ML 3000 ist ein vielversprechender Hemmstoff der Cyclooxygenase und 5-Lipoxygenase und eignet sich somit zur Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises und zur präventiven Behandlung von allergisch induzierten Erkrankungen, siehe dazu z. B. Drugs of the Future 1995, 20 (10) : 1007-1009. In dieser Publikation findet sich auch ein möglicher Weg zur Herstellung. Weitere Herstellungsmöglichkeiten sind beschrieben in EP-A-397175, W095/32970, W095/32971, W095/32972, Archiv der Pharmazie 312, 896-907 (1979) ; und 321, 159-162 (1988), J. Med. Chem. 1994 (37), 1894-1897, Arch. Pharm. Pharm. Med.

Chem. 330, 307-312 (1997). Bei allen diesen Synthesen erfolgt der Aufbau des Pyrrolizin- grundgerüstes nach der in der Formelübersicht dargestellten Methode : Die Umsetzung wird in Methylenchlorid, Ethanol oder Diethylether durchgeführt. Der bei der Reaktion gebildete Bromwasserstoff wird durch Zusatz wässriger Natriumbicarbonat-Lösung abgefangen.

Die Einführung des Essigsäurerestes in Position 5 erfolgt dann durch Umsetzung mit Diazoes- sigester oder Oxalesterchlorid und anschlie ende Verseifung bzw. Verseifung und Reduktion der Ketogruppe mit Hydrazin.

Arch. Pharm. 312, 896-907 (1979) beschreibt folgende Umsetzung :

Die Umsetzung wird in Benzol als Lösungsmittel durchgeführt. Die COCOCI-Gruppierung wird dann jedoch nicht in die Essigsäure-Gruppe überführt, sondern mit Diethylamin umge- setzt.

W095/32970, W095/32971 und W095/32972 beschreiben die Einführung des Essigsäurere- stes in Verbindungen, die zu ML-3000 strukturverwandt sind, durch Umsetzung dieser Pyrro- lizin-Verbindungen mit Oxalylchlorid oder Ethyloxalylchlorid und anschlie ende Reduktion mit Hydrazin und Kaliumhydroxid (Huang Minlon-Variante der Wolff-Kishner-Reduktion). Nähere Angaben zur experimentellen Durchführung finden sich nur im Beispiel 5C der W095/32971.

Danach erfolgt die Umsetzung der Pyrrolizin-Verbindung mit Oxalylchlorid in TEW. Zum Re- aktionsprodukt gibt man Wasser und Hydrazinhydrat und, destilliert das Tetrahydrofuran ab, versetzt den Rückstand mit Diethylenglycol und mit Kaliumhydroxyd und erhitzt auf 140 °C unter gleichzeitigem Entfernen des Wassers. Anschlie end versetzt man die Reaktionsmi- schung mit Wasser, säuert an und nimmt die ausgeschiedene Carbonsäure in Diethylether auf. Das Produkt wird gereinigt indem die etherische Lösung über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat, einige Zeit gerührt und stehen gelassen, anschlie end das mit Wasser gesättigte Sulfat abfiltriert und schlie lich der Ether in der Wärme abgedampft wird. Die aus der Mutterlauge beim Konzentrieren kristallierende Substanz wird gesammelt und getrocknet.

Für die industrielle Herstellung von ML 3000 ist die Einführung des Essigsäure-Restes mit Oxalylchlorid bevorzugt. Allerdings hat sich gezeigt, dass nach der obigen Umsetzung in den bisherigen Verfahren der Isolierung und Reinigung der Rohware die Ausbeute stark abfallt und eine Reihe von Zersetzungsprodukten im Reinigungsschritt und noch während der Trocknung neugebildet werden, sodass eine weitere aufwendige Reinigung des ML 3000, z. B. durch Um- kristallisation erforderlich ist um Pharmaqualität zu erhalten.

In den bereits erwähnten Herstellungsverfahren wurden zu ML 3000 strukturanaloge Verbin- dungen nach folgenden Methoden gereinigt und kristallisiert.

In J. Med. Chem. 1994, 37, 1894-1897 wird die aus der Verseifung des Ethylesters erhaltene ethanolisch-alkalische Lösung des Natriumsalzes von ML 3000 mit Phosphorsäure angesäuert und mit einer Mischung aus 3 Teilen Diethylether und 1 Teil Methylenchlorid extrahiert. Der nach Trocknen über Natriumsulfat und nach Abziehen des Lösungsmittelgemisches verbleiben- de Feststoff wird mit Diisopropylether resuspendiert, abfiltriert und getrocknet. Zur Herstel- lung von ML 3000 wird auf Arch. Pharm. 321, 159-162 (1988) verwiesen (Diskussion siehe unten).

In Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997) werden heterocyclische Struktura- naloga des ML 3000, die nach der Huang-Minlon-Methode aus 2-Oxo-essigestervorstufen gebildet werden, durch Einengen der mit Diethylether von einer kurzen Kieselgelsäule gewon- nenen Eluate erhalten.

In Arch. Pharm. 321, 159-162 (1988) werden die Ethylester einiger, zu ML3000 strukturver- wandter Säuren in ethanolischer KOH verseift, nach der Verseifung werden die Säuren aus der wässrig-ethanolischen Mutterlauge der Kaliumsalze mittels 6%-iger Phosphorsäure in Freiheit gesetzt und in Diethylether aufgenommen. Nach Volumenreduktion werden die Säuren daraus an neutrales Aluminiumoxid adsorbiert. Nach Etherelution der neutralen Begleitsubstanzen werden die Carbonsäuren vom mineralischen Träger durch Einwirkung wässriger Natrium- dihydrogenphosphat-Lösung desorbiert und wiederum in Diethylether aufgenommen. Dieser zweite Diethyletherextrakt wird zur Kristallisation konzentriert, die Kristalle werden abge- trennt und nach Zusatz von Pentan zur Fällung einer zweiten Kristallfraktion das Volumen der etherischen Mutterlauge wieder reduziert.

In der Dissertation Kiefer (Frankfurt, 1992) wird zur Herstellung einer analogen Pyrrolizin-5- yl-essigsäure die entsprechende 2-Oxoessigsäure der Huang-Minlon-Reduktionsmethode un- terworfen. Vor der Freisetzung der als Kaliumsalz in der Reaktionsmischung enthaltenen Pyr- rolizin-5-yl-essigsäure werden die neutralen bis alkalischen Begleitsubstanzen und Verunreini- gungen durch eine Vorextraktion der wässrig-alkalischen Produktphase mit Ethylacetat ent- fernt. Erst dann wird mittels 6N HCl die Carbonsäure ausgeschieden und in Diethylether auf-

genommen. Die Diethyletherauszüge werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Sol- vens vollständig entfernt, bis zum Vorliegen eines kristallinen Feststoffes, der anschlie end mit kaltem Diethylether gewaschen wird.

