Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobiphenylen der Formel I,

worin

n für 0, 1 , 2 oder 3 steht,

R ¹ für Wasserstoff, Cyano oder Fluor steht, und

jedes R ² jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter Cyano, Fluor,

Ci-C ₄ -AIkVl, Ci-C ₄ -Fluoralkyl, Ci-C ₄ -Alkoxy, Ci-C ₄ -Fluoralkoxy, Ci-C ₄ -Alkylthio und Ci-C ₄ -Fluoralkylthio.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrazolcarboxamiden solcher 2-Aminobiphenyle.

2-Aminobiphenyle der Formel I sind wichtige Vorstufen für Aryl- und Hetarylcarboxami- de, welche insbesondere als Fungizide Verwendung finden. Solche Fungizide sind beispielsweise in WO 2006/087343, WO 2005/123690, EP 0589301 und EP 0545099 offenbart. Zu ihren prominenten Vertretern gehören Boscalid (2-Chlor-Λ/-(4'- chlorbiphenyl-2-yl)-pyridin-3-carboxamid) und Bixafen (Λ/-(3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl- 2-yl)-3-(difluormethyl)-1-methylpyrazol-4-carboxamid)

Zur Herstellung von substituierten 2-Aminobiphenylen der Formel I hat sich ein in WO 97/33846 beschriebenes Verfahren bewährt, das auf der Kupplung von 2-Nitrochlor- benzol mit halogensubstituierten aromatischen Boronsäuren zu den entsprechend substituierten 2-Nitrobiphenylen beruht, welche anschließend zu 2-Aminobiphenylen reduziert werden. Hierbei handelt es sich allerdings um einen vielstufigen Syntheseweg, der folglich zeit- und kostenaufwendig ist. So erfordert er sowohl die Bereitstellung der Boronsäuren, die üblicherweise in drei Stufen, ausgehend von Halogenaromaten über Grignardverbindungen, Boronsäureestern und nachfolgender Hydrolyse, hergestellt werden als auch die abschließende Hydrierung der Nitrofunktion.

Palladium-katalysierte Kreuzkupplungen von Halogenaromaten mit Zinkorganylen, so- genannte Negishi-Kupplungen, sind seit längerem bekannt (E. Negishi et al., J. Org. Chem. 1977, 42; E. Negishi in "Metal-catalyzed Cross-Coupling Reactions; F. Died- erich, P. J. Stang (Hsg.) Wiley-VCH, Weinheim, 1998, S. 1821 ). Über die Umsetzung der reaktionsträgeren Chloraromaten im Sinne einer Negishi-Kupplung wurde in Einzelfällen berichtet (C. Dai, G. C. Fu, J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123, 2719).

Für die Herstellung von 2-Aminobiphenylen wurde die Negishi-Kupplung bislang nur ausgehend von den besonders reaktiven lodanilinderivaten verwendet. So sind Umsetzungen von 2- bzw. 3-Jodanilin sowie von 3-lodoanthranilonitril mit Arylzinkjodiden bekannt (N. Jeong et al., Bull. Korean Chem. Soc. 2000, 21 , 165; J. B. Campbell et al., Synth. Comm. 1989, 19, 2265). Um gute Kupplungsausbeuten zu erzielen, mussten dabei allerdings große Überschüsse an Zinkorganyl und 5 bis 6 mol-% Palladiumkatalysator eingesetzt werden, was die wirtschaftliche Bedeutung dieser Verfahren für viele Anwendungsfälle stark einschränkt.

Knöchel et al., J. Org. Chem. 2008, 73, 8422, beschreiben ebenfalls die Verwendung von Arylzinkjodiden für Synthesen von Aminobiphenylen mittels Palladium-katalysierter Kreuzkupplungen. Als Arylhalogenid-Komponente setzten sie hierfür Arylbromide ein, da sich Arylchloride in ihren Händen als ungeeignet herausgestellt hatten. Außerdem wurden für die beschriebenen Synthesen wiederum große Überschüsse an Zinkorganyl benötigt.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zu Grunde, einfach und im technischen Maßstab durchzuführende Verfahren zur Herstellung von substituierten 2- Aminobiphenylen sowie zur Herstellung von davon abgeleiteten Pyrrazolcarboxamide bereitzustellen. Diese Verfahren sollten zudem kostengünstig sein und auf selektiven Umsetzungen beruhen. So soll auch ein Zugang zu substituierten 2-Aminobiphenylen ausgehend von weniger reaktiven 2-Chloranilinen, die jedoch gegenüber den entsprechenden 2-Bromanilinen in der Regel leichter erhältlich und/oder preiswerter sind, gefunden werden.

Die Aufgabe wird durch die im Folgenden näher beschriebenen Verfahren gelöst.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der eingangs definierten substituierten 2-Aminobiphenyle der Formel I, umfassend folgende Schritte:

(i) Umsetzung einer Anilinverbindung der Formel Il mit einer Zinkorganyl- Verbindung der Formel III,

worin

HaI und HaI' unabhängig voneinander für Brom oder Chlor stehen,

n, R ¹ und R ² die oben angegebenen Bedeutungen haben, und

X für NH2 oder einen Rest X ¹ oder X ² steht,

worin

Ar für Phenyl steht, das gegebenenfalls 1 , 2, oder 3 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Ci-C ₄ -AIkVl und CrC ₄ -AIkOXy, und

R ³ und R ⁴ unabhängig voneinander für Ci-Cβ-Alkyl stehen,

in Gegenwart eines Palladium-Katalysators umfassend Palladium und einen oder mehrere Komplexliganden,

und, wenn X in Formel Il für einen Rest X ¹ oder X ² steht,

(ii) Umsetzung des in Schritt (i) erhaltenen Produkts zu einem 2-Aminobiphenyl der Formel I.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist mit einer Reihe von Vorteilen verbunden. So ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren, 2-Aminobiphenyle der Formel I kostengünstig, in guten bis sehr guten Ausbeuten und mit hohen Selektivitäten herzustellen. Insbesondere erlaubt es die Herstellung von 2-Aminobiphenylen aus den weniger reaktiven Chloranilinverbindungen Il (HaI = Cl).

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die generisch verwendeten Begriffe die folgenden Bedeutungen:

Das Präfix C _x -Cy bezeichnet im jeweiligen Fall die Anzahl möglicher Kohlenstoffatome. Der Begriff "Halogen" bezeichnet jeweils Fluor, Brom, Chlor oder lod, speziell Fluor, Chlor oder Brom.

Der Begriff "Ci-C4-Alkyl" bezeichnet einen linearen oder verzweigten Alkylrest, umfassend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1 -Methylethyl (Isopropyl), Butyl, 1-Methylpropyl (sec-Butyl), 2-Methylpropyl (Isobutyl) oder 1 ,1-Dimethylethyl (tert- Butyl).

Der Begriff "d-Cβ-Alky!" bezeichnet einen linearen oder verzweigten Alkylrest umfassend 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele sind neben den für CrC ₄ -AIkVl genannten Resten Pentyl, Hexyl, 2,2-Dimethylpropyl, 2-Methylbutyl, 3-Ethylbutyl, 4-Methylpentyl und Stellungsisomere davon.

Der Begriff "Ci-C4-Fluoralkyl", wie hierin und in den Fluoralkyleinheiten von C1-C4- Fluoralkoxy und Ci-C4-Fluoralkylthio verwendet, beschreibt geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Wasserstoffatome dieser Gruppen teilweise oder vollständig durch Fluoratome ersetzt sind. Beispiele hierfür sind Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2- Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl, 3,3,3-Trifluorprop-1-yl, 1 ,1 ,1- Trifluorprop-2-yl, Heptafluorisopropyl, 1-Fluorbutyl, 2-Fluorbutyl, 3-Fluorbutyl, 4- Fluorbutyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, Fluor-tert.-butyl und dergleichen.

Der Begriff "Halomethyl", beschreibt Methylgruppen deren Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch Halogenatome ersetzt sind. Beispiele hierfür sind Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlorofluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlordifluormethyl, Dibrommethyl, Tribrom- methyl, Chlorobrommethyl, Dichlorbrommethyl, Chlordibrommethyl und dergleichen.

Der Begriff "Ci-C4-Alkoxy" bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylgruppen, umfassend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die über ein Sauerstoffatom gebunden sind. Beispiele für Ci-C4-Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, 1-Methylethoxy (Isopropoxy), n-Butoxy, 1-Methylpropoxy (sec-Butoxy), 2- Methylpropoxy (Isobutoxy) und 1 ,1-Dimethylethoxy (tert-Butoxy).

Der Begriff "Ci-C4-Fluoralkoxy" beschreibt geradkettige oder verzweigte gesättigte FIu- oralkylgruppen, umfassend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die über ein Sauerstoffatom gebunden sind. Beispiele hierfür sind Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 1- Fluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 1 ,1 ,2,2- Tetrafluorethoxy, Pentafluorethoxy, 3,3,3-Trifluorprop-1-oxy, 1 ,1 ,1-Trifluorprop-2-oxy, 1-Fluorbutoxy, 2-Fluorbutoxy, 3-Fluorbutoxy, 4-Fluorbutoxy und dergleichen. Der Begriff "Ci-C4-Alkylthio" bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Al- kylgruppen, umfassend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die über ein Schwefelatom gebunden sind. Beispiele für Ci-C4-Alkylthio sind Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, 1-Methylethylthio (Isopropylthio), n-Butylthio, 1-Methylpropylthio (sec-Butylthio), 2- Methylpropylthio (Isobutylthio) und 1 ,1-Dimethylethylthio (tert-Butylthio).

