Azasteroide sind Verbindungen mit einem hohen Potential für pharmakologische Wirkung.

Verschiedene Vertreter dieser Verbindungsklasse sind seit längerem (Finasterid) oder seit kurzem (Turosterid) als Arzneistoffe zugelassen. Eine Reihe von Verfahren zur Herstel- lung der pharmazeutisch eingesetzten Azasteroide, vor allem für den Wirkstoff Finasterid, ist bekannt geworden. Ihre Synthese geht von kommerziell erhältlichen Steroid-Zwischen- produkten aus (z. B. Pregnenolonacetat, Androstenolonacetat), welche ihrerseits in der Regel aus pflanzlichen Quellen gewonnen werden.

Besondere Bedeutung kommt der Einführung einer Doppelbindung im Ring A des Steroid- grundgerüstes zwischen den Kohlenstoffen 1 und 2 zu, da damit beispielsweise im Falle des Arzneistoffes Finasterid eine Erhöhung der Wirksamkeit und eine Reduktion der Ein- zeldosis erreicht werden konnte. Eine Reihe direkter und indirekter (auf Umweg über elektrophile Addition/Substitution mit anschließender Eliminierung) Oxidationsverfahren sind bekannt geworden und sind Gegenstand zahlreicher Patentschriften. Jedoch sind für diese Verfahren häufig nur geringe Ausbeuten angegeben, oder es kommen toxische Reagentien, wie Phenylselensäureanhydrid oder Diphenyldiselenid, zum Einsatz.

Bezüglich Azasteroiden mit antiandrogenen Eigenschaften ist die Einführung der 1,2-Dop- pelbindung in die Verbindung 4-Methyldihydrofinasterid (allg. Formel II : R'= NR2R3, wo- bei R2 H und R3 tert.-Butyl bedeutet, R2 = Methyl, worin---Einfachbindungen markiert und der A-und B-Ring des Steroids trans verknüpft sind) durch indirekte Oxidation be- kannt geworden, wobei zunächst das Edukt mit der Base Lithiumdiisopropylamid deproto- niert wird, anschließend eine Thiophenylgruppe mittels Diphenyldisulfid eingeführt wird.

Nach säulenchromatographischer Aufreinigung wird die Thioethergruppe mittels Natrium-

metaperiodat oxidiert und das erhaltene Zwischenprodukt zur Elimination in Toluol erhitzt.

Das Endprodukt wurde nach säulenchromatographischer Reinigung erhalten. Die Einfüh- rung der 1, 2-Doppelbindung in ein Azasteroid nach dem Disulfidverfahren ist auch anhand der Synthese des 3-0-Lactimethers des Dihydrofinasterids beschrieben. Diese 3-0-Me- thylgruppe kann als Schutzgruppe (zur Vermeidung der Anwendung eines weiteren Über- schusses an Lithiumdiisopropylamid zur Deprotonierung des Protons am Stickstoff in Po- sition 4) angesehen werden. Nach der Dehydrierung kann Finasterid durch Spaltung des Lactimethers erhalten werden. Das Verfahren verläuft umständlich und in schlechten Aus- beuten. In Anbetracht der schwierigen Handhabung und des Preises von Lithiumorgany- len, der schlechten Ausbeuten und der Umständlichkeit der Aufarbeitung und der säulen- chromatographischen Reinigung verwundert es nicht, dass das DisufidverFahren in der Folge nicht weiter verfolgt wurde und es statt dessen zu der erwähnten Vielfalt an Synthe- sepatenten gekommen ist.

Im Rahmen der eigenen Untersuchungen bestätigte sich die Ineffizienz der Verwendung von Lithiumdiisopropylamid/Diphenyldisulfid und der publizierten Synthesevorschriften zur Einführung der 1, 2-Doppelbindung in Azasteroide.