Die nach den bislang bekannten Methoden hergestellten kristallinen Pulverproben des ML 3000 wurden röntgenographisch in Pulverrefraktometern vermessen und die Refraktogramme, die Pulverspektren, miteinander verglichen. Die Substanzproben wurden des weiteren mit der.

Differential Scanning Calorimetry-Methode (DSC) oder mit der thermogravimetrischen Me- thode (TGA) untersucht. Die pulverrefraktometrischen Messungen und die DSC-Messungen zeigen, dass nach Kristallisation aus Diethylether die Substanz zunächst als Ethersolvat in der kristallinen Form von Stäbchen anfällt. Bei Kristallisationen aus Ethylacetat wird analog ein Solvat mit Ethylacetat in Form von Rhomben gebildet. Es hat sich gezeigt, dass diese Solvate instabil sind. Sie zerfallen im Vakuum und/oder bei erhöhten Temperaturen nur unter unvoll- ständiger Abgabe des gebundenen Lösemittels zu weitgehend amorphen Substanzen, die je- doch noch Restlösemittel enthalten und in denen sich nach der Trocknung erhöhte Mengen an Zersetzungssubstanzen nachweisen lassen. Für die Solvate werden mittels DSC Technik cha- rakteristische Desolvations-Temperaturübergänge gefunden.

Rohes ML 3000, das nach dem Hydrazinverfahren als Kaliumsalz anfällt und das dann aus der mit Mineralsäure sauer gestellten Reaktionsmischung ausgeschieden wird, enthält neben den in Wasser schwerlöslichen Kalium-Salzen auch Hydrazin, Nebenprodukte und Zersetzungspro- dukte (Decarboxylierungsprodukt sowie Dimer) als Verunreinigung. Dies erforderte zusätzli- che Reinigungsoperationen. So mu te z. B. zur Entfernung der Hydrazin-Anteile die rohe kri- stalline Säure mehrfach mit verdünnten Mineralsäuren gewaschen oder ihre Lösung extrahiert werden, um den Hydrazin-Anteil in der Reinsubstanz in den Bereich unbedenklicher Restmen- gen abzusenken.

Keines der bislang publizierten Verfahren lieferte ein zur Anwendung am Menschen uneinge- schränkt geeignetes Material.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von ML 3000 zur Verfugung zu stellen, bei dem ML 3000 in hoher Ausbeute und reiner, defi- nierter kristalliner Form anfällt.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass diese Aufgabe gelöst wird, wenn die entspre- chende Pyrrolizin-Verbindung mit Oxalylchlorid und Hydrazin umgesetzt und das Reaktions- produkt einer speziellen Aufarbeitung unterzogen wird. Au erdem wurde gefunden, dass bei der Aufarbeitung ein neues polymorphes ML 3000 (Polymorph A) gebildet wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I (ML 3000) wobei man die Verbindung der Formel IM ici mit Oxalylchlorid umsetzt und das erhaltene Produkt mit Hydrazin und einem Alkalimetallhy- droxid in wässriger Phase bei erhöhter Temperatur behandelt, nach beendeter Behandlung durch Zugabe eines mit Wasser nicht oder nur begrenzt mischbaren Ethers ein Drei-Phasen- System erzeugt und die Verbindung der Formel I durch Ansäuern der mittleren Phase gewinnt.

Kurze Beschreibung der Figuren : Es zeigen Fig. 1 Das DSC-Diagramm eines kristallinen Polymorph (Polymorph A) von ML 3000.

Fig. 2 Das IR-Spektrum des Polymorph A.

Fig. 3 Das Röntgenbeugungsspekrum des Polymorph A.

Fig. 4 Das DSC-Diagramm des Ethylacetat-Solvates von ML 3000 (Polymorph C).

Fig. 5 Das IR-Spektrum des Polymorph C.

Fig. 6 Das Röntgenbeugungsdiagramm des Polymorph C.

Fig. 7 Das DSC-Diagramm des Diethyletherates von ML 3000 (Polymorph E).

Fig. 8 Das IR-Spektrum des Polymorph E.

Fig. 9 Das Röntgenbeugungsdiagramm des Polymorph E.

Die Herstellung von 6-(4-Chlorphenyl)-2, 2-dimethyl-7-phenyl-2, 3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl- essigsäure (ML 3000) unter Verwendung des erfindungsgemä en Verfahrens lä t sich ausge- hend von der Verbindung der Formel IV durch folgende Reaktionsgleichungen darstellen : Die Verbindung der Formel IV ist bekannt. Beispielsweise ist sie in Arch. Pharm. 321, 159-162 (1988) beschrieben. Sie lä t sich herstellen durch Umsetzung von Benzylmagnesiumchlorid mit 3, 3-Dimethyl-4-chlorbutyronitril, wie J. Med. Chem. 37, 1894-1987 (1994) beschrieben ist. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösemittel, wie einem Ether oder einem Kohlenwas- serstoff wie Toluol. Die Verbindung der Formel IV wird dann mit einem-Brom-4- chloracetophenon V umgesetzt. Die co-Brom-4-chloracetophenon-Verbindung und ihre Her- stellung sind bekannt, sie sind beispielsweise beschrieben in Bull. Soc. Chim. Fr. 21, 69 (1899).

Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem polaren organischen Lösemittel. Geeignete polare organische Lösemittel sind insbesondere Cl-C4-Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Iso- propanol oder Ether, wie Diethylether, THF, oder Dioxan. Die Reaktionspartner können in äquimolaren Mengen eingesetzt werden. Im allgemeinen verwendet man jedoch das o-Brom- 4-chloracetophenon im Überschu , beispielsweise in einer Menge von bis zu 40 mol%.

Um den bei der Umsetzung freigesetzten Bromwasserstoff abzufangen, arbeitet man in Anwe- senheit einer Base. Vorzugsweise verwendet man eine anorganische Base, insbesondere ein Alkalimetallhydrogencarbonat oder Alkalimetallcarbonat, wobei die entsprechenden Natrium- und Kaliumverbindungen besonders bevorzugt sind. Eine anorganische Base kann in Form ei- ner wässrigen Lösung eingesetzt werden. Als besonders bevorzugt hat sich jedoch erwiesen, eine anorganische Base in fester Form zu verwenden. Dies erleichtert die Abtrennung der an- organischen Reaktionsprodukte und verringert das Nebenproduktspektrum. Eine anorganische Base wird im allgemeinen in äquimolaren Mengen eingesetzt, bezogen auf die Menge freige- setzten Bromwasserstoffes. Zweckmä igerweise verwendet man eine anorganische Base je- doch im Überschuss, beispielsweise bis zu 1, 8 Äquivalente. Au erdem hat es sich als zweck- mä ig erwiesen, die Umsetzung unter Lichtausschluss vorzunehmen. Die Reaktionstemperatur kann in einem breiten Bereich variiert werden. Vorzugsweise arbeitet man jedoch im Bereich von 0 bis 50 °C..