Der Begriff "Ci-C4-Fluoralkylthio" beschreibt geradkettige oder verzweigte gesättigte Fluoralkylgruppen, umfassend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die über ein Schwefelatom gebunden sind. Beispiele hierfür sind Fluormethylthio, Difluormethylthio, Trifluor- methylthio, 1-Fluorethylthio, 2-Fluorethylthio, 2,2-Difluorethylthio, 2,2,2-Trifluorethylthio, 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethylthio, Pentafluorethylthio, 3,3,3-Trifluorprop-1-ylthio, 1 ,1 ,1- Trifluorprop-2-ylthio, 1-Fluorbutylthio, 2-Fluorbutylthio, 3-Fluorbutylthio, 4-Fluorbutylthio und dergleichen.

Der Begriff "Aryl" bezeichnet carbocyclische aromatische Reste mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür umfassen Phenyl, Naphthyl, Fluorenyl, Azulenyl, Anthra- cenyl und Phenanthrenyl. Bevorzugt steht Aryl für Phenyl oder Naphthyl und insbesondere Phenyl.

Der Begriff "Hetaryl" bezeichnet aromatische Reste mit 1 bis 4 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter O, N und S. Beispiele hierfür sind 5- und 6-gliedrige Hetarylreste mit 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatomen ausgewählt unter O, S und N, wie Pyrrolyl, Furanyl, Thie- nyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Tetra- zolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl und Triazinyl.

In den Verbindungen der Formeln I, Ia, Ib, III und IV steht n bevorzugt für 1 , 2 oder 3 und insbesondere bevorzugt für 3. Wenn n für 1 steht, befindet sich R ² vorzugsweise in para- oder meta-Position zur Biphenyl- bzw. Zinkbindung und wenn n für 2 oder 3 steht, befindet sich R ² vorzugsweise in para- und meta-Position zur Biphenyl- bzw. Zinkbindung.

In den Verbindungen der Formeln I, Ia, Ib, Il und IV steht R ¹ bevorzugt für Wasserstoff oder Fluor und insbesondere bevorzugt für Wasserstoff.

In den Verbindungen der Formeln I, Ia, Ib, III und IV steht R ² bevorzugt für Fluor, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Fluoralkyl und insbesondere bevorzugt für Fluor.

In den Verbindungen der Formel III steht HaI' bevorzugt für Chlor.

In den Verbindungen der Formel Il steht X bevorzugt für X ¹ oder X ² , wobei in den Definitionen von X ¹ und X ² sowie in den Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) der Substi- tuent Ar vorzugsweise für unsubstituiertes Phenyl steht und die Substituenten R ³ und R ⁴ vorzugsweise für Methyl stehen.

In den Verbindungen der Formeln IV und V steht R ⁵ bevorzugt für Methyl oder Fluormethyl und insbesondere bevorzugt für Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl.

Gemäß einer ersten Ausführungsform der Erfindung steht in den Verbindungen der Formeln II, IIa und IIb die Variable HaI für Brom.

Gemäß einer zweiten, bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht in den Ver- bindungen der Formeln II, IIa und IIb die Variable HaI für Chlor.

Die im Folgenden beschriebenen erfindungsgemäßen Umsetzungen werden in für derartige Reaktionen üblichen Reaktionsgefäßen durchgeführt, wobei die Reaktionsführung sowohl kontinuierlich, semi-kontinuierlich als auch diskontinuierlich ausgestaltet werden kann. In der Regel wird man die jeweiligen Reaktionen unter Atmosphärendruck durchführen. Die Reaktionen können jedoch auch unter vermindertem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden.

Bei der Umsetzung in Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung substituierter 2-Aminobiphenyle I handelt es sich um eine Negishi-Kreuzkupplung. Die Umsetzung erfolgt, indem man die Ausgangsverbindungen, d.h. eine Anilinverbindung Il und eine Zinkorganylverbindung III sowie einen Palladium-Katalysator, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, unter geeigneten Reaktionsbedingungen in Kontakt bringt.

In der Regel wird Schritt (i) unter Temperaturkontrolle durchgeführt. Die Negishi-

Kupplung erfolgt üblicherweise in einem verschlossenem oder unverschlossenem Reaktionsgefäß mit Rühr- und Heizvorrichtung.

Die Reaktanden können prinzipiell in beliebiger Reihenfolge miteinander in Kontakt gebracht werden. So kann beispielsweise die Anilinverbindung II, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel gelöst oder dispergiert, vorgelegt und mit dem Zinkorganyl III versetzt werden oder umgekehrt das Zinkorganyl III, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel gelöst oder dispergiert, vorgelegt und mit dem Anilinverbindung versetzt werden. Alternativ können auch die beiden Edukte gleichzeitig in das Reaktionsgefäß gegeben werden. Der Palladium-Katalysator kann vor oder nach der Zugabe eines der Edukte oder aber zusammen mit einem der Edukte, entweder in einem Lösungsmittel oder in Substanz, zugegebenen werden.

Es hat sich als zweckmäßig erwiesen, das Zinkorganyl III, vorzugsweise in einem Lö- sungsmittel, vorzulegen und den Palladium-Katalysator, bzw. eine Palladiumquelle und einen oder mehrere komplexierende Liganden aus denen der aktive Katalysator gebildet wird, sowie die Anilinverbindung Il hinzuzugeben. Geeignete Lösungsmittel hängen im Einzelnen von der Wahl der jeweiligen Reaktionspartner und Reaktionsbedingungen ab. Es hat sich allgemein als vorteilhaft erwiesen, als Lösungsmittel für die Umsetzung der Verbindungen (II) und (III) ein aprotisches organisches Lösungsmittel zu verwenden. Als aprotische organische Lösungsmittel kommen hier beispielsweise aliphatische Cs-Cβ-Ether, wie Dimethoxyethan, Diethy- lenglykoldimethylether, Dipropylether, Methylisobutylether, tert.-Butylmethylether und tert.-Butylethylether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan und Octan sowie Petrolether, cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclopentan und Cyclohexan, alicyclische Cs-Cβ-Ether, wie Tetra hydrofu ran, Tetrahydropyran, 2- Methyltetrahydrofuran, 3-Methyltetrahydrofuran und Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, die XyIoIe und Mesitylen, kurzkettige Ketone, wie Aceton, Ethylmethylketon und iso-Butylmethylketon, Amide wie Dimethylformamid, Dimethyla- cetamid und Λ/-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, oder Mischungen dieser Lösungsmittel untereinander in Frage.

Vorzugsweise umfasst das Lösungsmittel für die Umsetzung in Schritt (i) wenigstens einen Ether, insbesondere einen aliphatischen oder alicyclischen Cs-Cβ-Ether, oder eine Mischung von wenigstens einem der vorgenannten Ether mit wenigstens einem Amid, insbesondere Λ/-Methylpyrrolidon. Bevorzugt machen die vorgenannten Lösungsmittel wenigstens 70 Gew.-%, insbesondere wenigstens 90 Gew.-% der gesamten Lösungsmittelmenge aus. Es ist jedoch möglich, die vorgenannten Lösungsmittel mit Kohlenwasserstoffen, insbesondere aromatischen Kohlenwasserstoffen zu verdünnen, wobei der Anteil an Kohlenwasserstoffen vorzugsweise nicht mehr als 30 Gew.-%, insbesondere nicht mehr als 10 Gew.-% der gesamten Lösungsmittelmenge ausmacht. Von den vorgenannten Mischungen sind Mischungen von Tetrahydrofuran mit N- Methylpyrrolidon besonders bevorzugt, wobei vorzugsweise das Zinkorganyl III in THF vorgelegt wird, dann der Palladiumkatalysator und Λ/-Methylpyrrolidon, entweder zusammen oder nacheinander, zugefügt werden und im Anschluss daran die Anilinver- bindung Il zugegeben wird. Im Falle der Umsetzung einer Anilinverbindung Il bei der X für NH2 steht, liegt das Gewichtsverhältnis von Tetrahydrofuran zu Λ/-Methylpyrrolidon vorzugsweise im Bereich von 5 :1 bis 1 : 7 und besonders bevorzugt im Bereich von 3 : 1 bis 1 : 4. Im Falle der Umsetzung einer Anilinverbindung Il bei der X für X ¹ oder X ² steht, liegt das Gewichtsverhältnis von Tetrahydrofuran zu Λ/-Methylpyrrolidon vor- zugsweise im Bereich von 15 : 1 bis 1 : 1 und besonders bevorzugt im Bereich von 10 : 1 bis 3 : 1.

Die Gesamtmenge des in Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzten Lösungsmittels liegt typischerweise im Bereich von 100 bis 3000 g und bevorzugt im Bereich von 150 bis 2000 g, bezogen auf 1 Mol des Zinkorganyls III. Vorzugsweise werden Lösungsmittel verwendet, die im Wesentlichen wasserfrei sind, d.h. einen Wassergehalt von weniger als 1000 ppm und insbesondere nicht mehr als 100 ppm aufweisen.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung setzt man in Schritt (i) die Anilinverbindung der Formel II, falls X für NH2 steht, in einer Menge von 0,1 bis 1 Mol, besonders bevorzugt von 0,3 bis 0,9 Mol und insbesondere von 0,5 bis 0,8 Mol, jeweils bezogen auf 1 Mol des Zinkorganyls der Formel III, ein. Falls hingegen X für X ¹ oder X ² steht, wird die Anilinverbindung Il vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 1 ,5 Mol, besonders bevorzugt von 0,7 bis 1 ,3 Mol und insbesondere von 0,9 bis 1 ,1 Mol, jeweils bezogen auf 1 Mol des Zinkorganyls III, eingesetzt.

