS(m/z): [M+H]+=204.20。 实施例 8 化合物 （2" ) 合成

(2-e-1)

ΒΟΟ-ΗΝ//,,/ \Ον

。 。 ^R

T

(2-e-2)

(2") 注： （R=Bn) 化合物 （2-e-l ) 的合成： 将化合物 （2' ) 1.05g (5.18mmol) 溶于 10ml无水二氯甲垸中， 向此 溶液中依次加入三乙胺 0.72ml (5.18mmol)，二碳酸二叔丁酯，简记为（BOC) 20, 2.26g ( 10.4mmol) ,4-

(二甲基氨基） 吡啶， 简记为 DMAP, 0.63g (5.18mmol) o 溶液在 N2保护下室温搅拌 6-10小时。 向 溶液中加入 40ml无水二氯甲垸， 稀释至 50ml。 而后， 依次使用柠檬酸 20ml><2次洗涤二氯甲垸相， 减压蒸除溶剂后得到粗品。 粗品使用环己垸 20mlx2洗涤后， 减压蒸除溶剂后得到白色固体。 固体未 经进一步纯化， 直接投入到下一步反应。 MS(m/z): [M+H]+=304.20。

化合物 （2-e-2) 的合成： 将化合物 （2-e-l ) 约 1.5g (约 5mmol) 溶于 18ml无水二氯甲垸中， 而 后依次加入 Ag2O 2.34g( 10.1mmol)，4 A分子筛 1.8g。在 0°C氮气保护下，向此溶液中加入 BnBr 720ul

(6.06mmol)。 而后， 将此溶液缓慢升至室温 （25-30°C) 继续反应 2-3天。 反应液通过硅藻土过滤， 减压蒸除溶剂后柱色谱（硅胶柱， 洗脱剂石油醚： 乙酸乙酯 =15: 1 )分离后得到化合物 （2-e-2) 产品 白色固体 1.3g， 收率 62.5%。 MS(m/z): [M+H]+=394.32。

化合物 （2" ) (R=Bn)的合成： 将化合物 （2-e-2) 1.3g (3.3mmol) 溶于 10ml二氯甲垸中， 向此 溶液中加入三氟乙酸 10ml， 室温搅拌过夜。 TLC检测化合物 （2-e-2) 反应完全后处理反应。 将二氯 甲垸减压蒸除， 而后加入环己垸 10mlx2次再次减压蒸除溶剂以除掉残余三氟乙酸 。 向得到固体中溶 于 10ml二氯甲垸， 在 -5-0°下缓慢滴加 3g 10%的碳酸氢钠水溶液 （含 NaHC03 3.3mmol), 滴加完毕 后继续搅拌 15-10min。 分液， 二氯甲垸相使水 10ml><2次洗涤。 分液， 合并二氯甲垸相， 使用无水硫 酸钠干燥后， 减压蒸除溶剂得到化合物 （2) 白色固体 0.88g， 收率 90%， HPLC纯度 99%。 1H NMR

(400M, CDC13 ) δ: 7.32-7.36 (m， 5H)， 5.38 (s， 2H)， 5.10 (d， J=6.4Hz, 1H)， 4.84 (d， J=6.4Hz, 1H)， 3.85-3.90 (m， 4H)， 3.65 (d， J=6.4Hz, 1H)， 3.63 (d， J=6.8Hz, 1H)， 2.10-2.14 (m， 1H)， 1.95-2.09 (m， 1H)。 MS(m/z): [M+H]+=294.13。

实施例 9 化合物 （2" ) (R=Bn)盐酸盐的合成 将 5.9g (20mmol) 化合物 （2" ) (R=Bn)溶解于 30ml乙酸乙酯中。 将 1.67ml浓盐酸溶解于 10ml 甲醇中。 将上述（2" ) (R=Bn)的乙酸乙酯溶液在搅拌条件下缓慢加入浓 盐酸的甲醇溶液中， 滴加过程 中即有白色固体析出。 滴加完毕后过滤， 乙酸乙酯洗涤， 真空干燥后得白色化合物 （2" ) (R=Bn)盐酸 盐产品 5.9g， 收率 89.0%, HPLC纯度 99%。 ^MR (400M, CDC1 ₃ ) δ: 7.32-7.36 (m， 5H)， 5.38 (s， 2H)， 5.10 (d， J=6.4Hz, 1H)， 4.84 (d， J=6.4Hz, 1H)， 3.85-3.90 (m， 4H)， 3.65 (d， J=6.4Hz, 1H)， 3.63 (d， J=6.8Hz, 1H)， 2.10-2.14 (m， 1H)， 1.95-2.09 (m， 1H)。 MS(m/z): [M+H]+=294.13。 实施例 10 化合物 （2" ) (R=Bn)乙酸盐的合成

