ЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ УКАЧИВАНИЯ (ВАРИАНТЫ)

ОПИСАНИЕ

Изобретение относится к медицине, а именно к способам профилактики и ле- чения укачивания.

Современная научно-техническая революция, урбанизация, промышленное ос- воение отдаленных регионов страны, внедрение вахтовых методов работы, развитие транспорта и другие процессы привели к возрастанию миграции населения, резко рас- ширили круг лиц, периодически или регулярно подвергающихся укачиванию.

Данное положение вытекает из чрезвычайно мобильного характера предпола- гаемой войны и ее фактически глобальной распространенности, из тех экстремальных воздействий, которые будут испытывают люди в условиях протяженных маршей и рей- до в, длительных полетов автономных плаваний и других видов военного труда, свя- занных с необходимостью поддерживать высокую умственную и физическую работо- способность, сохранять пространственную ориентировку и двигательную координацию.

Таким образом, проблема изучения патогенеза укачивания и разработка эффек- тивных средств профилактики являются одной из важнейших задач современной ме- дицины. Этой проблеме посвящено много трудов как отечественных, так и зарубежных авторов (Трусевич И. Я., 1888; Вожжова А.И. и Окунев Р.А., 1964; Хилов К.Л., 1969; Лу- комская Н.Я. и Никольская М.И., 1971; Есипов И.А., 1973; Воинова И. И. 1979; Johnson V.H et al., 1976; Benson A.J., 1978; Dietlein L.E.a. Johnston R.S., 1981; Keinan G. et al.» 1981, и др.).

Сегодня известные медикаментозные средства против укачивания делятся на две категории: таблетки, содержащие химические вещества, оказывающие непосред- ственное воздействие на центральную нервную систему (на рвотный центр); лекарст- венные препараты на растительной основе, оказывающие седативный, легкий сно- творный эффект.

Однако, при всем многообразии предлагаемых средств проблема профилактики и лечения "болезни движения" остается нерешенной, так как, во-первых, используемые препараты направлены лишь на купирование отдельных проявлений симптомоком- плекса укачивания и не устраняют его первопричины, и, во-вторых, большинство реко- мендуемых препаратов имеет отрицательные побочные эффекты - они снижают рабо- тоспособность человека, в том числе качество операторской деятельности, ухудшают его эмоционально-соматическую комфортность, вызывают сонливость, вялость, голов- ную боль.

Из уровня техники известна работа Глазников Л.А. Применение некоторых анти- гипоксантов для профилактики и лечения укачивания: Автореф. дис. на соискание уч.степ. канд. мед. наук. Л: ВМА 1982. [1].

В данной работе показано, что антигипоксанты в модельных экспериментах повышали устойчивость организма, головного мозга и изолированных органов к воз- действию экстремальных факторов и циркуляторной аноксии, сохраняли работоспо- собность в осложняющих условиях, повышали работоспособность в обычных услови- ях. Связано это с тем, что при воздействии на организм экстремальных факторов (в том числе ускорений) в крови и ткани головного мозга повышается содержание недо- окисленных продуктов, особенно лактата (Виноградов В.М., 1973; Siesjo В. К. a.Ljjunggren В.Д973; Burton R.R., 1980, и др.).

Наиболее выраженная гиперлактацидемия проявляется у лиц, подверженных укачиванию, что свидетельствует снижении интенсивности процесса аэробного окис- ления и повышения анаэробного пути высвобождения энергии, что в конечном итоге указывает на снижение уровня Ро ₂ в тканях и органах (Владимиров Г.Е. и Пантелеева Н.С., 1965, и др.). В то же время в условиях возбуждения ЦНС происходит резкое по- вышение всего углеводного обмена в целом, включая его аэробную и анаэробную фазы, а в условиях снижения кислородного обеспечения тканей (в том числе и цирку- ляторной гипоксии) роль аварийного механизма выполняет анаэробный гликолиз, что приводит к бурному распаду глюкозы и к еще большему накоплению молочной ки- слоты (Скул чев В.П., 1962; Виноградов В.М., 1973; Смирнов А.В., 1975, и др.).