Die Verbindung der Formel III lässt sich in üblicher Weise gewinnen, indem die gebildeten Salze und das Lösungsmittel entfernt werden. Man erhält auf diese Weise die Verbindung der Formel III in einer Ausbeute von mindestens 40% und mit einer Reinheit von mindestens 97%.

Insbesondere beträgt der Gehalt an dem Isomer mit der 4-Chlorphenylgruppe in 5-Position nicht mehr als etwa 1, 5% und im allgemeinen etwa 1%.

Die Verbindung der Formel III wird dann mit Oxalylchlorid zur Reaktion gebracht. Im allge- meinen verwendet man ein inertes organisches Lösungsmittel wie einen Ether, insbesondere Diethylether, Methyl-t-butylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einen Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder einen chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid. Die Verwendung von Tetrahydrofuran ist bevorzugt.

Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von-20 bis +30 °C. Um dies zu be- werkstelligen, wird die exotherme Reaktion durch die Zugabegeschwindigkeit des Oxalylchlo- rids und/oder durch Kühlen des Reaktionsgemisches kontrolliert. Man erhält auf diese Weise die Verbindung der Formel II.

Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser in Kontakt gebracht, um überschüssiges Oxa- lylchlorid zu hydrolysieren. Überraschenderweise kommt es dabei nicht zur Hydrolyse der Verbindung der Formel II zur entsprechenden Carbonsäure.

Das Reaktionsgemisch wird dann mit einem Reagens behandelt, das zur Reduktion der Keto- carbonylgruppe in 5-Position unter Bildung der Essigsäuregruppe geeignet ist. Bevorzugt ist zu diesem Zweck die Verwendung von Hydrazin (Wolff-Kishner-Reduktion). Als besonders zweckmä ig hat sich die Huang-Minlon-Variante erwiesen, bei welcher die Umsetzung mit Hydrazin in einem hochsiedenden Alkohol in Anwesenheit eines Alkalimetallhydroxids durch- geführt wird. Zweckmä igerweise geht man dabei so vor, dass man das für die Umsetzung mit Oxalylchlorid verwendete Lösungsmittel vor oder nach Zugabe des hochsiedenden Alkohols zumindest teilweise entfernt. Anschlie end gibt man Hydrazin, insbesondere Hydrazinhydrat zu und erhöht die Reaktionstemperatur auf etwa 70-80 °C, um gegebenenfalls restliches Lö- sungsmittel abzudestillieren. Im Anschluss daran wird die Reaktionstemperatur auf 120 bis 180 °C, insbesondere 130 bis 160 °C erhöht. Das Alkalimetallhydroxid wird in fester Form oder als konzentrierte wässrige Lauge, jedoch bevorzugt in fester Form zugegeben. Der Zeitpunkt der Zugabe ist nicht kritisch, zweckmä igerweise gibt man es nach Entfernung des restlichen, für die Umsetzung mit Oxalylchlorid verwendeten Lösungsmittels zu. Vorzugsweise verwendet man Kaliumhydroxid.

Als hochsiedenden Alkohol verwendet man insbesondere einen aliphatischen Mono-oder Dial- kohol mit einem Siedepunkt von mindestens 140 °C. Geeignete Alkohole sind Ethylenglykol, Ethylenglykolmonomethylether, etc. und insbesondere Diethylenglykol.

Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen im Bereich von 30 bis 300 Minuten.

Die bei der Reaktionstemperatur flüchtigen Bestandteile, bei denen es sich im wesentlichen um Wasser, Hydrazin und gegebenenfalls noch Reste des far die Umsetzung mit Oxalylchlorid verwendeten Lösungsmittels handelt, werden zweckmä igerweise entfernt, beispielsweise durch Destillation.

Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit einem Ether (etherisches Solvens) und mit Wasser oder elektrolythaltigem (z. B. NaCl-haltigem) Wasser versetzt. Vorzugsweise

verwendet man einen mit Wasser begrenzt mischbaren Ether. Brauchbare Ether sind z. B. Me- thyl-t-butylether, Tetrahydrofuran und insbesondere Diethylether.

Durch die Zugabe des Ethers kommt es zur Ausbildung eines 3-Phasen-Systems. Die oberste Phase ist eine Etherphase, welche die vorhandenen organischen Verunreinigungen enthält. Die unterste Phase ist eine stark alkalische wässrige Phase, welche die anorganischen Bestandteile enthält. Bei der mittleren Phase handelt es sich um eine ölige Phase, die im wesentlichen aus dem Salz von ML-3000 mit dem bei der Umsetzung verwendeten Alkalimetallhydroxid be- steht, das in der Diethylenglykol haltigen alkalischen Wasserphase schwer lösliche ist. Überra- schenderweise hat sich gezeigt, dass die mittlere Phase das Salz von ML-3000 in hoher Rein- heit enthält.

Die Phasen werden getrennt und die mittlere Phase wird mit einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser nur begrenzt mischbaren Ether, z. B. Diethylether oder Methyl-t-butylether, versetzt und mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure oder Citronensäure bis etwa pH 1 bis 2 angesäuert. Das ML-3000 ist dann in der Etherphase gelöst. Gegebenenfalls kann diese Etherphase in üblicher Weise weiteren Extraktionsschritten mit einer Säure oder Wasser unterworfen werden. Gege- benenfalls kann auch ein weiterer Reinigungsschritt durch Behandeln mit Aktivkohle oder an- deren Adsorbentien wie (z. B. Bentonit etc.) angeschlossen werden.

Die Menge an Ether und Wasser, die zur Ausbildung des 3-Phasen-Systems zugegeben wird, ist nicht kritisch. Im allgemeinen wird man soviel Ether und Wasser verwenden, dass sich die Phasen ausbilden und auf einfache Weise trennen lassen. Im allgemeinen verwendet man 5 bis 10 Gewichtsteile Wasser und 3 bis 20 Gewichtsteile Ether pro Gewichtsteil Ausgangsverbin- dung.

Die Gewinnung des ML-3000 aus der Etherphase kann auf unterschiedliche Weise erfolgen.

Beispielsweise kann der Ether verdampft und das ML-3000 durch Kristallisation aus Ethyla- cetat oder Isopropanol gewonnen werden. Beim Verdampfen des Ethers kristallisiert ein Sol- vat des Ethers das im Falle des Dieth, vlethers 1 Lösungsmittelmolekül auf 2 Moleküle ML3000 enthält. Aus Ethylacetat wird ein entsprechendes Solvat mit einem Ethylacetatmolekül auf 2 Moleküle ML 3000 erhalten.