将 5.9g (20mmol) 化合物 （2" ) (R=Bn)溶解于 30ml乙酸乙酯中。 将 1.2g (20mmol) 乙酸溶解 于 10ml甲醇中。 将上述化合物 （2" ) (R=Bn)的乙酸乙酯溶液在搅拌条件下缓慢加入乙 酸的甲醇溶液 中， 滴加过程中即有白色固体析出。 滴加完毕后过滤， 少许乙酸乙酯洗涤， 真空干燥后得白色化合物 (2" ) (R=Bn)乙酸盐产品 6.5g， 收率 92.0%, HPLC纯度 99%。 ^MR (400M, MeOD) δ: 7.33-7.36 (m， 5H)， 5.37 (s， 2H)， 5.10 (d， J=6.4Hz, 1H)， 4.83 (d， J=6.4Hz, 1H)， 3.84-3.90 (m， 4H)， 3.64 (d， J=6.4Hz, 1H)， 3.62 (d， J=6.8Hz, 1H)， 2.26 (s, 3H), 2.11-2.14 (m， 1H)， 1.95-2.10 (m， 1H)。 MS(m/z): [M+H]+=294.13。

实施例 11 化合物 2"(R=Bn)L-酒石酸盐的合成

将化合物 （2" ) (R=Bn)5.9g (20mmol) 溶解于 30ml乙酸乙酯中。 将 3.0g L-酒石酸溶解于 10ml 甲醇中。 将上述化合物 （2" ) (R=Bn)的乙酸乙酯溶液在搅拌条件下缓慢加入 L-酒石酸的甲醇溶液中， 滴加过程中即有白色固体析出。滴加完毕后过 滤， 少许乙酸乙酯洗涤， 真空干燥后得白色化合物（2" ) (R=Bn) L-酒石酸盐产品 7.8g， 收率 88.2%, HPLC纯度 99%。 ifiNMR (400M, MeOD) δ: 7.32-7.35 (m， 5H)， 5.38 (s, 2H)， 5.11 (d， J=6.4Hz, 1H)， 4.82 (d， J=6.4Hz, 1H)， 4.5 (s, 2H), 3.85-3.91 (m， 4H)， 3.66 (d， J=6.4Hz, 1H)， 3.64 (d， J=6.8Hz, 1H)， 2.11-2.14 (m， 1H)， 1.96-2.10 (m， 1H)。 MS(m/z): [M+H]+=294.13。

实施例 12化合物 （1-b' ) 的制备

将化合物 （1-a' ) 402mg ( 1.5mmol)， 化合物 （2' ) 335mg ( 1.65mmol) 溶解于 15ml THF中， 保持温度在 0-10°C搅拌 2-3小时， 而后加入水 20ml。 使用乙酸乙酯 15ml><3次萃取。 有机相使用无水 硫酸钠干燥后， 过滤， 减压蒸除溶剂得浅黄色固体粗品。使用乙酸乙 酯 /石油醚重结晶得到浅黄色固体 332mg ， 收 率 51.0%, ， HPLC 纯 度 大 于 98% 。 NMR ( 400M ， CDC1 ₃ ) 8:8.60(b,lH),4.63-4.74(m,2H),4.50-4.56(m,lH),3.97 (d， =7.6Hz， 1H)， 3.68-3.84(m,3H),

3.63-3.66(m,lH),3.04-3.21(m,2H),2.30-2.34(m,lH),1.92-1.95 (m,lH),1.74-1.81(m,2H),1.09 ( t ， =7.6Hz,3H)。 MS(m/z): [M+H]+=435.20。

实施例 13 化合物 （1-c' ) 的制备

将化合物 ( l-b，） 1.5g (3.5mmol), 铁粉 2.0g (35mmol), 冰乙酸 2.1g (35mmol)加入到水 /乙醇 混合溶剂 20ml中。 氮气保护下， 保持温度在 60-70°C搅拌 30-60min。 TLC检测化合物 （1-b' ) 反应 完全后进行后处理。 过滤， 滤液使用二氯甲垸 20mlx3次萃取。 有机相使用无水硫酸钠干燥， 而后减 压蒸出溶剂得到化合物（1-C )粗品，未经进一步纯化直接进行下一步反应� � MS(m/z):