Имеются данные, что снижение PH в крови приводит к значительному сниже- нию активности фосфофруктокиназы, гексокиназы, глицеральдегидрофосфатдегидро- геназы (Kosow D.P. a. Rose J.A., 1971; Oguchi М. et al., 1973 и др.). Вследствие этого в значительной степени ингибируется гликолиз, что вторично приводит к снижению ак- тивности цикла Кребса, т.е. в конечном итоге уменьшает выработку АТФ. таким обра- зом, избыток лактата - серьезная угроза гомеостазу тканей и организма в целом. В то же время, как показали исследования В.М. Виноградова с соавт. (1974); А.В.Смирнова (1975) и других авторов, на фоне антигипоксантов снижается уровень гиперлактаци- демии, часть лактата через глюконеогенез вступает вновь в кругооборот глюкозы, часть - усиленно сжигается монополизируя вход в цикл Кребса. Применение некото- рых антигипоксантов для профилактики и лечения укачивания: Автореф. дис. на соис- кание уч.степ. канд. мед. наук. Л: ВМА 1982

А под действием антигипоксантов снижается потребление кислорода тканями от 20% до 40% (Пастушенков Л. В., 1966; Виноградов В.М. с соавт., 1969). Одним из ос- новных звеньев в механизме действия антигипоксантов является усиление сопряже- ния между окислением и фосфорилированием (Виноградов В.М. с соавт., 1969; Вино- градов В.М., 1972, и др.), повышение утилизации молочной кислоты (Александрова

A.Е., 1972, 1973; Виноградов В.М. с соавт., 1974, и др.), что свидетельствует о повыше- нии мощности митохондриального окисления и системы глюконеогенеза (Виноградов

B.М. с соавт. (1974);

В экспериментах на животных и в исследованиях на людях установлено, что под влиянием антигипоксантов в условиях воздействия на организм экстремальных фак- торов сохранялась физическая выносливость, превышающая в несколько раз показа- тели контрольной группы (Бобков Ю.Г., 1975; Пастушенков Л .В., 1975; ЗюбанЛ.В., 1978, и др.). Кроме этого, важно отметить, что в указанных работах выявлено положи- тельное влияние препаратов данной группы на функциональное состояние централь- ной нервной системы, сохраняющееся и в осложненных условиях.

Этот анализ данных, описанный в [1], свидетельствует о том, что на фоне вес- тибулярных раздражений и развития состояния укачивания (даже при скрытых его формах) в организме происходит целый комплекс выраженных изменений, опосре- дованных через сложнейшие интегративные и регуляционные системы, приводящих в конечном итоге к гипоксическому состоянию внутренних органов и систем и наруше- нию функционального состояния ЦНС.

В то же время применение антигипоксантов в условиях воздействия на орга- низм статокинетических нагрузок, как нам представлялось, создало бы условия для расширения как аэробного, так и анаэробного окисления в различных структурах го- ловного мозга, а также вестибулярного аппарата, ликвидации состояния гипоксии и быстрой уборки накаливающихся шлаков, что в конечном итоге обеспечивало бы оп- тимальное функционирование, а отсюда и стабилизацию различных функциональных показателей, обеспечивающих биоэнергетику клетки и гомеостаз организма в целом.

В ходе исследований в [1] была изучена противоукачивающая эффективность антигипоксантов.

Полученный в исследованиях [1] рост показателей ударного объеме (УО) крово- общания, минутного объема кровообращения (МОК), частота сердечных сокращений (ЧСС), реографического индекса, по-видимому, не случаен, так как эти показатели оп- ределяют уровень кровообеспечения, от которого в прямой зависимости находится ки- слородо- и энергообеспечение тканей организма. В то же время анатомическая осо- бенность крово-снабжения лабиринта (концевая ветвь вертебро-базилярной артерии) в большой степени предопределяет высокую чувствительность вестибулярного аппарата к внутричерепным гемодинамическим нарушениям (Калиновская И. Я., 1973; Чарухина Н.М., 1977; Valvaasory G.E. et al., 1981, и др.).

Оптимальный уровень МОК, обеспечивающий стабильное функционирование ССС при вестибулярных раздражениях, а также оптимальный уровень функционирова- ния вестибулярного аппарата в условиях воздействия ускорений Кориолиса, является его прирост на 16-20% выше исходного уровня. К этому уровню возвращается МОК у лиц, устойчивых к воздействию ускорений Кориолиса, и не снижается при продолжаю- щемся раздражении вестибулярного аппарата. На этом уровне удерживается МОК у лиц с различной степенью устойчивости к укачиванию до полного исчезновения кли- нических симптомов болезни движения.

