Beschreibung Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-chlor-1, 3,5-triazinen Die Erfindung betrifft das technische Gebiet der chemische Synthese von biologisch aktiven Verbindungen, vorzugsweise der Verfahren zur Herstellung von Pflanzenschutzmitteln und Zwischenprodukten zu diesen Verfahren. <BR> <BR> <P>Es ist bekannt, daß 2-Amino-4-chlor-1, 3,5-triazine, die in Position 6 am Triazinring mit organischen Resten substituiert sind, zur Herstellung biologisch aktiver Aminotriazine, beispielsweise herbizider Aminotriazine eingesetzt werden können, wobei das Chloratom durch einen N-substituierten Aminorest ausgetauscht wird ; vgl. WO-A-90/09378, WO-A-96/25404, WO-A-97/00254, WO-A-97/08156, WO-A- 97/19936, WO-A-97/29095, WO-A-97/31904, WO-A-97/35481, WO-A-98/10654, WO-A-98/15536, WO-A-98/15537, WO-A-98/15538, WO-A-98/15539 ; weiterhin wurden Aminotriazine in der Internationalen Anmeldung Nr. PCT/EP98/00283 und der deutschen Patentanmeldung Nr. 19826670.7 vorgeschlagen.

Die substituierten 2-Amino-4-chlor-1, 3,5-triazine sind gemäß einem bekannten Verfahren aus den entsprechend substituierten 2, 4-Dichlor-1, 3,5-triazinen und Ammoniak bzw. Aminen zugänglich [J. Med. Chem. 12 (1969) 41, J. Am. Chem.

Soc. 82 (1960) 3760]. Die dafür als Ausgangsverbindungen eingesetzten 6- substiuierten 2, 4-Dichlor-1, 3,5-triazine können beispielsweise aus Cyanurchlorid und Grignard-Verbindungen, welche entsprechend dem organischen Rest in Position 6 am Triazinring substituiert sind, hergestellt werden [Helv. Chim. Acta 33 (1950) 1368]. Alternativ können sie aus Trichlormethylisocyaniddichlorid und Amidinen, welche entsprechend dem organischen Rest in Position 6 am Triazinring substituiert sind, synthetisiert werden (vgl. DE-A-1178437).

Nachteile der bekannten Verfahren sind der beschränkte Zugang und dabei besonders die mangelnde Verfügbarkeit der Grignard-Verbindungen für die Herstellung von Triazinen mit Alkylresten an der 6-Position und oft geringe Ausbeuten bei der Umsetzung der Dichlortriazine mit Ammoniak bzw. Aminen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 2-Amino-4-chlor-1, 3,5-triazine mit gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffresten an der 6- Position auf alternative und vorzugsweise vorteilhafte Weise herzustellen. Dadurch sollen teilweise auch neuartige Triazine der Formel (I) zugänglich gemacht werden.

Ein Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder deren Salzen, worin R' (C, -C8) Aikyl oder (C3-C8) Cycloalkyl, wobei jeder der beiden vorstehenden Reste unabhängig voneinander unsubstituiert oder substituiert ist, vorzugsweise unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe, welche aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Thiocyanato, Formyl, <BR> <BR> (Ci-Ce) Alkoxy, (Ci-Ce) Alkylthio, (C, -C8) Alkylsulfinyl, (C, -Cß) Alkylsulfonyl, [ (C, - <BR> <BR> C8)-Alkyl]carbonyl, [ (Ci-Ce) Alkoxy] carbonyl, (C2-C8) Alkenyl, (C2-C8) Alkinyl,<BR> <BR> (C3-C8) Cycloalkyl, Phenyl und im Fall Cycloalkyl auch (Ci-Cg) Alkyl, wobei jeder der letztgenannten 11 Reste unsubstituiert oder durch einen oder <BR> <BR> mehrere Reste aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (Ci-C4) Alkoxy, (C, -<BR> <BR> C4) Alkylthio und im Fall cyclischer Reste auch (Ci-C4) Alkyl und (C, - C4) Haloalkyl substituiert ist, besteht, substituiert ist, und R2, R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Amino, Hydroxy, Formyl oder gegebenenfalls substituiertes (C, -C8) Alkyl, (C, -C8) Alkylamino, Di [ (C, - C8) alkyl] amino, (C1-C.) Alkyloxy, Aryl, Aryloxy, (C3-C8)Cycloalkyl, [(C1-<BR> <BR> <BR> C8) Alkyl] carbonyl, [ (C1-C.) Alkoxylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, (C, -C8) Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclylrest, Heterocyclyloxyrest, Heterocyclylaminorest mit jeweils 3 bis 6 Ringatomen und 1 bis 3 Heteroringatomen aus der Gruppe N, O und S oder R2, R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Gruppe NR2R3 einen heterocyclischen Rest mit 3 bis 6 Ringatomen und 1 bis 4 Heteroringatomen, wobei neben dem N-Atom die gegebenenfalls weiteren Heteroringatome aus der Gruppe N, 0 und S ausgewählt sind und der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Amino-4-thio-1, 3, 5-triazine der allgemeinen Formel (II), in der X für Wasserstoff, (Ci-Ce) Alkyl, (C2-C6) Alkenyl, (C2-C6) Alkinyl oder Phenyl, wobei jeder der letztgenannten 4 Reste unsubstituiert oder substituiert ist, oder einen über den Schwefel gebundenen gleichermaßen substituierten 2-Amino-4-thio- 1,3, 5-triazin-Rest steht, durch eine Chlorierung in die Verbindung (I) überführt.