实施例 14 化合物 （1-c' ) 的制备

将化合物（1-1 ) 476mg (2.0mmol)， 化合物（2，） 446mg (2.2mmol), NaHC0 ₃ 185mg (2.2mmol) 加入到 DMF 20ml中。 氮气保护下， 保持温度在 90-95°C搅拌 12-15h。 TLC检测化合物 （1-1 ) 反应 完全后进行后处理。 向反应液中加入 100ml H ₂ 0， 100ml CH ₂ C1 ₂ ， 搅拌 30min后分液， 分离 CH ₂ C1 ₂ 相。 CH ₂ C1 ₂ 相使用 H ₂ O 20mlx3次洗涤至中性。 有机相使用无水硫酸钠干燥， 而后减压蒸出溶剂得到化合 物 （1-c' ) 粗品， 粗品使用二氯甲垸 /石油醚重结晶后得到白色固体 680mg， 收率 85.0%， HPLC纯度 大于 98%。 ifiNMR (400MHz, CDC1 ₃ ) δ: 6.80(b， 2Η)， 4.62-4.72(m, 2Η)， 4.52-4.54(m， 1Η)， 3.95 (d， =7.6Hz， 1Η), 3.66-3.82(m, 3H), 3.63-3.64(m, 1H), 3.03-3.22(m, 2H), 2.30-2.32(m,lH), 1.92-1.94(m, 1H),1.73-I.82(m, 2H)， 1.08 (t， =7.6Hz， 3H)。 MS(m/z): [M+H] ⁺ =405.86。

实施例 15 使用化合物 （2' ) 盐酸盐制备化合物 （1-c' )

将化合物（l-l )476mg(2.0mmol)，化合物（2，）盐酸盐 524mg(2.2mmol)，NaHC0 ₃ 370mg(4.4mmol) 加入到 DMF 20ml中。 氮气保护下， 保持温度在 90-95°C搅拌 12-15h。 TLC检测化合物 （1-1 ) 反应 完全后进行后处理。 向反应液中加入 100ml H ₂ 0， 100ml CH ₂ C1 ₂ ， 搅拌 30min后分液， 分离 CH ₂ C1 ₂ 相。 CH ₂ C1 ₂ 相使用 H ₂ O 20mlx3次洗涤至中性。 有机相使用无水硫酸钠干燥， 而后减压蒸出溶剂得到化合 物 （1-c' ) 粗品， 粗品使用二氯甲垸 /石油醚重结晶后得到白色固体 656mg， 收率 82.0%， HPLC纯度 大于 98%。 ifiNMR (400MHz, CDC1 ₃ ) δ: 6.81(b， 2Η)， 4.62-4.72(m， 2Η)， 4.51-4.53(m, 1Η)， 3.95 (d， =7.6Hz， 1Η), 3.67-3.82(m, 3H), 3.63-3.64(m, 1H), 3.03-3.22(m, 2H), 2.30-2.33(m,lH), 1.92-1.95(m, 1H),1.73-I.82(m, 2H)， 1.09 (t， =7.6Hz， 3H)。 MS(m/z): [M+H] ⁺ =405.86。

使用化合物 （2' ) 乙酸盐或 （2' ) 酒石酸盐制备化合物 （1-c' ) 的方法与实例 15类似。

实施例 16 化合物 （1-d' ) 的制备

将化合物 （1-c' ) 粗品约 1.4g (3.5mmol), 冰乙酸 1.3g (21mmol) 溶解于 20ml甲苯中。 将亚硝 酸钠 0.27g (4.0mmol)溶解于 2ml水中， 将此溶液加入到上述甲苯溶液中。 保持在室温 20-30°C搅拌 30-60min。 加入饱和碳酸氢钠将溶液， 调制 Ph值至 8-9。 过滤， 有机相使用乙酸乙酯 20ml><3次萃取。 合并乙酸乙酯相， 使用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸出溶剂。 将浓缩物使用柱色谱 （硅胶柱， 洗脱 剂石油醚： 乙酸乙酯 =15: 1) 分离后得到化合物 (1-d')白色固体 0.77g， 收率 55.2%，， HPLC纯度大于 98% ^! H NMR (400M, CDC1 ₃ ) δ: 5.54 (q, 1H)， 5.22-5.24(m,lH),4.88 (d， =6.8Hz， 1H)， 4.03-4.08(m,lH),3.48-3.64(m,4H),3.23 ( t ， =7.6Hz ， 2H ) ,2.66-2.70(m,lH), 2.54-2.57(m,lH),1.80-1.88(m,2H),1.10 (t， =7.6Hz， 3H)„ MS(m/z): [M+H]+=416.59。