Es ist jedoch bevorzugt, zu der Etherphase mindestens einen höher als der Ether siedenden Kohlenwasserstoff zu geben, den Ether gegebenenfalls zumindest teilweise abzudestillieren und das in fester, kristalliner Form abgeschiedene ML-3000 in üblicher Weise, z. B. durch Filtration oder Zentrifugation, von der Mutterlauge zu trennen und durch Trocknen im leichten Vakuum bei geringfügig erhöhten Temperaturen zu gewinnen. Vorzugsweise verwendet man einen Kohlenwasserstoff, der wenigstens 30 °C, insbesondere wenigstens 40 °C, höher siedet als der Ether. Man verwendet soviel Kohlenwasserstoff, dass er, ggf. nach Abdestillieren des Ethers, in etwa 2 bis 15fachem Überschuss (Volumen) vorliegt.

Bei dem Kohlenwasserstoff kann es sich um einen geradkettigen oder verzweigten aliphati- schen Kohlenwasserstoff mit vorzugsweise 6 bis 12 Kohlenstoffatomen handeln. Beispiele sind n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, iso-Octan, n-Decan, Cyclohexan, Cycloheptan. Bevorzugt ist n- Heptan oder ein Gemisch isomerer Heptane, sowie Cyclohexan.

Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass man bei Behandlung einer etherischen Lösung von ML 3000, z. B. der erwähnten Etherphase, mit dem Kohlenwasserstoff eine neue, im wesentli- chen lösungsmittelfreie Kristallmodifikation des ML 3000, nämlich das Polymorph A, erhält.

Polymorph A weist einen einzigen Endotherm im DSC-Diagramm (von 50°C bis 200°C) auf, der im Bereich von 155 bis 170 °C liegt. Das DSC-Diagramm ist in Fig. 1 gezeigt.

Aus amorphem ML 3000 oder anderen Kristallmodifikationen davon (Polymorph C und E, siehe Beispiele 4 und 5) lässt sich Polymorph A durch Behandlung mit dem Kohlenwasserstoff bei erhöhter Temperatur, z. B. bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 110 °C, gewinnen.

Zweckmä igerweise erfolgt die Behandlung mit dem Kohlenwasserstoff durch Ausrühren (Di- gerieren).

Weiter weist Polymorph A folgende wesentliche Peaks im IR-Spektrum auf (Verreibung mit KBr im Verhältnis 1 : 3 ; FT-IR-Spektrometer Spektrum 2000 der Fa. Perkin Elmer ; Steuerung des Gerätes mit dem Programm Spektrum 2. 00 ; die Messungen erfolgten in diffuser Reflexi- on) : Wellenzahl (crn~l) : 1706 ; 1601 ; 1536 ; 1487 ; 1463 ; 1450 ; 1441 ; 1413 ; 1395 ; 1383 ; 1369 ; 1293 ; 1219 ; 1177 ; 1099 ; 1013 ; 836 ; 765 ; 698.

Das IR-Spektrum ist in Fig. 2 gezeigt.

Das Röntgenbeugungsdiagramm (Pulverrefraktogramm) von Polymorph A ist in Fig. 3 gezeigt.

Polymorph A besitzt folgende charakteristische d-Werte 11, 9 ; 4, 2 ; 4, 0, (2 0 : 7, 5 ; 21, 2 ; 22, 4).

Polymorph A weist eine enge Teilchengrö enverteilung auf, wobei die mittlere Teilchengrö e (bestimmt mittels Laser-Beugungsspektren (Laser diffraction spectra) am System der Fa. He- lios-Sympatec : Dry disperser RODOS ; Focal length 50mm) im Bereich von 30 bis 50, um liegt.

Die Solvate haben dagegen eine breite Teilchengrö enverteilung mit einem hohen Anteil an feinkörnigem Material von etwa 10 um und einem hohen grobkörnigen Anteil von etwa 1 mm Die mittlere Teilchengrö e liegt im Bereich von etwa 100 bis 150 um.

Polymorph A besitzt im Vergleich zu den bekannten Solvaten und der amorphen Form von ML 3000 wesentliche Vorteile. Aufgrund der kristallinen Struktur ist Polymorph A bei der Trocknung und der Lagerung stabil. Es sind keine Phasenübergänge und keine Sekundäraggre- gationen wie bei der amorphen Form zu beobachten. Au erdem ist die Reinheit des Polymorph A höher, weil bei der Gewinnung keine Verunreinigungen in das Kristallgefüge eingeschlossen werden.

Polymorph A weist einen dichten Kristallverbund mit relativ geringer Oberfläche auf. Oberflä- chenphänomene, wie elektrostatische Aufladung, Adhäsion, Adsorption etc., treten im Gegen- satz zum amorphen ML 3000 nur in geringem Umfang auf. Die Kristallstruktur bedingt au er- dem eine hohe chemische Stabilität, wohingegen das amorphe ML 3000 eine hohe Oberfläche aufweist und daher einer stärkeren oxidativen Zersetzung unterliegt.

Die Solvate sind nicht lagerstabil, weil sie selbst bei Raumtemperatur Lösungsmittel abgeben.

Der dabei erfolgende Phasenübergang in die lösungsmittelfreie, amorphe Form verläuft nicht eindeutig. Bei der Alterung der Solvate bleiben Kavitäten im Kristallverbund zurück. Dadurch ist die Substanz einem stärkeren oxidativen Abbau unterworfen. Au erdem erhält man bei der Alterung ein Produkt mit einer breiten Teilchengrö enverteilung, was seine Flie eigenschaften und seine weitere Bearbeitbarkeit ungünstig beeinflusst.

Nach dem erfindungsgemä en Verfahren erhält man ML-3000 in ausgezeichneter Ausbeute von mindestens 70%, ausgehend von der Verbindung der Formel m. Dies bedeutet eine erheb- liche Verbesserung gegenüber dem Stand der Technik. Gemä Beispiel 5C der W095/32971 erhält man eine zu ML-3000 analoge Verbindung in lediglich 29%. Überraschenderweise fällt das ML-3000 in hoher Reinheit in lösungsmittelfreier kristalliner Form an. Der Gehalt, be- stimmt durch Tetrabutylammoniumhydroxid-Titration, liegt bei 100%. Der Gehalt an Schwer- metallen beträgt <10 ppm und die Aschemenge ist 0%. Die Summe an Isomeren und Derivaten des ML-3000 ist <0, 2% (bestimmt mittels HPLC), der Gehalt an Restlösemittel liegt unter 0, 2% (bestimmt nach der Head Space Gaschromatographie-Methode).

Die erfindungsgemä e Verbindung (Polymorph A) hat sich als potenter Cyclooxygenase- und/oder Lipoxygenasehemmer erwiesen. Sie zeichnet sich durch eine starke analgetische Wir- kung und durch eine gleichmä ige Hemmwirkung auf die Enzyme Cyclooxygenase (CO) und Lipoxygenase (LO) (ICsoLO/IC5oCO aus. Sie ist daher bei der Behandlung von Erkran- kungen brauchbar, die mit einer Veränderung der Arachidonsäuremetabolisierung einhergehen.