Die als Ausgangsstoffe dienenden 2-Amino-4-thio-1,3, 5-triazine (II) sind bekannt oder können analog bekannten Verfahren hergestellt werden [vgl. DE-A-4139624, Chem. Ber. 100 (1967) 1874-1891, J. Heterocyclic Chem. 27 (1990) 1565-1568, J. Heterocyclic Chem. 23 (1986) 1709-1714].

Für das erfindungsgemäße Verfahren benötigt man ein Chlorierungsmittel, beispielsweise Chlor, Salze der Hypochlorigen Säure, Phosphorpentachlorid, Phosphorylchlorid (=Phosphoroxychlorid, Phosphoroxidchlorid) oder Thionylchlorid, vorzugsweise Chlor.

Das Chlorierungsmittel wird beispielsweise in Mengen von 1 bis 100 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung der Formel (II), vorzugsweise 1 bis 10 Äquivalenten, insbesondere äquimolar bis zu einem Überschuß, bei der eine Umsetzung der Verbindung der Formel (II) möglich wird, eingesetzt. Als Äquivalent wird dabei die Menge des Chlorierungsmittels bezeichnet, die für die Umsetzung der Verbindung (II) nach der Stoichiometrie der Reaktion erforderlich ist.

Die Chlorierung kann im Prinzip ohne zusätzliches Lösungs- und/oder Verdünnungsmittel (nachstehend gemeinsam : Lösungsmittel) oder meist zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise organische Lösungsmittel in Frage, welche für das Chlorierungsmittel und für die Verbindungen der Formeln (II) und (I) unter den Reaktionsbedingungen weitgehend inert sind. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise : 1. Vorwiegend aprotische organische Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise - aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Mineralöle, Petrolether, Cyclohexan bzw. Toluol, Xylole, Naphthalinderivate, S) Solvesso 200 (hochsiedendes Aromatengemisch) ; halogenierte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform bzw. Chlorbenzol ; - cyclische oder offenkettige Ether, wie Diethylether, Di-n-propylether, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Alkylenglykolmonoalkylether und -dialkylether wie z. B.

Propylenglykolmonomethylether, Propylenglykolmonoethylether, Ethylenglykolmonomethylether oder -monoethylether, Dimethoxyethan, Diglyme, Triglyme und Tetraglyme ; Amide, wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid und N- Methylpyrrolidon ; - Ketone, wie Cyclohexanon, Methyl isobutylketon (MIBK) ; - Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril, Butyronitril und Benzonitril ; - Sulfoxide und Sulfone, wie Dimethylsulfoxid (DMSO) und Sulfolan, - Carbonsäureester, wie die Ester von Mono-, Di- und Tricarbonsäuren mit aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 10 C-Atomen, beispielsweise Ameisensäureethylester, Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester, Essigsäure-n-propylester, Essigsäure-i-propylester, Ester der Essigsäure mit n-, i-, sec. - odertert. -Butanol, - Gemische aus zwei oder mehreren der vorstehend genannten Lösungsmittel ; 2. Im wesentlichen wasserfreie, vorzugsweise weitgehend wasserfreie, protische Lösungsmittel und deren Gemische oder Gemische mit den obengenannten aprotischen Lösungsmitteln. Beispiele für protische Lösungsmittel sind aliphatische Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n- oder i-Propanol, n-, i-, sec. - oder tert. -Butanol, Glykole ; Carbonsäuren, z. B. solche mit 1 bis 4 C-Atomen wie Ameisensäure, Essigsäure, n-Propionsäure oder n- und Isobutansäure.

Führt man die Chlorierung von Verbindungen der Formel (II) mit Chlor durch, so sind beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform und konzentrierte Essigsäure, vorzugsweise entsprechende wasserfreie Lösungsmittel wie z. B. Eisessig, als Lösungsmittel besonders geeignet.

Die Umsetzung kann in einem weiten Temperaturbereich, teilweise in Abhängigkeit von Substrat, Chlorierungsmittel und Lösungsmittel, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -40°C und der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels, bevorzugt zwischen -20°C und 100°C, insbesondere zwischen 0°C und 50°C durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur sollte dabei möglichst niedrig eingestellt werden, um Nebenreaktionen zu vermeiden, jedoch so hoch, daß eine Umsetzung in technisch vertretbaren Reaktionszeiten möglich ist.

Besondere Bedingungen bezüglich des Drucks sind nicht erforderlich ; in der Regel ist es möglich oder zweckmäßig, die Chlorierungsreaktion bei Atmosphärendruck vorzunehmen.

Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches können allgemein übliche Methoden eingesetzt werden. Nach der Reaktion kann man beispielsweise Inertgas, z. B.

Stickstoffgas, durch das Gemisch leiten, um überschüssiges Chlorgas zu entfernen, und anschließend das Reaktionsgemisch auf Wasser geben. Das Produkt wird vom Wasser getrennt und getrocknet.