实施例 17 化合物 （1-e') 的制备

(1-d'> (1-e ¹ )

将化合物（l-d，） 830mg (2.0mmol)， (1R,25) -2- (3,4) -二氟苯基环丙胺 338mg (2.0mol)， N'N- 二异丙基乙胺 322mg(2.5mmol)溶解于二氯甲垸 15ml中。保持在室温 20-30°C搅拌 15-20小时。 TLC 检测反应完毕后进行后处理。 加入 15ml水， 搅拌 10-25min后分液。 分离有机相， 水相使用二氯甲垸 15mlx2次萃取。 合并二氯甲垸相， 使用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸出溶剂。 粗品使用乙酸乙酯 / 石油醚重结晶得到化合物（1-e')白色固体 1.04g， 收率 98%，， HPLC纯度大于 98%。 ^NMR OOM, CDC1 ₃ ) δ: 7.06-7.13(m,3H),5.99(q,lH),5.28-5.35 (m， 1H)， 4.24-4.25 (m， 1H)， 4.22-4.23 (m， 1H)， 3.55-3.78 (m， 4H)， 3.07-3.10 (m， 2H)， 3.03-3.05 (m， 1H)， 2.98-2.99 (m， 1H)， 2.16-2.32 (m， 1H)， 2.14-2.15 (m， 1H)， 1.68-1.74 (m， 2H)， 1.64-1.66 (m， 2H)， 0.95 (t， =14.8Hz3H)。 MS(m/z): [M+H]+=549.00， [M-H]— =547.00。

实施例 18 化合物 1 (Ticagrelor) 的制备

l(Ticagrelor)

(1-e ¹ ) 将氢氧化钠 0.88g (22mmol)溶解于 20ml水中。 将化合物（1-e') 0.6g (l.lmmol)溶于 15ml 1,4- 二氧六环中， 冰浴下缓慢滴加入上述氢氧化钠溶液中。 滴加完毕后缓慢升至室温 20-30°C， 继续搅拌 2-3小时。 TLC检测化合物 （1-e') 反应完毕后进行后处理。 缓慢滴加饱和氯化铵水溶液， 将 Ph值调 制 7-8。 有机相使用乙酸乙酯 20mlx3次萃取。 合并乙酸乙酯相， 使用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸 出溶剂。 粗品使用柱色谱 （硅胶柱， 洗脱剂二氯甲垸： 甲醇 =100:1 至 50:1 梯度洗脱） 分离后得到化 合物 1 (Ticagrelor) 白色固体 0.48g， 收率 85.2%, HPLC纯度大于 99%。 ^NMR (400M, MEOD) δ: 7.06-7.23(m,3H),5.12(q,lH),4.73-4.77 (m， 1H)， 4.16-4.18 (m， 1H)， 3.89-3.93 (m， 1H)， 3.60-3.71 (m， 4H)， 3.04-3.31 (m， 2H)， 2.89-2.93 (m， 1H)， 2.73-2.80 (m, 1H)， 2.19-2.26 (m, 1H)， 2.10-2.18 (m， 1H)， 1.58-1.64 (m， 2H)， 1.45-1.48 (m， 1H)， 1.36-1.39 (m， 1H)， 0.93 (t， =14.8Hz， 3H)„ MS(m/z): [M+H]+=523.00。

实施 19化合物 （1-c") (R=Bn) 的制备

将化合物（l-a，） 524mg (2.2mmol), 化合物（2") 703mg (2.4mmol), NaHC0 ₃ 203mg (2.4mmol) 加入到 DMF 25ml中。 氮气保护下， 保持温度在 90-95°C搅拌 12-15h。 TLC检测化合物 （1-a') 反应 完全后进行后处理。 向反应液中加入 110ml H ₂ 0， 110ml CH ₂ C1 ₂ ， 搅拌 30min后分液， 分离 CH ₂ C1 ₂ 相。 CH ₂ C1 ₂ 相使用 H ₂ 025mlx3次洗涤至中性。 有机相使用无水硫酸钠干燥， 而后减压蒸出溶剂得到化合 物 （1-c") 粗品， 粗品使用二氯甲烧 /石油醚重结晶后得到白色固体 933mg， 收率 79.0%， HPLC纯度 大于 98%。 iHNMR (400MHz, CDC1 ₃ ) δ: 7.31-7.34 (m, 5Η)， 6.79(b， 2Η)， 5.36 (s, 2Η)， 4.60-4.72(m， 2Η)， 4.51-4.53(m, 1Η)， 3.94 (d， =7.6Ηζ， 1Η)， 3.64-3.80(m, 3Η), 3.63-3.64(m, 1Η)， 3.02-3.22(m, 2Η)， 2.31-2.33(m,lH), 1.93-1.94(m, 1H),1.72-I.82(m, 2H)， 1.08 (t， =7.6Hz， 3H)„ MS(m/z)： [M+H]+=495.15。