Insbesondere sind zu nennen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises und die Präven- tion von allergisch induzierten Erkrankungen. Die erfindungsgemä e Verbindung stellt somit ein wirksames Antiphlogistikum, Analgetikum, Antipyretikum und Antiallergikum dar und ist antibronchokonstriktorisch wirksam und zudem zur Thromboseprophylaxe und zur Prophylaxe des anaphylaktischen und septischen Schocks sowie zur Behandlung dermatologischer Erkran- kungen, wie Psoriasis, Urtikaria, akute und chronische Exantheme allergischer und nicht- allergischer Genese brauchbar. Au erdem ist sie zur Behandlung von Hypercholesterinämie brauchbar.

Die erfindungsgemä e Verbindung kann entweder als einzelner therapeutischer Wirkstoff oder als Mischung mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Sie kann als solche verabreicht werden, im Allgemeinen wird sie jedoch in Form eines pharmazeutischen Mittels verabreicht, d. h. als Mischung des Wirkstoffs mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen, insbesondere Trägerstoffe bzw. Verdünnungsmitteln und/oder Zusatzstoffen. Die Verbindung oder das Mittel können enteral, z. B. oral oder rektal, oder parenteral, z. B. subkutan, intravenös oder intramuskulär verabreicht werden, vorzugsweise werden sie jedoch in oralen Dosie- rungsformen gegeben.

Die Art des pharmazeutischen Mittels und des pharmazeutischen Trägers bzw. Verdünnungs- mittels hängt von der gewünschten Verabreichungsart ab. Orale Mittel können beispielsweise als Tabletten oder Kapseln vorliegen und können übliche Exzipienzien enthalten, wie Binde- mittel (z. B. Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B.

Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z. B. Magne- siumstearat, Talcum, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid), disintegrierende Mittel (z. B.

Stärke) oder Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Orale flüssige Präparate können in Form wässriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren oder Sprays usw. vorliegen oder können als Trockenpulver zur Rekonstitution mit Wasser oder einem an- deren geeigneten Träger vorliegen. Derartige flüssige Präparate können übliche Additive, bei- spielsweise Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren, ent- halten. Für die parenterale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspensionen mit üblichen pharmazeutischen Trägern einsetzen.

Die Behandlung mit der erfindungsgemä en Verbindung erfolgt, indem dem zu behandelnden Individuum, vorzugsweise einem Säuger, insbesondere einem Menschen, eine wirksame Menge der Verbindung, in der Regel der pharmazeutischen Praxis entsprechend formuliert, verabreicht wird. Ob eine solche Behandlung angezeigt ist und in welcher Form sie zu erfolgen hat, hängt vom Einzelfall ab und unterliegt einer medizinischen Beurteilung (Diagnose), die vorhandene Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen sowie Risiken, bestimmte Anzeichen, Sym- ptome und/oder Fehlfunktionen zu entwickeln, und weitere Faktoren miteinbezieht.

Die Behandlung erfolgt in der Regel durch einmalige oder mehrmalige tägliche Verabfolgung gegebenenfalls zusammen oder im Wechsel mit anderen Wirkstoffen oder wirkstoffhaltigen Präparaten, so dass einem zu behandelnden Individuum eine Tagesdosis von etwa 0, 1 mg bis etwa 1000 mg und insbesondere 0, 5 mg bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht zugeführt wird.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu begrenzen.

Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung angegebenen DSC-Diagramme und Röntgenbeu- gungsspektren (Pulverrefraktogramme) wurden wie folgt erhalten :

Die DSC-Analysen wurden mit dem TA 4000-System der Fa. Mettler durchgeführt (Me zelle DSC-20 ; Prozessor T11 ; Auswertung mit Programm TA-72). Die Heizrate war 5 °C/min, im Schmelzbereich 2 °C/min.

Die Pulverrefraktogramme wurden mit einem Pulverdiffraktometer STOE Powder Diffraction System der Fa. Stoe, Darmstadt, unter Verwendung monochromatischer CuKal-Strahlung bestimmt.

Beispiel 1 6- (4-Chlorphenyl)-2, 2-dimethyl-7-phenyl-2, 3-dihydro-lH-pyrrolizin In einem 250 L Reaktor werden, nach dreimaligem Evakuieren und N2-Einleiten, nacheinander 4, 64 kg (190, 9 Mol) Magnesium und 18, 8 kg Diethylether vorgelegt. Der Ether wird zum Re- fluxieren gebracht. Bei ausgeschaltetem Rührer werden 0, 03 kg Jod und 0, 5 kg (4 Mol) Ben- zylchlorid zugegeben, worauf die Reaktion des Magnesium mit dem Halogenid sofort anspringt (Entfärbung und Trübung). Bei eingeschaltetem Rührer wird eine Lösung von 23, 5 kg (185, 6 Mol) Benzylchlorid in 37, 8 kg Diethylether aus einem Zulaufgefä während 2 h zugegeben, wobei die schwarz-graue Mischung stark refluxiert. Nach beendeter Zugabe wird die Grignardlösung noch 2 h am Rückfluss gehalten. Anschlie end wird bei Rückflusstemperatur aus dem Zulaufgefä eine Lösung von 17, 7 kg (134, 6 Mol) destilliertem 4-Chlor-3, 3- dimethylbutyronitril in 48, 5 kg Diethylether während 1, 5 h zugegeben. Die Reaktionsmischung wird noch 2 h zum Rückfluss erhitzt. Anschlie end wird aus der hellgrauen Suspension der Diethylether bei Normaldruck abdestilliert. Es werden 54-59 kg Destillat abgenommen (Zeit- bedarf 2 h), so dass das Reaktionsgemisch noch rührbar bleibt.

Zum Rückstand werden 106, 3 kg Toluol gegeben. Die Innentemperatur beträgt 43 °C. An- schlie end wird bis zum Erreichen einer Innentemperatur von 85-90 °C ein Ether/Toluol- Gemisch abdestilliert (ca. 36-40 kg Destillat).

Der Rückstand wird zu einer dicken, aber noch rührbaren Suspension ohne Kruste. Diese Sus- pension wird in einen Reaktor transferiert, in dem zuvor 76, 7 kg Eis und 38, 5 kg 32%-ige Salzsäure vorgelegt worden sind. Beim Eintrag steigt die Innentemperatur der Phasen von 0

auf 23 °C an. Der pH-Wert der Wasserphase sollte zwischen 0, 5 und 1, 5 liegen (pH = 1, 0).

Nach Erwärmung des Reaktors auf eine Innentemperatur von 40-45 °C werden die Phasen 1, 75-2 h kräftig untereinander gerührt. Danach lä t man zur Phasentrennung bei dieser Tempe- ratur und bei ausgeschalteter Rührung 10-15 min stehen. Die das Produkt enthaltende Wasser- phase wird abgetrennt (147 kg).