Führt man die Chlorierung in Gegenwart von wassermischbaren Lösungsmitteln wie beispielsweise Carbonsäuren durch, so wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise auf eine wässrige Lösung einer Base gegeben. Führt man die Chlorierung in Gegenwart von wasserunmischbaren Lösungsmitteln wie beispielsweise halogenierten Kohlenwasserstoffen durch, so wird das Reaktionsgemisch nach der Chlorierung bevorzugt mit einer in diesem Lösungsmittel nicht löslichen Base versetzt, filtriert und das Produkt vom Lösungsmittel getrennt und getrocknet. Als Basen eignen sich übliche organische und vorzugsweise anorganische Basen und deren wäßrige Lösungen, beispielsweise Hydroxide oder Carbonate von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen. <BR> <BR> <P>Einige Chlorierungen von 2-Amino-4-alkylthio-1, 3,5-triazinen sind bereits bekannt, wobei jedoch die Triazine mit aromatischen Resten in Position 6 am Triazinring substituiert sind. So sind Chlorierungen zur Herstellung von 2,4-Dichlor-6- (2- pyridyl) -1,3, 5-triazin [Tetrahedron 31 (1975) 1879-1882] oder von 2-Chlor-4,6- bis (2', 4'-dimethylphenyl) -1,3, 5-triazin [US-A-5084570] aus den entsprechenden Alkylthio-1,3, 5-triazinen beschrieben. Die in den bekannten Vorschriften genannten Reaktionsbedingungen für die Chlorierung lassen sich nicht ohne weiteres auf die 2-Amino-4-thio-1,3, 5-triazine der Formel (II) mit gegebenenfalls substituierten Alkylresten an der 6-Position übertragen. Im Gegensatz zu aromatischen Resten an der 6-Position benötigen die erfindungsgemäß eingesetzten Alkylthio-1,3, 5-triazine mit gegebenenfalls substituierten aliphatischen Resten an der 6-Position in der Regel mildere Chlorierungsbedingungen. Zusätzlich kann die Aminogruppe an der 2-Position bei Anwendung der bekannten Chlorierungsbedingungen teilweise zu unerwünschten Nebenreaktionen und dadurch zu Ausbeuteverlusten oder geringeren Reinheiten der Produkte führen.

Im Hinblick auf die Verwendung der Verbindungen (I) als Zwischenstufen für die Synthese von Wirkstoffen hat der Rest R'vorzugsweise folgende Bedeutung : R1 (Ci-Ce) Alkyl, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe, welche aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Thiocyanato, Formyl, (Ci-C4) Alkoxy, (Ci-C4) Alkylthio, (C, -C4) Alkylsulfinyl, (C, -C4) Alkylsulfonyl, [ (Cr <BR> C4) Alkyl] carbonyl, [ (Ci-C4) Alkoxy] carbonyl, (C2-C4) Alkenyl, (C2-C4) Alkinyl, (C3- <BR> C6) Cycloalkyl, Phenyl, wobei jeder der letztgenannten 10 Reste unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (C, -C4) Alkoxy, (Ci-C4) Alkylthio und im Fall cyclischer Reste auch<BR> (Ci-C4) Alkyl und (Ci-C4) Haloalkyl substituiert ist, besteht, substituiert ist.

R'ist vorzugsweise auch (C3-Cg) Cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe, welche aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Thiocyanato, Formyl, (C, -C4) Alkyl, (C, -C4) Alkoxy, (C, -C4) Alkylthio, (C, - C4) Alkylsulfinyl, (C, -C4) Alkylsulfonyl, [ (C, -C4) Alkyl] carbonyl, [ (C, - <BR> C4) Alkoxy] carbonyl, (C2-C4) Alkenyi, (C2-C4) Alkinyl, (C3-C6) Cycloalkyl, Phenyl, wobei jeder der letztgenannten 11 Reste unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe bestehend aus Halogen) (C-C4) Alkoxy, (Cr <BR> C4) Alkylthio und im Fall cyclischer Reste auch (Ci-C4) Alkyl und (C, - C4) Haloalkyl substituiert ist, besteht, substituiert ist.

R'ist besonders bevorzugt (Ci-Ce) Alkyl, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Cyclopropyl substituiert ist.

R'ist besonders bevorzugt auch (C3-Ce) -Cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, Hydroxy, (C, -C4) Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und<BR> Ethoxy, (C, -C4) Alkyl, vorzugsweise Methyl und Ethyl, und (Ci-C4) Haloalkyl, vorzugsweise CF3, substituiert ist.

R2, R3 sind vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Amino, (C, - C6) Alkyl, (C1-C4) Alkylamino, D'1 (C1-C4) alkyl] amino, (CI-C4) Alkyloxy, (C3- <BR> Ce) Cycloalkyl, (Ci-C4) Alky] lcarbonyl, [ (C, -C4) Alkoxy] carbonyl, Phenylcarbonyl, Phenoxycarbonyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder einen Heterocyclylrest mit 3 bis 6 Ringatomen und 1 bis 3 Heteroringatomen aus der Gruppe N, O und S, wobei Phenyl in den vorgenannten Resten oder der Heterocyclylrest unabhängig voneinander unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, Hydroxy, (Ci-C4) Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, (Ci- <BR> C4) Alkyl, vorzugsweise Methyl und Ethyl, und (Ci-C4) Haloalkyl, vorzugsweise CF3, substituiert ist, oder R2, R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Gruppe NR2R3 einen heterocyclischen Rest mit 3 bis 6 Ringatomen und 1 bis 3 Heteroringatomen, wobei neben dem N-Atom die gegebenenfalls weiteren Heteroringatome aus der Gruppe N, O und S ausgewählt sind und der Heterocyclus unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, Hydroxy, (Ci-C4) Alkoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, (C, - <BR> C4) Alkyl, vorzugsweise Methyl und Ethyl, und (Ci-C4) Haloalkyl, vorzugsweise CF3, substituiert ist.

Die Reste R2, R3 sind jeweils unabhängig voneinander bevorzugt Wasserstoff, Amino, Methyl, Ethyl, Acetyl.

Die Verbindungen der Formel (I) können durch Anlagerung einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure, wie beispielsweise HCI, HBr, H2SO4 oder HN03, aber auch Oxalsäure oder Sulfonsäuren an eine basische Gruppe, wie z. B.

Amino oder Alkylamino, Salze bilden.