实施例 20使用化合物 2" (R=Bn) 盐酸盐制备化合物 （1-c")

(1-a ¹ ) (2").HCI (1-c") 将化合物 （l-a，） 524mg (2.2mmol), 化合物 （2") 盐酸盐 793mg (2.4mmol), NaHC0 ₃ 406mg (4.8mmol) 加入到 DMF 25ml中。 氮气保护下， 保持温度在 90-95°C搅拌 12-15h。 TLC检测化合物 (1-a')反应完全后进行后处理。 向反应液中加入 110ml H ₂ 0， 110ml CH ₂ C1 ₂ , 搅拌 30min后分液， 分 离 CH ₂ C1 ₂ 相。 CH ₂ C1 ₂ 相使用 H ₂ 025mlx3次洗涤至中性。 有机相使用无水硫酸钠干燥， 而后减压蒸出 溶剂得到化合物（1-c")粗品， 粗品使用二氯甲烧 /石油醚重结晶后得到白色固体 886mg， 收率 75.2%， HPLC纯度大于 98%。 iHNMR (400MHz， CDC1 ₃ ) δ: 7.32-7.35 (m， 5Η)， 6.79(b， 2Η)， 5.36 (s， 2Η)， 4.61-4.72(m， 2Η)， 4.51-4.53(m, 1Η)， 3.95 (d， =7.6Ηζ， 1Η)， 3.64-3.80(m, 3Η), 3.63-3.64(m, 1Η)， 3.02-3.22(m, 2Η), 2.31-2.33(m,lH), 1.93-1.94(m, 1H),1.71-I.82(m, 2H), 1.09 (t， =7.6Hz， 3H MS(m/z): [M+H]+=495.15。

采用与实例 18类似方法， 由化合物 （2'') 乙酸盐或 （2'') 酒石酸盐制备化合物 （l-c")。

实施例 21 使用化合物 （1-c") 制备化合物 1替卡格雷 （Ticagrdor) (注： R=Bn)

(1-d"

-c")

由化合物 （1-c") 制备化合物 （l-d") _: 将化合物 （1-c") 粗品约 3.8g (7.8mmol), 冰乙酸 2.9 _g (47mmol) 溶解于 45ml甲苯中。 将亚硝酸钠 0.60g (lO.Ommol) 溶解于 6ml水中， 将此溶液加入到 上述甲苯溶液中。 保持在室温 （20-30°C) 搅拌 30-60min。 加入饱和碳酸氢钠将溶液， 调节 pH值至 8-9 过滤， 有机相使用乙酸乙酯 45mlx3次萃取。 合并乙酸乙酯相， 使用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减 压蒸出溶剂。将浓缩物使用柱色谱（硅胶柱， 洗脱剂石油醚：乙酸乙酯 =15: 1)分离后得到化合物（1-d") 白色固体 3.41g， 收率 88.1%，， HPLC纯度大于 98%。 ifiNMR (400M, CDC1 ₃ ) δ: 7.32-7.35 (m， 5H)， 5.53 (q, 1H)， 5.39 (s, 2H)， 5.21-5.23(m,lH), 4.87 (d, =6.8Hz， 1H)， 4.02-4.07(m,lH), 3.46-3.63(m,4H), 3.23 (t， =7.6Hz， 2H) ,2.65-2.71(m,lH), 2.53-2.57(m, 1H), 1.79- 1.88(m,2H), 1.09 (t， =7.6Hz， 3H)。 MS(m/z): [M+H] ⁺ =506.12。