In einer Extraktionsapparatur wird die Wasserphase auf-8 bis 0 °C abgekühlt und dann mit 33, 2 kg 24%-igem Ammoniak alkalisiert, wobei die Zulaufgeschwindigkeit des Ammoniaks so geregelt wird, dass die Innentemperatur ein Maximum von 5 °C nicht überschreitet. Der pH- Wert liegt bei 10, 5-11.

Die alkalisierte Wasserphase wird mit 106, 3 kg Diethylether 30-40 min bei 10-25 °C gut durchgerührt und dann 25-30 min zur Phasentrennung stehen gelassen. Die klare, schwach gelbe Wasserphase (170 kg) wird abgetrennt und verworfen. Die klare, gelblich grüne Ether- phase wird unter Vakuum (0, 7-0, 8 mbar) vollständig eingeengt, wobei 95 kg Etherdestillat erhalten werden (1, 40 h). Als Destillationsrückstand erhält man 20, 6 kg hellgrünes Öl, das 86, 7% 2-Benzyl-4, 4-dimethyl-1-pyrrolin enthält. 20, 6 kg des Rückstandes (86, 7%-ig), ent- sprechend 17, 9 kg (95, 5 Mol) 2-Benzyl-4, 4-dimethyl-1-pyrrolin, 29, 7 kg (127, 2 Mol, 1, 33 Äquiv.) o-Brom-4-chloracetophenon und 226, 6 kg Methanol werden in einem Reaktor (500 L) vorgelegt. Nach Zugabe von 12, 7 kg (151, 2 Mol, 1, 58 Äquiv.) Natriumhydrogencarbonat wird unter Lichtausschlu bei 17-24 °C unter Bildung einer beigen Suspension gerührt. Die Reaktion wird weitergeführt, bis der Restgehalt an Pyrrolinverbindung in der Mschung <5% beträgt. Nach 17 h wird eine Probe gezogen und mittels Gaschromatographie auf Gehalt an Pyrrolinverbindung geprüft. Die Analyse ergab einen Gehalt von 2%. Danach wird die Suspen- sion bei einer Innentemperatur von 18-22 °C zentrifugiert und der durch Zentrifugation erhal- tene Feststoff wird mit 14, 4 kg Methanol in 2 Portionen ausgewaschen. Das noch feuchte, schwach gelbe Produkt wiegt 25, 8 kg.

Das noch feuchte Rohprodukt (25, 8 kg) wird in 150 kg Wasser suspendiert, dann innerhalb 15 min auf eine Innentemperatur von 50-60 °C erwärmt und 40 min bei dieser Temperatur ge- rührt. Die auf 40 °C abgekühlte Suspension (40 min) wird zentrifugiert und der durch Zentri- fugieren erhaltene hellgelbe, kristalline Feststoff wird mit 27 kg Wasser in 2 Portionen nach- gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum bei 50-60 °C während 12-24 h getrocknet. Man

erhält 18, 6 kg 6- (4-Chlorphenyl)-2, 2-dimethyl-7-phenyl-2, 3-dihydro-lH-pyrrolizin, mit einem Gehalt an 0, 33% Asche und einem Isomerengehalt an (5- (4-Chlorphenyl)-2, 2-dimethyl-7- phenyl-2, 3-dihydro-lH-pyrrolizin) von 1, 0%.

Beispiel 2 6- (4-Chlorphenyl)-2, 2-dimethyl-7-phenyl-2, 3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl-essigsäure (ML- 3000) In einem 250 L Reaktor werden, nach dreimaligem Evakuieren und N2-Einleiten, 11, 5 kg (35, 7 Mol) 6- (4-Chlorphenyl)-2, 2-dimethyl-7-phenyl-2, 3-dihydro-lH-pyrrolizin in 60 kg Te- trahydrofuran (THF) vorgelegt. Unter 0, 5 bar Stickstoffzufluss (N2) wird die gelbgefärbte Lösung auf 10-15 °C abgekühlt. Anschlie end werden unter N2 6, 8 kg (54, 7 Mol) Oxalylchlo- rid aus einem Zulaufgefä über 35 min so zudosiert, dass die Innentemperatur 20 °C nicht überschreitet.

Nach beendeter Zugabe wird die nun dunkelgrüne, dünne Suspension 20-30 min bei einer In- nentemperatur von 18-25 °C nachgerührt.

In einem 500 L Reaktor, werden 18 kg Eis in Schuppen vorgelegt. Zu diesem Eis wird die 25 °C warme Suspension über 5 min so zudosiert, dass die Innentemperatur des Gemisches 20 °C nicht überschreitet.

Das Reaktionsgemisch wird noch 10-20 min bei einer Innentemperatur von 25-35 °C gerührt. Die noch immer grüne Lösung wird bei 25-35 °C mit 62, 2 kg Diethylenglykol verdünnt. Dann werden aus einem Zulaufgefä unter Kühlung 14, 9 kg (298 Mol) Hydrazinhydrat während 10- 15 min zugegeben. Die Innentemperatur steigt auf maximal 40-45 °C an. Durch schrittweises Erhöhen der Temperatur während 1, 5 h wird die inzwischen beige gefärbte Suspension auf eine Innentemperatur von 70-75 °C erwärmt, wobei THF abdestilliert wird. Bis zum Erreichen einer Innentemperatur von 75 °C werden 45, 4 kg THF-Destillat gesammelt.

Das Reaktionsgemisch wird auf 50-55 °C abgekühlt und in 8 bis 10 Portionen über 45 min verteilt mit insgesamt 26, 4 kg Kaliumhydroxid in Schuppen (KOH) versetzt, wobei die Innen-

temperatur bereits bei den ersten 5 kg KOH auf 65-70 °C ansteigt und die anfangs dicke Sus- pension sich gelb verfärbt, dünnflüssiger wird und kurzfristig leichter Rückfluss auftritt.

Diese Suspension wird nun mit einem Temperaturanstieg von 15 °C/h auf 90 °C erwärmt, wo- bei ab 85 °C ein leichtes Schäumen einsetzt und die Suspension eindickt. Mit einer Tempera- tursteigerung von 2 °C/h wird die Innentemperatur nun weiter auf 102 °C angehoben und gleichzeitig bei erhöhter Rührerdrehzahl durch das Tauchrohr Stickstoff durch die Reaktions- mischung geblasen. Durch starkes Aufschäumen und zusätzliche Gasentwicklung nimmt das Volumen des Reaktorinhaltes auf das Doppelte zu. Bei Bedarf wird die Reaktionstemperatur durch Kühlung abgesenkt. Bei einer Innentemperatur von 100-105 °C beginnt der Schaum zusammenzufallen und eine rotbraune dünne Suspension entsteht, die nun mit einer Heizge- schwindigkeit von 15 °C/h weiter auf eine Innentemperatur von 140-145 °C aufgeheizt wird.