Im Hinblick auf die Verwendung der Verbindungen (II) als Zwischenstufen für die Synthese von Wirkstoffen hat der Rest X beispielsweise folgende Bedeutung : <BR> <BR> X steht beispielsweise für Wasserstoff, (Ci-Ce) Alkyl, (C2-C6) Alkenyl oder (C2-<BR> Ce) Alkinyl, wobei jeder der letztgenannten 3 Reste unsubstituiert oder durch einen<BR> oder mehrere Reste aus der Gruppe, welche aus Halogen, (C, -C4) Alkoxy, (C, - <BR> C4) Alkylthio, (C1-C4) Alkylsulfinyl, (C1-C4) Alkylsulfonyl, l (C1-C4) Alkyl] carbonyl, [ (C, - <BR> C4) Alkoxy] carbonyl, (C3-C6) Cycloalkyl und Phenyl, wobei jeder der letztgenannten 10 Reste unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (Ci-C4) Alkoxy, (Ci-C4) Alkylthio und im Fall cyclischer Reste<BR> auch (C, -C4) Alkyl und (Ci-C4) Haloalkyl substituiert ist, besteht, substituiert ist, oder für Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C4) Alkyl, (Ci-C4) Alkoxy, (Ci-C4) Alkylthio, (Ci- <BR> C4) Alkylsulfinyl, (CiAlkylsulfonyl, [ (C, -C4) Alkyl] carbonyl, [ (C1-C4) Alkoxy] carbonyi, <BR> (C2-C4) Alkenyl, (C2-C4) Alkinyl, (C3-C6) Cycloalkyl, wobei jeder der letztgenannten 10 Reste unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (Ci-C4) Alkoxy, (Ci-C4) Alkylthio und im Fall cyclischer Reste<BR> auch (C, -C4) Alkyl und (Ci-C4) Haloalkyl substituiert ist, substituiert ist, oder für einen über den Schwefel gebundenen gleichermaßen substituierten 2-Amino-4- thio-1,3, 5-triazin-Rest, X steht bevorzugt für (C, -C4) Alkyl, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe, welche aus Halogen, (Ci-C4) Alkoxy, (C1- <BR> C4) Alkylthio, (C3-C6) Cycloalkyl und Phenyl, wobei jeder der letztgenannten 4 Reste unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe bestehend aus Halogen, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio und im Fall cyclischer Reste auch (C, - C4) Alkyl und (C, -C4) Haloalkyl substituiert ist, besteht, substituiert ist, oder für Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, (C, -C4) Alkyl, (C, -C4) Haloalkyl, (C, -C4) Alkoxy, (C, - C.) Haloalkoxy, (C, -C4) Alkylthio und [ (C1-C4) Alkoxy] carbonyl substituiert ist, oder für einen über den Schwefel gebundenen gleichermaßen substituierten 2-Amino-4- thio-1,3, 5-triazin-Rest, X steht insbesondere für (Ci-C4) Alkyl, Benzyl oder Phenyl, wobei jeder der letztgenannten beiden Gruppen im Phenylteil unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, (C, -C4) Alkyl, vorzugsweise<BR> Methyl, (C1-C4) Haloalkyl, vorzugsweise CF3 oder CCI3, (C, -C4) Alkoxy, vorzugsweise<BR> Methoxy, (Ci-C4) Haloalkoxy, vorzugsweise OCHF2, und (C1-C4) Alkylthio substituiert ist.

In den obengenannten allgemeinen Formeln können die Reste Alkyl, Alkoxy, Haloalkyl, Haloalkoxy, Alkylamino und Alkylthio sowie die entsprechenden ungesättigten und/oder substituierten Reste im Kohlenstoffgerüst jeweils geradkettig oder verzweigt sein. Wenn nicht speziell angegeben, sind bei diesen Resten die niederen Kohlenstoffgerüste, z. B. mit 1 bis 6 C-Atomen bzw. bei ungesättigten Gruppen mit 2 bis 6 C-Atomen, bevorzugt. Alkylreste, auch in den zusammengesetzten Bedeutungen wie Alkoxy, Haloalkyl usw., bedeuten z. B.

Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, t- oder 2-Butyl, Pentyle, Hexyle, wie n-Hexyl, i-Hexyl und 1,3-Dimethylbutyl, Heptyle, wie n-Heptyl, 1-Methylhexyl und 1,4-Dimethylpentyl ; Alkenyl- und Alkinylreste haben die Bedeutung der den Alkylresten entsprechenden möglichen ungesättigten Reste ; Alkenyl bedeutet z. B.

Allyl, 1-Methylprop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, But-2-en-1-yl, But-3-en-1-yl, 1-Methyl-but-3-en-1-yl und 1-Methyl-but-2-en-1-yl ; Alkinyl bedeutet z. B. Propargyl, But-2-in-1-yl, But-3-in-1-yl, 1-Methyl-but-3-in-1-yl.

Cycloalkyl bedeutet ein carbocyclisches, gesättigtes Ringsystem mit vorzugsweise 3-8 C-Atomen, z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

Halogen bedeutet beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder lod. Haloalkyl, -alkenyl und -alkinyl bedeuten durch Halogen, vorzugsweise durch Fluor, Chlor und/oder Brom, insbesondere durch Fluor und/oder Chlor, teilweise oder vollständig substituiertes Alkyl, Alkenyl bzw. Alkinyl, z. B. Monohaloalkyl (= Monohalogenalkyl), <BR> Perhaloalkyl, CF3, CHF2, CH2F, CF3CF2, CH2FCHC1, CC13) CHC12, CHzCHZCI ;<BR> Haloalkoxy ist z. B. OCF3, OCHF2, OCH2F, CF3CF20, OCH2CF3 und OCH2CH2CI ; entsprechendes gilt für Haloalkenyl und andere durch Halogen substituierte Reste.

Aryl bedeutet ein mono-, bi- oder polycyclisches aromatisches System, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pentalenyl, Fluorenyl und ähnliches, vorzugsweise Phenyl.