Wie bereits gesagt, wird in einer bevorzugten Ausführungsform das Zinkorganyl III für die Umsetzung gemäß Schritt (i) in einem Lösungsmittel gelöst oder dispergiert vorge- legt. Das Zinkorganyl kann dazu sowohl direkt eingesetzt werden oder in situ gebildet werden. Die in situ-Bildung erfolgt üblicherweise analog bekannter Verfahrensweisen, wie beispielsweise von Fu et al., J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123, 2721 beschrieben, durch Transmetallierung eines metallorganischen Vorläufers des Zinkorganyls III mit einer in etwa äquimolaren Menge eines Zinksalzes, vorzugsweise Zinkchlorid oder Zinkbromid und insbesondere Zinkchlorid. Als metallorganische Vorläufer dienen hier vorzugsweise die entsprechenden Lithium-organischen Verbindungen oder die entsprechenden Magnesium-organischen Grignardverbindungen. Die Struktur dieser bevorzugten Vorläuferverbindungen lässt sich aus der Formel III herleiten, indem man den Substituenten "Hal'Zn" durch "Li" bzw. "HaI ¹¹ Mg" ersetzt, wobei HaI" vorzugsweise für Chlor oder Brom steht. Die Umsetzung zur in situ-Bildung wird vorzugsweise in einem Lösungmittel vorgenommen, bei dem es sich in der Regel um eines der zuvor genannten aprotischen Lösungsmittel, besonders bevorzugt um Ether und insbesondere um THF handelt. Typischerweise wird eine Vorläuferverbindung mit einem Zinksalz bei einer Temperatur von in der Regel 10 bis 50 ⁰ C und bevorzugt von 15 bis 35°C über einen Zeitraum von 1 bis 60 Minuten und bevorzugt von 5 bis 30 Minuten umgesetzt. Das so erhaltene, üblicherweise in einem Lösungsmittel vorliegende Zinkorganyl III, wird gemäß Schritt (i) zur Reaktion gebracht.

Es wird vermutet, dass der Mechanismus der Umsetzung in Schritt (i) dem für die Ne- gishi-Kreuzkupplung vorgeschlagenen Mechanismus entspricht. Demnach wird zunächst im ersten Schritt, der oxidativen Addition, durch die Insertion von Palladium(O) des Katalysators in die R-Hal-Bindung der Anilinverbindung II, ein Organylpalladium(ll)- Komplex gebildet. Im zweiten Schritt erfolgt die Übertragung des Organylrestes der zinkorganischen Verbindung III auf das Palladium(ll). Im darauffolgenden Schritt, der trans/cis-lsomerisierung, lagern sich die beiden neu in den Palladiumkomplex eingetretenen Organylliganden so um, dass sie sich zueinander in der cis-Position befinden. Im letzten Schritt, der reduktiven Eliminierung, werden die beiden Reste, unter Reduktion von Palladium(ll) zu Palladium(O), durch C-C-Verknüpfung miteinander gekuppelt.

Wie zuvor erläutert wird in Schritt (i) eine Anilinverbindung Il entweder mit freier Amino- funktion (X steht für N Hb) oder, gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, mit geschützter Aminofunktion, wobei X entweder für X ¹ oder X ² steht, eingesetzt. Bei letzteren handelt es sich um das Iminderivat IIa bzw. um das Amidinderivat IIb der Anilinverbindung Il mit freier Nhb-Gruppe:

(IIa) (IIb)

wobei R ¹ , R ³ , R ⁴ , Ar und HaI die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen I hat der Einsatz der Anilinverbindungen Il mit freier Aminofunktion gegenüber den geschützten Verbindungen IIa oder IIb den Vorteil, dass zwei Syntheseschritte weniger erforderlich sind. Dabei handelt es sich zum einen um die Überführung einer Anilinverbindung Il mit freier Aminofunktion in ein Iminderivat der Formel IIa bzw. in ein Amidinderivat der Formel IIb und zum anderen um die Freisetzung der Aminogruppe im Schritt (ii) des erfindungsgemäßen Verfahrens. Andererseits weist der Einsatz der geschützten Verbindungen IIa oder IIb gegenüber dem Einsatz des freien Amins Il (X = NH2) überraschende Vorteile auf. So führen die Umsetzungen des freien Amins in Schritt (i), insbesondere bei höheren Temperaturen, die aufgrund einer geringeren Reaktivität der ein- gesetzten Edukte oder des eingesetzten Palladiumkatalysators erforderlich sein mögen, unter Umständen zu geringeren Ausbeuten und dem vermehrten Auftreten unerwünschter Nebenprodukte. Umsetzungen der Verbindungen IIa oder IIb in Schritt (i) gelingen dagegen im Allgemeinen in hohen Ausbeuten ohne nennenswerte Bildung von Nebenprodukten. Es wird vermutet, dass durch die höhere Raumerfüllung der geschützten Aminofunktion in ortho-Position zur Halogenkohlenstoffbindung, in die das katalytisch aktive Palladium zunächst oxidativ inseriert, der Austritt aus der Ligan- densphäre des Palladiums im letzten Schritt des katalytischen Prozesses, beschleunigt wird.

Zinkorganylverbindungen der Formel III sowie die Imin- bzw. Amidin-derivatisierten Anilinverbindungen der Formeln IIa und IIb sind allgemein bekannt und können gemäß gängiger Verfahren hergestellt werden. So sind die Zinkorganyle III wie oben beschrieben durch Transmetallierung, vorzugsweise aus den entsprechenden Lithium- und Ma- gnesium-organischen Verbindungen, erhältlich. Die Imine IIa lassen sich vorteilhafterweise durch Umsetzung der entsprechenden Anilinverbindung Il mit gegebenenfalls substituiertem Benzaldehyd erzeugen. Zur Herstellung eines Amidins IIb wird die entsprechende Anilinverbindung Il vorzugsweise mit einem aktiviertem Derivat des jewei- ligen Dialkylformamids, insbesondere einem Acetal des Dialkylformamids, umgesetzt.

Geeignete Palladium-Katalysatoren für die Umsetzung der Verbindungen Il mit Verbindungen III in Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens sind palladiumhaltige Verbindungen, worin Palladium eine Oxidationsstufe von 0 oder 2 aufweist.

Beispiele für palladiumhaltige Verbindungen, die eine Oxidationsstufe von 0 aufweisen sind Palladium(0)ligandkomplexe, wie Palladium(0)tetrakis(triphenylphosphin), Palladi- um(0)tetrakis(diphenylmethylphosphin) oder Palladium(0)-bis-(DIPHOS), oder metallisches Palladium, das gegebenfalls geträgert ist. Metallisches Palladium ist bevorzugt auf einen inerten Träger, wie Aktivkohle, Aluminiumoxid, Bariumsulfat, Bariumcarbonat oder Calciumcarbonat, aufgezogen. Die Umsetzung in Gegenwart von metallischem Palladium erfolgt bevorzugt in Gegenwart geeigneter Komplexliganden.

Beispiele für palladiumhaltige Verbindungen, die eine Oxidationsstufe von 2 aufweisen sind Palladium(ll)ligandkomplexe, wie Palladium(ll)acetylacetonat oder Verbindungen der Formel PdX2--2 worin X für Halogen steht und L insbesondere für einen der im Folgenden genannten Liganden steht, sowie Palladium(ll)salze, wie beispielsweise PaIIa- diumacetat oder Palladiumchlorid.

Der Palladium-Katalysator kann in Form eines fertigen Palladium-Komplexes oder als Palladiumverbindung, die unter den Reaktionsbedingungen als Prä-Katalysator zusammen mit geeigneten Liganden die katalytisch aktive Verbindung bildet, eingesetzt werden.

Bei Verwendung von Palladium(ll)salzen als Prä-Katalysator erfolgt die Umsetzung bevorzugt in Gegenwart geeigneter Komplexliganden, speziell der im Folgenden genannten Komplexliganden. Dafür infrage kommende Palladium(ll)salze sind beispielsweise Palladium(ll)chlorid, Bisacetonitrilpalladium(ll)chlorid und Palladium(ll)acetat. Bevorzugt wird hierzu Palladium(ll)chlorid verwendet.

Geeignete Komplexliganden für die Umsetzung in Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens sind beispielsweise mono- oder bidentate Phosphine der im Folgenden gezeigten Formeln VI und VII R ⁶ R ⁷ R ¹⁰ R ¹²

P (VI) P-(A)-P (VII)

R ⁸ R ⁹ R ¹¹

worin R ⁶ bis R ¹² unabhängig voneinander Ci-Cs-Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Adamantyl, Aryl-Ci-C2-alkyl, Ferrocenyl oder Aryl, das gegebenenfalls durch Ci-C ₄ -AIkVl, CrC ₄ - Alkoxy, Fluor oder Chlor substituiert sein kann, stehen und A für Ferrocendiyl oder ein lineares C2-Cs-Alkandiyl steht, das gegebenenfalls durch Ci-Cs-Alkyl oder C3-C6- Cycloalkyl substituiert ist und das gegebenenfalls Teil eines oder zweier mono- oder bicyclischen Ringe ist, welche unsubstituiert oder substituiert sind.