由化合物（1-d") 制备化合物（l-e") _: 将化合物（1-d") 1.36g (2.7mmol)， (1R,25) -2- (3,4) -二氟苯基环丙胺 912mg (2.7mol)， N，N-二异丙基乙胺 448mg (3.3mmol) 溶解于 22ml二氯甲垸中。 保持在室温（20-30°C)搅拌 15-20h。 TLC检测反应完毕后进行后处理。 加入 20ml水， 搅拌 10-25min 后分液。 分离有机相， 水相使用二氯甲垸 25mlx2次萃取。 合并二氯甲垸相， 使用无水硫酸钠干燥， 过滤，减压蒸出溶剂。粗品使用乙酸乙酯 /石油醚重结晶得到化合物（ 1-e" )白色固体 1.58g，收率 92.1%，， HPLC纯度大于 98% iHNMR (400M, CDC1 ₃ ) δ: 7.32-7.36 (m， 5H)， 7.05-7.13(m,3H), 5.97(q,lH), 5.37 (s, 2H)， 5.27-5.37 (m， 1H)， 4.24-4.26 (m， 1H)， 4.21-4.23 (m， 1H)， 3.54-3.78 (m， 4H)， 3.07-3.11 (m， 2H)， 3.02-3.06 (m, 1H)， 2.96-3.01 (m， 1H)， 2.15-2.31 (m， 1H)， 2.13-2.15 (m， 1H)， 1.67-1.74 (m， 2H)， 1.63-1.65 (m， 2H)， 0.97 (t， =14.8Hz3H)„ MS(m/z): [M+H]+=639.23。

由化合物 （1-e") 制备化合物 （l-f") _: 将氢氧化钠 17.6g (440mmol) 溶解于 400ml水中。 将化 合物 （1-e") 12.8g (22mmol)溶于 300ml 1,4-二氧六环中， 冰浴下缓慢滴加到上述氢氧化钠溶液中。 滴加完毕后缓慢升至室温 （20-30°C)， 继续搅拌 2-3h。 TLC检测化合物 （1-e") 反应完毕后进行后处 理。 缓慢滴加饱和氯化铵水溶液， 将 pH值调节到 7~8。 有机相使用乙酸乙酯 400mlx3次萃取。 合并 乙酸乙酯相， 使用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸出溶剂。 粗品使用柱色谱 （硅胶柱， 洗脱剂二氯甲 垸： 甲醇 =100:1 至 50:1 梯度洗脱） 分离后得到化合物 （1-f") 白色固体 10.2g， 收率 83.0%， HPLC 纯度大于 98%。 iHNMR (400M, MeOD) δ: 7.33-7.37 (m， 5H)， 7.05-7.22(m,3H), 5.37 (s, 2H)， 5.11(q,lH), 4.72-4.78 (m， 1H)， 4.15-4.19 (m， 1H)， 3.90-3.93 (m， 1H)， 3.61-3.71 (m， 4H)， 3.05-3.30 (m， 2H)， 2.88-2.94 (m, 1H)， 2.72-2.82 (m, 1H)， 2.18-2.27 (m, 1H)， 2.09-2.17 (m, 1H)， 1.57-1.63 (m， 2H)， 1.44-1.48 (m， 1H)， 1.36-1.40 (m, 1H)， 0.95 (t， =14.8Hz， 3H)„ MS(m/z): [M+H]+=613.25。

由化合物（1-f")制备化合物 1 (Ticagrelor): 将化合物（1-f") ll.Og (18mmol)溶于 300ml 无 水甲醇中， 而后加入 10%Pd/C Ug， 甲醇 200ml。 搅拌下， 通入氢气 （0.4MPa) 2小时。 TLC检测化 合物 （1-f") 反应完全后进行后处理。 过滤， 蒸除滤液中的溶剂， 得到粗品。 将粗品使用异丙醇 /正庚 垸重结晶，得到化合物 1 (Ticagrelor)白色固体 8.9g，收率 95.2%, HPLC纯度大于 99%。 ifiNMR OOM,

S6'0 '(HI '∞) 017'Ι-9 Ί '(HI '∞) 817·Ι-917·Ι '(RZ '∞) S9'l"8S'l '(HI '∞) SVZ-IVZ '(HI '∞)

'(HI '∞) 08· ϋ '(HI '∞) 167-68 '(HZ '∞) 1£'£-ζΟ'£ '(HP '∞) Zf£-09'£ '(HI '∞) Z6' -68' '(HI '∞) 81 -Sri7 '(HI '∞) 9L -ZL'l '(HI 'b)n'S '(Η '∞) ·Α-90·Α :S (αθ^Μ .TS880/ClOZN3/X3d 5t m Ϊ6Ζ980/ 0Ζ OAV