Ein heterocyclischer Rest oder Ring (Heterocyclyl) kann gesättigt, ungesättigt oder heteroaromatisch sein ; er enthält vorzugsweise ein oder mehrere, insbesondere 1,2 oder 3 Heteroatome im heterocyclischen Ring, vorzugsweise aus der Gruppe N, O, und S ; vorzugsweise ist er ein aliphatischer Heterocyclylrest mit 3 bis 7 Ringatomen oder ein heteroaromatischer Rest mit 5 oder 6 Ringatomen. Der heterocyclische Rest kann z. B. ein heteroaromatischer Rest oder Ring (Heteroaryl) sein, wie z. B. ein mono-, bi- oder polycyclisches aromatisches System, in dem mindestens 1 Ring ein oder mehrere Heteroatome enthält, beispielsweise Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Thienyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl und Imidazolyl, oder ist ein partiell oder vollständig hydrierter Rest wie Oxiranyl, Pyrrolidyl, Piperidyl, Piperazinyl, Dioxolanyl, Oxazolinyl, Isoxazolinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuryl. Als Substituenten für einen substituierten heterocyclischen Rest kommen die weiter unten genannten Substituenten in Frage, zusätzlich auch Oxo. Die Oxogruppe kann auch an den Heteroringatomen, die in verschiedenen Oxidationsstufen existieren können, z. B. bei N und S, auftreten.

Substituierte Reste, wie ein substituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Phenyl-, Benzyl-, Heterocyclyl- und Heteroarylrest, bedeuten beispielsweise einen vom unsubstituierten Grundkörper abgeleiteten substituierten Rest, wobei die Substituenten beispielsweise einen oder mehrere, vorzugsweise 1,2 oder 3 Reste aus der Gruppe Halogen, Alkoxy, Haloalkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, Cyano, Azido, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Formyl, Carbamoyl, Mono- und Dialkylaminocarbonyl, substituiertes Amino, wie Acylamino, Mono- und Dialkylamino, und Alkylsulfinyl, Haloalkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Haloalkylsulfonyl und, im Falle cyclischer Reste, auch Alkyl und Haloalkyl bedeuten ; im Begriff "substituierte Reste"wie substituiertes Alkyl etc. sind als Substituenten zusätzlich zu den genannten gesättigten kohlenwasserstoffhaltigen Resten entsprechende ungesättigte aliphatische und aromatische Reste, wie gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Phenyl, Phenoxy etc. eingeschlossen. Bei Resten mit C-Atomen sind solche mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere 1 oder 2 C-Atomen, bevorzugt. Bevorzugt sind in der Regel Substituenten aus der Gruppe Halogen, z. B. Fluor und Chlor, (Ci-CAlkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, (Ci-C4) Haloalkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, (C1-C4) Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy) (C-C4) Haloalkoxy) Nitro und Cyano. Besonders bevorzugt sind dabei die Substituenten Methyl, Methoxy und Chlor.

Von den Formeln (I) und (II) sind auch alle Stereoisomeren umfaßt. Solche Verbindungen enthalten ein oder mehrere asymmetrische C-Atome oder auch Doppelbindungen, die in den allgemeinen Formeln nicht gesondert angegeben sind.

Die durch ihre spezifische Raumform definierten möglichen Stereoisomeren, wie Enantiomere, Diastereomere, Z- und E-lsomere können nach üblichen Methoden aus Gemischen der Stereoisomeren erhalten oder auch durch stereoselektive Reaktionen in Kombination mit dem Einsatz von stereochemisch reinen Ausgangsstoffen hergestellt werden.

Vorzugsweise werden die Verbindungen (I) unter Austausch des Chloratoms mit Aminen der Formel (III) A-NH-R (III) zu herbiziden Aminotriazinen der Formel (IV) umgesetzt, wobei in den Formeln (III) und (IV) die Reste R', R2, R³ wie in Formel (I) definiert sind und A und R Reste bedeuten, die in Verbindung mit der Restmolekülstruktur der Formel (IV) die chemische Struktur eines herbizid wirksamen Aminotriazins darstellen.

Die herbiziden Aminotriazine sind dabei vorzugsweise die aus den bereits anfangs genannten Druckschriften WO-A-90/09378, WO-A-96/25404, WO-A-97/00254, WO- A-97/08156, WO-A-97/19936, WO-A-97/29095, WO-A-97/31904, WO-A-97/35481, WO-A-98/10654, WO-A-98/15536, WO-A-98/15537, WO-A-98/15538, WO-A- 98/15539, der Internationalen Anmeldung Nr. PCT/EP98/00283 und der deutschen Patentanmeldung Nr. 19826670.7, wobei jedoch die Reste R', R2 und R3 gemäß dem obengenannten erfindungsgemäßen Verfahren definiert sind. Auf die Definition der herbiziden Aminotriazine aus den Druckschriften wird hierbei spezifisch Bezug genommen ; sie sind damit Bestandteil der vorliegenden Beschreibung.

In Formel (IV) ist der Rest A vorzugsweise eine (Ci-C6) Alkylenkette, die in a- Stellung zur Aminogruppe durch einen unsubstituierten oder substituierten Alkylrest und die in -Stellung durch einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heteroaryl-, Aryloxy- oder Heteroaryloxyrest substituiert ist und die noch weitere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Alkyl, Alkoxy und Hydroxy aufweisen kann.

R ist vorzugsweise H oder Alkyl wie (C1-C4) Alkyl, insbesondere H.