Insbesondere steht A in der Verbindung der Formel VII für C2-C4-Alkylen, C0-C1- Alkylenferrocenyl, 1 ,1 '-Biphenyl-2,2'-diyl oder 1 ,1 '-Binaphtyl-2,2'-diyl, wobei die vier zuletzt genannten Gruppen gegebenenfalls durch Ci-Cs-Alkyl oder CrC ₄ -AIkOXy substituiert sein können und wobei C2-C ₄ -Alkylen zusätzlich einen oder mehrere Substi- tuenten ausgewählt unter C3-C7-Cykloalkyl, Aryl oder Benzyl aufweisen kann. In die- sem Zusammenhang können 1 bis 4 Kohlenstoffatome des C2-C ₄ -Alkylens Teil eins C3- C7-Cykloalkylringes sein. Aryl steht hier für Naphtyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl. Bevorzugt steht Aryl für Phenyl oder Toluyl, besonders bevorzugt für Phenyl. Co-Ci-Alkylenferrocenyl steht speziell für Ferrocendiyl, wobei an jedes Cyclopentadien des Ferrocens jeweils eines der beiden Phosphoratome gebunden ist, oder für Methy- lenferrocenyl, wobei eines der Phosphoratome über die Methylengruppe an ein Cyclopentadien gebunden ist, das zweite Phosphoratom an das selbe Cyclopentadien gebunden ist und die Methylengruppe gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Substituenten ausgewählt unter Ci-C ₄ -Alkyl aufweisen kann.

Für die erfindungsgemäßen Umsetzungen bevorzugte monodentate Komplexliganden der Formel VI sind solche, worin R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl stehen, wie beispielsweise Triphenylphosphin (TPP), sowie solche, worin R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ für Ci-Cβ-Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl oder Adamantyl stehen, wie beispielsweise Di-1- adamantyl-n-butylphosphin, Tri-tert.-butylphosphin (TtBP), Methyl-di-tert- butylphosphin, Tricyclohexylphosphin und 2-(Dicyclohexylphosphino)-biphenyl. Darüber hinaus können auch Phosphite wie beispielsweise Tris-(2,4-di-tert.-butylphenyl)- phosphit (vergl. A. Zapf et al., Chem. Eur. J. 2000, 6, 1830) verwendet werden.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfaßt der in der Umset- zung in Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzte Komplexligand einen bidentaten Komplexliganden der Formel VII. Unter den bidentaten Liganden der Formel VII sind insbesondere Liganden bevorzugt, die der Formel VIII entsprechen:

worin R ⁹ bis R ¹² die oben genannten Bedeutungen haben und vorzugsweise unabhängig voneinander für Phenyl stehen, das gegebenenfalls ein bis drei Substituenten aus- gewählt unter Methyl, Methoxy, Fluor und Chlor, trägt. R ¹³ und R ¹⁴ stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, d-Cs-Alkyl oder Cs-Cβ-Cycloalkyl, oder R ¹³ und R ¹⁴ bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 8- gliedrigen Ring, der gegebenenfalls mit Ci-Cβ-Alkyl substituiert ist. Vorzugsweise sind R ¹³ und R ¹⁴ unabhängig voneinander ausgewählt unter Methyl, Ethyl, 1-Methylethyl, n- Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-

Methylbutyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel (VIII) sind 1 ,3-Bis-(diphenylphosphanyl)-2-methylpropan, 1 ,3-Bis- (diphenylphospanyl)-2,2-dimethylpropan, 1 ,3-Bis-(diphenylphosphanyl)-2-methyl-2- ethylpropan, 1 ,3-Bis-(diphenylphosphanyl)-2,2-diethylpropan, 1 ,3-Bis-

(diphenylphospanyl)-2-methyl-2-propylpropan, 1 ,3-Bis-(diphenylphosphanyl)-2-ethyl-2- propypropan, 1 ,3-Bis-(diphenylphosphanyl)-2,2-dipropylpropan, 1 ,3-Bis- (diphenylphosphanyl)-2-methyl-2-butylpropan, 1 ,3-Bis-(diphenylphosphanyl)-2-ethyl-2- butylpropan, 1 ,3-Bis-(diphenylphosphanyl)-2-propyl-2-butylpropan, 1 ,3-Bis- (diphenylphosphanyl)-2,2-dibutylpropan, 1 ,3-Bis-(diphenylphosphanyl)-2-methyl-2- cyclopropylpropan, 1 ,3-Bis-(diphenylphosphanyl)-2-methyl-2-cyclobutylpropan, 1 ,3-Bis- (diphenylphosphanyl)-2-methyl-2-cyclopentyl-propan, 1 ,3-Bis-(diphenylphosphanyl)-2- methyl-2-cyclohexylpropan. Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (VIII) sind 1 ,3-Bis-(diphenylphospanyl)-2,2-dimethylpropan und 1 ,3-Bis- (diphenylphosphanyl)-2-ethyl-2-butylpropan.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfassen die in der Umsetzung in Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Komplexliganden eingesetzten Liganden wenigstens ein Λ/-heterocyclisches Carben, so genannte NHC- Liganden. Dabei handelt es sich insbesondere um reaktive Komplexliganden, die zum Beispiel in G. A. Grasa et al., Organometallics 2002, 21 , 2866, beschrieben sind. NHC- Liganden können in situ aus Imidazoliumsalzen, wie z.B. 1 ,3-Bis-(2,6- diisopropylphenyl)-4,5-H2-imidazoliumchlorid, mit Basen erzeugt und in Gegenwart von Palladium-(O)-Verbindungen, insbesondere des Typs Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) oder Bis-(dibenzylidenaceton)palladium(0), oder Palladium-(ll)-Salzen wie Palladium-(ll)-acetat zu geeigneten Katalysatoren umgesetzt werden. Es ist aber auch möglich, (NHC)-Palladium-(ll)-komplexsalze, insbesondere (1 ,3-Bis-(2,6-diisopropylphenyl)-imidazol-2-yliden)-(3-chlorpy ridyl)- palladium(ll)-dichlorid, vorab herzustellen und zu isolieren und dann als präformierte Katalysatoren in den erfindungsgemäßen Kreuzkupplungen einzusetzen (vergl. S. P. Nolan, Org. Lett. 2005, 7, 1829 und M. G. Organ, Chem. Eur. J. 2006, 12, 4749).

Für die erfindungsgemäßen Umsetzungen werden als NHC-Liganden vorzugsweise sterisch gehinderte lmidazol-2-yliden-Verbindungen eingesetzt, insbesondere solche der Formel IX, die in den Positionen 1 und 3 des Iminidazolrings sperrige Substituenten R ¹⁵ und R ¹⁶ tragen. Bevorzugt stehen hier R ¹⁵ und R ¹⁶ unabhängig voneinander für Aryl oder Hetaryl, die jeweils unsubstituiert sind oder 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten tragen, wobei die Substituenten vorzugsweise ausgewählt sind unter Ci-Cs-Alkyl und C3-C7- Cylcoalkyl. Besonders bevorzugte Substituenten R ¹⁵ und R ¹⁶ sind Phenylreste, die in den Positionen 2 und 6 vorzugsweise verzweigte C-i-Cβ-Alkylreste tragen.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird für die Umsetzung in Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens ein Palladium-Komplex eingesetzt, der als Komplexliganden wenigstens einen der zuvor genannten NHC- Liganden und gegebenenfalls wenigstens einen weiteren Co-Liganden umfaßt. Solche Co-Liganden sind beispielsweise ausgewählt unter Hetaryl mit zumindest einem Stick- stoffatom im Ring, insbesondere unter Pyridyl, das unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 Substitutenten ausgewählt unter Halogen, Ci-Cβ-Alkyl und d-Cs-Alkoxy, trägt. Ein konkretes Beispiel für einen solchen Co-Liganden ist 3-Chlorpyridyl.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden für die Umsetzung in Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens Komplexliganden eingesetzt, die ausgewählt sind unter Tri-tert.-butylphosphin, Methyl-di-tert.-butylphosphin, 1 ,3-Bis-(diphenylphospanyl)-2,2-dimethylpropan, 1 ,3-Bis-(diphenylphosphanyl)-2-ethyl- 2-butylpropan und 1 ,3-Bis-(2,6-diisopropylphenyl)-imidazol-2-yliden.

Wird eine Palladiumverbindung als Prä-Katalysator zusammen mit geeigneten Liganden in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt, so werden in der Regel 0,5 bis 5 Moläquivalente der vorstehend genannten Komplexliganden mit einem Äquivalent eines Palladium(ll)salzes oder einer Palladium(0)verbindung kombiniert. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von einem bis drei Moläquivalenten Komplexligand, bezogen auf die Palladiumverbindung.