Bei übermä igem Schäumen wird die Reaktionstemperatur durch Kühlung kurzzeitig abge- senkt. Gleichzeitig werden mehrere wässrige Destillate von insgesamt 44 kg gesammelt.

Der Ansatz wird 2 h-2, 5 h bei 120-145 °C gehalten. Danach wird die Reaktortemperatur auf 30-40 °C abgekühlt und es werden 74, 7 kg Wasser und 56, 7 kg Diethylether zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 10-15 min bei einer Innentemperatur von 30-33 °C durchgerührt, dann lä t man die Phasen absitzen. Das entstehende Dreiphasensystem wird getrennt. Die unterste stark alkalische wässrige Phase, die 154, 9 kg wiegt, ist farblos und nur schwach getrübt. Sie wird als Abwasser entsorgt. Die gelb- gefärbte, trübe Zwischenphase von öliger Konsistenz wiegt 29, 6 kg und enthält die Hauptmen- ge an Produkt als Kaliumsalz. Die oberste, klare, gelbgefärbte etherische Phase wird bei einer Innentemperatur von 30 °C in einer Extraktionsapparatur mit 10 kg Wasser 10 min kräftig gerührt. 10 min nach Abstellen der Rührung wird die Wasserphase abgetrennt. Die Zwischen- phase (29, 6 kg) und der wässrige Extrakt der Etherphase (10, 9 kg) werden in einer Extrakti- onsapparatur mit 126, 2 kg Diethylether und 59, 7 kg Wasser versetzt und das Gemisch wird auf eine Innentemperatur von 0-5 °C gekühlt.

Über ein Zulaufgefä wird nun ein Gemisch aus 6, 0 kg 32, 5%-iger Salzsäure und 6, 0 kg Wasser während 15 min so zudosiert, dass eine maximale Innentemperatur von 10 °C nicht überschritten und ein pH-Wert von 1-2 erreicht wird. Ist die- ser pH-Wert nicht erreicht, werden weitere 0, 2 kg

32, 5%-iger Salzsäure im Gemisch mit 0, 2 kg Wasser zugegeben. Nach Erreichen dieses pH- Wertes werden die Phasen noch 5-10 min gut durchgerührt, und dann zur Phasentrennung bei abgeschalteter Rührung 10-20 min stehen gelassen.

Die Cl-saure Wasserphase wird abgelassen. Die Etherphase wird nochmals über das Zulauf- gefä mit einer Mischung aus 9, 5 kg Salzsäure und 19 kg Wasser versetzt und bei einer 10 °C nicht überschreitenden Innentemperatur 5-10 min gut durchgerührt. Die Phasen werden ge- trennt und die HCl-Behandlung wird gewünschtenfalls bis zu 3 mal wiederholt.

Die Etherphase wird danach mit 30 kg demineralisiertem Wasser versetzt, während 10-20 min gut durchgerührt und auf 15-20 °C erwärmt. Man trennt die Phasen und wiederholt die Ex- traktion.

Die von Säurespuren freigewaschene Etherphase wird mit 6, 5 kg wasserfreiem Magnesium- sulfat und 0, 4 kg Aktivkohle (Acticarbon 2S), die in 1 kg Diethylether angeschlämmt werden, versetzt und 30-45 min bei 18 °C gerührt. Die Suspension wird über ein mit 0, 5 kg Filtrier- hilfsmittel (Cell Flock) belegtes Druckfilter in eine Destillationsapparatur klarfiltriert. Filter und Apparatur werden mit 8 kg Diethylether nachgespült.

Zur Etherphase werden 95, 6 kg n-Heptan gegeben und bei einer Innentemperatur von 15-20 °C wird der Ether unter Vakuum abdestilliert. Die nach Abdestillieren des Ethers entstandene Kristallsuspension wird auf eine Innentemperatur von 13-18 °C gekühlt und 0, 5-1, 5 h bei die- ser Temperatur gerührt, anschlie end werden die Kristalle abzentrifugiert. Das gewonnene feuchte Produkt wird mit 23, 0 kg n-Heptan in 2 Portionen gewaschen. Das feuchte Produkt wird bei 50-60 °C über Nacht im Vakuumtrockenschrank getrocknet und gewünschtenfalls vermahlen. Man erhält 10, 5 kg (77, 2%) ML-3000.

Beschreibung des Produktes : Das Produkt hat eine schwach gelbliche bis elfenbein-farbene Färbung. Die Lösung in Tetrahy- drofuran ist farblos (Y7) und klar. Der Schmelzpunkt, bestimmt nach der DSC-Methode (unter anderen Bedingungen als oben angegeben) liegt bei 157 °C. Eine zweite Bestimmung des

Schmelzpunktes unter den oben angegebenen Bedingungen hat das in Fig. 1 gezeigte DSC- Diagramm ergeben.

Das IR-Spektrum und das Pulverrefraktogramm ist in den Figuren 2 und 3 gezeigt. Die Netzebenenabstände (d-Werte) sind wie folgt (berücksichtigt wurden alle Peaks bis 2 @ = 34) : 20d-Wert rel. Intensität (%) 7. 5 11. 9 100. 0 10. 8 8. 2 8. 3 11. 2 7. 9 18. 6 13. 8 6. 4 12. 6 14. 9 5. 9 12. 7 15. 4 5. 8 24. 2 15. 9 5. 6 10. 0 16. 8 5. 3 23. 4 18. 1 5. 0 20. 1 18. 15 4. 9 20. 1 19. 0 4. 7 27. 4 19. 9 4. 5 16. 8 20. 1 4. 4 20. 2 20. 8 4. 3 30. 0 21. 2 4. 2 68. 5 22. 0 4. 05 10. 8 22.4 4.0 33.3 22.8 3.9 12.5 23.7 3.7 11.9 24.4 3.6 7.7 25.0 3.55 5.4 25. 7 3. 5 14. 8 26. 4 3. 4 6. 0 26. 9 3. 3 6. 0 27. 2 3. 25 11. 8 27. 7 3. 2 17. 0

28.4 3.1 20.2 30.4 2.95 7.8 30.7 2.9 9.4 31.2 2.85 5.1 31.5 2.8 5.8 32.3 2.75 8.6 32.5 2.7 10.2 33.7 2.65 9.0 33.9 2.6 7.0 Der Gehalt, bestimmt durch Tetrabutylammoniumhydroxid-Titration liegt bei 100, 9%.

Gehalt an Schwermetallen : <10 ppm.

Aschegehalt : 0% Gehalt an Restlösemitteln (bestimmt mit GC) : 0, 11% Diethylether und 0, 04% Heptan Hydrazingehalt : <0, 3 ppm.