Besonders bevorzugt sind die in den genannten Druckschriften aufgeführten bevorzugten herbiziden Aminotriazine, insbesondere die Verbindungen, welche jeweils spezifisch definiert sind, wie die Herstellungsbeispiele und die individuell definierten Tabellenbeispiele, soweit die den Resten R', R2 und R3 in Formel (IV) entsprechenden Reste im Rahmen der vorliegenden Erfindung definiert sind.

Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch ein Verfahren zur Herstellung von herbiziden Aminotriazinen der Formel (IV), dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst eine Verbindung der Formel (I) erfindungsgemäß herstellt und dann mit einem Amin der Formel (III) zur Verbindung der Formel (IV) umsetzt.

Reaktionsbedingungen für die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (I) und (III) sind aus den zu den herbiziden Aminotriazinen (IV) genannten Druckschriften und der dort zitierten Literatur prinzipiell bekannt oder können analog den fachmännisch geläufigen Standardreaktionen für die Reaktion von heteroaromatischen Chlorverbindungen mit Aminen durchgeführt werden..

Gegenstand der Erfindung ist allgemein auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) oder deren Salzen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) erhalten worden sind, zur Herstellung von biologisch aktiven Wirkstoffen aus der chemischen Klasse der Aminotriazine, vorzugsweise der herbiziden Aminotriazine.

In den folgenden Beispielen beziehen sich Mengenangaben auf das Gewicht, sofern nichts anderes speziell definiert ist. Für Maßeinheiten und physikalische Größen werden übliche Abkürzungen verwendet, beispielsweise h = Stunde (n), Smp. = Schmelzpunkt, l = Liter, g = Gramm, min = Minute (n), i. Vak. ="im Vakuum"= unter reduziertem Druck Beispiele : a) 2-Amino-4-methylthio-6- (1-fluor-isopropyl) -1,3, 5-triazin In eine Lösung von 245 g S-Methyl-guanyl-isothioharnstoff-methylsulfat und 250 g Natriumsulfat in 1 Liter wasserfreiem N-Methylpyrrolidon tropfte man bei ca. 20°C gleichzeitig 125 g 2-Fluor-isobuttersäurechlorid und 300 ml Triethylamin zu (0,5 h). Nach 3 h Rühren bei 50°C gab man das abgekühlte Reaktionsgemisch auf 5 Liter Wasser. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt und in Heptan ausgerührt. Nach Absaugen und Trocknen erhielt man 150 g (75 %) 2-Amino-4-methylthio-6- (1-fluorisopropyl) -1,3, 5-triazin als weißes Pulver (Smp. 155°C).

'H-NMR (CDCI3) : 8 = 1,7 (d, 6H), 2,5 (s, 3H), 5,7 (s br., 1H), 6,9 (s br., 1H). b) 2-Amino-4-chlor-6- (1-fluorisopropyl) -1,3, 5-triazin (Tabelle 1, Bsp. 25) In eine Suspension von 150 g 2-Amino-4-methylthio-6- (1-fluorisopropyl) - 1,3, 5-triazin in 1 Liter Eisessig leitete man bei 20 bis 25°C Chlorgas ein (15 min). Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei ca. 20°C gerührt, 1 h bei Raumtemperatur mit Stickstoffgas gespült, auf 5 Liter eiskalte wässrige Lösung von 350 g Natriumhydroxid gegeben und 5 min gerührt. Nach Absaugen und Trocknen erhielt man 110 g (80 %) 2-Amino-4-chlor-6- (1-fluor- isopropyl) -1,3, 5-triazin als weißes Pulver (Smp. 185°C).

'H-NMR (CDCI3) : b = 1,7 (d, 6H) , 6,2 (s br., 1H), 6,9 (s br., 1H).<BR> <BR> c) 2-Amino4-chlor-6- (1 -fluorethyl) -1,3, 5-triazin (Tabelle 1, Bsp. 21) Zu einer Suspension von 38 g 2-Amino-4-methylthio-6- (1-fluorethyl) -1,3, 5- triazin in 0,25 I Eisessig leitete man bei 20 bis 25 °C Chlorgas ein (15 min).

Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei ca. 20°C gerührt, 1 h bei Raumtemperatur mit Stickstoffgas gespült, auf 1,25 1 eiskalte wässrige Lösung von 87 g Natriumhydroxid gegeben und 5 min gerührt. Nach Extraktion mit Essigester wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Rühren in Heptan gereinigt. Nach Absaugen und Trocknen erhielt man 25 g (70 %) 2-Amino-4-chlor-6- (1- fluorethyl) -1,3, 5-triazin als weißes Pulver (Smp. 131 °C) ; 'H-NMR (CDCI3) : ö = 1,7 (dd, 3 H), 5,4 (dq, 1 H), 6,1 (s br., 1 H), 6,7 (s br., 1H) . d) 2-Amino-4-chlor-6-trifluormethyl-1, 3,5-triazin (Tabelle 1, Bsp. 15) In eine Lösung von 21 g 2-Amino-4-methylthio-6-trifluormethyl-1, 3,5-triazin in 0,2 I Eisessig leitete man bei 20 bis 25 °C Chlorgas ein (15 min). Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei ca. 20°C gerührt, 1 h bei Raumtemperatur mit Stickstoffgas gespült, auf 1 1 eiskalte wässrige Lösung von 70 g Natriumhydroxid gegeben und 5 min gerührt. Nach Extraktion mit Essigester wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Rühren in Heptan gereinigt. Nach Absaugen und Trocknen erhielt man 12 g (60 %) 2-Amino-4-chlor-6-trifluormethyl-1, 3,5- triazin als weißes Pulver (Smp. 109°C); ¹H-NMR (CDCl3): # = 6,4 (s br., 2H). e) 2-Amino-4-chlor-6- (1-chlor-isopropyl) -1,3, 5-triazin (Tabelle 1, Bsp. 32) In eine Suspension von 110 g 2-Amino-4-methylthio-6- (1-chlor-isopropyl) - 1,3, 5-triazin in 0,75l Eisessig leitete man bei 20 bis 25 °C Chlorgas ein (30 min). Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei ca. 20°C gerührt, 1 h bei Raumtemperatur mit Stickstoffgas gespült, auf 3,75 1 eiskalte wässrige Lösung von 260 g Natriumhydroxid gegeben und 5 min gerührt. Nach Absaugen und Trocknen erhielt man 83 g (80 %) 2-Amino-4-chlor-6- (1-chlor- isopropyl) -1,3, 5-triazin als weißes Pulver (Smp. 110 °C) ; 'H-NMR (CDCI3) : 8 = 1,9 (s, 6 H), 6,0 (s br., 2 H) f) Vergleichsbeispiel analog Chlorierung aus US-A-5,084, 570 [Bedingungen für durch (Het) aryl substituierte 2-Amino-4-alkylthio-1, 3,5-triazine] In eine Lösung von 5 g 2-Amino-4-methylthio-6- (1-chlor-isopropyl) -1,3, 5- triazin in 0.1 I Trichlormethan (oder Tetrachlormethan) leitete man bei 35 bis 40 °C Chlorgas ein (15 min). Bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 10 g Kaliumcarbonat versetzt, 5 min gerührt, filtriert und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Man erhielt ein Produktgemisch, in dem etwa 0,5 g (10 %) 2-Amino-4-chlor-6- (1-chlor-isopropyl) -1,3, 5-triazin vorliegen (Nachweis durch HPLC-Vergleich mit 100% Produkt).

