本发明涉及天然化合物的衍生物制备领域， 尤其涉及一种从桦木醇 半合成 30-卤代桦木酸的生产方法。 背景技术

桦木酸 (betulinic acid, Π)、 桦木醇（ betulin , III )为五环三萜类植 物次生代谢产物。 桦木醇在白桦树皮中的含量很高， 可达到 10~35%， 桦木酸可经由桦木醇半合成制得。 桦木酸具抗疟、 抗炎、 抗 HIV病毒活 性， 并且对一系列肿瘤细胞系显示出细胞毒活性， 是一种应用开发前景 广阔的抗癌和抗艾滋病药物的前体化合物。 以桦木酸为先导化合物进行 的结构修饰获得了生物活性优异的衍生物。 根据桦木酸的结构特点， 化 学修饰部位主要集中于 C-3位、 C-19位和 C-28位，而 30-卤代桦木酸（ I ) 是 C-19 位结构修饰的重要中 间体 （ N. V. Uzenkova 等， Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 2005, 41 :692； J. Y. Kim等， Chemistry of Natural Compounds， 2001, 11 :2405 )。

I II III

30-溴代桦木酸的合成已有报道。 1976年， Achari等（ Tetrahedron,

1976, 32(6): 741 )发表了题为" Studies on Indian medicinal plants.

XXXIX. Reinvestigation of the lactones and bromo derivative of betulinic acid"的文章。该方法以桦木酸为原料，先对 C-3位羟基和 C-28 位羧基进行官能团保护， 然后进行 30位溴代反应， 最后脱保护得到 30- 溴代桦木酸。 2008 年， 专利合作条约公布了题为" Preparation of betulinic acid derivatives for use in antiviral and anticancer pharmaceutical compositions."的发明专利（ WO2008127364 )，提供 了以桦木酸为原料溴化制备 30-溴代桦木酸的方法。 两种方法均以桦木 酸为原料， 生产成本高， 不适于规模化生产。 发明内容

本发明的目的在于提供一种由桦木醇选择性氧 化卤化直接获得 30- 卤代桦木酸的生产方法， 且工艺路线简单、 产品易纯化。

为了实验上述目的， 本发明提供了一种通过使桦木醇直接选择性氧 化卤化得到 30-卤代桦木酸粗品，粗品进行纯化得到 30-卤代桦木酸产品 的工艺路线。

其中， 所述的 30-卤代桦木酸可以是 30-氯代桦木酸、 30-溴代桦木 酸。

特别是， 所述的 30-卤代桦木酸的生产方法， 以桦木醇为原料， 包 括如下顺序进行的步骤：

( 1 )桦木醇氧化! ¾化制备 30- 1¾代桦木酸粗品： 将桦木醇溶于一种 有机溶剂中， 依次加入 2，2，6，6-四甲基 -1-哌啶酮、 碳酸氢钠、 氧化卤化 剂， 在 40~60°C下搅拌 3~5小时， 加入乙醇终止反应， 过滤， 将滤液经 盐酸酸化至 pH值为 3.5~4.5， 减压浓缩至析出沉淀， 过滤并用蒸馏水洗 涤所得沉淀， 自然干燥得 30-卤代桦木酸粗品；

( 2 ) 30- 1¾代桦木酸粗品纯化得 30- 1¾代桦木酸产品： 30- 1¾代桦木 酸粗品经重结晶得 30- 1¾代桦木酸产品。

本发明的优点是： 1. 本发明以桦木醇为原料选择性氧化 l¾化生成 30-桦木酸， 选用的 氧化卤化剂具有高选择性， 不需要进行官能团保护。

2. 本发明氧化与卤化一步完成， 工艺路线短， 处理方法简单， 产 品纯化容易。 具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细描述：

一种 30-卤代桦木酸的生产方法， 使桦木醇经过选择性卤化得到 30- 卤代桦木酸粗品， 30-卤代桦木酸粗品经纯化得到 30-卤代桦木酸产品。

其中，所述的 30-卤代桦木酸的生产方法， 30-卤代桦木酸可以是 30- 氯代桦木酸、 30-溴代桦木酸。

特别是， 所述的 30-卤代桦木酸的生产方法， 以桦木醇为原料， 包括 如下顺序进行的步骤：

( 1 )桦木醇氧化! ¾化制备 30- 1¾代桦木酸粗品： 将桦木醇溶于一种 有机溶剂中， 依次加入 2，2，6，6-四甲基 -1-哌啶酮、 碳酸氢钠、 氧化卤化 剂， 在 40~60°C下搅拌 3~5小时， 加入乙醇终止反应， 过滤， 将滤液经 盐酸酸化至 pH值为 3.5~4.5， 减压浓缩至析出沉淀， 过滤并用蒸馏水洗 涤所得沉淀， 自然干燥得 30-卤代桦木酸粗品；