Der Palladium-Katalysator wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt in einer Menge von 0,001 bis 5,0 Mol-%, vorzugsweise von 0,01 bis 1 ,0 Mol-%, und insbesondere von 0,1 bis 0,5 Mol-%, bezogen auf die eingesetzte Menge der Zinkorganyl- Verbindung III eingesetzt. Die Reaktionstemperatur des Schrittes (i) wird von mehreren Faktoren bestimmt, wie beispielsweise der Reaktivität der eingesetzten Edukte und der Art des gewählten Palladium-Katalysators, und kann vom Fachmann im Einzelfall ermittelt werden, bei- spielsweise durch einfache Vorversuche. Im Allgemeinen führt man die Umsetzung in Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 200 ⁰ C, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 130 ⁰ C, insbesondere im Bereich von 25 bis 130 ⁰ C und besonders bevorzugt im Bereich von 30 bis 65 ⁰ C durch. In Abhängigkeit vom verwendeten Lösungsmittel, von der Reaktionstemperatur und davon ob das Reaktionsgefäß über einen Druckausgleich verfügt, stellt sich während der Reaktion in der Regel ein Druck von 1 bis 6 bar und vorzugsweise von 1 bis 4 bar ein.

Als Reaktionsprodukt der Umsetzung in Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird, falls man eine Anilinverbindung Il bei der X für Nhb steht einsetzt, ein 2- Aminobiphenyl der Formel I erhalten. Die Aufarbeitung des erhaltenen Reaktionsgemisches erfolgt in der Regel mit einer wässrigen Säure, d. h. das Reaktionsgemisch wird mit einer wässrigen Lösung einer Säure in Kontakt gebracht. Vorzugsweise werden wässrige Mineralsäuren, insbesondere Salzsäure, in Konzentrationen von in der Regel 1 bis 25 Gew.-% und bevorzugt von 5 bis 15 Gew.-% eingesetzt. Gegebenenfalls wird vor oder nach der Zugabe der wässrigen Säure der als Feststoff anfallende Palladium- Katalysator, beispielsweise durch Filtration, abgetrennt. Aus dem so erhaltenen wasserhaltigen Reaktionsgemisch lässt sich das 2-Aminobiphenyl der Formel I in der Regel durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel und anschließendem Entfernen des organischen Lösungsmittels isolieren. Im Allgemeinen ist es vorteilhaft vor der Durchführung der Extraktion den pH-Wert des angesäuerten wässrigen Reaktionsgemisches mit einer Base, vorzugsweise einer wässrige Natronlauge, auf einen Wert im basischen Bereich, vorzugsweise im Bereich von 9 bis 13, einzustellen. Das so isolierte 2-Aminobiphenyl I kann anschließend für Verwendungen bereitgehalten oder direkt einer Verwendung zugeführt werden, beispielsweise in einem weiteren Reakti- onsschritt eingesetzt werden, oder zuvor weiter aufgereinigt werden. Zur weiteren Aufreinigung kann eine oder mehrere dem Fachmann bekannten Verfahren, wie beispielsweise Umkristallisation, Destillation, Sublimation Zonenschmelzen, Schmelzkrital- lisation oder Chromatographie verwendet werden.

Verwendet man hingegen in Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens eine Anilinverbindung Il bei der X für X ¹ oder X ² steht, so wird eine Biphenylverbindung Ia beziehungsweise Ib als Reaktionsprodukt erhalten, welches entweder mit oder ohne vorherige Aufarbeitung im Schritt (ii) des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzt werden kann. Die Aufarbeitung erfolgt üblicherweise entweder wässrig oder nicht-wässrig. Zur wässrigen Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in der Regel mit einer gegebenenfalls angesäuerten wässrigen Lösung in Kontakt gebracht. Bei der angesäuerten wässrigen Lösung handelt es sich vorzugsweise um eine verdünnte wässrige Lösung einer mineralischen Säure, insbesondere Salzsäure, mit einer Konzentration von 0,001 bis 5 Gew.-% und insbesondere von 0,1 bis 3 Gew.-%. Gegebenenfalls wird vor oder nach der Zugabe der wässrigen Lösung der als Feststoff anfallende Palladium-Katalysator, beispielsweise durch Filtration, abgetrennt. Aus dem so erhaltenen wasserhaltigen Reaktionsgemisch lässt sich die Biphenylverbindung der Formel Ia oder Ib in der Regel durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel und anschließendem Entfernen des organischen Lösungsmittels isolieren. Zur nicht-wässrigen Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in der Regel, nachdem es gegebenenfalls beispielweise mit Aktivkohle behandelt wurde, filtriert, zum Beispiel über Kieselgur, und das Produkt durch Entfernen des Lösungsmittels aus dem Filtrat isoliert. Die so im Anschluss an eine wässrige oder nicht-wässrige Aufarbeitung erhaltene Biphenylverbindung Ia oder Ib kann direkt in Schritt (ii) des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzt werden oder anderen Verwendungen zugeführt werden. Alternativ kann sie zu einer weiteren Verwendung bereitgehalten oder zunächst, anhand von dem Fachmann bekannten Verfahren, weiter aufgereinigt werden.

Die Verbindungen Ia und Ib sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung:

(Ia) (Ib) wobei n, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ und Ar die oben genannten Bedeutungen haben.

In bevorzugten Verbindungen der Formel Ia steht n für 1 , 2 oder 3 und jedes R ² jeweils unabhängig voneinander für Cyano, Fluor, Ci-C ₄ -AIkVl, Ci-C4-Fluoralkyl, C1-C4- Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkylthio oder Ci-C4-Fluoralkylthio, insbesondere für Fluor, C1-C4- Alkyl oder Ci-C4-Fluoralkyl. In bevorzugten Verbindungen der Formel Ib steht n für 1 , 2 oder 3 und jedes R ² jeweils unabhängig voneinander für Cyano, Fluor, Ci-C4-Alkyl, d- C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkylthio oder C1-C4- Fluoralkylthio, insbesondere für Fluor, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Fluoralkyl. In besonders bevorzugten Verbindungen der Formel Ia oder Ib steht n für 1 , 2 oder 3 und jedes R ² jeweils für Fluor. R ¹ steht insbesondere für Wasserstoff oder Fluor. Ar steht insbesondere für Phenyl. R ³ und R ⁴ stehen insbesondere jeweils für Methyl oder Ethyl. Eine ganz besonders bevorzugte Verbindung der Formel Ia ist 2-Phenylmethylidenamino- (3',4',5'-trifluoro)-biphenyl und eine ganz besonders bevorzugte Verbindung der Formel Ib ist Λ/,Λ/-Dimethyl-Λ/'-(3',4',5'-trifluoro-biphenyl-2-yl)-for mamidin.

In Schritt (ii) des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung substituierter 2- Aminobiphenyle I wird das aus Schritt (i) erhaltene Reaktionsprodukt in der Regel unter hydrolytischen Bedingungen umgesetzt, um vorliegende Imim- oder Amidingruppen in Aminogruppen zu überführen. Üblicherweise wird Schritt (ii) unter Temperaturkontrolle und entsprechend einer bevorzugen Ausführungsform in einem Reaktionsgefäß mit Rückflußkühler und Heizvorrichtung sowie gegebenenfalls einer Destillationsvorrich- tung durchgeführt.

Handelt es sich bei dem aus Schritt (i) erhaltenen Reaktionsprodukt um eine Verbindung Ia, so erfolgt die Hydrolyse in der Regel sauer, wie beispielsweise von T. Nozoe et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1989, 62, 2307, beschrieben. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden für die Hydrolyse wässrige Mineralsäuren, insbesondere

Salzsäure, in der Regel in einer Konzentration von vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-% und besonders bevorzugt 2 bis 10 Gew.-% eingesetzt. Nach der Zugabe der Säure wird typischerweise 30 Minuten bis 10 Stunden und insbesondere 1 bis 5 Stunden auf eine Temperatur von 25 bis 100 ⁰ C und insbesondere von 50 bis 90 ⁰ C erhitzt. Falls im An- Schluss an Schritt (i) das Lösungsmittel entfernt worden ist, wird gegebenenfalls zuvor in einem vorzugsweise polaren organischen Lösungsmittel aufgenommen. Das im An- schluss an die hydrolytische Umsetzung der Verbindung Ia erhaltene Reaktionsgemisch wird mit dem Fachmann bekannten Verfahren aufgearbeitet. Beispielsweise kann, falls es sich bei dem Rest Ar um Phenyl handelt, zunächst das freigesetzte Ben- zaldehyd im Azeotrop mit Wasser abdestilliert werden und der wässrige Rückstand, gegebenenfalls nach Einstellen des pH-Werts, mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert werden.

Handelt es sich bei dem aus Schritt (i) erhaltenen Reaktionsprodukt um eine Verbin- düng Ib, so erfolgt die Hydrolyse entweder durch Zugabe einer Säure oder einer Base. Die basische Hydrolyse kann beispielsweise in Analogie zu der von A. I. Meyers et al. Tetrahedron Lett. 1990, 31 , 4723, beschriebenen Umsetzung durchgeführt werden. Zur sauren Hydrolyse werden vorzugsweise wässrige Mineralsäuren, insbesondere Schwefelsäure, in der Regel als 0,5 bis 5 molare und bevorzugt als 1 bis 3 molare wässrige Lösung eingesetzt. Nach der Zugabe der Säure wird bis zur vollständigen oder annähernd vollständigen Umsetzung der Verbindung 1 b auf eine Temperatur von 25 bis 100 ⁰ C und insbesondere von 50 bis 90 ⁰ C erhitzt. Falls im Anschluss an Schritt (i) das Lösungsmittel entfernt worden ist, wird gegebenenfalls zuvor in einem vorzugsweise polaren organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Butanol, aufgenommen. Das im Anschluss an die hydrolytische Umsetzung der Verbindung Ia erhaltene Reaktionsgemisch wird mit dem Fachmann bekannten Verfahren aufgearbeitet. Beispielsweise kann zunächst, falls es sich bei den Resten R ³ und R ⁴ beispielsweise jeweils um Methyl handelt, das Hydrolyseprodukt der Formel I durch Extraktion mit einem wasserunlöslichen organischen Lösungsmittel von dem freigesetzten Dimethylformamid abgetrennt werden. Dabei kann es vorteilhaft sein, speziell bei Verwendung von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln in den Schritten (i) und/oder (ii), das Lösungsmittel vor der Extraktion wenigstens teilweise zu entfernen, beispielsweise destillativ.