In der folgenden Tabelle sind die obengenannten erfindungsgemäßen Beispiele neben weiteren Beispielen aufgeführt, die in analoger Weise erhalten werden. Die Chlorierungsprodukte der Formel (I) werden in der Regel in Ausbeuten von 60 bis 95 % d. Th. erhalten.

In der nachfolgenden Tabelle 1 werden folgende Abkürzungen verwendet : Me = Methyl c-Pr = Cyclopropyl c-Bu = Cyclobutyl ; n-Bu = n-Butyl c-Pe = Cyclopentyl Ac = Acetyl Tabelle 1 : Verbindungen der Formel (I) Nr. R'R2 R3 1 CH3 H H 2 C2H5 H H 3 C3H7 H H 4 CH (CH3) 2 H H 5 c-Pr H H 6 n-C4Hg H H 7 CH (CH3) C2H5 H H 8 c-Bu H H 9 n-C5H"H H 10 c-Pe H H 10 c-Pe H H 12 CH H H 12 ~co IcH2 H H i CH2 CH3 13 CH2F H H CH3 2 14 CHF2 H H 15 CF3 H H 16 CH2CI H H 17 CHCI2 H H ~.. ~ 18 CCI3 H H Nr. R'R2 R3 19 CCIF2 H H 20 CFCI2 H H 21 CHFCH3 H H 22 CF2CH3 H H 23 CF2CF2H H H 24 CF2CF3 H H 25 CF (CH3) 2 H H 26 CH (CF3) CH3 H H 27 CF (CF3) CH3 H H 28 CH (CF3) 2 H H 29 CF (CF3) 2 H H 30 CHCICH3 H H 31 CCI2CH3 H H 32 CCI (CH3) 2 H H 33 CFCI-CH3 H H 34 of H2 H H F 35 CT H2 H H Cl 2 Cl C2 36 CH20CH3 H H 37 CH (CH3) OCH3 H H 38 C (CH3) 2OCH3 H H 39 C2HsOCH3 H H 40 CH (CH3) CH2OCH3 H H Nr. R'R2 R3 41 C, iH2 H H Mel CH2 Me0 42 CH20H H H y-cH MeO 43 CH (CH3) OH H H 44 C (CH3) ZOH H H 45 C2H50H H H 46 CH (CH3) CH20H H H 47 - C - YH2 H H HO 2 Hó sCH2 48 CH3 Me H 49 C2H5 Me H 50 C3H7 Me H 51 CH (CH3) 2 Me H 52 c-Pr Me H 53 n-C4Hg Me H 54 CH (CH3) C2H5 Me H 55 c-Bu Me H 56 n-C5H, 1 Me H R 57 c-Pe Me H 58 CH2-c-Pr Me H Me H CH3 2 3 60 CH2F Me H 61 CHF2 Me H 62 CF3 Me H Nr. R'R2 R3 63 CH2CI Me H 64 CHOC'2 Me H 65 CC13 Me H 66 CCIF2 Me H 67 CFCI2 Me H 68 CHFCH3 Me H 69 CF2CH3 Me H 70 CF2CF2H Me H 71 CF2CF3 Me H 72 CF (CH3) 2 Me H 73 CH (CF3) CH3 Me H 74 CF (CF3) CH3 Me H 75 CH (CF3) 2 Me H 76 CF (CF3) 2 Me H 77 CHCICH3 Me H 78 CCI2CH3 Me H 79 CCI (CH3) 2 Me H 80 CFCI-CH3 Me H 81 CH Me H /sCH2 82 CH Me H Cl 2 83 CH20CH3 Me H 84 CH (CH3) OCH3 Me H 85 C (CH3) 20CH3 Me H 86 C2H50CH3 Me H s Nr. R'R2 R3 87 CH (CH3) CH20CH3 Me H 88 ~~/CH ; Me H /CHZ MeO 89 CH20H Me H 90 CH (CH3) OH Me H 91 C (CH3) 20H Me H 92 C2Hs0H Me H L 93 CH (CH3) CH20H Me H 94 ~C i HZ Me H 1"- 1 95 CH3 Me Me 96 C2H5 Me Me 97 C3H7 Me Me 98 CH (CH3) 2 Me L Me 99 c-Pr Me Me 100 n-C4Hg Me Me 101 CH (CH3) C2H5 Me Me 102 c-Bu Me Me ~~ 103 n-CSH"Me Me 104 c-Pe Me Me 105 CH2-c-Pr Me Me ~~ 106 -IC\CH Me Me "CH2 CH3 107 CH2F Me Me 108 CHF2 Me Me Nr. R'R2 R3 109 CF3 Me Me 110 CH2CI Me Me 111 CHCI2 