Таким образом, в [1] был определен оптимальный уровень прироста МОК, не- обходимого для поддержания стабильного гомеостаза и обеспечивающего оптималь- ное функционирование вестибулярного аппарата в условиях воздействия ускорений Кориолиса, у лиц с высокой степенью устойчивости к укачиванию. Данный уровень МОК, как выявлено в [1], является оптимальным и для выхода из состояния укачивания для неустойчивых. Исходя из принципа патогенетического подхода к отбору противоукачивающих фармакологических средств, в [1] предложены лекарственные препараты из группы антигипоксантов - бемитил и амтизол в дозах, не превышающих терапевтическую. При использовании этих препаратов в условиях экспериментов в [1] получены данные, сви- детельствующие о довольно высокой их противоукачивающей эффективности.

В то же время применение антигипоксантов способствовало оптимальной дея- тельности сердечно-сосудистой системы: для роста МОК и выполнения сердцем работы определенной величины имелось всегда оптимальное сочетание динамики УО и час- тоты пульса. Увеличение уровня МОК происходило в равной степени как за счет уме- ренного роста частоты сердечных совращений, так и возрастания или сохра-нения на исходном уровне, но без падения (как это происходило при фоновом обследовании) показателя УО. Наибольшую эффективность здесь проявил бемитил, при использовании которого происходило равномерное и синхронное изменение УО и пульса, что обеспе- чивало плавную и рациональную динамику МОК.

Как видно из представленных в [1] данных, одновременно с уменьшением по- казателей интенсивности нистагменной реакции на фоне антигипоксантов наблюдается снижение асимметрии параметров, получаемых при раздражении с правого и левого лабиринтов. На фоне амтизола достоверных изменений нистагменной и сенсорной ре- акций не выявлено, хотя отмечалась тенденция к уменьшению интенсивности нистаг- менной реакции.

Применение бемитила в значительной степени уменьшает выраженность нис- тагменной реакции, способствует значительному снижению асимметрии между пара- метрами, получаемыми при раздражении обоих лабиринтов.

Применение скополамина также снижает выраженность нистагменной реакции. Об угнетающем действии скополамина на нистагменную и сенсорную реакции указы- валось в работах Н.ЯЛукомской и М. И. Никольской (1971), И. И. Воиновой (1979), Z.Bochenek a B.C.Ormerod (1962), Ch.DoWood (1966), A.J. Benson a. JJ. Brand (1968) и дру- гих авторов.

Однако вместе с тем в [1] выявлено, что применение скополамина не устраняло, а в ряде случаев даже увеличивало асимметрию параметров сенсорной и нистагменной реакций, полученных при раздражении правого и левого лабиринтов (до 35%) - факто- pa, который, по данным [1], в большой степени определяет подверженность индиви- дуума к укачиванию.

Согласно [1] устранение асимметрии параметров нистагменной реакции на фоне антигипоксантов происходит, во-первых, благодаря их центральным механизмам дей- ствия, т.е. улучшению функции коры головного мозга, которая, как известно, оказывает регу-лирующее и тормозящее действие на нистагменную реакцию (Хилов К.Л., 1969; Васильев А.И., 1970, и др.); во-вторых, благодаря периферическим эффектам, что под- тверждается данными ряда работ, согласно которым антигипоксанты способствуют обеспечению гомеостаза внутреннего уха, оптимальные условия его деятельности в условиях повышенной функциональной нагрузки.

Согласно [1] влияние изучаемых фармакологических средств отразилось на субъективном состоянии обследуемых. У испытуемых, получавших антигипоксанты на всех этапах их экспериментального изучения даже при многократном применении, на- личия отрицательных побочных эффектов не наблюдалось. Напротив, в большинстве случаев наблюдалось повышение эмоционально-соматической комфортности за счет улучшения самочувствия, настроения, прилива бодрости, усиливалась мотивация к деятельности. В то же время основным проявлением побочного действия скополамина явилось снижение уровня активности испытуемых, выражавшееся в уменьшении бод- рости, внимательности, появ-лении чувства рассеянности, возникали жалобы на сон- ливость, тяжесть в голове, отмечались нарушения со стороны зрения, сухости во рту и др. Возникающие жалобы неблагоприятно отражались на работоспособности испы- туемых. Полученные в экспериментах [1] данные согласуются с выводами ряда отече- ственных и зарубежных авторов, всесторонне изучавших действие центральных холи- нолитиков (Лукомская Н.Я. и Николь-ская М.И., 1971; Воинова И. И., 1979; show С.С., 1950; Glasser Е.М., 1953; Colquhoun W.P., 1962; Kennedy R.E. et al., 1966, и др.).