Die Basis der vorliegenden Erfindung liegt in der Anwendung von Alkalialkoholaten in iner- ten Lösungsmitteln, welche sich nicht nur als optimal zur gezielten Deprotonierung von Azasteroiden in der alpha-Stellung zur Carbonylgruppe erweist, sondern auch die 1,2-De- hydrierung im Gegensatz zum vorpublizierten Verfahren in sehr guten bis ausgezeichne- ten Ausbeuten ablaufen lässt. Durch die Anwendung von Alkoholaten erübrigt sich die An- wendung von schwierig handhabbaren und teuren Lithiumorganylen. Die hohe Ausbeute bei der Herstellung des Zwischenproduktes ermöglicht auch dessen Isolierung und Rein- herstellUng und jene des Endproduktes wesentlich leichter und ohne aufwendige Trenn- verfahren. Zur Erzielung der notwendigen pharmazeutischen Qualität müssen Verunreini- gungen von Arzneistoffen im Zehntel-Prozent-Bereich abtrennbar sein. Da die Dihydro- azasterole selbst eine kritische Verunreinigung der Azasterole sind, kommt der durch die Erfindung möglichen hohen Umsetzungsrate bei der Reaktion eine besondere Bedeutung zu.

Die vorliegende Erfindung sieht also ein Verfahren zur Herstellung von 1,2-ungesättigten Azasteroiden der allgemeinen Formel I,

worin R1 NR2 R3 (wobei R2 und R3, die gieich oder verschieden sein können, H, verzweig- tes oder unverzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes, substituiertes oder unsub- stituiertes Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise tert.-Butyl, iso- Propyl, Ethinyl, Arylalky), Benzyl, und (unsubstituiertes oder mit verzweigtem oder unverzweigtem Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiertes Amino)- carbonyl, vorzugsweise (Isopropylamino) carbonyl, sein können), oR4 (wobei 4 H, verzweigtes oder unverzweigtes, substituiertes oder unsubsti- tuiertes Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, bedeutet) oder Nitril bedeutet, R2 H bedeutet und die durch---markierten Bindungen Einfach-und Doppelbindungen in beliebiger Kombination bedeuten, durch effiziente Dehydrierung von 1, 2-gesättigten Azasteroiden der allgemeinen Formel If vor. Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst folgende Schritte : (a) Umsetzung eines 1, 2-gesättigten Azasteroids der allgemeinen Formel II, worin R1 NR2 R3 (wobei R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, H, ver- zweigtes oder unverzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes, substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugswei- se tert.-Butyl, iso-Propyl, Ethinyl, Arylalkyl, Benzyl, und (unsubstituiertes oder mit verzweigtem oder unverzweigtem Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlen- stoffatomen substituiertes Amino) carbonyl, vorzugsweise (Isopropylamino)-

carbonyl, sein können), OR (wobei R4 H, verzweigtes oder unverzweigtes, substituiertes oder un- substituiertes Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Me- thyl, bedeutet), Nitril, Halogen oder Pyridiniummethyl bedeutet, R2 H bedeutet und die durch---markierten Bindungen Einfach-und Doppelbindungen in beliebi- ger Kombination bedeuten, als Edukt mit einem Alkalisalz eines niederen verzweigten oder unverzweigten Al- kohols in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Aryldisulfids der allge- meinen Formel 111, Ar-S-S-Ar 111 worin Ar einen unsubstituierten oder substituierten aromatischen Ring bedeutet, (b) Abtrennen des entstandenen Thioether-Zwischenproduktes von Resten des Eduk- tes der allgemeinen Formel 11 und von überschüssigem Reagens der Formel 111 bzw. von aromatischem Thiol, (c) Oxidation des Schwefels des Thioether-Zwischenproduktes, (d) Erhitzen des resultierenden Produktes in einem inerten Lösungsmittel, (e) Isolieren des Endproduktes aus dem Reaktionsgemisch und (f) gegebenenfalls Umkristallisieren des so erhaltenen Endproduktes.

Gemäß einem Merkmal der Erfindung kann das im Schritt (a) eingesetzte Alkalisalz eines niederen verzweigten oder unverzweigten Alkohols ein Natrium-oder Kaliumalkoholat sein. Bevorzugte Alkalialkoholate sind Natriummethanolat, Natriumethanolat und Kalium- tert.-butylat. Es zählt zu den Vorteilen dieser Erfindung, dass die einzusetzenden Alkoho- late nicht teuer und einfach handhabbar sind.

Gemäß einem Merkmal der Erfindung kann als inertes Lösungsmittel im Schritt (a) ein nicht rein alkoholisches Lösungsmittel, beispielsweise ein Ether, verwendet werden. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran.