Me Me 112 CCI3 Me Me 113 CCIF2 Me Me 114 CFCI2 Me Me 115 CHFCH3 Me Me 116 CF2CH3 Me Me 117 CF2CF2H Me Me 118 CF2CF3 Me Me 119 CF (CH3) 2 Me Me 120 CH (CF3) CH3 Me Me 121 CF (CF3) CH3 Me Me 122 CH (CF3) 2 Me Me 123 CF (CF3) 2 Me Me 124 CHCICH3 Me Me 125 CC12CH3 Me Me 126 CCI (CH3) 2 Me Me 127 CFCI-CH3 Me Me 1ZB, CH Ms Me F CHZ 129 - -Cs ICH2 Me Cl sCH2 Cl 2 130 CH2OCH3 Me Me 131 CH (CH3) OCH3 Me Me 132 C (CH3) 20CH3 Me Me Nr. R'R 2 R3 133 C2H50CH3 Me Me 134 CH (CH3) CH20CH3 Me Me 135 CH MeÖ \CHZ 136 CH20H Me Me 137 CH (CH3) OH Me Me 138 C (CH3) 20H Me Me 139 C2H50H Me Me 140 CH (CH3) CH20H Me Me 141 zCH2 Me Me c HO 2 /XCH2 Ur'2 143 C2H5 Ac H 144 C3H7 Ac H 145 CH (CH3) 2 Ac H 146 c-Pr Ac H 147 n-C4H9 Ac H 148 CH (CH3) C2H5 Ac H 149 c-Bu Ac H 150 n-C5H11 Ac H 151 c-Pe Ac H 152 CH2-c-Pr Ac H 153/C c H Ac H ,, 1 CH3 2 3 154 CH2F Ac H Nr. R'R2 R3 155 CHF2 Ac H 156 CF3 Ac H 157 CH2CI Ac H 158 CHCI2 Ac H 159 CCI3 Ac H 160 CCIF2 Ac H 161 CFCI2 Ac H 162 CHFCH3 Ac H 163 CF2CH3 Ac H 164 CF2CF2H Ac H 165 CF2CF3 Ac H 166 CF (CH3) 2 Ac H 167 CH (CF3) CH3 Ac H 168 CF (CF3) CH3 Ac H 169 CH (CF3) 2 Ac H 170 CF (CF3) 2 Ac H 171 CHCICH3 Ac H 172 CCI2CH3 Ac H 173 CCI (CH3) 2 Ac H 174 CFCI-CH3 Ac H 175 ~cs ICH2 Ac H /CH2 176 gCocH Ac H 1 ci 178 CH (CH3) OCH3 Ac H Nr. R'R2 R3 179 C (CH3) 2OCH3 Ac H 180 C2H5OCH3 Ac H 181 CH (CH3) CH2OCH3 Ac H 182 ~C i H2 Ac H /, 1 MeO UM2 MeO 183 CH2OH Ac H 184 CH (CH3) OH Ac H 185 C (CH3) 2OH Ac H 186 C2H5OH Ac H 187 CH (CH3) CH2OH Ac 188 CX | H Ac H 1 189 CH3 NH2 H 190 C2H5 NH2 H 191 C3H7 NH2 H 192 CH (CH3) 2 NH2 H 193 c-Pr NH2 H 194 n-C4Hg NH2 H 195 CH (CH3) C2H5 NH2 H 196 c-Bu NH2 H 197 n-C5H"NH2 H 198 c-Pe NH2 H 199 CH2-c-Pr NH2 H 200 CH NH H CH CHz CH3 Nr. R'R2 R3 201 CH2F NH2 H 202 CHFZ NHZ H 203 CF3 NH2 H 204 CH2CI NH2 H 205 CHCI2 NH2 H 206 CCI3 NH2 H 207 CCIF2 NH2 H 208 CFCI2 NH2 ~ H 209 CHFCH3 NH2 H 210 CF2CH3 NH2 H 211 CF2CF2H NH2 H 212 CF2CF3 NH2 H 213 CF (CH3) 2 NH2 H 214 CH (CF3) CH3 NH2 H 215 CF (CF3) CH3 NH2 H 216 CH (CF3) 2 NH2 H 217 CF (CF3) 2 NH2 H 218 CHCICH3 NH2 H 219 CCI2CH3 NH2 H 220 CCI (CH3) 2 NH2 H 221 CFCI-CH3 NH2 H 222 CY H2 NH2 H /NCH2 223 CY H2 NH2 H - c l 1", 1 Cl 2 CH20CH3 NH2 H Nr. R'l R2 l R3 225 CH (CH3) OCH3 NH2 H 226 C (CH3) 2OCH3 NH2 H 227 C2H5OCH3 NH2 H 228 CH (CH3) CH2OCH3 NH2 H 229 CsCH NH2 H "1 230 CH20H NH2 H 231 CH (CH3) OH NH2 H 232 C (CH3) 20H NH2 H 233 C2H5OH NH2 H 234 CH (CH3) CH20H NH2 H 235 C, i HZ NHZ H 1", 1