Согласно исследованиям [1] развитие симптомокомплекса укачивания происхо- дит на фоне значительного снижения ряда функциональных показателей сердеч- но-сосудистой системы (минутного и ударного объема крови, кровонаполнения сосу- дов головного мозга и тонуса артериальных внутриче-фепных сосудов). Степень сни- жения этих показателей находится в прямой зависимости от вестибуло-вегетативной устойчивости (ВВУ индивидуума). Воздействие ускорений Кориолиса вызывает у лиц с пониженной ВВУ ухудшение операторских функций, выраженность которых в большей степени проявляется у лиц с низкой ВВУ. Установленная закономерность изменений операторских функций в ответ на воздействие ускорений Кориолиса может быть ис- пользована в качестве дополнительного критерия при профотборе операторов для ра- боты в условиях воздействия на организм ускорений. Выявлена высокая противоукачи- вающая эффективность новых отечественных лекарственных средств из группы антиги- поксантов (бемитила и амтизола), которые в условиях воздействия на организм уско- рений способствуют стабилизации центральной и внутричерепной гемодинамики. Бе- митил и амтизол, в отличие от стандартного противоукачивающего средства скопола- мина, не вызывают побочных отрицательных эффектов и способствуют сохранению операторской работоспособности в условиях воздействия на организм ускорений. Бе- митил и амтизол рекомендуются к применению в качестве противоукачивающих средств не только пассажирам, но и лицам, выполняющим операторские функции в ус- ловиях воздействия на организм ускорений. Наиболее эффективным лекарственным препаратом, повышающим вестибулярную устойчивость без нарушения высокой опе- раторской работоспособности, является бемитил с кратким цикловым применением. Комплекс методик, включающий изучение центральной и внутричерепной гемодина- мики, электронистагмографии, термометрии, субъективного статуса и ряда психофи- зиологических функций человека, может широко применяться для выявления индиви- дуальной вестибулярной устойчивости к воздействию ускорений Кориолиса и объек- тивной оценки противоукачивающего эффекта исследуемых лекар-ютвенных препара- тов.

Из работы [1] следует, что прогностически ценными объективными критериями оценки степени подверженности человека укачиванию являются показатели изменения центральной и внутричерепной гемодинамики в условиях воздействия на организм ку- муляции ускорений Кориолиса. Для лиц устойчивых к укачиванию характерен прирост МОК по отношению к исходному уровню на 35-38% и кровонаполнения сосудов голов- ного мозга - на 20-24% с последующим сохранением этих показателей на уровне не менее 14-18% выше исходного.

Для экстренной профилактики укачивания в [1] рекомендуется прием внутрь амтизола 0,5 г однократно за 1,5 часа до ожидаемого воздействия факторов, вызы- вающих укачивание.

При возможности заблаговременного планирования лечебнопрофилактических мероприятий, направленных на повышение переносимости личным составом укачива- ния и сохранение операторской работоспособности в условиях ожидаемого воздейст- вия ускорений в [1] рекомендуется краткий цикловой прием бемитила. Препарат при- нимается внутрь за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки по 0,25 г два раза в день и 0,5 г однократно за 1,5 часа непосредственно до укачивания.

В настоящем изобретении работа Глазников Л.А. Применение некоторых анти- гипоксантов для профилактики и лечения укачивания: Автореф. дис. на соискание уч.степ. канд. мед. наук. Л: ВМА 1982. [1] выбрана за прототип.

Технической проблемой отраженных в прототипе рекомендаций на современ- ном уровне техники являются следующие.

Амтизол - экспериментальная разработка, которая была начата в 1964 году. В 1975 году Фармакологический Комитет М3 СССР дал разрешение на клиническую ап- робацию препарата в качестве антигипоксанта. Обладая теми же эффектами, что и гу- тимин, амтизол проявляет более мощное действие при использовании его для защиты организма от воздействия экстремальных факторов. Наиболее ярко защитное действие амтизола проявляется при гравитационных перегрузках, перегревании, он сохраняет слизистую от действия агрессивного содержимого желудка, восстанавливает противо- аритмическую активность местных анестетиков в условиях гипертермии.