Gemäß einem Merkmal der Erfindung kann das Aryldisulfid der allgemeinen Formel 111 im Schritt (a) der Reaktionsmischung bereits zu Beginn zugefügt werden. Das eingesetzte Aryldisulfid kann beispielsweise Diphenyldisulfid sein.

Es ist ein Vorteil der Erfindung, dass die Einführung der Thioethergruppe im Schritt (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens in guter bis ausgezeichneter Ausbeute erfolgt.

Gemäß einem Merkmal der Erfindung kann das Thioether-Zwischenprodukt im Schritt (b) von Resten des Eduktes der allgemeinen Formel II und von überschüssigem Reagens der Formel 111 bzw. von aromatischem Thiol mittels Startfleckfiltration über Kieselgel abge- trennt werden.

Im Schritt (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Schwefel des Thioether-Zwi- schenproduktes mit einem zur Oxidation von Thioethern geeigneten Reagens oxidiert.

Gemäß einem Merkmal der Erfindung kann die Oxidation mit einem Alkalimetaperiodat oder einem Alkalipermanganat durchgeführt werden.

Anschließend kann die 1, 2-Doppe) bindung in einer Etiminationsreaktion erfindungsgemäß durch einfaches Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel eingeführt werden. Als inertes Lösungsmittel im Schritt (d) kann ein substituiertes oder unsubstituiertes inertes aromati- sches Lösungsmittel verwendet werden. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Xylol.

Gemäß einem Merkmal der Erfindung kann die Isolierung des Endproduktes im Schritt (e) beim Abkühlen durch Auskristallisation in kristalliner, weitgehend reiner Form aus dem Reaktionsgemisch erfolgen.

Ein bevorzugtes Lösungsmittel zur Verwendung im Schritt (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens ist Xylol. Aufgrund des hohen Siedepunktes von Xylol kommt es zu einer ra- schen Umsetzung, und aufgrund der etwa im Vergleich zu Toluol schlechteren Löslichkeit von Azasteroiden in Xylol setzt beim Abkühlen leichter eine spontane Kristallisation ein.

Dadurch wird das Aufarbeiten des Reaktionsgemisches, besonders im industriellen Maß- stab, stark vereinfacht. Schließlich wird das Endprodukt vorzugsweise durch Auskristal- lisation in kristalliner, weitgehend reiner Form aus dem Reaktionsgemisch erhalten.

Das erhaltene Endprodukt kann gegebenenfalls in einem weiteren Schritt umkristallisiert werden, um restlicher Mengen von geringfügigen Verunreinigungen zu entfernen. Zum Umkristallisieren geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise die aus der aus Xylol, Dio- xan, Isopropanol oder einer Mischung dieser Lösungsmittel bestehenden Gruppe ausge- wähiten.

Gemäß einem Merkmal der Erfindung wird als Edukt Dihydrofinasterid (allg. Formel II : R1 _ NR2 R3, wobei R2 H und R3 tert.-Butyl bedeutet, R2 = H, worin---Einfachbindun- gen markiert und der A-und B-Ring des Steroids trans verknüpft sind) eingesetzt, welches

zum Produkt Finasterid (alig. Formel l : R1 = NR2 R3, wobei R2 H und R3'tert.-Butyl bedeu- tet, R2 = H und---Einfachbindungen markiert und der A-und B-Ring des Steroicis trans verknüpft sind) reagiert.

Gemäß einem Merkmal der Erfindung können die Alkoholate im Schritt (a) in einem defi- nierten molekularen Verhältnis zum Edukt eingesetzt werden, wobei zumindest 1 Moläqui- valent und maximal 3 Moläquivalente, bevorzugt jedoch 2 Moläquivalente Alkoholat einge- setzt werden.

Gemäß einem Merkmal der Erfindung kann die Reaktion in einem etherischen Lösungs- mittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, durchgeführt werden und bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise der Siedetemperatur des Lösungsmittels, verlaufen.

Gemäß einem Merkmal der Erfindung wird Turosterid nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt.

Gemäß einem Merkmal der Erfindung werden die nach dem erfindungsgemäßen Verfah- ren hergestellten 1,2-ungesättigten Azasteroide zur Herstellung von Arzneimitteln ver- wendet.