Alternativ kann in Schritt (ii) die Überführung der Amidingruppe einer Verbindung Ib in die Aminofunktion auch durch Hydrierung erfolgen, beispielsweise mittels des von L. Lebeau et al., J. Org. Chem. 1999, 64, 991 , beschriebenen Verfahrens.

Die nach der Aufarbeitung der Hydrolyse einer Verbindung Ia oder Ib gemäß Schritt (ii) erhaltenen Rohprodukte des substituierten 2-Aminobiphenyls I können zur weiteren Aufreinigung einem oder mehreren dem Fachmann bekannten Verfahren, wie beispielsweise Umkristallisation, Destillation, Sublimation, Zonenschmelzen, Schmelzkri- tallisation oder Chromatographie unterzogen werden.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV,

wobei

n, R ¹ und R ² die oben genannten Bedeutungen haben, und

R ⁵ für Methyl oder Halomethyl steht,

umfassend die Bereitstellung des 2-Aminobiphenyls der Formel I durch das erfindungsgemäße Verfahren und anschließende Λ/-Acylierung des 2-Aminobiphenyls der Formel I mit einer Verbindung der Formel V,

wobei R ⁵ die oben genannte Bedeutung hat und W eine Abgangsgruppe bedeutet, unter Erhalt einer Verbindung der Formel IV.

Bezüglich geeigneter und bevorzugter Verbindungen I wird vollständig auf das zuvor Gesagte Bezug genommen.

Die Überführung einer Verbindung I in ein Pyrazolcarboxamid der Formel IV erfolgt gemäß üblichen Verfahren des Standes der Technik zur Amidbildung.

In der Regel wird zur erfindungsgemäßen Λ/-Acetylierung eines Aminobiphenyls I als Reagenz V eine Carbonsäure oder ein zur Amidbildung befähigtes Derivat einer Carbonsäure, wie etwa ein Säurehalogenid, Säureanhydrid oder Ester, eingesetzt. Dem- entsprechend handelt es sich bei der Abgangsgruppe W üblicherweise um Hydroxy, Halogenid, insbesondere Chlorid oder Bromid, einen Rest -OR ⁷ oder einen Rest -O- CO-R ⁸ , wobei die Bedeutungen der Substituenten R ⁷ und R ⁸ im Folgenden erläutert werden.

Wird das Reagenz V als Carbonsäure (W = OH) eingesetzt, so kann die Reaktion in Gegenwart eines Kopplungsreagenzes durchgeführt werden. Geeignete Kopplungsreagenzien (Aktivatoren) sind dem Fachmann bekannt und sind beispielsweise ausgewählt unter Carbodiimiden, wie DCC (Dicyclohexylcarbodiimid) und DCI (Diisopropyl- carbodiimid), Benzotriazolderivaten, wie HBTU ((O-Benzotriazol-1-yl)-N,N',N'- Tetramethyluroniumhexafluorophosphat) und HCTU (1 H-Benzotriazolium-1-

[bis(dimethylamino)methylen]-5-chlor-tetraflouroborat) und Phosphonium-Aktivatoren, wie BOP ((Benzotriazol-1 -yloxy)-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat), Py-BOP ((Benzotriatzol-i-yloxy)-tripyrrolidinphosphoniumhexafluorop hosphat) und Py- BrOP (Bromtripyrrolidinphosphoniumhexafluorophosphat). Im Allgemeinen wird der Aktivator im Überschuss eingesetzt. Die Benzotriazol- und Phosphonium-

Kopplungsreagenzien werden in der Regel in einem basischen Medium eingesetzt.

Geeignete Derivate der Carbonsäure Y-COOH, wobei Y für den Pyrazolring der Verbindung V steht, sind alle Derivate, die mit dem 2-Aminobiphenyl I zu dem Amid IV reagieren können, wie beispielsweise Ester Y-C(O)-OR ⁷ (W = OR ⁷ ), Säurehalogenide Y-C(O)X, worin X für ein Halogenatom steht (W = Halogen), oder Säureanhydride Y- CO-O-OC-R ⁸ (W = -O-CO-R ⁸ ) Bei dem Säureanhydrid Y-CO-O-OC-R ⁸ handelt es sich entweder um ein symmetrisches Anhydrid Y-CO-O-OC-Y (R ⁸ = Y), oder um ein asymmetrisches Anhydrid, worin -0-OC-R ⁸ für eine Gruppe steht, die durch das in die Reaktion eingesetzte 2- Aminobiphenyl I leicht verdrängt werden kann. Geeignete Säurederivate, mit der die Carbonsäure Y-COOH geeignete gemischte Anhydride bilden kann, sind beispielsweise die Ester von Chlorameisensäure, z. B. Isopropylchlorformiat und Isobutylchlorfor- miat, oder von Chloressigsäure.

Geeignete Ester Y-COOR ⁷ leiten sich vorzugsweise von Ci-C4-Alkanolen R ⁷ OH ab, worin R ⁷ für CrC ₄ -AIkVl steht, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, n- Butanol, Butan-2-ol, Isobutanol und tert-Butanol, wobei die Methyl- und Ethylester (R ⁷ = Methyl oder Ethyl) bevorzugt sind. Geeignete Ester können sich auch von C2-C6- Polyolen, wie Glykol, Glycerin, Trimethylolpropan, Erythritol, Pentaerythritol und Sorbi- toi, ableiten, wobei der Glycerinester bevorzugt ist. Wenn Polyol-Ester eingesetzt werden, so können gemischte Ester, d. h. Ester mit verschiedenen Resten R ⁷ , verwendet werden.

Alternativ handelt es sich bei dem Ester Y-COOR ⁷ um einen sogenannten Aktivester, den man formal durch die Umsetzung der Säure Y-COOH mit einem Aktivesterbildenden Alkohol, wie p-Nitrophenol, Λ/-Hydroxybenzotriazol (HOBt), Λ/-Hydroxy- succinimid oder OPfp (Pentaflourphenol) erhält.

Alternativ kann das zur Λ/-Acylierung eingesetzte Reagenz V über eine andere ge- bräuchliche Abgangsgruppe W verfügen, beispielsweise Thiophenyl oder Imidazolyl.

Die erfindungsgemäßen Λ/-Acylierungen mit den zuvor beschriebenen Reagenzien der Formel V können analog bekannter Verfahren durchgeführt werden.

Vorzugsweise werden für die Λ/-Acylierung von Verbindungen I Carbonsäurehalogenide V eingesetzt, insbesondere solche, bei denen die Abgangsgruppe W für Chlor oder Brom, und besonders bevorzugt für Chlor steht. Dazu werden vorzugsweise 0,5 bis 4 Mol und insbesondere 1 bis 2 Mol des Säurechlorids pro 1 Mol der Verbindung I verwendet.

Üblicherweise wird die Λ/-Acylierung eines Aminobiphenyls I mit einem Säurechlorid V in Gegenwart einer Base, wie etwa Triethylamin, durchgeführt, wobei in der Regel 0.5 bis 10 Mol, insbesondere 1 bis 4 Mol der Base pro 1 Mol des Säurechlorids eingesetzt werden.

Häufig wird man zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV die entsprechende Verbindung I zusammen mit der Base vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorlegen und bei einer Temperatur im Bereich von etwa -30 ⁰ C bis 50 ⁰ C, insbesondere von 0°C bis 25°C, das Säurechlorid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel gelöst, schrittweise zugeben. Üblicherweise lässt man anschließend bei erhöhter Temperatur, etwa im Bereich von 0 ⁰ C bis 150 ⁰ C, insbesondere von 15°C bis 80 ⁰ C, weiterreagieren.

Die Acylierung kann jedoch auch in Abwesenheit einer Base durchgeführt werden. Hierzu wird die Acylierung in einem Zweiphasensystem durchgeführt. Dabei ist eine der Phasen wässrig und die zweite Phase basiert auf wenigstens einem mit Wasser im Wesentlichen nicht mischbaren organischen Lösungsmittel. Geeignete wässrige Lö- sungsmittel und geeignete mit Wasser im Wesentlichen nicht mischbare organische Lösungsmittel sind in der WO 03/37868 beschrieben. In dieser Literaturstelle sind auch weitere geeignete Reaktionsbedingungen für Acylierungsverfahren in Abwesenheit von Basen allgemein beschrieben.

Die Aufarbeitung der bei den Umsetzungen zur erfindungsgemäßen Λ/-Acylierung erhaltenen Reaktionsgemische und die Isolierung der Verbindung der Formel IV erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch eine wässrige, extraktive Aufarbeitung, durch Entfernen des Lösungsmittels, z. B. unter vermindertem Druck, oder durch eine Kombination dieser Maßnahmen. Eine weitere Reinigung kann beispielsweise durch Kristal- lisation, Destillation oder durch Chromatographie erfolgen.