Но данный препарат в настоящее время не выпускается.

Амтизол - производное гуанилтиомочевины, как и бемитил.

Во время приема препарата Бемитил и других производных гуанилтиомочевины могут возникнуть побочные эффекты: неприятные ощущения в области желудка и пе- чени, редко - тошнота, рвота, аллергические реакции (гиперемия кожи лица, ринит, го- ловная боль), которые лишь усиливают возбуждение и как следствие - усиливают эф- фект укачивания.

Задачей изобретения является устранение указанных выше технических проблем и создание способа профилактики и лечения укачивания, и не имеющего сильно выра- женных побочных эффектов. Техническим результатом изобретения является возможность профилактики и лечения укачивания при отсутствии сильно выраженных побочных эффектов.

Указанный технический результат достигается за счет того, что заявлен способ профилактики укачивания, в котором используют препарат группы антигипоксантов за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки, отличающийся тем, что в качестве препа- рата антигипоксанта используют препарат на основе активного вещества дигидрохло- рид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазин� �[5,6-Ь]индола.

Допустимо, что активное вещество дигидрохлорид моногидрат

3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триази но[5,б-Ь]индола вводят одноразово в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг в виде инъекции композиции в растворе натрия хлорида, смешан- ного с водой, содержащее NaOH при следующем соотношении массовой концентрации ингредиентов, г/л:

Дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазин� �[5,6-Ь] ин- дола - 9,5 - 10,5

Натрий хлорид - 6,0 - 9,0

NaOH - 0,2 - 1,0

Вода - Остальное

Допустимо, что активное вещество дигидрохлорид моногидрат

3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триази но[5,6-Ь]индола используют в виде таблеток, ко- торые применяют перорально внутрь за 3 дня для профилактики до ожидаемой вести- булярной нагрузки и однократно за 1,5 часа непосредственно до укачивания.

Также заявлен способ лечения укачивания, в котором используют препарат группы антигипоксантов, отличающийся тем, что в качестве препарата антигипоксанта используют препарат на основе активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазин� �[5,6-Ь]индола, который вводят одноразово в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг в виде инъекции композиции в растворе натрия хлорида, смешанного с водой, периодически повторяя эту процедуру через 1 месяц до полного устранения симпотомов укачивания.

Допустимо, что активное вещество дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазин� �[5,6-Ь]индола используют в виде таблеток для профилактики, которые применяют перорально внутрь в течение года.

Допустимо, что препарат на основе активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазин� �[5,6-Ь]индола вводят одноразово для лечения в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг в виде инъекции композиции в растворе натрия хлорида, смешанного с водой, содержащее NaOH при следующем соотношении массовой кон- центрации ингредиентов, г/л:

Дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазин� �[5,6-Ь] ин- дола - 9,5 - 10,5

Натрий хлорид - 6,0 - 9,0

NaOH - 0,2 - 1,0

Вода - Остальное

Также заявлено средство для профилактики и лечения укачивания, полученное в форме композиции, содержащей в качестве активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазин� �[5,6-Ь]индола в растворе натрия хлорида, сме- шанного с водой, отличающееся тем, что композиция лекарственного средства выпол- нена pH от 4,8 до 5,8, с динамической вязкостью 1,08 мм ² /с при комнатной температуре 20°С, а физ. раствор при той же температуре имеет общую плотность композиции 1,010 г/см ³ .

Также заявлено средство для профилактики и лечения укачивания, полученное в форме таблетки, содержащей в качестве активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазин� �[5,6-Ь]индола, а также вспомогательные веще- ства и консерванты, заключенный в желатиновую оболочку.

Осуществление изобретения

Активное вещество дигидрохлорид моногидрат

3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триази но[5,6-Ь]индола безвредно для организма, не вызывает каких-либо явно выбраженных побочных дефектов, кроме редких случаев проявления кожной аллергии в виде крапивницы. Поэтому, именно данное вещество было положено в основу изобретения как решающее с одной стороны задачу профи- лактического и лечебного эффекта, а с другой - как вещество, не вызывающее побочных дефектов подобно тем, что имеются при приеме бемитила и других антигопоксантов.