Beispiel 3 Herstellung von Polymorph A der 6- (4-Chlorphenyl)-2, 2-dimethyl-7-phenyl-2, 3-dihydro-lH- pyrrolizin-5-yl-essigsäure durch Kristallisation aus Diethylether/Cyclohexan Bei erhöhter Temperatur (40-50 °C) wird die wasserfeuchte rohe 6- (4-Chlorphenyl)-2, 2- dimethyl-7-phenyl-2, 3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl-essigsäure (500 g) vollständig in Diethyle- ther (13 L) unter Rühren gelöst, über Aluminiumoxid A1203 filtriert und aus dem Filtrat das Solvens entfernt. Die als Rückstand erhaltene rohe Kristallfraktion wird in Cyclohexan (3, 6 L) suspendiert und in der Hitze digeriert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die Kri- stalle abfiltriert, mit kaltem Cyclohexan, dann mit kaltem Methanol gewaschen und anschlie- Bend mehrere Stunden bei 50-60 °C getrocknet. 470g (73% bez. auf eingesetzte Vorstufe)

Polymorph A der 6-(4-Chlorphenyl)-2, 2-dimethyl-7-phenyl-2, 3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl- essigsäure in 99. 69% Reinheit werden erhalten.

Beispiel 4 Herstellung von 6- (4-Chlorphenyl)-2, 2-dimethyl-7-phenyl-2, 3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl- essigsäure I/2 Ethylacetat (Polymorph C).

Die in Ethylacetat (115 L) bei erhöhter Temperatur (40-50 °C) suspendierte rohe 6- (4- Chlorphenyl)-2, 2-dimethyl-7-phenyl-2, 3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl-essigsäure (33 Kg) wird unter Rückflusskochen in Lösung gebracht. Die nun klare Lösung wird durch einen beheizten Filtertrichter filtriert und dann langsam unter Rühren innerhalb 2-2. 5 h mit einer Kühlrate von 0. 5 °C/min. auf 15-20 °C abgekühlt. Man lä t die Kristalle bei ausgeschalteter Rührung während 20 min. bei dieser Temperatur absitzen, zentrifugiert und wäscht mit kaltem Ethyla- cetat (33 L).

Der Gehalt an Ethylacetat wurde mittels 1H-NMR- (CDC13) aus den nach Abpressen und Lufttrocknen frisch gewonnenen Kristallfraktionen bestimmt. Der erwartete theoretische Wert von 10. 38 Gewichtsproz. (%) für das 2 : 1 Solvat (Hemisolvat) wurde annähernd erreicht. Aus dem Integral über der Resonanzlinie für die Acetyl-Methylgruppe des Ethylacetates (d = 2. 04, 3H) zum Integral über der Resonanzlinie der Methylengruppe des ML 3000 bei d (ppm) = 2. 85, (2 H) ergibt sich das flir das Hemisolvat zu erwartende numerische Verhältnis von 3 : 4.

Das DSC-Diagramm, das IR-Spektrum und das Pulverrefraktogramm sind in den Fig. 4, 5 und 6 gezeigt.

Beispiel 5 Herstellung von 6- (4-Chlorphenyl)-2, 2-dimethyl-7-phenyl-2, 3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl- essigsäure l/2 Diethylether olymorph E) 6- (4-Chlorphenyl)-2, 2-dimethyl-7-phenyl-2, 3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl-essigsäure (2 g) wer- den in Diethylether (36 mL) unter Rückflusskochen vollständig in Lösung gebracht. Unter Lichtausschlu wurde über 7 Stunden hinweg langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Beim

weiteren Absenken der Temperatur auf 0°C erfolgt ab 15 °C die Bildung von Kristallen. Zum Kristallwachstum wurde für 2 Tage bei 0°C gelagert, danach die Mutterlauge von den Kristal- len dekantiert.

Der Gehalt an Diethylether wurde mittels IH-NMR- (CDC13) aus den nach dem Dekantieren und Lufttrocknen frisch gewonnenen Kristallen bestimmt. Der erwartete theoretische Wert von 8, 87 Gewichtsproz. (%) für das 2 : 1 Solvat (Hemisolvat) wurde näherungsweise erreicht. Aus dem Integral über dem Triplett für die Ethyl-Methylgruppen des Diethylethers (8 = 1. 21, 6H) zum Integral über der Resonanzlinie der geminalen Dimethylgruppe des ML 3000 (8 = 1. 29, 6 H) ergibt sich das für das Hemisolvat erwartete numerische Verhältnis von 1 : 2.

Das DSC-Diagramm, IR-Spektrum und das Pulverrefraktogramm sind in den Fig. 7, 8 und 9 gezeigt.

Beispiel 6 Herstellung von Einkristallen des Polymorph E 6- (4-Chlorphenyl)-2, 2-dimethyl-7-phenyl-2, 3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl-essigsäure (250 mg) werden unter Zusatz von 1, 4-Dichlorbenzol (0, 5mL) in Diethylether (5 mL) aufgelöst. Unter Lichtausschlu wurde eine Stunde bei 4°C, danach auf-25 °C gekühlt. Die Substanz kristalli- siert im Verlauf eines Tages in Form gro er, gut ausgebildeter farbloser Stäbchen.

Beispiel 7 Herstellung von Polymorph A der 6- (4-Chlorphenyl)-2, 2-dimethyl-7-phenyl-2, 3-dihydro-lH- pyrrolizin-5-yl-essigsäure durch Kristallisation aus Methyl-tert.-butyl-ether (MTB)/n-Heptan In einem 100 ml 2-Hals-Kolben, der ausgestattet ist mit Rückflusskühler und Magnetrühr- stäbchen und zum Schutz vor Lichteinfall mit Aluminiumfolie umwickelt ist, wird ML 3000 (1 g) in Methyl-tert.-butylether (14 mL) suspendiert und durch Erhitzen bis zur Siedetemperatur unter Argonatmosphäre (1. 2 atm) vollständig in Lösung gebracht. Nach 15 minütigem Rühren

(200 rpm) unter Rückfluss wird zu der klaren Lösung n-Heptan gegeben bis zur beginnenden Trübung (30 mL) dann langsam in der Wärme weiteres n-Heptan (40 mL), bis zur Bildung einer Suspension (65°C), die man anschlie end unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen lä t. Nach 3 Stunden wird die Suspension weitere 15 Stunden im Kühlschrank bei 4°C gela- gert. Die Kristalle werden mit mildem Vakuum (500 mbar) von der Mutterlauge über einen G4-Glassinterfilter abgesaugt. Der Kristallkuchen wird in n-Heptan (10 mL) wiederholt (5 mal) resuspendiert und trocken gesaugt (1 min.) und dann ohne weiteres Trocknen in einem ver- schlossenen Glas aufbewahrt. Die Ausbeute an Kristallen beträgt 81%, sie sind von rein wei er Farbe. Die Kristalle zeigen das Pulverrefraktogramm des reinen Polymorphen A.