( 2 ) 30-卤代桦木酸粗品纯化得 30-卤代桦木酸产品： 30-卤代桦 木酸粗品经重结晶得 30- 1¾代桦木酸产品。

其中， 步骤（1 ) 中所述的桦木醇与 2，2，6，6-四甲基 -1-哌啶酮的摩 尔比为 1 : 0.2-0.3 , 所述的桦木醇与碳酸氢钠的摩尔比为 1 : 2-5 , 所述 的桦木醇与氧化卤化剂的摩尔比为 1 : 1-3.5 , 所述的有机溶剂的用量 为 100~200毫升 /克桦木醇。

所述的步骤（ 1 ) 中的有机溶剂为乙酸乙酯、 丁酸乙酯。

所述的步骤（ 1 )中的氧化卤化剂为三氯异氰尿酸、 N-氯代丁二酰 亚胺、 1，3-二溴 -5，5-二甲基海因、 N-溴代邻苯二甲酰亚胺。

所述的步骤（2 )中的重结晶使用的溶剂为甲醇或乙醇， 重结晶的 次数为 2~3次。

实施例 1

将 44.3克（ O.lmoL )桦木醇溶于 4430毫升乙酸乙酯中， 在搅拌下 依次加入 3.12克 (0.02 moL)2，2，6，6-四甲基 -1-哌啶酮、 25.2克 (0.3 moL)碳 酸氢钠、 46.7克 (0.35moL)N-氯代丁二酰亚胺， 在 60 °C下搅拌反应 5小 时后， 加入 10毫升乙醇终止反应， 过滤， 向滤液中滴加稀盐酸酸化至 pH值为 3.5， 减压浓缩至析出沉淀， 过滤并用蒸馏水洗涤所得沉淀， 自然干燥得 30-氯代桦木酸粗品 47.3克。 将所得 30-氯代桦木酸粗品经 甲醇重结晶 2次得 30-氯代桦木酸产品 40.8克，纯度 95.6%，收率 79.3%。

实施例 2

将 44.3克（ O.lmoL )桦木醇溶于 8860毫升丁酸乙酯中， 在搅拌下 依次加入 4.68克 (0.03 moL)2，2，6，6-四甲基 -1-哌啶酮、 42.0克 (0.5 moL)碳 酸氢钠、 ⁴² .9克 (0.1 ⁵ moL) 1，3-二溴 _ ⁵ ， ⁵ _二甲基海因， 在 ⁴ 0°C下搅拌反 应 3小时后， 加入 10毫升乙醇终止反应， 过滤， 向滤液中滴加稀盐酸 酸化至 pH值为 4.5， 减压浓缩至析出沉淀， 过滤并用蒸馏水洗涤所得 沉淀， 自然干燥得 30-溴代桦木酸粗品 52.6克。 将所得 30-溴代桦木酸 粗品经乙醇重结晶 3次得 30-溴代桦木酸产品 38.8克， 纯度 97.1%， 收 率 70.3%。

实施例 3

将 44.3克（ O.lmoL )桦木醇溶于 6500毫升乙酸乙酯中， 在搅拌下 依次加入 4.68克 (0.03 moL)2，2，6，6-四甲基 -1-哌啶酮、 42.0克 (0.5 moL)碳 酸氢钠、 23.2克 (O.lmoL) 三氯异氰尿酸， 在 50 °C下搅拌反应 3小时后， 加入 10毫升乙醇终止反应， 过滤， 向滤液中滴加稀盐酸酸化至 pH值 为 4.5， 减压浓缩至析出沉淀， 过滤并用蒸馏水洗涤所得沉淀， 自然干 燥得 30-氯代桦木酸粗品 48.6克。将所得 30-氯代桦木酸粗品经甲醇重结 晶 3次得 30-氯代桦木酸产品 40.1克， 纯度 98.1%， 收率 80.1%。

实施例 4

将 44.3克（ O.lmoL )桦木醇溶于 8000毫升丁酸乙酯中， 在搅拌下 依次加入 4.68克 (0.03 moL)2，2，6，6-四甲基 -1-哌啶酮、 33.6克 (0.4 moL)碳 酸氢钠、 67.5克 (0.3moL) N-溴代邻苯二甲酰亚胺，在 60°C下搅拌反应 5 小时后， 加入 10毫升乙醇终止反应， 过滤， 向滤液中滴加稀盐酸酸化 至 pH值为 4.5，减压浓缩至析出沉淀， 过滤并用蒸馏水洗涤所得沉淀， 自然干燥得 30-溴代桦木酸粗品 48.6克。将所得 30-溴代桦木酸粗品经甲 醇重结晶 3次得 30-溴代桦木酸产品 37.8克， 纯度 95.1%， 收率 77.0%。