Для дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфол иноэтилтио)-1, 2, 4-триазино[5, 6-Ь] индола характерна противоспалительная и дезагригантная активность, в частности в отношении кортиева органа, который существенно влияет на вестибюлярный аппарат. Субстанция заявленной композиции при однократном инъекционном введении в дозе 6,7 мг/кг существенно снижает количество тромбов в крупных сосудах.

Способ профилактики укачивания основан на использовании за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки препарата на основе активного вещества дигидрохлорид мо- ногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазин� �[5,6-Ь]индола.

При инъекционной форме введения активное вещество дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазин� �[5,6-Ь]индола вводят одноразово в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг в виде инъекции композиции в растворе натрия хлорида, смешан- ного с водой, содержащее NaOH при следующем соотношении массовой концентрации ингредиентов, г/л: средство используется для лечения.

Дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазин� �[5,6-Ь] ин- дола - 9,5 - 10,5

Натрий хлорид - 6,0 - 9,0

NaOH - 0,2 - 1,0

Вода - Остальное

При пероральной форме введения активное вещество дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазин� �[5,6-Ь]индола используют в виде таблеток, ко- торые применяют перорально внутрь за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки и однократно за 1,5 часа непосредственно до укачивания. Используется для профилак- тики.

Способ лечения укачивания основан на том, что в качестве препарата антигипоксанта используют препарат на основе активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазин� �[5,6-Ь]индола, который вводят одноразово в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг в виде инъекции композиции в растворе натрия хлорида, смешанного с водой, периодически повторяя эту процедуру через 1 месяц до полного устранения симпотомов укачивания.

При лечении профилактики таблетками активное вещество дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазин� �[5,6-Ь]индола принимают перорально внутрь в течение года.

При лечении инъекциями препарат на основе активного вещества дигидрохлорид мо- ногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазин� �[5,6-Ь]индола вводят одноразово в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг в виде инъекции композиции в растворе натрия хлорида, смешанного с водой, содержащее NaOH при следующем соотношении массовой кон- центрации ингредиентов, г/л:

Дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазин� �[5,6-Ь] ин- дола - 9,5 - 10,5

Натрий хлорид - 6,0 - 9,0

NaOH - 0,2 - 1,0

Вода - Остальное

Инъекционное средство для профилактики и лечения укачивания представляет собой композицию, содержащей в качестве активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазин� �[5,6-Ь]индола в растворе натрия хлорида, сме- шанного с водой. При этом, композиция лекарственного средства выполнена pH от 4,8 до 5,8, с динамической вязкостью 1,08 мм ² /с при комнатной температуре 20°С, а физ. раствор при той же температуре имеет общую плотность композиции 1,010 г/см ³ . Средство для профилактики и лечения укачивания, полученное в форме таблетки, так- же содержит в качестве активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазин� �[5,6-Ь]индола, а также вспомогательные веще- ства и консерванты, заключенный в желатиновую оболочку, которая препятствует рас- творению активного вещества желудочным соком.

Активное вещество дигидрохлорид моногидрат

3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триази но[5,6-Ь]индола может быть получено по анало- гии с тем способом, например, как описано в решении "СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТ- РОЙ И ВНЕЗАПНОЙ СЕНСОНЕВРАЛЬНОЙ ТУГОУХОСТИ И ГЛУХОТЫ" (RU2119335, опубли- ковано: 27.09.1998), где дигидрохлорид моногидрат

3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триази но[5,6-Ь]индола (трисан) получают взаимодейст- вием 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индол� � с гидробромидом

2-морфолиноэтилбромида в присутствии избытка щелочи получают основание 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазин� �[5,6-Ь]индола с выходом около 75% от теорети- ческого. Последний обрабатывают газообразным хлористым водородом или соляной кислотой в изопропиловом спирте и получают трисан - дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазин� �[5,6-Ь]индола с выходом около 87% от теорети- ческого. Последний очищают перекристаллизацией из смеси изопропилового спирта с разбавленной соляной кислотой, сушат на воздухе и получают в виде лимонно-желтых кристаллов, температура плавления 238-240°С (с разложением).

Заявленное изобретение было апробировано на 50 добровольцах мужского и женского пола от 18 до 45 лет, имеющих так называемую "морскую болезнь".

Испытуемые были разделены на 5 групп по 10 человек в каждой.

1 группе испытуемых вводили физраствор для выявления эффекта плацебо.

2 группа испытуемых принимала таблетки плацебо.

3 группе испытуемых вводили инъекционно препарат согласно изобретения.