Im Folgenden werden spezielle Ausführungsformen der Erfindung anhand von nicht ein- schränkenden Beispielen erläutert.

BEISPIELE Beispiel 1 : Deprotonierung mit Natriummethanolat und Addition des Disulfids o zozo H N H Diphenyldisulfid S NaOCH3 H O N H H ON- H 10 g Dihydrofinasterid werden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Argon-At- mosphäre (Feuchtigkeitsausschluss) suspendiert und mit 2,87 g Na-Methanolat sowie 28,75 g Diphenyldisulfid für 16 h zum Sieden erhitzt. Dann kühlt man die Reaktion ab,

verdünnt mit Dichlorethan und 2N Schwefelsäure, trennt Phasen und schüttelt mit jeweils 2 N Schwefelsäure, 2 N Natronlauge, und Wasser aus und dampft ein. Man erhält 36,138 g gelbliche Masse, die aus der Schmeize kristallisiert.

Beispiel 2 : Deprotonierung mit Natriumethanolat und Addition des Disulfid o nu 0 H 1 N H Diphenyldisulfid S NaOC2H5 M H 1,5 g Dihydrofinasterid werden in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Argon-Atmo- sphäre (Feuchtigkeitsausschiuss) suspendiert und mit 0,544 g Na-Ethanolat sowie 4,31 g Diphenyldisulfid für 16 h zum Sieden erhitzt.

Dann kühlt man die Reaktion ab, verdünnt mit 15 ml Dichlorethan und 15 ml 2N Schwefel- säure, trennt Phasen und schüttelt mit jeweils 15 ml 2 N Schwefelsäure, 2 N Natronlauge, und Wasser aus und dampft ein. Man erhält 1,80 g gelbliche Masse, die aus der Schmel- ze kristallisiert.

Beispiel 3 : Deprotonierun. q mit Kalium-tert.-butvlat und Addition des Disulfids o / In Diphenyldisulfid >s b K-tert.-Butylat p H 1,5 g Dihydrofinasterid werden in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Argon-Atmo- sphäre (Feuchtigkeitsausschluss) suspendiert und mit 0,90 g K-tert. butylat sowie 4,31 g (20,0 mmol) Diphenyldisulfid für 16 h zum Sieden erhitzt.

Dann kühlt man die Reaktion ab, verdünnt mit 15 ml Dichlorethan und 15 mi 2N Schwefel- säure, trennt Phasen und schüttelt mit jeweils 15 ml 2 N Schwefelsäure, 2 N Natronlauge,

und Wasser aus und dampft ein. Man erhält 1,76 g gelbliche Masse, die aus der Schmel- ze kristallisiert.

Beispiel 4 : Startfleckfiltration 36 g Rohmasse des Thioether-Zwischenproduktes (Beispiele 1 bis 3) werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und über ein Bett aus 200 g Kieselgel mit Petrolether : Methyl-tert.- butylether = 20 : 1 Startpunkt filtriert. Nach der Elution erhält man 12,3 g des weitgehend reinen Thioether-Zwischenproduktes.

Beispiel 5 : Oxidation des Thioethers und Elimination ri N k 0 Nk 9 H Nal04 H s *o- Na104 S Reflux in Toluol 0 N 0 N H H H 12,27 g Thioether-Zwischenprodukt werden in 130 mi Methanol mit 20 % Wassergehalt aufgenommen und mit 13,5 g Natriummetaperiodat 16 h bei Raumtemperatur gerührt.

Danach verdünnt man mit Dichlorethan und Wasser, trennt die Phasen und schüttelt nochmals mit Dichlorethan aus. Nach dem Eindampfen erhält man 14,2 g eines zart-gel- ben Feststoffes.

Dieser Feststoff wird in Xylol aufgenommen und 2h zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen unter Rühren setzt Kristallisation ein. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Xylol nach- gewaschen. Man erhält 8,4 g Finasterid.

Beispiel 6 : Umkristallisation 8 g Finasterid aus Beispiel 5 werden in Isopropanol unter Erhitzen gelöst, beim Abkühlen angeimpft und 16 Stunden bei 5'C belassen. Die Kristalle werden abgesaugt und im Va- kuum getrocknet. Man erhält 5,6 g Finasterid.

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