Durch die erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich zum Einen die 2-Aminobiphenyle I mit geringem Aufwand, in guten bis sehr guten Ausbeuten und mit hohen Selektivitäten herstellen, und sind zum Anderen die davon abgeleiteten Carbonsäureamide IV leicht und in der Regel quantitativ zugänglich.

Beispiele

A. Herstellung der Zinkorganylverbindungen der Formel III sowie der analogen Gri- gnard-Verbindungen

Die nachfolgenden Beispiele sollen exemplarisch zeigen, wie die in den erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Zinkorganylverbindungen sowie die analogen Magne- siumorganylverbindungen (Grignard-Verbindungen) hergestellt werden.

A.1 3,4,5-Trifluorphenylmagnesiumbromid

In einem mit Stickstoff oder Argon inertisierten Reaktor legte man zunächst Magnesi- umspäne (83,2 g; 3,42 mol) vor und gab anschließend trockenes, unstabilisiertes Te- trahydrofuran (THF, 1646,2 g) zu. Unter Rühren wurde zu dieser Suspension bei einer Temperatur von 25°C 3,4,5-Trifluorbrombenzol (30 g; 0,14 mol) zugetropft und das Anspringen der Reaktion abgewartet, das sich durch eine spontane Temperaturerhöhung auf ca. 32°C bemerkbar machte. Anschließend dosierte man weiteres 3,4,5- Trifluorbrombenzol (571 ,9 g; 2,71 mol) innerhalb von 5 h bei einer Temperatur von 25 bis 35°C zu. Zur Vervollständigung der Reaktion wurde 2 h bei 25 bis 30 ⁰ C nachge- rührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert, das abfiltrierte überschüssige Magnesium mit wenig THF gewaschen und die Waschlösung mit dem Filtrat vereinigt. Der Gehalt an 3,4,5-Trifluorphenylmagnesiumbromid einer so hergestellten Lösung in THF wurde ausgehend vom vollständigen Umsatz des eingesetzten 3,4,5- Trifluorbrombenzols auf 1 ,1 bis 1 ,2 mmol/g Lösung kalkuliert.

A.2 3,4,5-Trifluorphenylzinkbromid

Eine etwa 1 M Lösung von 3,4,5-Trifluorphenylzinkbromid in THF erhielt man mittels einer zur Herstellung des 3,4,5-Trifluorphenylmagnesiumbromids analogen Umset- zung, bei der die Magnesiumspäne durch Rieke-Zink ersetzt wurden.

B Herstellung der N-derivatisierten 2-Anilinverbindungen der Formeln IIa und IIb

Die nachfolgenden Beispiele sollen exemplarisch zeigen, wie die in den erfindungsge- mäßen Verfahren eingesetzten Imin- bzw. Amidin-Derivate der Anilinverbindung Il hergestellt werden.

B.1 Herstellung von 1-Phenylmethylidenamino-2-chlor-benzol

In Ethanol (832 g) löste man 98%iges 2-Chloranilin (781 g; 6 mol) und 98%igen Benzaldehyd (659,6 g; 6 mol) und kochte die Lösung 8 h unter Rückfluss (Heizvorrichtung auf 90 ⁰ C eingestellt). Anschließend wurde die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer bei 85°C und 20 mbar eingeengt und dann über eine Destillationsbrücke fraktioniert destilliert. Die Hauptfraktion ging bei 142°C und 1 ,3 mbar über. Es wurden 1048 g des Produkts in 99%iger Reinheit erhalten. EI-MS [m/z]: 215 [M] ⁺ ;

¹ H-NMR (500 MHz, CDCI ₃ ): δ = 7,0 (d, 1 H); 7,1 (t, 1 H); 7,23 (dd, 1 H); 7,4 (d, 1 H); 7,45- 7,5 (m, 3H); 7,93 (d, 2H); 8,34 (s, 1 H) ppm; 1 ³ C-NMR (125 MHz, CDCI ₃ ): δ = 1 18,9; 126,3, 127,8; 128,8; 129,1 ; 129,4; 130,1 ; 131 ,8; 35,9; 149,6; 162,1 ppm.

B.2 Herstellung von Λ/,Λ/-Dimethyl-Λ/'-(2-chlor-phenyl)-formamidin

In Toluol (300 g) löste man 98%iges 2-Chloranilin (195 g; 1 ,5 mol) und 98%iges Di- methylformamid-dimethylacetal (228,2 g; 1 ,8 mol) und erhitzte die Lösung 4 h unter Rückfluss. Während dieser Zeit fiel die Innentemperatur von 96 auf 77 ⁰ C ab. Danach wurden 15 g Destillat abgenommen und die Innentemperatur stieg währenddessen wieder auf 84°C an. Schließlich engte man die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer bei 90 ⁰ C und 5 mbar ein und fraktionierte das erhaltende braune Öl (270,5 g) mittels Kolonnendestillation. Die Hauptfraktion ging bei 120 ⁰ C und 1 ,4 mbar über und enthielt das Produkt in einer Reinheit von > 99% (bestimmt anhand Flächenprozente des GC-Spektrums).

EI-MS [m/z]: 182 [M] ⁺ ;

¹ H-NMR (500 MHz, DMSO): δ = 2,9 (s, 6H); 6,85-6,95 (m, 2H); 7,1-7,16 (m, 1 H); 7,34 (d, 1 H); 7,58 (s, 1 H) ppm;

¹³ C-NMR (125 MHz, CDCI ₃ ): δ = 33,9; 120,8; 122,5; 127,2; 127,4; 129,4; 149,1 ; 153,6 ppm.

C Herstellung von kernsubstituierten 2-Aminobiphenylen der Formel I aus Anilinverbindungen der Formel Il mit freier Aminogruppe

Die nachfolgenden Beispiele sollen exemplarisch zeigen, wie mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens ausgehend von den 2-Halogenanilinen der Formel Il die substituierten 2-Aminobiphenyle der Formel I hergestellt werden. In beiden Beispielen wird das Zinkorganyl in-situ aus der entsprechenden Grignard-Verbindung erzeugt.

C.1 Herstellung von 3,4,5-Trifluor-2'-amino-biphenyl aus 2-Bromanilin

In einem 100 ml Glaskoben legte man Zinkchlorid (4,8 mmol) gelöst in Toluol (0,5 M Lösung) vor und gab dazu eine Lösung von 3,4,5-Trifluorphenylmagnesiumbromid (4,5 mmol; 1 ,15 mmol pro g Lösung) in THF bei einer Temperatur von 25 ⁰ C. Nach 20 min Rühren wurde Λ/-Methylpyrrolidon (6,8 g) zu der Reaktionslösung gegeben. Weitere 5 min später gab man Tri-tert.-butylphophonium tetrafluoroborat (18,2 mg), Bis(dibenzylidenaceton)palladium-(0) (18,2 mg) und 2-Bromanilin (0,54 g; 3 mmol) zu. Die Reaktionslösung wurde anschließend für 5 h bei einer Temperatur von 25 ⁰ C gerührt. Danach gab man das Reaktionsgemisch auf eine 10 Gew.-%ige Salzsäure und, nachdem der pH-Wert mit Natronlauge auf 12 eingestellt worden war, extrahierte man mit Diethylether.

Die gaschromatographische Analyse der organische Phase ergab, dass das Hauptprodukt, 3,4,5-Trifluor-2'-amino-biphenyl zu dem Edukt 2-Bromanilin sowie den Nebenprodukten 1 ,2,3-Trifluorbenzol und 3,4,5,3',4',5'-Hexafluorbiphenyl in einem Verhältnis von 44 : 3 : 39 : 3 vorlag. Unter der Voraussetzung, dass aus der eingesetzten Grignard- Verbindung nur das Hauptprodukt und die oben genannten zwei Nebenprodukte en- standen sind, ergibt sich daraus eine Ausbeute von 55% bezüglich des 2-Bromanilins.

C.2 Herstellung von 3,4,5-Trifluor-2'-amino-biphenyl aus 2-Chloranilin

In einem 100 ml Glaskoben gab man zu festem Zinkchlorid (0,9 g; 6,4 mmol) bei einer Temperatur von 25 ⁰ C eine Lösung von 3,4,5-Trifluorphenylmagnesiumbromid (4,5 mmol; 1 ,15 mmol pro g Lösung) in THF. Nach 30 min Rühren wurden zu der Reaktionslösung 12,7 ml Λ/-Methylpyrrolidon gegeben. Weitere 15 min später gab man (1 ,3- Bis-(2,6-diisopropylphenyl)-imidazol-2-yliden)(3-chlorpyridy l)palladium(ll)-dichlorid (27 mg) und nach weiteren 15 min 2-Chloranilin (0,51 g; 4 mmol) zu. Die so erhaltene Re- aktionslösung wurde 2 h bei einer Temperatur von 25°C gerührt und anschließend 4 h unter Rückfluss erhitzt. Danach hydrolysierte man eine gewogene Probe des Reakti- onsgemischs in einem Messkolben mit 1 ml 10%ige Salzsäure und füllte mit Acetonitril und Wasser bis zur Markierung auf. Die per quantitativer HPLC durchgeführte Analyse der so erhaltenen Messlösung ergab, dass die Reaktionsmischung 2,6 mmol 3,4,5- Trifluor-2'-amino-biphenyl enthielt. Dies entspricht einer Ausbeute von 65% bezogen auf 2-Chloranilin.