4 группе испытуемых давали таблетки препарата согласно изобретения.

5 группа испытуемых - контрольная, без введения каких-либо препаратов.

Всех испытуемых каждой группы тестировали на кресле Авиасимулятора Fly Motion VR [https://productcenter.ru/products/15554/avia-simuliator-fly -motion], на котором запус- кали программы аэродинамических эффектов типа штопор и флаттер.

Тестирование влияния профилактического эффекта провидилось для всех 5 групп 2 раза. Первый раз тестирование проводилось до введения препаратов согласно изобре- тения и плацебо. Второй раз - после введения препаратов. Испытуемых не кормили за 2 часа до начала каждой процедуры тестирования.

Для групп 2 и 4 таблетки давали на прием перорально внутрь за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки и однократно за 1,5 часа непосредственно до начала тестиро- вания.

Группам 1 и 3 вводили за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки, соответственно, одноразово в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг в виде инъекции физраствор и препарат по изобретению в виде композиции в растворе натрия хлорида, смешанного с водой.

В ходе наблюдений у испытуемых фиксировали ярко выраженные эффекты тошноты, и у большинства из них же также наблюдался рвотный эффект. Результаты испытаний отражены в таблице 1. Таблица 1

По результатам испытаний следовало, что влияние эффекта плацебо на испытуемых лишь незначительно снижало рвотный эффект, но почти не снижало тошноту. Почти та- кой же результат имела и 5 группа испытуемых, вообще не получавшая никаких препа- ратов.

Группы 3 и 4, которым вводили препараты согласно изобретения, имели выраженную положительную динамику, которая указывала на профилактический лечебный эффект. По результатам испытаний следовало, что самое сильное влияние препарата согласно изобретения было в виде инекций, а влияние таблеток - менее эффективное, но все равно положительный эффект от использования таблеток имелся, поскольку у 50% ис- пытуемых снижался рвотный эффект и у 30% испытуемых снижался эффект тошноты. Влияние инъекций более эффективное: на 60% снизилось число людей, испытывающих эффект тошноты и на 71% снизилось число людей, испытывающих рвотный эффект. Эффект влияния плацебо для 1 и 2 групп составлял снижение тошноты у 10% испытуе- мых и снижение рвотного эффекта у 29% испытуемых.

Тестирование влияния лечебного эффекта провидилось для тех же 5 по 1 разу через каждый месяц в течение 1 года. Перед каждым тестированием испытуемым 1, 2, 3, 4 групп вводили препараты плацебо и согласно изобретения, соответственно. Для групп 2 и 4 таблетки давали на прием перорально внутрь за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки и однократно за 1,5 часа непосредственно до начала тестиро- вания.

Группам 1 и 3 вводили за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки, соответственно, одноразово в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг в виде инъекции физраствор и препарат по изобретению в виде композиции в растворе натрия хлорида, смешанного с водой. Испытуемых не кормили за 2 часа до начала каждой процедуры тестирования.

В ходе наблюдений у испытуемых фиксировали эффекты тошноты и рвотный эффект. Результаты испытаний отражены в таблицах 2 и 3.

Таблица 2

Таблица 3

По результатам испытаний следовало, что влияние эффекта плацебо на испытуемых лишь временно вызывало незначительное снижение рвотного эффекта, который затем снова проявлялся. Неизменный результат имела и 5 группа испытуемых, вообще не по- лучавшая никаких препаратов.

Группы 3 и 4, которым вводили препараты согласно изобретения, имели выраженную положительную динамику на протяжении 1 года, которая указывала на лечебный эф- фект. По результатам испытаний следовало, что самое сильное влияние препарата со- гласно изобретения было в виде инекций, а влияние таблеток - менее эффективное, но все равно положительный эффект от использования таблеток имелся.

У 50% испытуемых к концу 1 года приема таблеток на 80% снизился рвотный эффект и у 60% испытуемых снизился эффект тошноты.

Влияние инъекций оказалось более эффективное и привело к концу года к полному устранению симпотов рвоты у 100% испытуемых, и на 80% привело к снижению числа людей, испытывающих рвотный эффект.

Таким образом, исследования показали, что заявленное изобретение имеет вы- раженный профилактический и лечебный эффект при укачивании.

Побочных эффектов у всех испытуемых 3 и 4 групп от приема препаратов также выявлено не было.