D Herstellung von N-derivatisierten 2-Aminobiphenylen der Formeln Ia und Ib aus Anilinderivaten der Formeln IIa und IIb und anschließende Hydrolyse zu den 2- Aminobiphenylen mit freier Aminogruppe

Die nachfolgenden Beispiele sollen exemplarisch zeigen, wie mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens ausgehend von den N-derivatisierten 2-Halogenanilinen der Formeln IIa und IIb die N-derivatisierten 2-Aminobiphenyle der Formeln Ia und Ib her- gestellt und diese gegebenenfalls dann in die entsprechenden 2-Aminobiphenyle der Formel I hydrolytisch überführt werden.

D.1 Herstellung von 2-Phenylmethylidenamino-3',4',5'-trifluorbiphenyl aus Phenyl- methylidenamino-2-chlor-benzol

In einem 750-ml-Reaktor erwärmte man eine Mischung aus Zinkchlorid (20 g; 0,147 mol) und THF (76 g) auf eine Temperatur von 30 ⁰ C. Anschließend wurde eine Lösung von 3,4,5-Trifluorphenylmagnesiumbromid (0,133 mol) in THF (1 ,15 mmol pro g Lösung) zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren gab man (1 ,3-Bis-(2,6- diisopropylphenyl)-imidazol-2-yliden)(3-chlorpyridyl)palladi um(ll)-dichlorid (462 mg) bei einer Temperatur von 25 ⁰ C zu. Weitere 5 min später wurden zu der Reaktionsmischung Λ/ -Methylpyrrolidon (30 g) und nach weiteren 10 min 99-%iges Phenylmethyli- denamino-2-chlor-benzol (29 g; 0,133 mol) zugeben. Danach erwärmte man auf 50 ⁰ C und rührte 6 h bei dieser Temperatur. Zur Aufarbeitung wurden Wasser (300 g), konz. Salzsäure (22 g) sowie Diethylether (300 g) zugegeben und im Schütteltrichter durchmischt. Anschließend trennte man die organische Phase ab und extrahierte die wässri- ge Phase nochmals mit Diethylether (300 g). Die vereinigten organischen Phasen wurden am Rotationsverdampfer zu einem dunklen, schnell durchkristallisierendem Öl (81 ,3 g) eingedampft. Die gaschromatographische Analyse ergab, dass zwei Produkte in einem Verhältnis von 81 : 19 vorlagen, bei denen es sich um das Iminderivat 2-Phenylmethylidenamino- 3',4',5'-trifluorbiphenyl und um das daraus entstandene Hydrolyseprodukt 3,4,5-Trifluor- 2'-amino-biphenyl handelte. Die Identität des intensiveren Signals der GC-Analyse wurde durch unabhängige Synthese des Iminderivats aus 3,4,5-Trifluor-2'-amino- biphenyl und Benzaldehyd bestätigt.

Da unter den Bedingungen der quantitativen HPLC-Analyse das Iminderivat komplett zu 3,4,5-Trifluor-2'-amino-biphenyl hydrolysiert wurde, entsprach die Gesamtausbeute an Biphenylkupplungsprodukt dem für das 3,4,5-Trifluor-2'-amino-biphenyl per quantitativer HPLC ermittelten Wert von 123 mmol. Dies entspricht einer Ausbeute von 92% bezüglich des eingesetzten Phenylmethylidenamino-2-chlor-benzols. EI-MS [m/z]: 31 1 [M] ⁺ ; 1H-NMR (500 MHz, CDCI ₃ ): δ = 7,05 (d, 1 H); 7,1-7,2 (m, 2H); 7,25-7,3 (m, 1 H); 7,32- 7,5 (m, 5H); 7,76-7,82 (d, 2H); 8,45 (s, 1 H) ppm;

¹³ C-NMR (125 MHz, CDCI ₃ ): δ = 114,25; 1 18,95; 126,36; 128,90; 128,94; 129,54; 129,88; 131 ,66; 132,62; 135,65; 136,14; 138,89; 149,49; 150,62; 160,64 ppm.

D.2 Herstellung von 3,4,5-Trifluor-2'-aminobiphenyl aus Phenylmethylidenamino-2- chlor-benzol

In einem 1 L-Reaktor erwärmte man eine Mischung aus Zinkchlorid (20 g; 0,147 mol) und THF (29 g) auf eine Temperatur von 30 ⁰ C. Anschließend wurde eine Lösung von 3,4,5-Trifluorphenylmagnesiumbromid (0,133 mol) in THF (1 ,15 mmol pro g Lösung) zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren gab man (1 ,3-Bis-(2,6-diisopropylphenyl)- imidazol-2-yliden)(3-chlorpyridyl)palladium(ll)-dichlorid (462 mg) bei einer Temperatur von 25 ⁰ C zu. Weitere 5 min später wurden zu der Reaktionsmischung N - Methylpyrrolidon (30 g) und nach weiteren 10 min 99-%iges Phenylmethylidenamino-2- chlor-benzol (29 g; 0,133 mol) zugegeben. Danach erwärmte man auf 50 ⁰ C und rührte 6 h bei dieser Temperatur. Zur Aufarbeitung wurden 3,4 g Aktivkohle zugegeben, die erhaltene Suspension 1 h gerührt und dann über Kieselgur filtriert. Man spülte den Filterkuchen mit THF (200 g) nach und konzentrierte anschließend das Filtrat am Rotationsverdampfer bei einer Temperatur von 50 ⁰ C in einem Vakuum von bis zu 5 mbar auf. Zu dem verbleibenden Rückstand wurde Wasser (200 g) und konz. Schwefelsäure (28 g) gegeben. Mann rührte die Mischung 3 h bei einer Temperatur von 80 ⁰ C und destillierte den freigesetzten Benzaldehyd im Azeotrop mit Wasser ab. Anschließend wurde mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 2,8 eingestellt und Toluol (200 g) zugegeben. Nach der Phasentrennung extrahierte man die wässrige Phase nochmals mit Toluol (200 g) wusch die vereinigten organischen Phasen mit Wasser (100 g) und konzentrierte sie am Rotationsverdampfer bei 80 ⁰ C und 5 mbar zu einem dunklen Öl (26,7 g) auf, das beim Stehenlassen kristallisierte.

Die Analyse per quantitativer HPLC ergab, dass 86,4 Gew.-% des entstandenen Öls 3,4,5-Trifluor-2'-amino-biphenyl ausmachten, was einer Ausbeute von 78 % entspricht.

D.3 Herstellung von Λ/,Λ/-Dimethyl-Λ/'-(3',4',5'-trifluoro-biphenyl-2-yl)-for mamidin und Hydrolyse zum 3,4,5-Trifluor-2'-amino-biphenyl In einem 1 L Reaktor legte man eine Lösung (132,2 g; 1 M) von 3,4,5-Trifluorphenyl- zinkbromid in THF vor und verdünnte mit THF (104,9 g). Danach wurden (1 ,3-Bis-(2,6- diisopropylphenyl)-imidazol-2-yliden)(3-chlorpyridylpalladiu m(ll)-dichlorid (461 ,8 mg) bei einer Temperatur von 25°C zugegeben. Weitere 5 min später wurde N -

Methylpyrrolidon (29,9 g) und nach weiteren 10 min Λ/,Λ/-Dimethyl-Λ/'-(2-chlor-phenyl)- formamidin (24,4 g; 0,133 mol) zu der Mischung gegeben. Danach erwärmte man auf 50 ⁰ C und rührte 6 h bei dieser Temperatur. Nach Stehenlassen über Nacht bei einer Temperatur von 25 ⁰ C wurde noch 1 h unter Rückfluss erhitzt und wieder auf 25°C abgekühlt. Zur Aufarbeitung gab man 2,5 g Aktivkohle zu, ließ über Nacht Rühren und filtrierte über Kieselgur. Der Filterkuchen wurde mit 200 g THF nachgewaschen. Der Anteil des Produkts Λ/,Λ/-Dimethyl-Λ/'-(3',4',5'-trifluoro-biphenyl-2-yl)-for mamidin in dem vereinigten Filtrat (387,8 g) betrug laut Analyse mittels quantitativer HPLC 8,4 Gew.-%, was einer Ausbeute von 89% entspricht. Die Identität des im Filtrat enthaltenen Λ/,Λ/-Dimethyl-Λ/'-(3',4',5'-trifluoro-biphenyl-2-yl)- formamidin wurde durch unabhängige Synthese aus 3,4,5-Trifluor-2'-amino-biphenyl und Dimethoxymethyl-dimethylamin bestätigt. EI-MS [m/z]: 278 [M] ⁺ ; 1H-NMR (500 MHz, CDCI ₃ ): δ = 2,88 (s, 3H); 3,0 (s, 3H); 6,95 (d, 1 H); 7,02 (t, 1 H); 7,2- 7,3 (m, 2H); 7,4-7,5 (m, 2H); 7,6 (s, 1 H) ppm;

¹³ C-NMR (125 MHz, CDCI ₃ ): δ = 33,71 ; 39,21 ; 114,01 ; 114,25; 1 19,67; 122,15; 129,87; 130,65; 137,17; 137,41 ; 149,62; 149,27; 153,04.

Zur hydrolytischen Umsetzung löste man das Rohprodukt in n-Butanol und erhitzte nach Zugabe von wäßriger Schwefelsäure (2 M) unter Rückfluss. Das Produkt 3,4,5- Trifluor-2'-amino-biphenyl wurde als Lösung in n-Butanol erhalten.